Синтез и изучение углеводсодержащих производных индола нового типа тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

АСКОРБИНОВАЯ КИСЛОТА - СВОЙСТВА И МЕТОДЫ ХИМИЧЕСКОЙ МОДИФИКАЦИИ.

1.1 Биологическое значение аскорбиновой кислоты.

1.2 Кислотные свойства АК.

1.3 Окислительно-восстановительные реакции АК.

1.3.1 Каталитическое гидрирование АК.

1.4 Основные пути химической модификации АК.

1.4.1 5- и б-О- производные АК.

1.4.1.1 5,6-О-алкилиденовые производные АК.

1.4.1.2. 5- и 6-О-ацильные и сульфопроизводные АК.

1.4.2. 1-,2- и 3 -0-Производные АК.

1.4.2.1. 1-О-Алкилирование АК.

1.4.2.2. 3-0-Алкильные производные АК.

1.4.2.3. 2-(9-Алкильные производные АК.

1.4.2.4. 2- и 3-0-Ацильные производные АК.

1.4.2.5. 3-0-Гликозидные производные АК.

1.4.2.5. 2-О-Гликозидные производные АК.

1.4.2.7. Продукты З-О-фосфорилирования АК.

1.4.2.8. 2-О-Фосфаты АК.

1.4.2.9. 2-0-Сульфопроизводные АК.

1.4.3. Биологическое значение и практическое применение О-производных АК.

1.4.4.2- и 3-С Производные АК.

1.4.4.1. Реакции 2-С-алкилирования АК при действии алкилгалогенидов.

1.4.4.2. Реакции типа Михаэля.

1.4.4.3. Реакции альдольного типа.

1.4.4.4. Реакции с участием хинонметидов и подобных структур.

1.4.4.4.1 Свойства аскорбигена.

1.4.4.5. С-Аллилирование АК в условиях Рс1 (0) катализа.

1.4.4.6. Перегруппировки, приводящие к образованию новых С-С связей в АК.

1.4.5. Взаимодействие АК с аминами и гидразинами.

1.4.5.1. Биологическое значение реакций АК с аминами.

1.4.5.2. Реакции ДАК с аминокислотами.

1.4.5.3 Реакции ДАК с аминами.

1.4.5.4. Изучение реакции АК с аминами.

1.4.5.5. Реакции ДАК с гидразинами.

2. ИЗЛОЖЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ: СИНТЕЗ И ИЗУЧЕНИЕ УГЛЕВОДСОДЕРЖАЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

НОВОГО ТИПА.

2.1 Синтез 1 -Ы гликозидных и 1-7У-полиольных аналогов аскорбигена.

2.2 Взаимодействие 2-гидроксиметилиндола с аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислотами.

2.3 Получение и изучение свойств 1-дезокси-1-индолилкетоз и их производных.

2.3.1. Получение индивидуальных 1-дезокси-1-индолилкетоз и изучение их ацетильных и толуолсульфонильных производных.

-42.3.2. Получение аналогов нуклеозидов нового типа на основе ацетильных производных 1 -дезокси-1 -индолилкетоз.

2.4 Получение и изучение производных 1-гидроксииндолов.

2.4.1, Синтез 1-гидроксииндола и его производных с применением межфазного катализа.

2.4.2, Синтез 1-гликозилоксииндолов.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ТАБЛИЦЫ ЯМР.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы.

Среди производных индола известно много соединений, обладающих биологической активностью. Многие из них содержат также и углеводный фрагмент, например, некоторые индольные алкалоиды, антибиотики, синтетические аналоги нуклеозидов и др. Практически во всех таких соединениях углеводный фрагмент несет важную функциональную нагрузку и является неотъемлемой частью биологически активной структуры.

Среди веществ, которые можно отнести к классу углеводсодержащих производных индола, особое место занимает аскорбиген (природный конъюгат аскорбиновой кислоты и 3-метилениндола), который, как показывают полученные в последнее время данные, обладает мощными иммуномодулирующими свойствами. Изучение свойств этого интересного индольного соединения, получение его аналогов, изучение продуктов его превращения в биологических и химических условиях, и создание на основе продуктов их превращения новых биологически активных соединений представляется важной задачей. Другим актуальным направлением является изучение 1-гидроксииндолов - важного, но относительно малоизученного класса индольных соединений, среди которых много веществ обладающих интересными биологическими свойствами. Разработка способов введения в К-гидроксииндольное ядро углеводных остатков (получение Ы-О-гликозидов индола) является новым методом модификации индольных антибиотиков и алкалоидов. Таким образом, введение в индолсодержащие вещества углеводных остатков, или модификация уже имеющихся, может придать этим молекулам новые свойства и явиться методом создания новых биологически активных веществ Цели и задачи исследования.

-71) Синтез и изучение свойств 1 -Л' гликозидных и 1 -А^-полиольных аналогов аскорбигена

2) Изучение взаимодействия аскорбиновой кислоты и ее производных с 2-гидроксиметилиндолом.

3) Изучение продуктов трансформации аскорбигенов. Получение индивидуальных 1-дезокси-1 -(1 -алкилиндол-3 -ил)-а-Ь-сорбопираноз и 1 - дезокси-1 -(1 -алкилиндол-3 -ил)-а-Ь-тагатопираноз, изучение их свойств и возможности их применения в синтезах нуклеозидов и других биологически активных веществ.

4) Разработка удобного метода получения 1-алкоксииндолов с использованием межфазного катализа.

5) Разработка методов получения К-О-гликозидов индола и изучение их свойств. Практическая значимость.

Изучены условия образования и свойства продуктов биотрансформации аскорбигенов, что необходимо для расшифровки их механизма действия. На основе продуктов трансформации получены аналоги нуклеозидов нового типа. Разработан метод получения нового типа производных дегидроаскорбиновой кислоты и 2-гидроксиметилиндола. Предложен новый вариант получения 1-алкоксииндолов, позволяющий нарабатывать их в больших количествах. Разработан метод гликозилирования 1-гидроксииндолов, который позволяет получить аналоги нуклеозидов нового типа. Научная новизна.

- Разработаны методы получения аскорбигенов нового типа, содержащих фрагмент И-гликозил- или 1\Г-полигидроксиалкилиндола.

- Показано что при реакции с дегидроаскорбиновой кислотой 2-гидроксиметилиндол образует необычный тетрациклический продукт, 3-(1,2дигидроксиэтил)-ЗаД0с-дигидрокси-За,5,6,10с-тетрагидро-ЗН-2,4-диокса-6-аза-циклопента[с] флуорен-1 -он.

- Исследованы свойства продуктов щелочного распада аскорбигенов - смеси диастереомерных 1-дезокси-1-(1-алкилиндол-3-ил)-а-Ь-сорбопиранозы и 1-дезокси-1-(1-алкилиндол-3-ил)-а-Ь-тагатопиранозы, которые впервые получены в индивидуальном виде. Изучена возможность применения их ацетильных производных в качестве гликозилирующих агентов, на их основе получены урацилсодержащие 1-дезокси-1-(индол-З-ил)кетопиранозы, представляющие собой аналоги нуклеозидов нового типа.

- Разработаны условия получения 1-алкоксииндолов с применением метода межфазного катализа, позволяющие упростить существующую методику получения этих достаточно труднодоступных соединений и значительно повысить их выход.

- Разработан метод гликозилирования 1-гидроксииндолов, имеющих электроноакцепторные заместители в индольном ядре, получены первые представители углевод со держащих производных индола нового типа - 1 -#-(3-гликозиды индола. На их основе получены незамещенные в индольном ядре 1-А^-О-гликозиды, недоступные другими известными методами.

Апробация и публикация работы.

Материал, изложенный в диссертации, доложен и обсужден на следующих научных конференциях:

Школа молодых ученых "Органическая химия в 20-м веке", Москва, Звенигород, 26-29 апреля 2000 г.

20 -й Европейский коллоквиум по Гетероциклической Химии, Стокгольм, Швеция, 18-21 августа 2002 г.

По материалам диссертационной работы опубликовано три работы в международных журналах: Carbohydrate Research; Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids; Химия Гетероциклических соединений.

Две методики из материалов диссертационной работы вошли в издание "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов" под ред. Карцева В.Г.

118 ВЫВОДЫ

1) Разработаны методы получения аскорбигенов нового типа, содержащих одновременно фрагмент N-гликозил- или N-полигидроксиалкилиндола (индольных аналогов нуклеозидов) и L-аскорбиновой кислоты.

2) Изучены синтетические возможности 2-гидроксиметилиндола в реакции с аскорбиновой кислотой и ее производными показано, что при реакции с дегидроаскорбиновой кислотой 2-гидроксиметилиндол образует необычный тетрациклический продукт, 3 -(1,2-дигидроксиэтил)-3 а, 1 Ос-дигидрокси-3 а, 5,6,1 Ос-тетрагидро-ЗН-2,4-диокса-6-аза-циклопента[с] флуорен-1 -он.

3) Исследованы продукты щелочного распада аскорбигенов - смеси диастереомерных 1 -дезокси-1 -(1 -алкилиндол-3-ил)-а-Ь-сорбопиранозы и 1 -дезокси-1 -(1 -алкилиндол-3 -ил)-а-L-тагатопиранозы, которые представляют собой важные продукты биотрансформации аскорбигенов в организме человека и животных. Их ацетилированием, с последующим хроматографическим разделения продуктов ацетилирования и деацетилированием, получены индивидуальные 1-дезокси-1-(индол-3-ил) кетопиранозы.

4) Изучена возможность применения ацетильных производных 1-дезокси-1-(индол-3-ил) кетопираноз в качестве гликозилирующих агентов, на их основе получены урацил -содержащие 1-дезокси-1-(индол-3-ил)кетопиранозы, представляющие собой аналоги нуклеозидов нового типа.

5) Изучено тозилирование 1-дезокси-1-(1-алкилиндол-3-ил)-а-Ь-сорбопиранозы и 1-дезокси-1-(1-алкилиндол-3-ил)-а-Ь-тагатопиранозы. Показано, что продукт тозилирования 1 -дезокси-1 -(1 -алкилиндол-3-ил)-а-Ь-тагатопиранозы в щелочных условиях легко трансформируется в 2-гидрокси-4-гидроксиметил-3-(1 -алкилиндол-3-ил)циклопентен-2-енон, идентичный соединению ранее полученному только при кислотном распаде аскорбигена.

6) Разработаны условия получения 1-алкоксииндолов с применением межфазного катализа, позволяющие упростить существующую методику получения этих достаточно труднодоступных соединений и значительно повысить их выход.

7) Разработан метод гликозилирования 1-гидроксииндолов, имеющих электроноакцепторные заместители в индольном ядре и получены первые представители углеводсодержащих производных индола нового типа: 1 -iV-O-гликозиды индола. На их основе получены незамещенные в ядре 1 -jV-O-гликозиды, недоступные другими методами.

119

Работа выполнена при поддержке грантов Российского Фонда Фундаментальных Исследований, грант № 01-03-33028, и Международного Научно-Технического Центра, проект № 1910.

Автор приносит глубокую и искреннюю благодарность профессору Марии Николаевне Преображенской и старшему научному сотруднику Королеву Александру Михайловичу, при неустанном внимании, руководстве и поддержке которых была выполнена эта работа.

Также автор выражает глубокую признательность всему коллективу лаборатории химической трансформации антибиотиков Института по изысканию Новых Антибиотиков Им. Г.Ф. Гаузе за поддержку в ходе выполнения работы, и в особенности Резниковой Марине Ильиничне за помощь в анализе и разделении веществ методами ВЭЖХ, а также Лузикову Юрию Николаевичу и Лажко Эдуарду Ивановичу за неоценимую помощь по установлению структур веществ методами ЯМР.

Отдельная благодарность сотрудникам ЦХЛС-ВНИХФИ Турчину Константину Федоровичу и Соловьевой Наталье Петровне за помощь в установлении структур веществ методами ЯМР

1. Liao, M.L., Seib P. A. Selected reactions of L-ascorbic acid related to foods// Food Technology. -1987, 41 (11),104.

2. Ленинджер А. Биохимия. Москва, Мир, 1974.

3. Дженкинс Г., Хартунг У. Химия органических лекарственных препаратов.-М., 1949.-с.304

4. Seib, Р.А., Tolbert В.М. "Ascorbic acid: Chemistry, Metabolism and Uses", Advanced in Chemistry Series , 200 , American Chemical Society, Washington, DC.-1982.

5. Brenner, G.S.; Hinkley D.F.; Perkins, L.M.; Weber, S. Isomerisation of the Ascorbic Acids.// J. Org. Chem.- 1964, 29,2389-2392.

6. Eitelman, S.J.; Hall, R.H.; Jordaan, A. Synthesis of Acyclic Sugar Oxazoles. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1976, p.923-924.

7. Sapper, H„ Pleyer-Weber,A., and Lohmann, W.H. NMR and ESR investigations on the structures of dehydroascorbic acid and the semidehydroascorbate radical.// Z. Naturforsch. C: Biosci- 1982, 37C, 129.

8. Bielski, B.H.J., Allen, A. O., and Schwarz, H.A. Mechanism of disproportionate of ascorbate radicals.// J. Am. С hem. Soc. -1981,103, 3516.

9. Bors, W., Buettner, G.R. The vitamin С radical and its rections.// Packer,L., Fuchs, J. (Eds.). Vitamin С in Health and Disease. Marcel Dekker, New York, 75-94.

10. Ohmori, M.; Takagi, M. A facile preparation of Dehydro L-Ascorbic Acid Methanol Solution and its stability.// Agric Вiol Chem. -1978,42,17-174.

11. Pfeilsticker, K., Marx, F., Bockisch, M. Zur structur der dehydroascorbinsaure in wasriger losung.// Carbohydr. Res. -1975, 45,269-274.

12. Andrews G.C., CrawfordT.C., Bacon B.E., Stereoselective, catalytic reduction of L-ascorbic acid: a convenient synthesis of L-gulono-l,4-lactone.// J .Org Chem. -1981, 46, 2976.

13. Vekemans J.A.J.M., Boerekamp J., and Godefroi E.F. Vitamin-C-and isovitamin-C-derived chemistry.// Reel. Trav.Chim.Pays-Bas. -1985,104, 266-272.

14. Cousins, R.C.; Seib, P.A. and others. Synthesis of 6-Fatty Acid Esters of L-Ascorbic Acid J/J. Am. Oil Chem. Soc.- 1977, 54, 308-312.

15. Bock, KM.; Lundt, I.; Pedersen, C. Preparation of some bromodeoxyaldonic acids.// Carbohydr.Res, -1979, 68, 313-319.

16. Kiss, J.; Berg, K.P.; Dirscherl, A.; Oberhansli, W.E.; Arnold, W. Syntheseund Eigenschafiten von 6-Desoxy-6-halogen-Derivaten der L-Ascorbin-saure.// Helv. Chim. Acta. -1980, 63, 1728-1739.

17. Lee.C.H.; Seib,P.; Liang,Y.T.; Hoseney R.C.; Deyoe C. W. Chemical synthesis of several phosphoric esters of L-ascorbic acid.// Carbohydrate research- 1978, 67, 127-138.

18. Nihro,Y.; Miyataka,H.; Sudo,T.; Matsumoto.H.; Sat oh, T. 3-O-Alkylascorbic Acids as Free-Radical Quenchers: Synthesis and Inhibitory Effect on Lipid Peroxidation // J. Med. Chem.- 1991, 34, 2152-2157.

19. Wimalasena, K; Mahindaratne, M.P.D. Chemistry of L-ascorbic Acid: Regioselective and Stereocontrolled 2-C- and 3-C-Allylation via Thermal Claisen Rearrangement // J. Org. Chem.- 1994, 59, 3427-3432.

20. Kulkarni, G.M.; Thopate S.R. Chemoselective Alkylation Of L-Ascorbic Acid.// Tetrahedron.- 1996, 52, 1293-1302.

21. Poss, A. J.; Belter, R.K. The C-alkylation of ascorbic acid.// Synth. Comm. -1988,18 (4), 417-423.

22. Jackson, K.G.A.; Jones J.K.N. The C- and O-benzylation of L-ascorbic acid.// Can. J. Chem. -1965, 43, 450-465.

23. Buncel, E.; Jackson, K.G.A.; Jones, J.KN. The L-Ascorbate Ion as an Ambident Nucleophile.// Chem. and Industry.- 1965, 9, 89.

24. Beifuss, U.; Kunz, O.; Voss, G. Regioselective Synthesis of 3-O-Alkyl Ethers of Ascorbic Acid without Protecting Groups in a Single Step.// Tetrahedron. -2000, 56, 357-361.

25. Tahir,H.; Hindsgaul, O. Regio- and Chemoselective Alkylationof L-Ascorbic Acid under Mitsunobu Conditions.// J. Org. Chem. -2000, 65, 911-913.

26. Szarek, W.; Kim, K.S. Conjugation of L-ascorbic acid and D-ghicose.// Carbohydrate research.- 1978, 67, C13-C16.

27. Jernow, J.; Blount, J.; Oliveto, E.; Perrotta, A.; Rosen, P., Toorne, V. Structural determination of ascorbic acid 2-O-phosphate formed via acid hydrolysis of an ascorbic acid 3-O-phosphinate.// Tetrahedron.- 1979, 35, 1483-1486.

28. Blaschke, E.; Hertting, G. Enzymic methylation of L-ascorbic acid by catechol O-methyltransferase. II Biochem. Pharmacol. -1971, 20, 7, 1363.

29. Yamomoto, I.; Tai,A.; Fujinami, Y.; Sasaki, K.; Okazaki, S. Synthesis and Characterization of a Series of Novel Monoacylated Ascorbic Acid Derivatives as Skin Antioxidants.// J. Med. Chem.- 2002, 45, 462-468.

30. Cabral, J.; Haake, P. Ascorbic acid. 2. Structural Determination and Synthesis of 2- and 3-Acyl Derivatives of 5,6-Isopropilidene-L-ascorbic acid. // J. Org. Chem 1988,53, 57425750.

31. Lee,C.H.; Seib,P.; Liang,Y.T.; Hoseney R.C.; Deyoe C.W. Chemical synthesis of several phosphoric esters of L-ascorbic acid.// Carbohydrate research- 1978, 67, 127-138.

32. Liao, M.L.; Seib P. A stable form of vitamin C: L-ascorbate 2-triphosphate. Synthesis, Isolation, and properties.// J. Agric. Food Chem. -1990, 38,355-366.

33. Seib, P.A.; Liang, Y.-T.; Lee, C.-H.; Hoseney, R.C.; Deyoe, C. W. Synthesis and Stability of L-Ascorbate 2-Sulphate.// J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1974,1, 1220-1224.

34. Nihro, Y.; Sogawa, S.; Sudo, T.; Miki, T.; Maisumoto, H.; Satoh, T. 3-O-Alkylascorbic Acids as Free Radical Quenchers. II. Inhibitory Effects on Some Lipid Peroxidation Models. // Chem. Pharm. Bull. -1991, 39 (7), 1731-1735.

35. Seiyaku T. Food antioxidant composition// Co, Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 80 69, 688 (CI C 09 K 15/32), 26 May 1980, Appl. 78/142, 656, 17 Nov. 1978.

36. Kato, K; Terao, S.; Shimamoto, N.; Hirata, M. Studies on Scavengers of Active Oxygen Species. 1. Synthesis and Biological Activity of 2-0-Alkylascorbic Acids.// J. Med. Chem. -1987,57,793-798.

37. К. Yagi, "Lipid peroxidation in Biology and Medicine", Academic Press, New York and London, 1982.

38. Murata, A.; Soejima, H.; Murayama, N.; Ota, Y.; Kato, F,; Naito, D.; Iwase, M. The Relationship between the Structure and Phage-Inactivating Activity of L-Ascorbic Acid Derivatives.// Vitamin. -1987, 61 (5,6), 199-204.

39. Преображенская M.H., Плихтяк KJI. 2-С-Производные L-аскорбиновой кислоты (обзор). // Химико-фармацевтический журнал. -1993, т.27, № 1,.22-34.

40. Fodor, G.; Arnold R.; Monacsi Т.; Karle I.; Flippen-Andersson J. A new Role for L-Ascorbic Acid: Michael Donor to a,/?-Unsaturated Carbonyl Compounds. // Tetrahedron.-1983, 39, 13,2137-2145.

41. Bagley C.M.; BostickF. W.; De Vita V.T. Clinical Pharmacology of cyclophosphamid // Cancer Res. 1973, 33,226-233.

42. Fodor, G.; Sussangkarn K.; Mathelier H.; Arnold, R.; Karle, I; George, C. New Reaction ofL-Ascorbic Acid: Unusual Molecular Complexes of the Product.// J. Org. Chem.-1984, 49, N 26, 5064-5069.

43. Fodor, G.; Sussangkarn K.; Mathelier H.; Fang K; Arnold R.; Flippen-Andersson J.; Karle I. J. Stereospecificity of a new reaction of L-ascorbic acid with cis and trans olefinic 1,4-dicarbonyl compounds.// J. Org. Chem.-Шв, 51, N 16, 3148-3150.

44. Sussangkarn K; Fodor G.; Strope D.; George C. New Furo2,3-b. furans Derived from L-Ascorbic Acid.// Heterocycles 1989,N 1, 467-475.

45. Poss, A. J. ; Belter, R.K. Vitamin С in Organic Synthesis: Reaction with p-Hydroxybenzyl Alcohol Derivatives.// J. Org. Chem.- 1988,55, 1535-1540.

46. Piironen E.; Virtanen A.I. The Synthesis of Ascorbigen from Ascorbic Acid and 3-Hydroxymethylindole.// Acta Chem. Scand. 1962,16, N.5, 1286-1287.

47. Прохазка Ж. / Шанда В., Шорм Ф. Выделение чистого аскорбигена // Coll. Czech. Chem. Commun. 1957, 22, 333-334.

48. Gmelin R., Virtanen A.I. Glucobrassicin,the precursor of the thiocyanate ion, 3-3-indolylacetonitrile, and ascorbigen in Brassica oleracea (and related) specees.// Ann. Acad. Sci. Fennicae. 1961, Ser. A, II, Chemica, N 107, 1-25.

49. Преображенская M.H., Королев A.M. Индольные соединения в овощах семейства крестоцветных.// Биоорг.Хим. -2000, 26, № 2, 97-111.

50. Kiss, G., Neukom Н. Uber die Struktur des Ascorbigens // Helv. Chim. Acta. 1966, B.49, N 113,989-992.

51. ПлихтякИ. JI., Ярцева И. В., Клюев Н.А., Преображенская М.Н. Превращение аскорбигенов в замещенные 1-дезокси-1-(индол-3-ил)-а-Ь-сорбопиранозы.//Химия Гетероцикл. Соед.- 1989, 6,607-610.

52. Preobrazhenskaya М., Lazhko Е., Korolev A., Reznikova М., Rozhkov I. Transformation of ascorbigen into l-deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-sorbopyranose and l-deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-tagatopyranose.// Tetr. Assym. -1996, 7, 461-467.

53. Лажко Э.И., Королев A.M., Преображенская М.Н. Изучение продуктов превращения аскорбигена в кислой среде методами спектроскопии ЯМР.// Химия Гетероцикл. Соед.-1993,3,353-359.

54. Королев A.M., Лажко Э.И., Ярцева КВ., Плихтяк И.Л. Превращения аскорбигенов в кислой средQ.H Биоорг. Хим. -1991,11, № 7,981-987.

55. Preobrazhenskaya М., KorolevA., LazhkoE., Alexandrova L., Bergman G., LindstromJ. Ascorbigen as a precursor of 5H,1 Ш-dihydroindolocarbazole.// Food Chem.-1993, 48,5162.

56. Moreno-Manas, M., Pleixats, R.; Villarroya,M. C-Allylation of L-Ascorbic Acid under Palladium (0) Catalysis.// J. Org. Chem. -1990, 55, 4925-4928.

57. Moreno-Manas, M., Ribas, J., Virgili, A. Palladium-Catalyzed C-Alkylation of the Highly Acidic and Enolic Triacetic Acid Lactone. Mechanism and Stereochemistry.// J. Org. Chem. -1988, 53, 5328-5335.

58. Liao, M.L.; Seib, P.A. Selected reactions of L-ascorbic acid related to foods.// Food Technol.- 1987, 41(11), 104-107.

59. Borenstein, B. The role of ascorbic acid in foods.// Food Technol. -1987, 41(11), 98-99.

60. Ortwerth,B.J.; Olesen, P.R. Ascorbic acid-induced crosslinking of lens proteins: evidence supporting a Maillard reaction.// Biochim. Biophys. Acta. -1988, 956,10-22.

61. Ortwerth, B.J.; Feather, M.S.; Olesen, P.R. The precipitation and cross-linking of lens crystallins by ascorbic acid.// Exp. Eye Res. -1988, 47, 155-168.

62. Larish, В.; Pischetsrieder, M; Severin, T. Reaction of Dehydroascorbic Acid with Primary Aliphatic Amines Including N-Acetyllysine.// J. Agric. Food Chem. -1996, 44, 1630-1634.

63. Koppanyi, Т.; Vivino, A.E.; Veitch, F.P. Reaction of ascorbic acid with a-amino acids.// Science. -1945,101, 541-542.

64. Kurata, Т.; Fujimaki, M.; Sakurai, Y. Red pigment produced by the oxidation of L-scorbamic acid.// J. Agric. Food Chem. -1973,21, 676-680.

65. Wisser, K.; Heimann, W., Mogel, E. Konstitution und Synthese einesbeim nichtoxidativen Abbau der Dehydroascorbinsaure auftrenden aci-Reduktons.// Angew. Chem. -1968,18, 755.

66. Pischetsrieder, M.; Larish, В.; Muller, U.; Sever in, T. Reaction of Ascorbic Acid with Aliphatic Amines.// J. Agric. Food Chem. -1995, 43, 3004-3006.

67. El Sayed H. El Ashry; Yeldez El Kilany and Farrag Singab. On the ring transformation of hydrazine derivatives of L-ascorbic acid into nitrogen heterocyclic derivatives.// Carbohydrate research. -1978, 67, 415-422.

68. Gross, В.; Sekily, M.A.E.; Mancy, S.; ElKhadem, H.S. Reactions of 2,3-diamino-2,3-dideoxy-L-ascorbic acid. // Carbohydrate research. -1974, 57, 384-389.

69. М.Н. Преображенская, B.H. Толкачёв, O.H. Гелинг, Н.П. Костюченко. Синтез I-(3-D-глюкопиранозидов 3-(2-аминоэтил)-индола и 3-(2-аминопропил)индола.// ЖорХ. -1974,10, 1764.

70. М.Н. Преображенская, В.И. Муханов, Л.Д. Манзон, Н.Н. Суворов. Синтез 1-дезокси-I- (1-индолил)-0-сорбита и I-дезокси- (1-индолил)-0-галактита.// ЖорХ. -1972, 8, 2600.

71. В.И.Муханов, И.В.Ярцева, В.С.Кикотъ, Ю.Ю.Володин, И.Л.Кустова, .А.Лесная, Н.П.Ермакова, З.П.Софъина, М.Н.Преображенская. Изучение аскорбигена и его производных.// Биоорганическая химия,- 1984,10, 554.

72. М.Н. Преображенская, М.М. Вигдорчик, Н.Н. Суворов. Изомеризация углеводного цикла 1-рибозилиндолов.// Химия природных соединений.-1968,2, 128.

73. Иванский В.И. Химия гетероциклических соединений Москва, -1978, стр.103.

74. Searle, P.A.; Molinski, T.F Phorboxazoles A and В : Potent Cytostatic Macrolides from Marine Sponge Phorbas SpЛ J. Am. Chem. Soc.-1995,117, 8126.

75. Cf. Smith III, A.B.; Chen, S.S.-Y.; Nelson,F. C.; Reichert, J.M.; Salvatore, B.A. Total Syntheses of (+)-Acutiphycin and (+)-trans-20,21-Didehydroacutiphycin.// J. Am. Chem. Soc.-1995,117, 12013.

76. Ahmed, F.; Forsyht, C.J. Convergent Synthesis of the C31-C46 Domain of the Phorboxazole natural Products.// Tetrahedron Lett. -1998, 39, 183.

77. Zhdanov, Yu. A.; Kornilov, V.I., andBogdanova, G. V. New synthese ofindolyl glycosides.// Carbohyd. Res. -1967,4 (6), 492-497.

78. Preobrazhenskaya, M.N.; Lazhko, Е.1.; Korolev, A.M.; Reznikova M.I. & Rozhkov, I.I. Transformation of Ascorbigen into l-Deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-sorbopyranose and 1-Deoxy-l-(indol-3-yl)-a-L-tagatopyranose.// Tetrahedron Asymmetry. -1996, 7, 461-466.

79. Reznikova M.I.; Korolev A.M.; Bodyagin D.A.; Preobrazhenskaya M.N. Transformations of ascorbigen in vivo into ascorbigen acid and l-deoxy-l-(indol-3-yl)ketoses.//Foo£/ Chemistry.-, 2000, 71, 469-474.

80. Юдина JI.H.; Королев A.M.; Резникова М.И.; Преображенская M.H. Изучение неоаскорбигенаЛХГС. -2000,2,178-186.

81. Плштяк KJI. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. М. 1991, с. 71.91 .Ertel, W; Friedrich, К. Activated Ethylenes-New synthesis of Aromatic Aldehydes // Chem. Ber., 1977,110, 86.

82. Zhang, X.; Ulrich, P. Directed approaches to reactive Millard intermediates: formation of a novel 3-alkylamino-2-hydroxy-4-hydroxymethyl-2-cyclopentenone 'cypentodine'.// Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4667-4670.

83. Porter, J. К; Bacon, Ch. W.; Robbins, J. D.; Himmelsbach, D. S. andHigman, H. C. Indole alkaloids from Balancia epichloe. П J. Agric. Food Chem. -1977,25, 88-93.

84. Лукевиц, Э.Я., Заблоцкая, A.E. Силильный метод синтеза нуклеозидов.-Рига: Зинатне, 1985.

85. Somei, М. 1-Hydroxyindoles.// Heterocycles. 1999, 50, 1157-1211.

86. Somei, M. Recent Advances in the Chemistry of 1 -Hydroxyindoles, 1-Hydroxytryptofans, and 1 -Hydroxytryptamines.//^rfv. In Heterocyclic Chem.- 2002, 82, 101-155.

87. Somei, M., YamadaF., Morikawa, H. Synthesis of serotonin, N-Methylserotonin, bufotenine and melatonine through a common intermediate, 1-hydroxytryptamine.// Heterocycles.- 1997, 46, 91-94.

88. Stephensen P. U.; Bonnesen C.; Schaldach С.; Andersen O.; Bjeldanes L.F.; Vang O. N-Methoxyindole-3-Carbinol Is a More Efficient Inducer of Cytochrome-P-450 1A1 in Cultured-Cells Than Indol-3-Carbinol.// Nutrition and Cancer. -2000,36, 1, 112-121.

89. Somei, M., Kawasaki, T. A new and simple synthesis of 1-hydroxyindole derivatives. // Heterocycles.- 1989, 29, Ы 7, 1251-1254.

90. Henmi, Т.; Sakamoto, Т.; Kikugawa, Y. A new synthesis of 1-hydroxyindoles and spectra of 1-hydroxyindolq.HHeterocycles.- 1997, 44, N 1,157-163.

91. Somei, M., Kawasaki, T; Fukui, Y.; Yamada, F. ; Kobayashi, Т., Aoyama, H., Shinmyo, D. The chemistry of 1-hydroxyindole derivatives: nucleophilic substitution reactions on indole nucleus.// Heterocycles. -1992, 34, N 10,1877-1884.

92. Голъдберг Ю.Ш. Избранные главы межфазного катализа. Рига: Знание, 1989.

93. Муханов В.И., Каханский М.М., Сорокин А.А., Антонян С. Г., Тананова Г.В., Михайлевская Л.Л., Кинзирский А.С., Преображенская М.Н. Синтез и изучение неоаскорбигена и его аналогов.//Хим.-Фарм Журн,- 1994,28, 6-10.130

94. Preobrazhenskaya, M.N. andKorbukh, I. A. Chemistry of Nucleosides and Nucleotides. Ed. By Townsend, L.B. Plenum Press. NY and London. -1998, 1-106.

95. Smith, C.L.; Simmonds, A.C.; Hamilton, A.I.; Martin, D.L.; Lashford, A.G.; Loakes, D.; Hill, F.; and Brown, D.M. //Nucleosides & Nucleotides.- 1998,17, 555-564.

96. Pindur U.; Y.-S. Kim, F. Meharbani: Advances in indolo2,3-a.carbazole chemistry: design and synthesis of protein kinase С and topoisomerase I inhibitors. // Curr.Med. Chem. 1999, 6, 29-68.

97. Бочков А.Ф., Афанасьев В.А., Заиков Г.Е. Образование и расщепление гликозидных связей.- 1978, М.: Наука.

98. Физер Л., Физер М. Органическая химия.- М.: Химия, 1970. Т. II.

99. Galli, К. Radical Reactions of Arenediazonium Ions: An Easy Entry into the Chemistry of the Aryl Radical.// Chem. Rev. -1988, 88, 765-792.

100. Преображенская, M.H.; Савельева, JI.А.; Суворов, H.H. I-D-p-Рибопиранозил-б-нитроиндол и 1-0-р-рибопиранозил-6-аминоиндол.//^ШГ. -1967, 4, 692-695.

101. Townsend, L.B. Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry. Ed. by Townsend, L.B., Zorbach, W.W., and Tipson, R.S. Wiley Inter-Science. NY and London. -1973, стр.330.

102. Somei, M. Simple syntheses of indol-l-yl glucosides.// Heterocycles 2000, 53, N 9, 1881-1884.

103. Houlihan, W.J. Indoles. Wiley Inter-Science: New York, 1972; Part 3.