Синтез и изучение свойств индолокарбазолов и аскорбигенов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА И БИОЛОГИЧЕСКИЕ

СВОЙСТВА ИНДОЛОКАРБАЗОЛОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 ПОЛУЧЕНИЕ ИНДОЛОКАРБАЗОЛОВ а) Получение индолокарбазолов по реакции Фишера. б) Получение индолокарбазолов из бисфенилфенилендиаминов. в) Получение индолокарбазолов из ди(о-нитро) или ди(о-амино)- фенильных производных. г) Селективные методы синтеза производных

5Н, 8Н-индоло [2,3-е] карбазола. д) Получение производных индолокарбазолов на основе

2-замещенных индолов. е) Получение производных индолокарбазолов на основе конденсации типа индол-альдегид. ж) Получение производных индолокарбазолов методом достраивания скелета.

1.2.БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 5Н, 11Н-ИНДОЛО[3,2-Ь]КАРБ А

ЗОЛА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

Глава 2.ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

1.1. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛО{[3,2-Ь] И [ 2.3-Ь]} КАРЬ А ЮЛОВ.

2.1.1. Получение индолокарбазолов двойной индолизацией бисарилгидразонов циклогексан-1,4-диона по реакции Фишера.

2.1.2. Кислотная трансформация уророзеина.

2.1.3. Алкилирование индолокарбазолов.

2.1.4. Изучение дегидрирования и нитрования 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь] карбазола.

2.2. ПОЛУЧЕНИЕ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА НОВЫХ

ИНДОЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХЬ-АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

2.2.1. Синтез и химические свойства 1М-алкоксиаскорбигенов.

2.2.2. Получение и химические свойства 2-гидрокси-3-(индол-3-ил)-4гидроксиметилциклопент-2-енонов.

2.3 .ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬ

ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

ГлаваЗ. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Актуальность проблемы. Раковые заболевания являются второй по распространенности причиной смерти людей после сердечно-сосудистых заболеваний. Огромные силы исследователей во всем мире направлены на поиск эффективных противораковых препаратов. Не менее важной задачей является создание препаратов для профилактики злокачественных заболеваний. Такие исследования важны для огромных масс населения. Статистические и экспериментальные исследования показали, что люди, употребляющие в пищу овощи семейства крестоцветных (капусту, кочанный салат, редьку и др.) меньше болеют раком. Было показано, что антиканцерогенные свойства диеты крестоцветных связаны, прежде всего, с индольными веществами, продуктами трансформации содержащихся в крестоцветных индольных алкалоидов -глюкозинолатов (глюкобрассицина, неоглюкобрассицина и др.). К таким веществам относятся аскорбиген, образующийся из него в организме 5НД1Н-индоло[3,2-Ь]карбазол и ряд других веществ. 5Н,11Н-Индоло[3,2-Ь]карбазол взаимодействует в клетке с АЬ-рецептором, этот комплекс активирует пул генов ферментов цитохрома Р450, что усиливает дезактивацию ряда канцерогенов, а также некоторых эндогенных веществ. Изучение свойств этих природных индольных соединений, продуктов их превращения в химических и биологических условиях, их аналогов и производных представляется весьма актуальным при поиске новых антиканцерогенных и, возможно, противоопухолевых и иммуномодулирующих веществ.

Цели и задачи исследования. В связи с выше сказанным целью проводимого исследования была разработка методов получения и изучение свойств важнейших индольных соединений, с которыми связывают антиканцерогенные свойства пищи, включающей овощи семейства крестоцветных - индолокарбазола, аскорбигена и неоаскорбигена. В задачу работы входило: 1) Разработать удобные методы получения 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазола и родственных ему соединений и изучить их поведение в реакциях алкилирования, окисления и нуклеофильного замещения. 2) Синтезировать ТчГ-метоксиаскорбиген (неоаскорбиген) и его аналоги и изучить их химические свойства в сравнении с аскорбигеном. 3) Исследовать синтетические возможности аскорбигена и неоаскорбигена и биологические свойства полученных соединений. Научная новизна. Впервые детально исследованы условия образования 5Н, 11Н-индоло[3,2-Ь]карбазола по реакции Фишера из бисфенилгидразона циклогексан-1,4-диона и показано, что ход реакции зависит от конденсирующего агента и жесткости примененных условий. Впервые по реакции Фишера получен 5Н,8Н-индоло[2,3-с]карбазол. Из бис(п-метоксифенил)гидразона циклогексан-1,4-диона впервые получены 2,8-диметокси-5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазол и 2,11-диметокси-5Н,8Н-индоло[2,3-с]карбазол. Исследована структура побочных продуктов реакции Фишера в различных условиях.

Другой подход к получению производных индолокарбазола основан на изучении превращений уророзеина - [соли ди(индол-3-ил)метилия] и его 14,И-диметил производного. Были получены ранее неизвестные б-(индол-З-ил)-индоло[2,3-Ь] и [3,2-Ь]карбазолы и их 14-метильные производные, а также соли три(индол-3-ил)метилия и ряд других соединений. Исследовано поведение индолокарбазола и его 6-(индол-3-ил)производных в реакциях 14-алкилирования. Получен 5,11-дегидроиндолокарбазол и показано, что он может давать аддукты с нуклеофилами или участвовать в окислении соединений, имеющих более низкий окислительно-восстановительный потенциал (гидрохиноны, меркаптаны и др).

Разработан удобный метод, позволяющий получать неоаскорбиген и его гомологи. Получены амиды и З-О-метилгликозиды 1-алкоксиаскорбигенов, и изучено их восстановление. Показано, что неоаскорбиген является слабым донором аскорбиновой кислоты. Открыта новая реакция типа домино трансформации аскорбигенов в кислоте, не включающей отщепление аскорбиновой кислоты и ведущей к производным 2-гидрокси-3-(индол-3-ил)-4-гидроксиметилциклопент-2-енона. В работе использовались современные методы ЯМР спектроскопии, масс-спектроскопии (в том числе и высокого разрешения), методы хроматографии, в том числе ВЭЖХ, и электрофореза. Практическая значимость. Разработаны удобные методы получения ранее труднодоступных соединений - производных индолокарбазолов и циклопентенонов, которые могут войти в арсенал современной органической химии. Изучение полученных соединений, проведенное в Университете Беркли (США) выявило высокую цитостатическую активность ряда полученных соединений.

Апробация и публикация работы. Материал, изложенный в диссертации, доложен и обсужден на Конференции по биоорганической и комбинаторной химии в Звенигороде в 1999 г. и Школе молодых ученых в Звенигороде в 2000 г., на 17ом Международном Конгрессе по гетероциклической химии в Вене в 1999 г., и на Коллоквиуме лаборатории органической химии Центра питания и технологии отделения биологических исследований, NOVUM, Худдинге, Швеция. По материалам диссертационной работы опубликовано пять работ в журналах: 8

Tetrahedron (две статьи), II Farmaco (одна статья), Химия Гетероциклических Соединений (две статьи).

выводы

1. Изучена реакция образования 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазола из бисфенилгидразона циклогексан-1,4-диона по реакции Фишера под действием различных конденсирующих агентов. Показано, что в зависимости от агента и жесткости примененных условий, помимо 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазола образуется 5Н,8Н-индоло[2,3-с]карбазол, который ранее по методу Фишера не был получен. Конденсацией бис(п-метокси)фенилгидразона циклогексан-1,4-диона под действием триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты были впервые получены 2,8-диметокси-5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазол и 2,11-диметокси-5Н,8Н-индо ло [2,3 -с] карбазол.

2. Показано, что соль уророзеина [катион ди(индол-3-ил)метилия] в мягких условиях в растворе образует сложную смесь веществ, которую разделили хроматографически. Преимущественным продуктом являются б-(индол-З-ил)-5Н,7Н-индоло[2,3-Ь]карбазол (40%) и соль три(индол-3-ил)метилия. Кроме того были выделены 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазол, три(индол-3-ил)метан, дииндолилметаны и индол. Аналогично из соли 1Ч,]Ч[-диметилуророзеина были получены 6-(1-метилиндол-3-ил)-5,11-диметилиндоло[3,2-Ь]карбазол (26%), 5,11-диметилиндоло[3,2-Ь]карбазол (15%) и соль три(1-метилиндол-3-ил)метилия (30%).

3. При метилировании 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазола диметилоксалатом получен 5,11-диметилиндоло[3,2-Ь]карбазол (72%). При действии диметиламиноэтилхлорида на ИКЗ выделены ди- и moho- N-(N,N-диметиламино)этил-2) индоло[3,2-Ь]карбазолы, а также 9-N-[(N,N-диметиламино)этил-2]-3-{Н-[(К,М-диметиламино)этил-2],-К-фенил}-аминокарбазол. При последовательном алкилировании 6-(индол-3-ил)-5Н,7Н-индоло[2,3-Ь]карбазола под действием AllBr или Mel в присутствии NaH получены его moho-, ди- и триалкильные производные. Показано, что при более длительном воздействии NaH происходит элиминирование 6-индольного заместителя, при проведении дальнейшего метилирования был выделен 5,7-диметилиндоло[2,3-Ь]карбазол.

4. Действием 2,3-дициан-5,6-дихлорбензохинона (DDQ) на 5НД1Н-индоло[3,2-Ь]карбазол был получен 5,11-дидегидроиндоло[3,2-Ь]карбазол. При взаимодействии 5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазола с DDQ в присутствии метанола был получен аддукт - 6-[2,3-дихлор-4-гидрокси-5-(С-иминометоксикарбонил)-6-цианофенокси]-5Н,11Н-индоло[3,2-Ь]карбазол. При взаимодействии с 5,11-дидегидроиндоло[3,2-Ь]карбазолом гидрохинон, тетрахлоргидрохинон и п-метокситиофенол дают соответствующие хиноны или бисульфид и образуется 5Н, 11Н-индоло[2,3-Ь]карбазол.

5. На основе 1-алкоксииндолов получена серия 1-алкоксиаскорбигенов. Получены амиды, З-О-метилгликозиды, изучено восстановление 1-алкоксиаскорбигенов. Показана их относительно высокая стабильность в кислых условиях. Открыт новый путь трансформации в кислоте, не включающий отщепление аксорбиновой кислоты и ведущий к производным 2-гидрокси-З-(индол-3-ил)-4-гидроксиметилциклопент-2-енона.

6. Показано, что трансформация аскорбигенов в производные 2-гидрокси-З-индолил-4-гидроксиметилциклопентенона является общей реакцией. В присутствии избытка аскорбиновой кислоты, подавляющей ее отщепление,

163 производные циклопентенона были получены с выходами 15-40%. Был синтезирован 2-метокси-3-(1-н-гексилиндол-3-ил)-4-гидроксиметилциклопент-2-енон, восстановление которого дало 2-(н-гексилиндол-3-ил)-3-гидрокси-метилциклопент-2-енон.

7. В университете г.Беркли (Калифорния, США) была изучена биологическая активность серии полученных 1-алкокси-З-гидроксиметилиндолов в сравнении с 3-гидроксиметилиндолом и показана их высокая активность по отношению к раку молочной железы.

164

1. Black D. StC., 1.ory A., Kumar N. Synthesis of indolo3,2-b.carbazoles from 4,6-dimethoxyindole and aryl aldehydes.il Tetrahedron. - 1995. - V. 51. - N. 43. - P. 1180111808.

2. Robinson B. The Fischer Indole Synthesis JI Wiley-Interscience: New York, 1982

3. Harley-Mason J., Parvi E. Synthesis of 1,2,3,4-tetrahydro-3-oxocarbazole and indolo3,2-b.carbazole JIJCS. 1963. - P. 2504-2506.

4. Robinson B. The Fischer indolization of cyclohexan-1,4-dione bisphenylhydrazone.il JCS. 1963. -P. 3097-3099.

5. Teuber H., Vogel L. Pyrazolo3,4-c.carbazole aus cyclohexandion-(l,4-bisphenylhydrazon.ll Chem. Ber. 1970. -V. 103. - P. 3302-3318.

6. Teuber H., Vogel L.Heterohelicene aus cyclohexandion-(l,4)-bis-phenylhydrazon.H Chem. Ber. 1970. - V. 103. -P. 3319-3342.

7. Tholander J. Synthesis of potential ligands to the TCDD recentor. II Royal Institute of Technology. Stockholm, Sweden. Ferruary 1999. P. 79-85.

8. Clefton P. V., Plant S.G.P. Experiments on the preparation of indolocarbazoles.il JCS. -1951. -P. 461-466.

9. Grotta H., Riggle C., Bearse A Preparation of some condensed ring carbazole derivatives.il JCS. 1961. -P. 1509-1511.

10. Kistenmacher A., Müllen. A direct synthesis of indolocarbazoles via new dinitroterphenylprecursors.!/J. Heterocyclic Chem. 1992. -V. 29. - P. 1237-1239.

11. Weiler H., Grellman К.-H. On the photochemical synthesis N,N'-dimethylindolo2,3-cjcarbazole and the mechanism its formation from N,N'-dimethyl-N,N'-diphenyl-l,4-phenylendiamine. JACS. - 1983. - V. 105. - P. 6268-6273.

12. Hünig S., Steinmetzer H. Kondensierte Stickstoffheterocyclen. II Liebigs Ann. Chem. -1976. P. 1090-1102.

13. Bergman J., Desarbre E., Janosik T., Lingren G., Venemann L. Coupling reactions of electrocyclic reactions.il Synlett. 1997. -N.5. - P. 603-605.

14. Bittner S., Krief P., Massil T. Synthesis of carbazoloquinolones via direct palladition of 5-anilino-2phenylthio-l,4-benzoquinolones and of 2-anilino-l,4-naphthoquinolones.ll Synthesis. 1991. - P. 215-216.

15. Tholander J., Bergman J. Synthesis of 6,12-disubstituted indolo3,2-b.carbazoles, including 6,12-diformylindolo[3,2-b] carbazole, as an extremely efficient ligand for the TCDD (Ah) receptor.il Tetrahedron. 1999. V. 55. - P. 12577-12594.

16. Rannug U., Rannug A., Sjoeberg U., Li H., Westerholm R., Bergman J. Structure elucidation of two tryptophan-derived, high affinity Ah receptor ligands.// Chem. and Biology. 1995. -V. 2. -N. 12. - P. 841-845.

17. Cadogan J., Cameron-Wood C. Reduction of nitro compounds by thriethylphosphite: a now cyclization reaction. II Proc. Chem. Soc. 1962. - P. 361-365.

18. Knolker H.-J., Reddy K.Iron mediated synthesis of indolo2,3-b.carbazole. II Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 4007-4008.

19. Knolker H.-J., Bauermeister M. Iron-mediated total synthesis of the cytotoxic carbazole koenoline and related alcaloids. II J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990. - P. 664-665.

20. Bergman J., Desarbre E. Synthesis of indolo2,3-c.carbazole derivatives by thermall,2-bis(2-indolyl)ethane. Formation of indolo[2,3-c]carbazoles.ll Heterocyclic communications. 1997. V.3. N. 5. - P. 397-400.

21. Szmuszkovicz J. Synthesis of a derivative of indolof3,2-b.carbazole.// JOC. 1963. -V. 28. - P. 2030-2031.

22. Katritzky A., Li J., Stevens C. Fasile synthesis of 2-substituted indoles and indolo3,2-bjcarbazoles from 2-(benzotriazol-l-ylmethyl)indole.ll JOC. 1995. - V. 60. - P. 34013404.

23. Hu N.-X., Xie S., Popovic Z., Ong B., Hor A.-M.// 5,ll-Dihydro-5,ll-di-I-naphthylindolo3,2-b.carbazole: atropisomerism in a novel hole-transport molecule for organic light-emitting diodes. JACS. - 1999. -V. 121. - P. 5097-5098.

24. Lee V., Cheung M.-K., Wong W.-T., Cheng K.-F. Studies on the acid-catalyzed dimerization of 2-phenylindoles.H Tetrahedron. V. 52. -N. 28. - P. 9455-9468.

25. Lin S.-C., Yang F.-D., Shine J.-S., Yang S.-M., Fang J.-M. Indolecarbonyl coupling reactions promoted by samarium diiodide. Application to the synthesis of indole-fused compounds.// JOC. 1998. - V. 63. - P. 2909-2917.

26. Lehmann J. Formation of indol3,2-b.carbazoles from 4,9-dihydropyrano[3,4-b]indol-l(3H)-ones.ll Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1989. - V. 322. - P. 451-452.

27. Bergman J. Condensation of indole and formaldehyde in the presence of air and sensitizers. A facile synthesis of indolo3,2-b.carbazole JI Tetrahedron/ 1970. - V. 26. -P. 3353-3355.

28. Bergman J., Högberg S., Lindström J.-O. Macrocyclic condensation products of indole and simple aldehydes.il Tetrahedron. - 1970. - V. 26. - P. 3347-3352.

29. Pindur U., Müller J. Indolo3,2-b.carbazol: Reaktionsprodukt der Umsetzung von 3,3'-Bisindolylmethan mit Orthoameisensäuretriethylester.ll Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1987. -V. 322. -P. 280-282.

30. Tholander J., Bergman J. Synthesis of 6-formylindolo3,2-b.carbazole, as an extremely effitient ligandfor the TCDD (Ah) receptor.il Tet. Lett. 1998. - V. 39. - P. 1619-1622.

31. Tholander J., Bergman J. Synthesis of 6-substituted indolo3,2-b.carbazoles, including 6-formylindolo[3,2-b]carbazoles, as an extremely effitient ligand for the TCDD (Ah) receptor.ll Tetrahedron. 1999. - V. 55. - P. 6243-6260.

32. Tomlinson M., Stindells M. Experiments on the preparation of indolocarbazoles. The preparation of l-methylindolo(2 ':3 '-2:3)carbazole.ll JCS. 1956. - 1135-1137.

33. Ishii H., Sakurada E., Murakami K., Takase S., Tanaka H.// Polimerisation of indole. Part 3. Two indolylquinolines, an indole tetramer, and the dihydro derivative of indole dimer. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. - 1988. - P. 2387-2395.

34. Poland A., Knutson J. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: examonation of the mechanism of toxicity.ll Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. -V. 88. - P. 5617-554.

35. Wattenberg L. Studies of policyclic hydrocarbon hydroxilases of the intestine possibly related to cancer. Effect of diet on benzopirene hydroxylase activity.ll Cancer. 1971. - V. 20. P. 99-102.

36. Okey A., Riddick D., Harper P. Molecular biology of the aromatic hydrocarbon (dioxin) receptor. II Trends Pharmacol. Sci. 1994. V. 15. - P. 226-232.

37. Loub W. D., Wattenberg L. W., Davis D. W. Aryl hydrocarbon hydroxylasa induction in rat tissues by naturally occuring indoles of cruciferous plants./! J. of the National Cancer Inst. - 1975. - V. 54. - N. 4. - P. 985-988.

38. Lindstrom G., Hooper K., Stephens R., Gilman A. Workshop on perinatal exposure to dioxine-like compounds.il I. Summary Environ. Health Perspect. 1995. - V. 103. - P. 135-142.

39. Dzeletovic N., McGuire J., Daujat ML, Tholander J., Ema M., Fujii-Kiriyama Y., Bergman J., Maurel P., Poellinger L. Regulation of dioxin receptor function by omeprazole.il J. of Biol. Chem. 1997. -V. 272. -N. 19. - P. 12705-12713.

40. Tholander J.,Bergman J. Probing the TCDD receptor: synthesis of 5,6-dihydro-6a, 11,1 lb-triazabenzoa.fluorene x PF6, a potential ligand.ll принято к печати в Tet. Lett.

41. Chen I., Safe S., Bjeldanes L. Indole-3-carbinol and diindolylmethan as aryl hydrocarbon (Ah) receptor agonists and antagonists in T48D human breast cancer cells. II Biochem. Pharmacol. - 1996. - V. 51. - P. 1069-1076.

42. Graham S., Dayal H., Swanson M., Mittelman A., Wilkinson G. Diet and epidimology of canser of the colon and rectum. II J. Natl. Cancer Inst. 1978. - V. 61. - P. 709-714.

43. Sones K., Heaney R., Fenwick G. An estimate of the mean daily intake of glucosinolates from cruciferous vegetables in the UK. 11 J. Sci. Food Agric. 1984. - V. 35. -P, 712-720.

44. Sones K., Heaney R., Fenwick G. An estimate of the mean daily intake of glucosinolates from cruciferous vegetables in the UK II J. Sci. Food Agric. 1984. - V. 35. -P. 712-720.

45. Srivastava В., Shukla Y. Antitumor promoting activity of indole-3-carbinol in mouse skin carcinogenesis. I I Cancer Lett. 1998. - V. 134. - N. 1. - P.91-96.

46. Wong D., Fong W., Lee S., Kong Y., Cheng K., Stone G. Induction of estradiol-2-hydroxilase and ethoxyresorufin-O-deethylase by 3-substituted indole compounds.II Eur J. Pharmacol. 1998,-v. 362.-N. l.-P. 87-93.

47. Preobrazhenskaya M., Korolev A. Indole-3-carbinol. II J. Natl. Cancer Inst. V. 84. -N. 15.-P. 1210-1211.

48. Grose K. R., Bjeldanes L. F. Oligomerization of indole-3-carbinol in aqueus media.ll Chem. Res. Toxic.- 1992,-V. 5. -P. 188-193.

49. Aleksandrova L. G., Korolev A. M., Preobrazhenskaya M. N. Study of natural ascorbigen and ralated compounds by HPLC method.11 Food Chem. 1992. - V. 45. - N. l.-P. 61-69.

50. Preobrazhenskaya M., Korolev A., Lazhko E., Aleksandrova L., Bergman J., Lindstrom ~i.-0.ll Ascorbigen as a precursor of 5,1 l-dihydroindolo3,2-b.carbazole.// Food Chem. 1993. - V. 48. - P. 57-62.

51. Miller S. Expression of the human aryl hydrocarbon receptor comnlex in yeast. Activation of transcription by indole compounds.il J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - N. 52. - P. 32824-32829.

52. Chen I., Riby J., Srivastava P., Bartholomew J., Denison M., Bjeldanes L. Regulation of CYP1A1 by indolo3,2-b.carbazole in murine hepatoma cells. // J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270. - P. 22548-22555.

53. Schmidt J., Huei-Ting G., Reddy J. Characterization of a murine Ahr null allele: involvment of the Ah receptor in hepatic groth and development.il Proc. Natl. Acad. Sci. -1993.-V. 93.-N. 13.-P. 6731-6736.

54. Van Cantfort J., De Graeve J., Gielen J. Radioactive assay for aryl hydrocarbon hydrolase. Impruved method and biological impotance.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1977. - V. 79. P 505.

55. Gillner M., Bergman J., Cambillau C., Fernstrom В., GustafFson J. Interaction of indoles with specific binding sites for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in rat liver Л Mol. Pharmacol. 1993. -V. 28. -P. 357-363.

56. Kleman M., Poellinger L., GustafFson J. Regulation of human dioxin receptor function by indolocarbazoles, receptor ligands of dietary origin.!1 J. Biol. Chem. 1994. - V. 269,-N. 7.-P. 5137-5144.

57. Wei Y., Helleberg H., Rannug U., Rannug A Rapid and transient induction of CYP1AI gene expression in human cells by the tryptophan photoproduct 6-formylindolo3,2-b.carbazole.// Chem. Biol. Interact. 1998. - V. 110. - N. 1-2. - P. 3955.

58. Wei Y , Rannug A., Rannug U. UV induced CYPIA1 gene expression in human cells by tryptophan.!! Chem. Biol. Interact. 1999. - V. 118. - P. 127-140.

59. Kwon C., Grose K., Riby J., Chen Y., Bjeldanes L.In vivo production and enzyme-inducing activity of indolo3,2-b.carbazole. II J. Agrie. Food Chem. 1994. - V. 42. - P. 2536-2540.

60. Asmawi M., Kankaanranta H. Comparison in vitro effects of flunixin and tolfenamic acid on human leukocyte and platelet functions.il J. Pharm. & Pharmacol. 1993. - V. 45. -P. 581-584.

61. Swanrck G., Fishman J. Covalent binding of the endogenous estrogen 162B-hydroxyestrone to estradiol receptor in human breast cancer cells: characterization and intranuclear localization.il Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1988. - V. 85. - P. 7831-7835.

62. Ковалев И.Е., Шипулина H.B. Иммунотропные агенты как модуляторы цитохром P-450-зависимого метаболизма лекарств.IIХФЖ. 1988. -N. 1. - С. 5-20.

63. Paigen В., Ward Е., Reilly A., Houten L., Gurtoo Н., Minowada J., Steenland К., Havens M., Sartori P. Seasonal variation of aryl hydrocarbon hydroxylasa in human lymphocytes. II Cancer Res. 1981. - V. 41. - P. 2757-2761.

64. Gardner H., Haynes R., Brandon A. Formation of Dieckmann reaction products under acyloin conditions. Competition of the two reactions. II JOC. 1957. - V. 22. - P. 12061210.

65. Alunni-Bistocchi G., Orvietani P., Bittoun P., Ricci A., Lescot E,2,4-Dimethyl-6H-pyrido3,2-b.carbazole an isomer of the untitumor alcaloidellipticine via the Combes-Bayer reaction. //Pharmazie. EN. 1993. -V. 48. -N. 11. - P. 817-820.

66. Baccolini G., Todesco P. Reactivity of 1,2,3-diazaphosphole derivatives: unexpected formation of indoles and a new indolization reaction.ll JCS. Per kin Trans. I 1983. -P.535-538.

67. Miyata O., Kimura Y., Muroya K., Harimatsu H., Naito T. Thermal cyclization of N-trifluoroacetyl enhydrazines under mild conditions: a novel entry into the Fischer indole synthesis.!! Tet. Lett. 1999. - V. 40. - P. 3601-3604.

68. Yamamoto K., Watanabe H. //Chem. Lett 1982. - P. 1225.

69. Bergman J., Pelcman B. Synthesis of indolo2,3-a.pyrrolo[3,4-c]carbazoles by double Fischer indolizations.il JOC. 1989. V.54. - N.4. - P. 824-828.

70. Sukuki H., Iwata C., Sakurai K., Tokumoto H., Takahashi H., Hanada M., Yokoyama Y., Murakami Y. A general synthetic route for 1-substituted 4-oxygenated p-carbolines.ll Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 1593-1606.

71. Mitchell J., Pausacker K. Oxidations with phenyl iodosoacetate. The oxidation of p-anisidine andp-phenetidine.H JCS.-1954.-P. 4502-4505.

72. Remers W. Indole aldehydes and ketones, in "Indoles", ed. W.J. Houlihan, Part IE, John Wiley & Sons, Inc. New York-Chichester-Brisbane-Toronto.// 1979. - P. 357528.

73. Pindur U. // Diindolylmethan-Leukobasen bei der van IJrk-Reaktion mit physiologisch aktiven Indolen. Archiv der Pharmazie . (Weinheim). - 1984. - V. 317. - P. 502-505.

74. Xie W., Bloomfield K., Jin Y., Dolney N., Wang P. G.// Lanthanide triflates catalyzed reactions of imines with indole in protic media. Synlett. - 1999. - N. 4. - P. 497-500.

75. Chen D., Yu L., Wang P. G.// Lewis acid-catalyzed reactions in protic media. Lanthanide-catalyzed reactions of indoles with aldehydes or ketones. Tet. Lett. V.37. - N. 26. - P.4467-4470.

76. Fearon W.R., Boggust W.A Pigments derived from tryptophan: (I) Urorosein, (2) Tryptochrome. // Biochem. J.- 1950,- Vol. 46.-P. 62-67.

77. J. Harley-Mason, К. Bu'Lock L. Structure of urorosein. // Biochem. J.- 1952 -, Vol. 51.-P. 430-432.

78. Preobrazhenskaya M., Korolev A., Pozhkov I., Yudina L., Lazhko E., Aiello E., Almerico A.-M., Mingoia F. From ascorbigen to indolocarbazoles. II II Farmaco. 1999. -V. 54. - P. 265-274.

79. Преображенская M.H., Юдина Л.Н., Королев A.M. Превращения 3-формилиндола под действием сильных кислот./l ХГС. 1999 - N.5 (383) - С. 631-639.

80. Von Pindur U., Müller i./У Zur Reaction von Сз-symmetrischen Trisindolylmetanen mit Trityltetrafluoroborat: Ein Hirtweis auf einen Electronentransfer-Mechanismus.-Chemiker-Zeitung.- 1985,- Vol. 109. N.7/8. -P. 265-267.

81. Von Pindur U., Müller .// Bisinolylmonomethin-Kationen: Vis-spectroskopische Studien über den Cyaninchromophor. Chemiker-Zeitung.- 1986,- Vol. 110. N. 9. - P. 333-335

82. Morales-Rios M.S., Espineira J. and Joseph-Nathan // Magnetic resonance in chemistry.- 1987,- Vol. 25.-P. 377.

83. Calvaire A., Palland R.Preparation of some indole derivatives. // C.R. Acad.Sei. Paris. -13 Janvier 1964,- V. 258,- group 8 P. 609.

84. Saito S., Ohwada T. and Shudo K.// Superacid-catalyzed reaction of Substituted Benzaldehydes with benzene. J. Org. Chem.-1996.- Vol. 61.-P. 8089-8092.

85. Olah G., Rasul G., York C, Prakash S.// Superacid-catalyzed condensation of Benzaldehyde with benzene. Study of protonated benzaldehydes and the role of superelectrophilic activation. J. Am. Chem. Soc. - 1995. -V. 117. - P. 11211-11214.

86. Bergman J., Norrby P.-O., Sand P. // Alkylation with Oxalic Esters. Scope and mechanism. Tetrahedron. - 1990. - V. 46. - N. 17. - P. 6113-6123.

87. Qing-hua C., Ju-xian L., Lan-gui C., Xue-wen Z. // Acta Chimica Sinica. 1981. - V. 39.-P. 263.

88. Bergman J., Vallberg H.// Synthesis of 5H-pyrazino2,3-b.indo1es from indole-2,3-dione derivatives. Acta Chemica Scandinavica. - V. 51. - 1997. - P. 742-752.

89. Carniaux J.-F., Kan-Fan C., Royer J., Husson H.-P. Synthesis of the novel tetrahydropyrrole 2,3-е. quinolone system by oxidation of I,2,3,4-tetrahydro-$-carboline. II Synlett. 1999.-N. 5.-P. 563-564.

90. Beer R. J. S., Broadhurst Т., Robertson A. Peroxides of tetrahydrocarbazole and related compounds. Autoxidation of substituted tetrahydrocarbazoles. II JCS. 1952. - P. 4946-4951.

91. Backer H.-D. One-electron oxidations with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. II -1969. -V. 34. -N. 5. -P. 1203-1210.

92. Tanemura K., Suzuki Т., Horaguchi T. The reaction of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone with benzofurans and indoles. //Bull. Chem. Soc. Jpn. 1993. - V. 66. - P. 1235-1238.

93. Walker D., Hiebert J. 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone and its reactions. // JCS. 1966.-P. 153-195.

94. Sanda V., Constantzas N., Prochazka Z. On the bound form of ascorbic acid. XVL. Effect ofpH on ascorbigen.il Coll. Czech. Chem. Commun. 1962. - V. 27. - P. 554-558.

95. Prochazka Z. On the bound form of ascorbic acid. XVII. A new synthesis of ascorbigen. II Coll. Czech. Chem. Commun. 1963. - V 28. - P. 544-546.

96. Плихтяк И. JI., Ярцева И. В., Клюев H.A., Преображенская М. Н.Превращения аскорбигенов в замещенные 1-дезокси-1-(индол-3-ил)-а -L-сорбопиранозы. II ХГС. -1989. Т. 6.-С. 607-610.

97. Муханов В. И., Ярцева И. В., Кикоть Б. С., Володин Ю. Ю., Ермакова Н. П., Преображенская М. Н. Изучение аскорбигена и его производных. II Биоорганическая Химия. 1984. - Т. 10. - №. 4. - С. 544-559.

98. Gmelin R., Virtanen A. Glucobrassicin, the precursor of thiocyanate ion, 3-indoleacetonitrile and ascorbigen in Brassica oleracea species.// Ann. Scand. Sei. Fennicae. 1961. - V. 107. - P. 1-25.

99. Gmelin R., Virtanen A. I. Neoglucobrassicin, ein Zweiter SCN-Precursor vom Indol typ in Brassica-Arten. II Acta Chem. Scand. 1962. - V. 16. - P. 1378-1381.

100. Муханов В. И., Каганский М. М., Сорокин А. А., Антонян С. Г., Тананова Г. В., Михайлевская JI. Л., Кинзирский А. С., Преображенская М. Н. Синтез и изучение неоаскорбигена и его аналогов. //Хим. фарм. журн. 1994. - Т. 28,- С. 610.

101. Somei М. 1-Hydroxyindoles.// Heterocycles. 1999. - V. 50. -N. 2. - P. 1157-1211.

102. Somei M., Shoda T. A fasile synthesis to 1-acetoxy- and l-methoxyindoles.il Heterocycles. 1981,-V. 16. -N.9-P. 1523-1525.

103. Somei M., Kawasaki T. A new and simple synthesis of 1-hydroxyindole derivatives./1 Heterocycles.- 1989. -V. 29. N.7. P. 1251-1254.

104. Юдина JI.H., Королев A.M., Резникова М.И., Преображенская М.Н. Изучение неоаскорбигенаЛ ХГС. 2000. -N.2 (392). - С. 178-186.

105. Poss A., Belter R. Vitamin С in organic synthesis: reaction with p-hydroxybenzyl alcohol derivatives. II J. Org. Chem. 1988. - Vol.53. - P. 1535-1540.

106. Kiss G., Neucom H. Formation of ascorbigen-like product from ascorbic acid and p-hydroxybenzyl alcohol.I/ Experientia. 1968. - V. 24. -N. 4. - P. 326-329.

107. Preobrazhenskaya M., Lazhko E., Korolev A., Reznikova M., Rozhkov I. Transformation of ascorbigen into l-deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-sorbopyraniose and 1-deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-tagatopyranoise.ll Tetr. Asym. 1996. - V.7. -P. 461-467.

108. Tietze L.F. Domino reactions in organic synthesis./1 Chem. Rev. 1996. - V. 96. -P. - 115-122.

109. Рожков И.И. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. М., 1999. С.72.

110. D. Ames, A. Ames, С. Coyne. The synthesis of some indolylalkylamines.lI. J. Chem.

111. Soc.- 1959. P. -3388-3391.

112. Jin L., Qi M., Chen D., Anderson A., Yang G., Arbeit Auborn K. Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papilloma virus type 16 (HPV16) transgenic mice.!I Cancer Res. 1999. - V. 59. - N. 16. - P. 3991-3995.

113. Cover C., Hsieh S., Cram E., Hong C., Riby J., Bjeldanes L., Firestone G. Indol-3-carbinol and tamoxifen cooperate to arrest the cell cycle ofMCF-7 human breast cancer.ll Cancer Res. 1999. - V. 59. - N. 6. - P. 1244 - 1249.