Синтез и исследование свойств новых серусодержащих аналогов пиридоксина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

М1ШШЛИЧЕНК0 Светлана --------------

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ НОВЫХ СЕРНСОДЕР1А1ИХ АНАЛОГОВ ПИРИДОКСИНА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических надк

КРАСНОДАР - 1996

Работа выполнена в Кубанском государственном аграрном университете

Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ, доктор химических наук, профессор ЗЙШШ1ННИ В.Н.

Л

кандидат химических наук, • ' ' ст. науч. сотрудник.

КЯИГОРОДОВА Е.'й. '. ~

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

ст. науч. сотр. КРАПИВИН Г.Д.;. кандидат химических наук, • . доцент ЗИНОВЬЕВ В.Д.

Ведущая организация: Санкт-Петербургский Государственный технологический институт , (технический университет) Защита диссертации состоится 16 апреля 1996 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета К 063.40.01 по при-

Г ■ • ,

суждении ученой степени кандидата хинических наук при Кубанс-.

ком-государственном технологическом университете по адресу: <

г. Краснодар, ул. Красная, 135, ауд. 174.

С диссертацией 'ложно ознак «иться в научно-техническои библиотеке КГТН (ух. Иосковскбл, 2).

. Автореферат разослан карта 1996 г.

\

Нчсний секретарь онециаяизг-гованиого

совета, и.н.с., к.х.н. • Бовина

ОБПАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ШУЛЛЬКОСТЬ ТЕКИ.Среди задач, стоячих перед современной химической наукой и проыыиленностью, важнейжими являются разработка доступных и эффективных путей синтеза новых органических вецеств с целью расиирения номенклатуры реактивов и мало-тоннакной химической продукции для создания высокоэффективных __ малотоксичнцх биологически активных веществ..химических средств защиты растений, регуляторов роста сельскохозяйствен!«

г •

культур, катализаторов и др. Не менее важны» является изыскание нових источников химического сырья путем использования отходов различных производств. С этой точки зрения перспективными являются замещенные 3-циано-2(1Н)-пиридинтионы и 5Н-фуран-2-оны, аннелированные с Зс1Н)-пиридинтионами. Несмотря на кажуцуюся простоту, эти системы являются мало изученными, хотя представляют определенный теоретический интерес. Генетическая близость замеченных и бициклических пиридинтионов к пиридоксину позволяет предполагать у соединений данного ряда высокую биологическую активность. Эти соединения преставлявт интерес и в плане изучения взаимного влияния атомов и атомных групп в органических молекулах.

Диссертационная работа является разделом темы N 13 (госрегистрация К 01930010684). выполняемой Кубанским государственным аграрным университетом в рамках программы НИР МСХ РФ; подтема "Синтез и изучение свойсв новых малотоксичных регуляторов роста растений", а также разделом темы 01.01.01.-95 "Синтез и наработка новых N.5,0-содержащих гетероциклических соединений для расширения ассортимента новых химических реактивов" Вжного отделения ассоциации "Росвузнаука".

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Основной целью настоящего исследования явля-

ется разработка методов синтеза новых 3-циано-2(1Н)-пиридин-тионов и 5Н-фуран-2-она, аннелированного с 2(1Н)-пиридинтионом-серусодержажих аналогов пиридоксина. изучение их свойств длг выявления в ряду синтезированных соединений новых перспективных биологически активных и других практически ценных вецеств. а также расширения номенклатуры химических реактивов.

Параллельно ставилась задача изыскания путей использования отхода производства пиридоксина. содержащего 6-метил-4-метокси-метил-3-циано-2(1Н)-пиридон и его структурный аналог.

НАИЧНАЯ НОВИЗНА. В результате проведенных исследований впервые получены новые замененные 3-циано-2(1Н)-пиридинтионы, 5Н-фуран-2-он. аннелированный с 2(1Н)-пиридинтионом, З-циано-2-алкил(арил.гетарнл)тиопиридины, соль тиазоло[3,2-а]-пиридина, пирид!2',3':5,4]-оксазин-4-он, фурфурилиден(арилиден)-3-оксо-4-тиопиридины, гетарилметил-(2-оксо-4-пиридинил)-кетоны. пири-дазиноны. конденсированные с 2(1Н)-пиридинтионом. Методом ПМР установлена стереоструктура продуктов конденсации 6-метил-З-оксо-4-тио-1Н-фуро[3,4-с1пиридина с гетероароматическими альдегидами. Впервые в ряду 3-аминотиено[2,3-Ыпиридинов выявлены высокоэффективные катализатора ангидридного отверждения эпоксиолигоме-ров. С использованием электрохимического метода введения сульфидной группы во второе положение пиридинового ядра впервые получены новые труднодоступные 3-циано-2-арил(гетарил)тиопири-дины.

В настоящей работе синтезировано и охарактеризовано 83 новых химических соединений,состав и строение которых подтверждено данными элементного анализа и методами ИК-, НФ- и ПМР-спектроскопии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Разработана достаточно простая методика выделения 4-метил-6-метоксиметил-3-циано-2( 1Н)-пиридина

из отхода производства витамина Вд и установлена возможность использования его в синтезах, что способствует утилизации отхода производства.

Отработана методика синтеза замененных 2-арил(гетарил)тио-пиридинов.

Установлено, что ряд синтезированных соединений из классов 2(1Н)-пиридинтионов и 2(5Н)-фуранонов, аннелированных с 2(1Н)-пиридинтионами. проявляет антибактериальнуп и рострегули-рувжую активность, а замеченные 3-аминотиено[2.3-Ыпиридины являются высокоэффективными ускорителями ангидридного отверждения эпоксиолигомеров.

ПУБЛИКАЦИИ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи, б тезисов докладов. Основные результаты работы доложены на трех международных и четырех Всероссийских конференциях.

ОБЪЕМ И СТРНКТЙРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 4 рисунка. 25 таблиц. Список литературы вклв-чает 172 наименования.

ОСНОВНОЕ С0ДЕР1АНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез замешенных 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов и 6-метил-3-оксо-4-тио-1Н-фуро[3,4-с1пиридина

Замеченные 3-циано-2(1Н)-пиридинтионы получали реакцией нук-леофильного замещения галогена на меркаптогруппу в ряду 2-гало-генпиридинов при кипячении в изопропаноле или в бутаноле

по схеме:

,СМ

Чт

5 ii " IV,v

PCL; Eft

POCL

3 ßfV

CN CL CN

{my2cs

CN

4

MHjCL NH,

5 Й " I.IJ X I R1= CH20CH5(92). Rz=H. R3=CH3,II R4= CH3 (75), R2=H.

R3=CH20CH5, 1 R{= CH20CH3(63). R2=K02f R3=CH5.

Отмечено, что пиридинтионы 1,11,1 образуптса при разложении изотиурониевых солей непосредственно в реакционной смеси.

Необходимый для синтеза пиридинтиона II 4-метил-6-метоксиме-тил-3-циано-2( 1Н)-пиридон U получали из продуктов отхода производства пиридоксина. Для этого сухой остаток трижды перекристал-лизовывали из горячей воды, а затем из 50 Z -ного водного этанола. Содержание основного вещества в очищенном продукте составляет не менее 85-90 X (по данным ПНР). Другие, описанные в литературе, методы очистки с применением дорогостоящих растворителей не позволяют получить продукт с более высоким содержанием основного вещества.

2(1Н)-Пиридинтион, аннелированный с 2(5Н)-фуранонсм получен по реакции 2-хлорпиридина ÜI с тиомочевиной в кипящем бутансле:

0 (UHZ)2CS

ÜI

III

* Здесь и далее по тексту в скобках указан выход соединений, а нумерация их соответствует принятой в диссертации

Полученные соединения 1-111,1 представляет собой порошкообразные вещества желтого цвета мало растворимые в большинстве органических растворителей, растворимые в ДМФА и Д11С0.

В ИК спектрах пиридинтионов 1.11,1 содержится средней интенсивности полоса поглощения } C=S (1215-1220 см-1), а также полосы Рс=ц (2200-2210 см"1 )Л-0-С( 1070-1160 см"1). ИК спектр пиридинтиона III содержит также полосу поглощения лактона (1760 см-<): В ЯФ спектрах риридинтионов I-III.1 наблюдается два максимума поглощения. Первый, в области 238-321 ни относится к X-S* электронным переходам тиоамидной группы. Второй максимум поглощения в области 333-379 нм,- характеризует *-эг*сопряжение всей системы молекулы. Данные ПНР спектров также подтверждает сруктуру веществ 1-111,1.

Взаимодействием пиридинтиона I с избытком брома в растворе, в сухом хлороформе получен ранее неописанный 3-бромизотиазоло-[5,4-Ыпиридин 2.

Полученный продукт - бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в полярных растворителях, мало растворимое в ал-канах. В ИК спектре 3-бромизотиазоло[5.4-Ыпиридина отсутствует полосы поглощения . и сохраняется полосы поглощения

)сос(1095-1160 см"5). ))с=с^с=ц(1630.1530 см"').

Окислением пиридинтиона I перекисьв водорода в ледяной уксусной кислоте получен новый дисульфид 3.

Структура соединения 3 доказана с использованием данных IX.

н I

2

3

УФ и ПНР спектроскопии.

2.1. Химические свойства замещенных 3-циано-2( 1Н)-пиридинтионов

2.1.1. йлкияирование замеченных 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов

З-Циано-2-алкилтиопиридины получали алкилированием 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов различными галогенпроизводными в присутствии

г ,

оснований:

сн

А

н

кон.

?4

с

ЯНоЛ.

см

I 4-36

4-2Э И1=СН20СН5; Р2=СН3; 4 Я=СН3(выход 93 /); 5 Н=СгН5(Э2); 6 к=н-С3Н7(84): 7 И=н-СцНд (77): 8 И=н-С6Н^84); 9 Л=СНг-СН=СН2 (98): Ю И=СНгС00Н (95); И Я=СН2С00СгН5 (91): 12 И=СН2С0НН2 (95): 13 К=СН2С0ННС6Н5 (92); 14 К=СН2ШН-@-СН3(90); 15

К=СН2ШН-@-СН3Ш): 16 ^СНгСНгС00В (68): 17

р

СН^ШС^ (68); 18 ЬСН2С6Н5 (87): 19 Ч=СН2^ (90); 20

А А ^N02

ЬСН2-<0> (78); 21 11=СН2-^Ъ (70): 22 К=СН2-^С» (85): 23

КгСНгС0С6Н5 (95); 24 Р=СН2С0-^ (89); 25 К=СН2С0-@-СН3

ОН Мсн3 (86); 26 Н=СН2С0-@-0Н (78); 27 Н=СНгС0-@-С1 (84); 28

СН3

Я=СН2С0-(^)-Н02 (81); 29 Я=СН2С0Л(14;

30-36 К,=сн5: й2=СН20СН3: 30 Н=н-С3Н7 (91); 31 Н=нтСцНд (87);

32 Н=СН2С00С2Н5 (87); 33 Р=СН2СН2СООС2Н5 (82); 34 ^СН2С0-^Ю)-0Н

(87); 35 ^СН^ОА^ОП; 36 Я=СН2С0-<1 ; НаЬСЬ.ВгЛ.

Установлено, что независимо от природы алкилгалогенида и условий проведения реакции, процесс протекает высоко региоселективно с образованием 2-алкилтиопиридинов. Определявшим фактором ре-гиоселективности реакции, по-видимому, является полная локализация отрицательного заряда на атоме серы при образовании пиридин-тиолата калия, что следует из анализа литературных данных по РСА подобных солей. Отмечено, что скорость реакции алкилирования существенно зависит от строения галогенпроизводного. С увеличением длины радикала алкилгалогенида продолжительность реакции увеличивается. Наличие же в молекуле галогенпроизводных электроноакцептор-ных групп приводит к увеличению подвижности галогена и сокращенно времени синтеза. 2-Арил(гетарил)тиопиридины получены другими способами.

Полученные экспериментальные данные показали также зависимость между продолжительности реакции и строением исходного 2(1Н)-пн-ридинтиона. Так,процесс алкилирования пиридинтиона I всегда протекает на 1-2 ч быстрее, чем алкилирование его структурного изомера II соответствувщими ННа1. По-видимому, это связано со взаимным пространственным и электронным влиянием заместителей в пиридиновом кольце.

З-Циано-2-тиоалкилпиридины 4-6, 9-30, 32-35 бесцветные кристаллические вещества, соединения 7.8,31.36 - маслянистые жидкости. легко растворимые в большинстве органических растворителей.

Структура полученных веществ доказана на основании совокупности данных ПМР-, ИК-, УФ-спектроскопии.

В ИК спектрах продуктов алкилирования по сравнении со спектрами исходных пиридинтионов. сохраняется полоса Р (22002190 см 1 ),в то 1е время . исчезает полоса (1220 см '). В ПНР спектрах веществ 4-36 исчезает умиренный сигнал протона группы Н-Н (12-13 м.д.). а появляется сигнал протонов группы 5-СНг (3,284,58 м.д.). В ЗФ спектрах 2-алкилтиопиридинов наблюдается характерный гипсохромный сдвиг .Амах длинноволновой полосы (лА =18-65 нм) по сравнению со спектрами исходных пиридинтионов.

2.1.3. Синтез и некоторые свойства тиено[2,3-Ь]пиридинов и конденсированных гетероциклов на их основе**

2-Алкилтиопиридины, содержащие активный метиленовый фрагмент легко циклизуются под действием водного раствора КОН или этилата натрия в ДНФА или в этаноле в соответствующие 3-амино-тиено[2,3-Ы-пиридины 37-51:

?1 I1

На1СНгг_ Х0Н| г^Ч--<т2

КОН В^ЛБ^!

н

1,11 37-51

37-48 {¡1=СН20СН3; Я2=СН3; 37 г(выход 7. )=С00Н (63): 38 и С0НН2 (75); 39 г^СОО^Нд (78); 40 г=С0С6Н5 (80); 41 Ъ

ОН" И,

С0-@-0Н (81): 42 2=С0-^5)-СН5 (82): 43 г=С0-@-С1 (82):

44 г=С0-<^-И02 (76); 45 2=С0А<Г (88); 46 г=С0-@-Вг (81);

сн3

47 г=С01Ш-@-СН3 (89); 48 г=СОНН-^)-СН3 (88);

49-51 Н|=СН5: ^С^ОСНз; 49 2=С0-@-0Н (82); 50 г=С0-@-Н02 (79); 51 г^СОЙ^ (85).

Качественно отмечено, что скорость циклизации убывает в зависимости от электроотрицательности заместителей в раду: йгСО > СООС2Н5> С0НН2> С00Н

3-йминотиено[2,3-Ь]пиридины 46,50 получены из пиридинтионов ' 1.П непосредственно, без промежуточного выделения Б-замещенных 3-цианопиридинов. При этом мольное соотношение [пиридинтион!: [алкилгалогенид1:СКОН 3=1:1:2.

В ИК спектрах продуктов циклизации 37-51 по сравнение со спектрами 2-тиоалкилпиридинов появляется две полосы валентных колебаний ))ц.ц( 3460-3240 см"*) и исчезает характерная полоса колебаний )>сжн(2200-2190 см"1). В ПНР спектрах 3-аминотиено[2.3-Ь]-пиридинов 37-51 отсутствует сигнал протонов метиленовой группы (Б-С^) исходных продуктов алкилирования и появляется умиренный сигнал протонов аминогруппы при 6.89-8.30 м.д., а также наблидавтея синглетные сигналы метильной группы при 2.56-2.80 м.д., сигналы протонов 0-СН5 и 0-СН2 при 3.28-3.45 м.д. и 4.35-4.80м.д. и сигналы групп протонов радикалов при атоме серы. В УФ спектрах продуктов циклизации наблпдается батохромное смещение Л мах длинноволновой полосы (дЛ=14-53 нм) по сравнение со спектрами нециклических продуктов.

Осуществлена реакция ацилирования по аминогруппе 3-аминотие-но[2,3-Ь]пиридинов. Взаимодействие соединения 39 с хлористым ацетилом в хлороформе приводит к образованна З-К-ациламино-2-

зтоксикарбонилтиено[2,3-Ыпиридину 52. В ИК спектре соединения 52

-I -1 л

наблвдаптся подоен поглощения "Амид Г (1680 см ); (3200 см ) уц-' ^С-С,1>1<( 1570 см ,) и »*С-0-С (1140.1080.1060 см"').

А

II .1 ч 5 М Л—Ас,а _п^мнсосн5

о

53 52

Новый трициклический оксазин получен кипячением соединения 37 в уксусном ангидриде. ИК спектр оксазина 53 не содержит полос поглощения нитрильной и аминогруппы и имеет характернув полосу поглощения карбонильной группы ^д (1630 см~Ь. Данные ПНР спектров также подтверждают структуры веществ 52.53.

2.2.3. Электросинтез 2-тиоалкил(арил.гетарил)пиридинов**

Для синтеза 3-циано-2-арил(гетарил)тиопиридинов традиционная реакция алкилирования 3-циано-2(1Н)-пиридинтионов галогенарила-ми(гетарилами) неприемлема из-за низкой подвижности галогена в исходных арил(гетарил)галогенах.

Для синтеза таких соединений мы использовали реацию нуклео-фильного замещения галогена в З-циано-2-хлорпиридинах на БН-груп-пу по схеме:

** Зта часть работы выполнена в И0Х АН России им Н.Д.Зелинского. Автор выражает свою глубокую благодарность за научные консультации с.н.с..к.х.н. Конвжкину Л.Д.

СИ

■9-С1

ЙБИа

оГ

и1 54.55

1*=С6Н5 (57); ^п-С6НцС(СН5)3 (55) При этой выходы целевых продуктов не превымавт 50-5? X из-за протекания различных побочных процессов.

С цельп повыаения выхода целевых продуктов был применен электрохимический метод. Катодный электролиз тиолов в присутствии 2-хлорпиридина проводили в диафрагменной ячейке на платиновом электроде в 0,3 Н растворе ЕЦНВг в абсолютном ацетонитриле в атмосфере аргона при комнатной температуре. В качестве тиолов-для электрохимического синтеза были выбраны алифатические (бутил-меркаптан. 1,3-пропантриол), ароматические (тиофенол, п-третйутил-тиофенол), гетероароматический (пиридинтион) и соединение содержащее подвижные атомы водорода метиленовой группы (этиловый эфир тиогликолевой кислоты). Анодом являлась пластина магния. Генери- ' рувцийся на катоде тиолят-анион, реагируя с б-метил-4-метоксине-тил-3-циано-2(_1Н)-пиридинтионом образует сульфиды 7, 54-56:

Катод:

ИБН

+ е

1« + 1/2 В,

Раствор: 1« + Ю

V

7.54-56

7 Н=н-ЦНд (60); 54 Я=С6Н5 (83); 55 1Ьп-С6НцС(СН5)3 (73); Й=Г01 (70).

Отмечено, что при использовании в качестве органилгалогенида хюрпиридина VI, а в качестве тиолята - пропандитиола-1,3 при их мольной соотношении 2:1 и пропускании двух эквивалентов электричества было получено соединение 57 по схеме:

Катод: Н-5-1*-5-Н —+ ^ Н-Б-!«" + Иг Нг

Раствор: Н-ММ * (ОГ™ — ¿¡Г» -О-

¿с» ^ _ Л»

57

И = -ССН253- (38)

При электрохимическом тиоалкилировании 2-хлорпиридина VI этиловым эфиром тиогликолевой кислоты вместо ожидаемого 2-тио-этоксикарбонилпиридина с выходом £2 X бил выделен продукт его циклизации по Торпу-Циглеру 39. Таким образом, показано, что циклизация тиоалкилпроизводных, содержащих подвижные ¿.-водородные атомы в условиях непотенциостатического режима протекает самопроизвольно.

Структура соединений 7. 54-57 подтверждена спектральным методами. В ИК спектрах присутсвувт полосы поглощения нитрильной группы Рс=м (2195-2200 см4 ).9С-0-С (1110-1050 см"').)>ос, (1640-1540 см '). ИК спектр соединения 39 полученного электросинтезом аналогичен спектру такого соединения синтезированного циклизацией по Торпу-Циглеру 2-тиоэтоксикарбонилпиридина. В ПНР спектрах имеется сигналы заместителей всех групп протонов при атоме серн.

Таким образом, на основании полученных экспериментальных данных, установлено, для синтеза З-циано-2-тиоалкилпириди-нов наиболее приемлемой является стандартная методика - алкили-рование 2(1Н)-пиридинтионов, т.к. электросинтез сопровождается побочными явлениями, что приводит к более низким выходам целевых продуктов. В то же время 2-тиоарил(гетарил)пиридины целесообразнее получать электрохимическим методом, т.к. при этом выходы продуктов'реакции значительно выве.

3. Химические свойства 6- метил-3-оксо-4-тио-1Н-Фуро-13.4-с1пиридина

3.1. Конденсация 6-мети-3-оксо-4-тио-1Н-фуро13,4-с]-пиридина с альдегидами***

Аннелирование 2-бутенолида с 2(1Н)-пиридинтионом приводит к новой конденсированной бициклической системе, ранее практически не изученной. Вместе с тем, оксотиофуропиридины привлекают внимание не только как синтоны для тонкого органического синтеза, но и как удобные объекты для изучения взаимного влияния простей-жих гетеросистем. Наличие в структуре природного биологического объекта - бутенолида вызывает повыяенный интерес к оксотиофуро-пиридинам как и потенциальным биоактивным веществам.

Конденсацив оксотиофуропиридина III с ароматическими и гс-тероароматическими альдегидами проводили в уксусном ангидриде (катализатор- ацетат калия) или в этаноле (катализатор пиперидин или триэтиламин). Установлено, что наиболее эффективно реакция протекает в кипящем этаноле в присутствии каталитических коли-

*** Автор выраяает свою искренняя благодарность с.н.с., к.х.н.

Нграку Б.И. за помощь в снятии и интерпретации спектров.

честв триэтиламина. С цельв увеличения выхода в реакцив вводили 10 X -ный избыток альдегида. Окончание синтеза контролировали методами ТСХ и УФС. Конденсация 2-бутенолидов проходит в более мягких условиях - при комнатной температуре. При этом образуется трудноразделимая смесь I- и Е-изомеров. Более жесткие условия конденсации в нашем случае приводят к образованив одного изомера:

58-82 X=0:Rt=H; 58 RZ=H (91); 59 R^CHj (87): 60 R2=Br (91); 61 R2=I (90); 62 R2=-CsC-Ph (85); 63 X=S. Ri=R2=H (87); 64-70 R2=R4=R5=H, 64 RÎ=H. R3=-0CHj (93); 65 R1=R3=-0CH3(87);

66 Rj=&, R3=Br (87); 68 R(=R3=C1 (76); 70 Rj=R3=0H (75);

67 R^OH. R3=R5=H. R2=Ri4=Br (58); 69 R,=R3=R1)=R5=H, R2=H02(83).

Соединения 58-70 - кристаллические вещества от желтого до красновато-оранжевого цвета, при нагревании разлагавтся без плавления, плохо растворимые в этаноле, нерастворимые в большинстве органических растворителей и в воде, растворимые в ДМФА и ДМС0.

, Продукты 58-70 идентифицированы с помощью ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопиц.

В УФ спектрах оксотиофуропиридинов отмечено влияние заместителя R на положение K-полосы синтезированных соединений, что

N S H

64-70

С

58-63

свидетельствует о сопряжении, т.е. о копланарном или близком к нему расположении гетероциклов.

Данные ТСХ и ПМР (индивидуальность соединений и отсутствие сигнала СН -группы) свидетельствуют о региоселективности конденсации по метиленовому звену. Соединения 58-63 могут иметь одну из четырех возможных стереоструктур: E.Z - s-цис, S-транс. Для однозначного ревения вопроса о стереостроении использован метод двойного гомоядерного резонанса Оверхаузера и

5 ц

стереоспецифичность КССВ ЗиЛ между протонами гетерокольца и

Н oi. В резонансном спектре ЯЭО при облучении протонов СН3-груп-

пы гетарилиденпроизводных откликается протон Н7. а при облучении

Н7 откликавтся как протоны СН3-группн. так и HeLc интенсивностями

3,5 - 12 2 , что указывает на взаимное цис-расположение протонов

Н7 и H0l, то есть на Z-изомер продуктов реакции. Высокая стерео-

5 Ц

специфичность дальних межпротонных КССВ 3 и 3 является определявшей для предсказания конформации винилгетероароыатических циклов. Для фурфурилиденоксотиофуропиридинов наблвдается дальнее

I

ССВ между Нц и характерное для Н-образного расположения свя-

5

зей, которое реализуется в s-цис-ротамере. Отсутствие КССВ 3H()L-H в спектре тенильного производного указывает на его s-транс кон-Формацив. Подтверждением этому служит наличие дальнего ССВ между Н0(и Н5.

s-цис s-транс

Z-изомер

Установлено, что и как в ».лучае илидендиоксофуропиридинов илиденоксотиофуропиридинн имеют ¿-конфигурацию для фурфурилиде-новых и э-транс конформации для тенилиденовнх систем.

3.2. Реакции 6-метил-3-оксо-4-тио-1-(11-гетарилиден (арилиден)-2)-Фуро[3,4-с]пиридинов с аминами и гидразином

В литературе отсутствует Сведения о синтезе пиридизин-2-онов, аннелированных с 2( 1Н)-пиридинтионом, и фурфурил( 51?-тенил)-[6-ме- . тил-3-карбамоил-2-тиопиридинил-4]-кетонах. Для восполнения этого пробела, а также принимая во внимание потенциальную биологическую активность соединений этого типа, исследована реакция илиден-тиооксофуропиридинов 58,59,62,63.68 с аминами и гидразингидратом. Взаимодействие илиденоксотиофуропиридинов с гидразингидратом проводили в спирте при соотножении [илиденоксоткофуропиридннЫгид-разик]=1:2(2.5). В первые 20-30 мин от начала взаимодействия в реакционной смеси наблюдали наличие нескольких соединений. В дальнейшем происходила гомогенизация рекционной смеси с накапливанием одного из первоначально образующихся продуктов. По-видимому, реакция протекает через образование продуктов раскрытия лактонного цикла (схема ), которые в присутствии оснований циклизуются в соответствующие пиридазиноны.

В реакции илиденпроизводных 59,63 с водным раствором метиламина при соотножении [илиденоксотиофуропиридин!:[амин]=1:3 выделены кетоны 78,79. Учитывая труднодоступность синтеза подобных соединений другими путями и их потенциальную биологическую активность . синтезирован также ряд кислородсодержащих аналогов 76,77.80 по схеме:

78-80

NH2NH2-H20

71-77

У=S: x=0: Rj =H; 71 R2=H (93); 72 R^CHjOl); 73 R2=-C=C-C6H5 (65); 74 X=S. Rt=R2=H (92); 75 X=(CH)2. R(=R2=C1 (87); Y=0, X=0; RrH; 76 R2=CH3 (91); 77 X-iCH^, R =H (91); Y=S, X=0; Rj=R2=H; 78 R=CH3 (85); 79 X=S. R=CH3 (80); Y=0, X=0; 80 R,=R2=H. R =-CH2CH20H (74).

Структура синтезированных соединений доказана с использованием спектральных методов.

В ИК спектрах пиридиазинонов 71-77 наблюдаются полоса "Ймид1" (1690-1630 см"1). "АмидП" (1570-1530 см"1 ),"Ааид11Г ( 1290-1250 см"1). )*оС, С=М (1610-1570 см"').

В ИК спектрах соединений 73-80 имеются полоса ^оо кет01Ш ( 1700 см"1). "Амид I" (1640-1625 см'1). "Амид II" (1570-1530 см"1). "Амид III" (1280-1270 см"' )Л-с,с=*( 1605-1590 см"1 ). валентных колебаний ассоциированных NH- и 0Н-групп (3370-3170 см"').

В УФ спектрах пиридазинонов 71—77 наблюдается три максимума поглощения: 206-278 нм. 277-313 нм, 333-338 нм. В У© спектрах ке-тонов 78-80 Л мах длинноволновой полосы сдвинут гипсохромно на

23-36 ни по сравнению со спектрами пиридазинонов, что свидетельствует о дополнительном сопряжении в молекулах пиридазинонов.

В ПНР спектрах пиридазинонов 71-77 наличие синглетного сигнала при 4,05-4.32 м.д. СН2-грушш свидетельствует об отсутствии соседних протонов , и следовательно, подтверхдает наличие С=К связи.

2.4. Исследование активности синтезированных соединений

Биологическая активность синтезированных в настоящей работе соединений была исследована на кафедре физиологии и биохимии растений Куб ГЙ9. Установлено, что пиридинтионы 1,111 и ФУРФУ-рилиденоксотиофуропиридины 58,59 обладают рострегулирувцим действием. Оптимальные концентрации препаратов 2,5-10 - 5-10 7. Наилучших рострегулирующим действием обладает 6-метил-4-метокси-метил-3-циано-2(1Н)-пиридинтион увеличивающий сухую массу корня на 57 X за счет образования большого количества вторичных корней. Илиденоксотиофуропиридины 58,59 в оптимальной концентрации увеличивают сухую массу корня на 14 Z . Введение метиль-ной группы в пятое положение фуранового ядра фурфурилиденоксо-тиофуропиридина 59 усиливает рострегулируюцее действие, что позволяет снизить оптимальную концентрацию рабочих растворов рострегуляторов в 2 раза.

В ряду илиденоксотиофуропиридинов выявлены всцества с антибактериальной активностью. Соединения III и 67 проявляют более высокую антимикробную активность по отношению к кишечной палочке и золотистому стафилоккоку, чем известный антисептик ок-син.

Нами впервые в ряду 3-анинотиено[2,3-Ыпиридинов выявлены ускорители ангидридного отверждения эпоксидных композиций. В

качестве модифицирующих добавок в эпоксидные композиции ангидридного отверждения были использованы соединения 12,37-40. При изучении зависимости времени гелеобраэования от температуры отверхдения было установлено, что добавки 3-аминотиено-[2,3-Ыпиридинов 38,40 способны увеличивать скорость иелатини-зации в 24-100 раз по сравнению с контролем и приближаются по активности к известному олигоэфирпропаргилату. Причем, соединение 38 более эффективно в сравнении с 40, и его эффективность сохраняется даме при концентрациях в 2 раза меньвих оптимальной для олигоэфирпропаргилатов.

ВЫВОДЫ

1. Нуклеофильннм замещением галогена в З-циано-2-хлор- и 3-оксо-4-хлор-1Н-Фуро-[3.4-с]пиридинах на меркаптогруппу получен ряд новых замещенных 2(1Н)-пиридинтионов и аннелированный с циклом 2(5Н)-фуранона 2(1Н)-пиридинтион.

2-, Изучена реакция алкилирования 6-метил-4-метоксиметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона (серного аналога пиридоксина) и 4-ые-тил-6-метоксиметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона. Нстановлено, что независимо от условий (тип растворителя, температура, время) соблюдается региоселективность по атому серы. Синтезирован ряд не описанных ранее замещенных З-циано-2-алкилтиопиридинов.

3. Впервые во второе положение пиридинового ядра электрохимическим методом введена сульфидная группа и выделены новые 2-арил(пиридинил)тиопиридины с высокими выходами.

4. Осуществлена циклизация по Торпу-Циглеру З-циано-2-алкил-тиопиридинов, имеющих активную метиленовуп функцию в соответствующие 3-амино-2-г-тиено[2.3-Ь]пиридины в присутстии оснований.

5. Конденсацией оксотиофуропиридина с фурановыми, тиофено-

внм и ароматическими альдегидами получены новые илиденоксотио-фуропиридины. Установлено, что реакция протекает с образованием ¿-изомеров в г-цис-конформации для фурфурилиденовых и э-транс-конформации для тенилиденовых производных.

6. Взаимодействии илиденоксотиофуропиридинов с аминами

и гидразингидратом синтезированы неописанные ранее гетарилме-тил-С2-тио-4-пиридинил)-кетоны и бициклические пиридазиноны.

7. Установлено, что ряд синтезированных соединений из классов замеченных 2( 1Н)-пиридинтионов, 2(5Н)-фуранона, конденсированного с 2(1Н)-пиридинтионом, илиденоксотиофуропиридинов проявляют рострегулируюцую и антибактериальную активность.

8. Впервые в ряду 3-аминотиено[2,3-Ыпиридинов выявлены ускорители ангидридного отверждения эпоксидных композиций.

Основное содержание диссертации изложено в следущих работах:

1. Синтез новых 2(1Н)-пиридинтионов / Е.А. Кайгородова, С.Н. Квак(Иихайличенко), В.Н. Заплижный // РЙОР. - 1992. - К8. ^

- С.22.

2. 2(1Н)-Пиридинтионы - реагенты для тонкого органического синтеза / Е.А. Кайгородова, С.Н. КвакСИихайличенко). В.Н. Зап-ливный // VI Совеж. по хим. реактивам : Тез. докл. - Уфа-Баку, 1993,- С.125.

3. 6-Алкил-3-оксо-4-тио-1Н-Фуро[3,4-с1пиридин - полупродукт в синтезах новых полифункциональных гетероароматических соединений / Е.А. Кайгородова. С.Н. КвакСИихайличенко), В.Н. Заплижный // Ш Совец. по хим. рективам : Тез. докл. - Уфа-Баку, 1993.

- С.126.

4. Новые регуляторы роста растений на основе 3-циано-2(1Н)-

23 . -

1иридинтионов / E.fl. Кайгородова, Л.Д. Конпмкин, С.Н. Квак(Михай-1иченко) и др. // Регуляторы роста и разв. растений : Тез. докл. I междунар. конф. - Москва. - 1993. ч.2. - С.233.

5. Синтез 6-метил-3-оксо-4-тио-1Н-фуро[3,4-с1пиридкна и его

I

онденсация с гетероароматическими альдегидами / E.fl. Кайгородо-а, С.Н. Квак(Михайличенко), В.Н. Заплимный // Химия и техноло-ия фурановых соединений. - Краснодар, 1994". -Ч.30-35.

6. Исследования в области фуропиридинов.5. Взаимодействие етарилиден(арилиден)фур,о[3,4-с)-пириднн-3,4-дионов с аминами и идразинами / E.fl. Кайгородова, И.С. Арустаиова. С.Н. Квак( Михай--иченко) и др. // Изв. Вузов, сер. хиа. -1994. - Т. 37. вып.З. -.15-20.' '

7. Электрохимический синтез и исследование занесенных 2-тио-иридинов / E.fl. Кайгородова. Л.Д. Кониякин. Н.Е. Ниязымбетов и р. // Изв. АН России, сер. хим. - 1994. - N12. - С.2215-2219.,

8. ElectroceMical synthesis and studies of substituted 2-hiopyrldlnes / E.fl. Kalgorodova, L.D. Konyuchkin, M.E. Hiya-yabetov et al // Russ. Chem. Bull. - 1994. - U.43.-H12. — P. D95-2099.

9. Новые регуляторы роста растений в ряду S-замеценных ана-DroB витамина В /, E.fl; Кайгородова, С.Н. К8ак(Нихайличенко), .В. Чернниева и др.// Регуляторы роста и разв. растений: Тез. жл. III междунар. конф. - Москва: - 1995. - С.НО. ,

10. Синтез и реакции 3-амино-2-карбокситиено12,3-Ь]пирндинов E.fl. Кайгородова. С.Н. Квак(Иихайличенко), В.К. Василии и д.).// ;актив-95:Тез. докл. восьмой мездунар. нонф. по хим —реактивам. Уфа. - -1995. - С,83.