Синтез и исследование свойств производных перзамещенной изофталевой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005556312

На правах рукописи

КОМАР НАТАЛЬЯ АНДРЕЕВНА

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ СВОЙСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕРЗАМЕЩЕННОЙ ИЗОФТАЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

4 ДЕК 2014

Красноярск - 2014

А

005556312

Работа выполнена на кафедре органической химии и технологии органических веществ Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный технологический университет» (г. Красноярск).

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Товбис

Михаил Семенович

Официальные оппоненты: Барнаков Чингиз Николаевич, доктор

химических наук, доцент, заведующий лабораторией высокотемпературных

углеродных материалов ФГБУН Института углехимии и химического материаловедения Сибирского отделения Российской академии наук (г. Кемерово)

Орловская Нина Федоровна, кандидат химических наук, доцент, профессор кафедры топливообеспечения и ГСМ Института нефти и газа при ФГАБУ ВПО «Сибирский федеральный университет», (г.Красноярск)

Ведущая организация:

ФГБУН «Институт химии и химической технологии» Сибирского отделения Российской академии наук (г. Красноярск)

Защита состоится 2Ь дгаа5рЯ 2014 г. в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 212.253.02 при Сибирском государственном технологическом университете по адресу: 660049, г. Красноярск, пр. Мира, 82.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке СибГТУ.

Автореферат разослан Нояер£ 2014 г-

Ученый секретарь диссертационного совета

Фабинский Павел Викторович

Общая характеристика работы Актуальность работы. Известно, что ароматические нитрозосоединения представляют большой практический интерес во всем мире. Связано это с тем, что от них можно легко перейти к различным классам органических соединений, менять их функционализацию, тем самым увеличивая биологическую активность. Например, так можно получать амины, химическое строение которых полностью определяется строением исходных нитрозосоединений. Таким методом получают важные лекарственные препараты, например, парацетамол и его аналоги, применяемые как жаропонижающие, противовоспалительные средства и анальгетики. Особое внимание обращают на себя полностью замещенные производные нитрозоизофталевой кислоты, так как они могут служить полупродуктами при получении веществ, обладающих биологической активностью, например, проявляющих выраженные противоаритмические свойства.

Исходя из этого, синтез новых производных перзамещенной изофталевой кислоты безусловно актуален, поскольку открывает возможности для получения на их основе ранее неизвестных биологически активных веществ.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с госбюджетным планом научно-исследовательских работ Сибирского государственного технологического университета на 2013 год по теме: «Синтез и свойства функционально замещенных карбоциклических, гетероциклических и металлокомплексных соединений ароматического ряда», регистрационный номер № 01201058969 и в рамках Госзадания Министерства образования и науки РФ на 2014 год.

Цель работы. Исследование реакции образования новых производных перзамещенной изофталевой кислоты, изучение их свойств, установление строения и выявление биологической активности. Задачи исследования:

• Синтез ариламидов ацетондикарбоновой кислоты и циклизация с изонитрозоацетилацетоном. Выделение новых производных нитрозоизофталевой кислоты и доказательство их строения.

• Восстановление ариламидов нитрозоизофталевой кислоты с целью получения новых производных аминоизофталевой кислоты и доказательство их строения.

• Модификация ариламидов полностью замещенной аминоизофталевой кислоты реакцией хлорацетилирования и диалкиламинирования.

• Модификация эфиров перзамещенной аминоизофталевой кислоты по аминогруппе путем ее ацетилирования, хлорацетилирования и диалкиламинирования. „•

• Выявление биологической активности производных аминоизофталевой кислоты in vitro на бактериях и in vivo на животных.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие ариламидов 3-оксопентандиовой кислоты с изонитрозоацетилацетоном, в результате которого получены ранее неизвестные производные перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты. Установлено, что синтезированные соединения в растворе ДМСО существуют исключительно в форме оксимного таутомера. Восстановление нитрозопроизводных изофталевой кислоты привело к новым аминопроизводным, модификация которых по аминогруппе позволила синтезировать ранее недоступные хлорацетаминозамещенные и диэтиламиноацетаминозамещенные изофталевые кислоты. Всего в ходе работы синтезировано 25 новых соединений - производных изофталевой кислоты.

Практическая значимость полученных результатов. Получены неизвестные ранее ариламиды перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты, на их основе полностью замещенные производные аминоизофталевой кислоты, обладающие бактерицидным действием, а также проявляющие антигипертензивные и антиаритмические свойства. Модификация таких соединений по аминогруппе позволила получить ряд производных, перспективных в плане биологической активности. Получено положительное решение о выдаче патента на новые ариламиды изофталевой кислоты, обладающие антибактериальным действием.

Личный вклад автора заключался в разработке планов синтеза новых соединений, в осуществлении экспериментальных работ, в обработке данных эксперимента, в расшифровке данных ЯМР 'Н, ЯМР |3С УФ, ИК и масс -спектров.

Апробация работы. По итогам работы были представлены доклады на V Региональной научно-практической конференции, посвященной Году химии «Химическая наука и образование Красноярья» (Красноярск 2011), VII Международной научно-практической конференции «Перспективные разработки науки и техники» (Przemysl, Polska, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». (Красноярск 2012,2013, 2014), Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки» (Красноярск, 2012, 2013,2014),

Публикации. По теме диссертации опубликованы: 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 3 из них в журналах, входящих в базу цитирования Web of Science (в том числе 1 статья в зарубежном журнале), и 4 статьи, входящих в базу цитирования Scopus, 9 статей в сборниках конференций различного уровня; получено положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по тематике исследования, трех глав обсуждения результатов, главы описания эксперимента, выводов и библиографического списка. Материалы диссертации изложены на 118 страницах, в ней содержатся

22 схемы, 69 рисунков, 8 таблиц. Список литературы включает в себя 111 наименований.

Автор выражает искреннюю признательность за помощь в исследованиях методами ЯМР 'Н и 13С спектроскопии к.х.н. Петерсону И.В. (ИХХТ СО РАН), за изучение биологической активности к.б.н., доценту Перьяновой О.В. (КГМУ им. Войно-Ясенецкого) и д.б.н., профессору Толстиковой Т.Г. (НИОХ им. Ворожцова СО РАН).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В главе 1 приведен обзор литературы по методам синтеза нитрозосоединений, показаны особенности строения и химических свойств ароматических перзамещенных нитрозосоединений.

В главе 2 изучена реакция циклизации, приводящая к образованию новых ариламидов перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты, приведены доказательства строения, описаны некоторые свойства, восстановление в аминопроизводные с дальнейшей модификацией по аминогруппе.

Циклизацию ариламидов 3-оксопентандиовой кислоты, растворенных в ДМСО, проводили с изонитрозоацетилацетоном в абсолютном этиловом спирте, содержащем калиевую щелочь (Схема 1).

Схема 1

Я=С6Н5 (а), С6Н,С1-л (б), С6Н4Вг-л (в), С6Н4СН3-л (г)

а: выход 88 %, X (0,1н ЫаОН) 603 нм, е, 73; б: выход 70 %, X (0,1н КаОН) 612 нм, с, 72 в: выход 67 %, X (0,1н ЫаОН) 613 нм, е, 73; г: выход 90 %, X (0,1н КаОН) 607 нм, е, 66

Для доказательства строения всех полученных соединений использовали ЯМР 'Н, ЯМР 13С, ИК и масс-спектрометрию. На рисунке 1 в качестве примера представлен ЯМР 'Н спектр калий 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолята:

- Г • ■■— I ■ ■ - -Т^---- I---1—■ ■ ' •, --П-— | ■- ■ ■ I ■ -- г-—Т-'-1-Т1—- т--'-1 I ' ■ ■—I ........

I «.* 11.0 10.5 10.0 9.5 ».0 8-5 8.0 7..« 7.0 6.5 «.О 5.5 8.0 4.5 4.0 Л.5 3.0 2.5 ррш

N Й ЙЙ ($

Рисунок 1 -ЯМР 'Н спектр калий 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенолята в ацетоне-с/б.

В ЯМР 'Н спектре присутствуют сигналы шести протонов метальных групп с хим.сдвигом 5 2.75 м.д. в виде синглета, сигналы протонов ароматических колец с хим.сдвигом 5 7.02-7.81 м.д., сигналы двух протонов аминогрупп выходят в слабом поле с хим.сдвигом 5 11.16 м.д. в виде уширенного синглета.

В ЯМР 'Н спектрах всех остальных перзамещенных ариламидах нитрозоизофталевой кислоты также есть все сигналы, подтверждающие их строение. В электронных спектрах синтезированных соединений присутствуют полосы поглощения в области длин волн 603-613 нм, характерные для п-л* перехода нитрозогруппы.

Для выделения ариламидов нитрозоизофталевой кислоты в свободном виде, полученные соли растворяли в минимальном количестве воды и осторожно, при перемешивании подкисляли разбавленной соляной кислотой (1:3) до слабокислой реакции. При этом выпадал осадок желтого цвета, который через некоторое время отфильтровывали и перекристаллизовывали.

В ИК спектрах полученных веществ есть характерные для карбонильных групп сильные полосы поглощения в области 1602 см"1 и 1651 см'1.

В ЯМР 'Н спектрах всех ариламидов в ДМСО-ё6 присутствуют сигналы протонов метальных групп ароматического кольца в области 2.23 -2.45 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.10-7.68 м.д., сигналы протонов аминогруппы в области 10.38-10.54 м.д., и сигналы «кислых» протонов в области 14.15-14.27 м.д. Появление сигналов в области столь слабого поля можно объяснить тем, что ариламиды нитрозоизофталевой

кислоты находятся в оксимной форме. Ранее было отмечено, что перзамещенные нитрозофенолы со сложноэфирными группами находятся в растворе почти полностью в нитрозофенольной форме.

Еще одним подтверждением нахождения нитрозоизофталевой кислоты с ариламидными группами в оксимной форме стал тот факт, что сигналы метальных групп в ЯМР 'Н спектре «двоятся», то есть дают два сигнала с одинаковой интенсивностью. Это хорошо объясняется тем, что одна из метальных групп ароматического кольца всегда располагается в син-положении по отношению к оксимной группе, а другая оказывается в антиположении, поэтому метальные группы становятся неэквивалентными. Таутомерное равновесие между нитрозоформой нитрозоизофталевой кислоты и ее хинонмонооксимной формой представлено на схеме 2: о он о

янм

(2:

№>Н

На рисунке 2 представлен ЯМР 'Н спектр дианилида 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты записанный в ДМСО-^:

5г

V

32

01

А_I

14.5 14« Ш НО 115 12.0 11.5 119 1&5 |вл 9.« »Л 15 4.6 ?_< 7.» 1..5 к.»

у ы (¿т

4.8 .V.* .«.0 и ррш

Рисунок 2 - ЯМР 'Н спектр дианилида 2-гидрокси-5-нитрозо-4,б-диметилизофталевой кислоты.

В ЯМР 'Н спектре видны сигналы протонов метальных групп ароматического кольца с хим. сдвигом 5 2.24 м.д. и 5 2.45 м.д., сигналы протонов фенильных колец с хим. сдвигом 5 7.10-7.65 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 5 10.38 м.д., сигнал в области 5 14.19 м.д. принадлежит "кислому" протону оксимной группы.

Ранее считалось, что эфиры перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты в органических растворителях полностью, на 100% находятся в нитрозоформе, причем существует равновесие между мономерной и димерной формами.

В связи с тем, что мы обнаружили нахождение производных перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты с ариламидными группами в кольце в ДМСО исключительно в оксимной форме, представлялось важным проверить, в какой таутомерной форме в этих условиях будут существовать эфиры перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты. И действительно, мы впервые показали, что в данном растворителе эти соединения находятся полностью в оксимной форме и не участвуют в равновесии димер-мономер.

Восстановление перзамещенных ариламидов нитрозоизофталевой кислоты с целью получения новых аминопроизводных

Для полученных ариламидов нитрозоизофталевой кислоты провели реакцию восстановления в этиловом спирте гидразингидратом в присутствии катализатора - палладия на угле (Схема 4):

О он О О он О

N0 ЫН2

Где К=С6Н5, С6Н4С1, С6Н4Вг, СбЬ^СНэ

Выход продуктов составлял 22-53%, все соединения имели белый цвет, температуры плавления находились в пределах 268-280 С0. Для доказательства строения перзамещенных аминопроизводных использовали ЯМР 'Н, ЯМР 13С, ИК спектроскопию и элементный анализ. На рисунке 3 представлен ЯМР 'Н спектр дианилида 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты.

В ЯМР 'н спектре наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 5 2,08 м.д., сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 5 4.39 м.д., сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8 8.12 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.08 - 7.75 м.д., в области 5 10.11 м.д. присутствуют сигналы протонов двух аминогрупп.

Лл-^

И

1аО 9.5 4.0 ИЛ КА 75 7.0 6.0

8 £ И 5

5.0 4.3 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 |>рш

ы ы

Рисунок 3 - ЯМР 'Н спектр дианилида 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты в ДМСО-с!^

Данные по синтезу аминопроизводных, представленные в таблице 1, согласованно подтверждают строение впервые полученных производных перзамещенной аминоизофталевой кислоты с ариламидными группами в бензольном ядре.

Таблица 1 - Производные аминоизофталевой кислоты с ариламидными

группами в кольце.

Заместитель Т пл., Выход ЯМР 'Н спектр, м.д. ЯМР ИС спектр, м.д ИК спектр УФ спектр

С6Н5 279-280, 22% 2,08(2СН3), 4.38(Ш2), 7.07(2Наром) 7.32(4Наром), 7.75(4Нар<1М), 8.12(ОН), 10.10 (ТМН) 15.4, 119.7, 120.0, 123.7, 126.9, 129.0, 138.3, 139.9, 140.9, 167.1 1638 (С=0) 2923 (ОН) 3399 (Ш2) 204(16860) 247 (9630)

С6Н4С1 268-269 39% 2,06(2СН3), 4.40р^Н2), 7.38(4Наром), 7.77(4Наром.), 8.16(ОН), 10.26 (>1Н) 15.3, 119.7, 121.5, 126.9, 127.3, 128.9, 138.4, 138.8, 140.7, 167.1 1649 (С=0) 2942 (ОН) 3231 (ЫН2) 206 (32310), 258(32710)

СбН4Вг 270-271 53% 2,06(2СН3), 4.39(Ш2), 7.51 (4Нар0м), 7.72(4Нар<!м.), 8.16(ОН), 10.26 (N11). 15.3, 115.2, 119.7, 121.9, 126.8,131.8, 138.3,139.2, 140.7, 167.1 1657(С=0) 2984(ОН) 3231 (МНг) 204(13920), 256 (9560)

С6Н4СН3 260-261 46% 2,07(2-СНз), 2.27(2-СНз), 4.36(Ш2), 7.13(4Наро„), 7.63(4Наром), 8ЛО(ОН), 9.99 (№1) 15.3,20.9, 119.6, 120.0, 126.8, 129.3, 132.6, 137.3, 138.2, 141.0, 166.9 1653(С=0) 2992(ОН) 3231(Ш2) 201 (8580), 250 (4390)

Хлорацетилирование производных аминоизофталевой кислоты с ариламидными заместителями в кольце

Полученные аминопроизводные мы модифицировали по аминогруппе, получив тем самым новые хлорацетильные производные. Реакцию проводили в бензоле, нагревали в течение пяти часов аминопроизводные с хлорацетилхлоридом (Схема 5).

о он о

я™

о он о

1МНЯ

инк

С1СН,СОС1

н3с у сн3 мн2

Я=С6Н5, С6Н(С1-л, С6Н,Вг-л, С6Н4СН3-л

шя

Н3С' у чсн3 (5) НЫ. /О

СН2С1

Все полученные соединения имели белый цвет и кристаллическое строение. Выход 55-83%. В ИК спектрах присутствуют сигналы двух карбонильных групп: 1589 -1615 см'1 [V (С=0)] , 1657 см'1 - 1661 [V (ОО)]. Во всех ЯМР 'Н спектрах имелись сигналы протонов метальных групп ароматического кольца в области 2.08 - 2.11 м.д., сигналы двух протонов хлорацетильного заместителя в виде синглета в области 4.26 -4.30 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.09 - 7.77 м.д., сигналы протонов гидроксильной группы с в области 9.30 - 9.39 м.д., сигнал протона ацетаминогруппы в области 9.63 - 9.75 м.д., сигналы протонов аминогрупп в области 10,20 - 10.49 м.д. В ЯМР 13С спектрах присутствуют сигналы всех атомов углерода. На рисунке 4 представлен ЯМР *Н спектр дианилида 2-гидрокси-5 -хлорацетиламино-4,6-диметилизофталевой кислоты.

10.0 4.5 9.0 11.5

й кШ

4Л Л.5 30

Рисунок 4 - ЯМР 'Н спектр дианилида 2-гидрокси-5-хлорацетиламино-4,6-диметилизофталевой кислоты в ДМСО-^.

В ЯМР 'Н спектре присутствуют сигналы протонов метальных групп ароматического кольца с хим.сдвигом 5 2.11 м.д., сигналы двух протонов хлорацетильного заместителя в виде синглета с химсдвигом 5 4.28 м.д., сигналы протонов фенильных колец в области 7.09 - 7.75 м.д., сигналы протонов гидроксильной группы в области 5 9.30 м.д., сигнал протона ацетаминогруппы с хим.сдвигом 5 9.63 м.д., сигналы протонов аминогрупп с хим.сдвигом 5 10,33 м.д.

В ЯМР 13С спектре присутствуют сигналы всех атомов углерода, соответствующие приведенной формуле соединения.

Данные по синтезу хлорацетильных производных представлены в таблице 2.

Таблица 2- Спектральные данные хлорацетильных производных полностью замещенной аминоизофталевой кислоты._

Заместитель Выход, ЯМР 'н спектр, ЯМР "С, м.д. ИК спектр

Т пл. °С м.д.

с6н5 83%, 2,11(2СНз), 15.5,41.9, 1589(С=0),

244-245 4.30(СН2), 43.2, 120.1, 1657(С=0)

7.09(2НарОм), 123.8, 126.5,

7.33(4Нар0м ), 127.1, 129.0,

7.75(4Наром), 134.2, 139.8,

9.30(ОН), 149.0, 165.7,

9.63(МН), 165.8,169.0

10.33(2-1МН)

СбШа 65%, 305-306 2,10(2-СН3), 4.30(СН2), 7.39(4Нар0м), 7.77(4Наром.), 9.38(ОН), 9.63(Ш), 10.49(2-ЫН) 15.5,43.1,121.6 126.3, 127.1, 127.4, 128.9, 134.3, 138.7, 148.9, 165.7, 165.9 1615(С=0), 1657(С=0)

С6Н4Вг 55%, 309-310 2,08(2-СНз), 4.30(СН2), 7.51(4Наром), 7.72(4Наро„), 9.39(ОН), 9.63(ЫН), 10.49(2^Н) 15.4,43.1, 115.4 22.0, 126.3, 131.8, 134.3, 139.1, 148.9, 165.7, 165.9 1661(С=0), 1615(С=0)

СбЬЦСНз 83%, 293-294 2,07(2-СНз), 2.25(2-СНз), 4.26(СН3), 7.13(4Наро„.), 7.54МНаром ), 9.33(ОН), 9.75(ЫН), 10.20(2 -Ш) 15.4,20.8,42.9, 79.2, 120.3, 126.1,126.9, 128.8,129.5, 133.5, 134.4, 136.6, 149.2, 165.9, 166.4 1661(С=0), 1612(С=0) -

В главе 3 описано получение модифицированных соединений ряда эфиров аминоизофталевой кислоты.

К настоящему времени известны аминопроизводные изофталевой кислоты со сложноэфирными заместителями. Мы решили модифицировать такие аминопроизводные по аминогруппе, так как при модификации их биологическая активность может стать существенно выше.

Нами были синтезированы аминопроизводные сложных эфиров изофталевой кислоты, которые мы ацетилировали уксусным ангидридом в бензоле по схеме 6:

Н3С

Я—СН3, -С2Н5, -С3Н7

(6)

Таким образом, был получен ряд новых ацетильных производных перзамещенных аминопроизводных изофталевой кислоты. Их строение было строго подтверждено. Все соединения, полученные впервые, представляли собой белые кристаллические вещества, температура плавления которых находилась в интервале 110-145 °С.

В ЯМР *Н спектрах всех синтезированных соединений присутствовали сигналы протонов сложноэфирных заместителей, сигналы протонов метальных групп ароматического кольца, имелись сигналы протонов ацетильного заместителя, гидроксильной и ацетаминогрупп. В ЯМР 13С спектрах присутствовали сигналы всех атомов углерода синтезированных веществ.

На рисунке 6 представлен ЯМР !Н спектр диметил 5-(ацетиламино)-2-гидрокси-4,6-диметилизофталата. В спектре видны сигналы трех протонов ацетильного заместителя в виде синглета с химсдвигом 8 2.04 м.д., сигналы шести протонов метальных групп кольца выходят в виде синглета в области 8 2.06 м.д. Присутствуют сигналы шести протонов метальных групп сложноэфирных заместителей с хим.сдвигом 8 3.83 м.д. в виде синглета. Сигналы протонов гидроксильной и ацетаминогрупп выходят в виде синглетов с хим.сдвигами 8 9.24 м.д. и 8 9.99 м.д. соответственно.

13 % П

V

10.0 9.5 9.0 8.5 8J> 7.5 7.0 6J 6Д> 5J 5.0 4J 4,0 XS 3.0 2J ppni

v w а Й

Рисунок 6 - ЯМР !Н спектр диметил 5-(ацетшамиио)-2-гидрокси-4,б-диметилизофталата

Данные по синтезу продуктов ацетилирования сведены в таблицу 3.

Таблица 3 - Синтез ацетилпроизводных с алкоксикарбонилъными

заместителями

Заместитель Т пл. Выход ЯМР'Н ЯМР ПС

ОСНз 143 С° 90% 3.83 (СНз) 2.06 с (2 СНз) 2.04 с (СНз) 9.24 с (ОН) 9.99 с (1ЧН) 16.28,22.86, 52.75, 120.87, 128.54, 136.91, 151.31, 168.16, 169.04

ОС2Н5 135 С" 92% 1.30,4.30 (С2Н5) 2.08 с (2 СНз) 2.04 с (СНз) 9.23 с (ОН) 10.02 с (N4) 10.90, 15.67,21.94, 31.16,66.77, 121.57, 121.70, 138.46, 143.34, 168.70

ОС3Н7 110С° 30% 0.95,1.70,4.23 (С3Н7) 2.08 с (2 СНз) 2.04 с (СНз) 9.24 с (ОН) 10.11 с(>1Н) 10.88, 16.33.21.88, 22.85,31.16, 67.14, 120.80, 128.55, 136.94, 151.75, 167.95, 169.08

Хлорацетилирование производных аминоизофталевой кислоты со сложноэфирными заместителями

Еще одним направлением модифицирования аминопроизводных со сложноэфирными заместителями является хлорацетилирование, которое мы осуществили хлорацетилхлоридом в среде бензола (Схема 7):

о он о о он о

К=СНз,СзН7,С4Н9,С5Нп сн2С1

Все синтезированные соединения имели четкие температуры плавления от 75 до 200 С0, выходы 70-90%; для доказательства строения были использованы ЯМР 'Н, ЯМР |3С и ИК спектроскопия, масс-спектрометрия. В ЯМР 'Н спектрах присутствуют сигналы всех протонов молекул, в ЯМР ,3С -все сигналы атомов углерода. В ИК спектрах присутствуют сигналы, характерные для карбонильных групп, аминогруппы и гидроксильной группы. В масс-спектрах присутствуют молекулярные ионы и осколки молекул, соответствующие их строению. На рис 7 представлен ЯМР 'Н спектр диметил

5-(хлорацетиламино)-2-гидрокси-4,6-диметилизофталата, записанный в ДМСО d6:

I

I I

I

III.О 9,

I?! fei

Рисунок 7 - ЯМР 1Н спектр диметил 5-(хлорацетиламино)-2-гидрокси-4,6-диметилизофталата в ДМСО-йб.

В ЯМР 'Н спектре присутствуют сигналы шести протонов метальных групп ароматического кольца с хим.сдвигом 5 2,06 м.д., сигналы шести протонов метоксигрупп виде синглета с хим.сдвигом 5 3.83 м.д., также сигналы двух протонов хлорацетильной группы с хим.сдвигом 5 4.29 м.д., в слабом поле выходят сигналы гидроксильной и аминогруппы с хим.сдвигами 6 9.68 м.д. и 5 10.09 м.д. соответственно.

В таблице 4 представлены данные по синтезу хлорацетильных производных эфиров аминоизофталевой кислоты.

Таблица 4 - Синтез хлорацетилпроизводных с алкоксикарбонильными заместителями.

Замести тель Т пл., Выхсц ЯМР 'Н спектр, м.д. ЯМР IJC, м.д. ИК спектр Масс-спектр m/z (Im., %)

ОСНз 198-200 °С, 89% 2.06 (2СН3), 3.83 (2СН3), 4.29 (2СН2), 9.68(ОН), 10.09 (NH) 16.07, 43.04, 52.81, 121.04, 127.41, 136.9, 151.60, 165.94, 168.03 1725 (С=0) 1665 (С=0) 329 [М]+, 297 (45) 269(100), 235 (26), 220 (25), 192 (32), 77 (50), 49 (30)

ОС3Н7 128-130 °С, 86% 0.95 (2СН3), 1.69 (2СН2), 2.09 (2СН3), 4.23 (2СН2), 4.30 (СН2), 9.67 (ОН), 10.17 (NH) 10.88, 16.13, 21.87, 43.07, 67.19, 121.04, 127.43, 136.86, 151.96, 165.94, 167.78 1714 (С=0) 1671 (С=0) 385[М]+, 297 (66), 255 (47), 239 (67), 134(26), 77 (41), 43(100)

ОС4Н9 98-100 °С, 90% 0.92 (2СН3), 1.40 (2СН2), 1.66 (2СН2), 2.09 (2СН3), 4.27 (2СН2), 4.30 (СН2), 9.65 (ОН), 10.16 (ИН) 13.99, 16.11, 19.19,30.48, 43.07,65.36, 121.06, 127.41, 136.82, 151.92, 165.94,167.77 1728 (С=0) 1650 (С=0) 2872 (N11) 2960 (ОН) 413 [М]+,311 (78) 266 (49), 255 (70), 188(22), 134(24), 77 (30), 41 (100)

ОС5Н11 73-75°С, 70% 0.88 (2СН3), 1.34 (2СН2), 1.35 (2СН2), 1.68 (2СН2), 2.08 (2СНз), 4.26 (2СН2), 4.30 (СН2), 9.66 (ОН), 10.15 (N4) 14.32,16.10, 22.19,28.10, 28.11,43.08, 65.63, 121.08, 127.31, 136.80, 151.89,165.96, 167.76 1716 (с=о; 1665 (с=о; 2871 (Ш) 2965 (ОН) 441 [М]+, 325 (89) 266 (72), 255 (100), 239(61), 206(24), 188(30), 134 (23), 77 (21), 43 (94)

Диалкиламинирование хлорацетил производных аминоизофталевой • кислоты

Конечной целью модификации стало получение диалкил диэтилглицил)амино]-2-гидрокси-4,6-диметилизофталатов.

На сегодняшний день были известны такие производные только с этоксикарбонильными группами в кольце, полученные в Германии. Нам удалось синтезировать подобные соединения с другими сложноэфирными заместителями, что представляется важным, поскольку длина алкильных цепочек влияет на растворимость соединений и на способность проникать через липидные мембраны клеток.

Реакцию диэтиламинирования проводили по известной методике, только брали хлорацетильные производные перзамещенной аминоизофталевой кислоты с разными сложноэфирными заместителями. Растворитель выбирался в зависимости от длины углеродной цепочки заместителя. Таким способом были получены соединения с метокси- и пропоксигруппами (схема 8).

В результате проведенной модификации аминогруппы в перзамещенных эфирах аминоизофталевой кислоты нами были синтезированы их ацетопроизводные, хлорацетопроизводные, а также

диэтиламиноацетопроизводные. Все эти соединения были получены впервые, их строение доказано с применением ИК, ЯМР !Н и ЯМР13С спектроскопии и масс-спектрометрии.

С2Н5-N—С2Н5

CHj: Выход 55 %, Тпл.128-130 °С, ЯМР 'Н спектр:1.08, 2.66 (С2Н5), 2.06 (2СН3), 3.23

(СН2), 3.83 (2СН3), 9.28 (ОН), 9.99 (NH), ИК спектр: 1723, 1687 (С=0).

С3Н7: Выход 50%, Тпл. 54-55 °С, ЯМР 'Н спектр: 0.95,2.70 (С2Н5), 2.09 (2СНЗ), 3.32

(СН2), 1.10, 1.69,4.23 (С3Н7), 9.33 (ОН), 10.11 (NH), ИК спектр: 1700, 1656 (С=0).

В аналогичных условиях для ди(и-хлоранилида) 2-гидрокси-5-хлорацетиламино-4,6-диметилизофталевой кислоты провели реакцию диэтиламинирования и выделили ди(и-хлоранилид) 2-гидрокси-5-[(Ы,Ы-диэтилглицил)амино]-4,6-диметилизофталевой кислоты с выходом 55 % и Тпл.= 167-168 °С. Строение и состав подтверждены ЯМР 'Н спектром и элементным анализом.

В главе 4 описано исследование аминопроизводных перзамещенной изофталевой кислоты на биологическую активность.

Исследование фармакологической активности изофталамидных производных in vivo на антигипертензивную и антиаритмическую активность проводили в лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН.

С помощью компьютерной программы было предсказано возможное фармакологическое действие аминопроизводных ариламидов перзамещенной изофталевой кислоты. Показано, что они могут обладать широким спектром действия, например, оказывать противовирусное, жаропонижающее, противоопухолевое, противовоспалительное действие. Могут помогать в лечении пищеварительных и неврологических расстройств, при ишемической болезни.

При проверке на антиаритмическое и гипотензивное действие in vivo на лабораторных крысах было установлено, что ди(и-хлоранилид) и ди(и-толуидид) 2-гидрокси-5-амино-4,6-диметилизофталевой кислоты проявляют антиаритмическую активность на модели адреналиновой аритмии, вызывая восстановление ЭКГ у 50% крыс. Кроме того, эти соединения проявляют гипотензивный эффект, снижая давление у животных более чем на 20%.

Исследование in vitro на культурах бактерий проведено в лаборатории микробиологии Красноярского государственного медицинского университета

им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого методом серийных разведений на тест культурах: Е. coli (Escherichia colt, штамм АТСС 25822 чувствительный к антибиотикам), S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 Р чувствительный золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин - резистентный стафилококк).

В результате этих исследований установлено, что впервые синтезированные производные перзамещенной аминоизофталевой кислоты с ариламидными группами обладают бактериостатическим и бактерицидным действием, как против кишечной палочки, так и против золотистого стафилококка, и резистентного к антибиотикам, и даже устойчивого к действию антибиотиков.

ВЫВОДЫ

1. Впервые ариламиды ацетондикарбоновой кислоты применены в качестве синтонов для циклоароматизации, что позволило расширить препаративные возможности реакции и синтезировать ряд ранее неизвестных производных нитрозоизофталевой кислоты.

2. Установлено, что полученные ариламиды перзамещенной нитрозоизофталевой кислоты в растворе ДМСО находятся исключительно в оксимной форме, без димер-мономерного равновесия. Это явление обнаружено и для эфиров нитрозоизофталевой кислоты.

3. Изучение процесса восстановления полученных нитрозопроизводных позволило его усовершенствовать и впервые синтезировать новые аминопроизводные ариламидов перзамещенной изофталевой кислоты.

4. Проведена модификация аминопроизводных ариламидов и эфиров изофталевой кислоты по аминогруппе, что позволило впервые синтезировать новые хлорацетамино- и диэтиламиноацетаминопроизводные изофталевой кислоты.

5. Установлено, что синтезированные аминопроизводные ариламидов перзамещенной изофталевой кислоты обладают полезной биологической активностью: бактерицидными и бактериостатическими свойствами, оказывают антиаритмическое и гипотензивное действие на животных.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Федорова. H.A. Синтез солей новых ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, И.В. Петерсон, A.B. Любяшкин, М.С. Товбис // Журн. орган. Хим. - 2013. - Т. 49. Вып. 8. - С. 1250-1251.

2. Fedorova. N.A. Structural study of the acylation products of persubstituted para-nitrosophenols [Text] / N.A. Fedorova. D.Y. Leshok, D.G. Slaschinin, M.S. Tovbis, S.D. Kirik // J. of Molecular Structure. - 2014. - V. 1063. - P 341-350.

3. Комар. H.A. Получение и свойства новых ариламидов 2-гидрокси- 5-нитрозо-4,6-диметилизофтапевой кислоты [Текст] / H.A. Комар. Д.Г. Слащинин, И.В. Петерсон, М.С. Товбис // Журнал Сибирского федерального университета. Химия. - 2014.-Т. 7.-Вып. 1.-С. 36-41.

4. Комар. H.A. Новая схема синтеза диэтил-5-[(1Ч,К - диэтилглицил)амино] - 2 - гидрокси -4,6- диметилизофталата [Текст] / H.A. Комар. Д.Г. Слащинин, Г.А. Субоч М.С. Товбис // Химико-фармацевтический журнал. -2014. - Т.48. № 8. - С. 33-35.

5. Комар. H.A. Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и продуктов их хлорацетилирования [Текст] / H.A. Комар. И.В. Петерсон, Г.А. Субоч, М.С. Товбис // Журн. орг. хим. - 2014. -Т. 50. Вып. 8.-С. 1218-1219.

6. Федорова. H.A. Синтез новых ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, М.С. Товбис // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск. - 2012. - Т. 2.-С. 129- 130.

7. Федорова. H.A. Синтез новых производных амидов изофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, Е.В. Медянина, A.B. Любяшкин, М.С. Товбис // Материалы V Региональной научно-практической конференции, посвященной Году химии «Химическая наука и образование Красноярья». Красноярск. - 2011. - С. 87-90.

8. Федорова. H.A. Хлорацилирование перзамещенного иара-аминофенола [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, М.С. Товбис // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. - 2012. - Т. 2. - С. 35-37.

9. Федорова. H.A. Идентификация ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты с помощью метода масс-спектрометрии [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, О.В. Тепляшина, М.С. Товбис // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. - 2013. - Т. 2. - С. 147-149

10. Комар. H.A. Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и изучение их биологической активности [Текст] / H.A. Комар. Д.Г. Слащинин, О.В. Тепляшина, М.С. Товбис // Всероссийская научно-практическая конференция «Лесной и химический комплексы - проблемы и решения». Красноярск. - 2013. - Т. 2. - С. 65 - 69.

11 ■ Комар. H.A. Ацетилирование перзамещенных аминофенолов со сложноэфирными заместителями [Текст] / H.A. Комар. О.В. Тепляшина,

М.С. Товбис // Всероссийская научно-практическая конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Молодые ученые в решении актуальных проблем науки». Красноярск. - 2014. - Т. 2. - С. 96-99.

12. Федорова. H.A. Получение перзамещенных амидов 5-нитрозоизофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, A.B. Любяшкин, М.С. Товбис // Materiaty VII mifdzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Perspektywiczne opracowania s^ nauk^ i technikami - 2011». Polska. - 2011. -Vol. 49.-P. 29-31.

13. Федорова. H.A. Новая схема синтеза диэтилового эфира 5-амино-2-гидрокси-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, М.С. Товбис // Materialy VIII mizinarodni vedecko-prakticka konference «Dny vedy - 2012». Praha, Czech republic. - 2012. - P. 54-56.

14. Федорова. H.A. Идентификация новых ариламидов 2-гидрокси-5-нитрозо-4,6-диметилизофталевой кислоты [Текст] / H.A. Федорова. Д.Г. Слащинин, М.С. Товбис // Materialy IX mi?dzynarodowej naukowi-praktycznej konferencji «Naukowa przestrzen Europy - 2013». Przemysl, Polska. - 2013. - Vol. 30. - P. 65-67.

Подписано в печать 10.11.2014. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 110 экз. Изд. № 6/4. Заказ №2209.

Редакционно-издательский центр СибГТУ 660049, Красноярск, пр. Мира, 82. Тел. (391)227-69-90, Факс (391) 211-97-25 Отпечатано в РИЦ СибГТУ