Синтез и изучение водорастворимых производных природных порфиринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. М?зо-замещенные водорастворимые порфирины. ф 1.2.1. Водорастворимые производные порфиринов как фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии рака.

1.2.2. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие разнообразные ионизированные группы.

1.2.3. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот.

1.2.4. Водорастворимые производные порфиринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров.

1.2.5. Водорастворимые порфирин-нуклеозиды.

1.2.6. Водорастворимые конъюгаты порфиринов с прочими биомолекулами.

1.2.7. Водорастворимые производные хлоринов и бактериохлоринов.

1.2.8. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ионизированные группы.

1.2.9. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки аминокислот.

1.2.10. Производные хлоринов и бактериохлоринов, содержащие ковалентно связанные остатки Сахаров.

1.2.11. Нуклеозидные производные хлоринов и бактериохлоринов.

Ф 1.2.12. Конъюгаты хлоринов и бактериохлоринов с прочими биомолекулами.

1.3. Получение амидных производных.

1.4. Иммобилизация порфиринов на полимеры с целью получения водорастворимых соединений.

1.4.1. Некоторые характеристики использованных полимеровносителей.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Получение производных хлорофилла. ^ 2.1.1. Получение карбокси-форбинов.

2.1.2. Синтез амидов хлорина е6. t 2.1.2.1. Синтез И-И-метиламид- и 13->К2-гидроксиэтил)-амид -15,17диметиловых эфиров хлорина еб.

2.1.2.2. Синтез 13-Ы,Н-ди-(2-гидроксиэтил)-амид)-15,17-диметилового эфира хлорина е6.

2.1.3. Синтез и реакции цинкового комплекса метилфеофорбида (а).

2.2. Получение и гидрофилизация карбоксихлоринов.

2.2.1. Гидролиз сложноэфирных групп 13-амидов хлорина еб.

2.2.2. Гидрофилизация карбоксихлоринов с использованием ТРИСа.

2.3. Синтез водорастворимых производных гемина.

2.3.1. Оптимизация условий синтеза.

2.3.2. Изучение строения гидрофилизированных производных гемина.

2.3.3. Синтез, изучение структуры и свойств полимерных производных

Ф гемина.

2.3.3.1. Получение полимерных комплексов водорастворимых производных гемина.

2.3.3.2. Изучение системы гемин - полимер методом диализа.

2.3.3.3. Определение молекулярной массы полимерных комплексов гемина.

2.3.3.4. Исследование полимерных комплексов гемина.

2.4. Обсуждение результатов оценки первичной биологической и радиозащитной активности водорастворимых соединений гемина и полимерных комплексов на их основе.

Ф Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Приборы и реактивы.

3.2. Хроматографическое исследование синтезированных соединений.

3.3. Эталонные соединения.

3.4. Получение метилфеофорбида (а).

3.5. Выделение 13(2)-гидроксиметилфеофорбида (а).

3.6. Синтез карбоксихлоринов.

3.7. Синтез амидов хлорина е6.

3.8. Синтез и реакции цинкового комплекса метилфеофорбида (а).

3.9. Гидролиз амидов хлорина е6.

3.10. Синтез 13-К-метиламид-, 13-М-(2-гидроксиэтиламид)- 15-метиловых эфиров хлорина е6.

3.11. Гидрофилизация карбоксихлоринов с использованием ТРИСа.

3.12. Получение водорастворимых соединений гемина.

3.12.1. Синтез водорастворимых полимерныхкомплексов гемина.

3.13. Изучение строения гидрофилизированных производных гемина.

3.13.1.У становление мольного соотношения компонентов в водорастворимых соединениях гемина.

3.13.2. Изучение растворимости производных гемина.

3.13.3. Определение вязкости полимерных комплексов.

3.13.4. Исследование поликомплексов методом ультрацентрифугирования.

3.13.5. Изучение иммобилизатов методом диализа.

Выводы.

Хлорофиллы и порфирины крови относятся к числу важнейших природных соединений. В то время, как синтетические порфирины применяются во многих областях техники, практическое использование природных порфиринов ограничивается, в основном, медициной. Основные направления применения производных хлорофилла и гемина в медицине -онкология. В онкологии порфириновые соединения и, в частности, производные хлорофилла, исследуются, а в некоторых случаях и используются, в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. Перспективными ФС считаются различные амидные производные хлорофилла. Использование амидной связи для присоединения фармакофорных фрагментов связано с тем, что амидная связь, с одной стороны, относительно устойчива в организме и фрагменты, присоединенные такой связью, остаются присоединенными к молекуле ФС при его действии, с другой стороны, в организме имеются фрагменты, катализирующие гидролиз амидной связи, что способствует выводу ФС из организма.

Кроме того, в настоящее время, ведутся работы по синтезу хлоринов, содержащих фрагменты с большим количеством атомов бора (такие, как карборановые фрагменты) - эти вещества перспективны с точки зрения разработки на их основе препаратов для бор-нейтронзахватной терапии (БНЗТ) онкологических заболеваний. Помимо использования хлоринов и их металлокомплексов в качестве ФС и препаратов для БНЗТ, некоторые из аналогичных соединений сами по себе (без внешних воздействий) являются противоопухолевыми препаратами. Относительно недавно была обнаружена темновая токсичность некоторых цинковых и никелевых комплексов природных хлоринов по отношению к клеткам.

Помимо выше сказанного, в последнее время соединения из класса порфиринов и хлоринов, такие как протопорфирин, хлорофиллин натрия, комплексы хлорофиллина с амнокислотами и другие активно исследуются как потенциальные радиопротекторы и соединения, обладающие пострадиационным воздействием. Установлено так же лечебное действие различных порфиринов и их металлокомплексов при лучевом поражении организма. При этом показано, что эффективность радиозащитного и пострадиационного воздействия порфиринов существенно зависит от наличия в молекуле того или иного металла.

Однако, большинство порфириновых соединений и их металлокомплексы не растворимы в воде, что практически не дает возможности реализовать их в качестве перспективных фармпрепаратов. В связи с этим, представляется актуальной задача разработки методов получения гидрофильных производных порфиринов. Решение этой проблемы открывает новые пути создания разнообразных лекарственных средств, используемых в качестве ФС, радиозащитных, противовоспалительных, диагностических и других средств.

Таким образом, целью настоящей работы являлся синтез водорастворимых производных природных порфиринов, получение их полимерных иммобилизатов, а также первичная оценка биологической активности некоторых полученных соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи: получение производных хлорофилла со свободной карбоксильной группой; изучение взаимодействия полученных карбокси-хлоринов и гемина с аминами; изучение процесса иммобилизации водорастворимых производных природных порфиринов на полимерных носителях: синтетическом -поливинилпирролидоне (ПВП), и природных полисахаридах - зостеране, пуллулане с целью получения препаратов пролонгированного действия, обладающих необходимыми для практического использования характеристиками (водорастворимостью, низкой токсичностью, высокой эффективностью); первичное исследование биологической активности полученных соединений.

выводы

1. Исходя из метилфеофорбида (а) синтезирован ряд хлоринов, содержащих свободную карбоксильную группу. Показано, что при гидролизе в присутствии кислоты 13-амидов 15,17-диметиловых эфиров хлорина е6 в реакцию вступает только стерически менее затрудненная сложноэфирная группа в положении 17.

2. Синтезирован ряд солеобразных производных гемина с различными биологически активными азотистыми основаниями. Показано, что при использовании в качестве последних физиологически активных соединений -витаминов и коферментов, можно получить продукты комплексного характера, включающие в свой состав несколько аддуктов с заданной физиологической активностью. Определены оптимальные условия синтеза водорастворимых производных гемина.

3. Показано, что при растворении синтезированных карбоксихлоринов в водном растворе ТРИСа образуются коллоидные растворы хлоринов, в то время как полученные солеобразные производные гемина образуют в воде истинные растворы. Повышенная гидрофильность гемина может быть объяснена наличием в координационной сфере порфирина катиона Fe3+.

4. С целью получения препаратов пролонгированного действия проведена иммобилизация водорастворимых производных гемина на полимеры-носители различного происхождения: синтетический - ПВП, природные -зостеран, пуллулан. Методом скоростной седиментации для поликомплексов на основе ПВП установлено, что мольное соотношение гемин : элементарное звено ПВП составляет 1 : 6.

5. Показано, что взаимодействие гемина с полимером носит обратимый характер и осуществляется за счет экстракоординации. Показано, что степень связывания гидрофилизированного производного гемина определяется не только природой полимера, но и в значительной степени зависит от природы азотистого основания.

6. Изучение первичной радиопротекторной активности водорастворимых производных гемина и их полимерных комплексов показало, что соединения: Fe-ПП-Пф-пуллулан (35), Fe-ПП-Вб-ПВП (42), Fe-ПП-АДФ-зостеран (46), Fe-ПП-Пф-зостеран (36), Fe-ПП-АТФ-ПВП (44), Fe-ПП-АТФ (26), Fe-ПП-Пф (25) обладают радиопротекторной активностью, сравнимой с активностью протекторов-стандартов (цистафоса, цистамина). Показано, что практически для всех исследуемых соединений иммобилизация на полимер улучшает фармакологические свойства.

1. З.И. Жилина, С.В. Водзинский, Ю.В. Ишков. Мезо-замещенные водорастворимые порфирины. В кн.: Успехи химии порфиринов. Т.З. СПб.:-2001.-С. 7-18.

2. Kenner G.V., Mac Combie S.W., Smith K.M. Pyrrols end related compounds.

3. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives. // J. Chem. Soc. Percin Trans 1 1973. - P.2517-2523.

4. Smith K.M., Bushell M.J., Rimmer J., Unsworth J.F. Bacteriochlorophylls (c)from Chloropseudomonas etilenium. Comparation and NMR studies of the pheophorbides and derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 2437-2448.

5. Березин Б.Д. Комплексные соединения порфиринов и фталлоцианина. М:1. Наука. 1978-280с.

6. Weishaupt K.R, Gomer C.J., Dougherty T.J. Energetics and efficiency ofphotoinactivation of murinr tumor crlls containing hematoporphyrin .//Cancer Res. 1976. - V. 36. - P.2326-2330.

7. Пономарев Г.В. Формилпорфирины и их производные в химии порфиринов. (Обзор). // Химия гетеорциклических соединений 1994 -№11/12, С. 1669-1696.

8. Nichol A.W. Formilation of Fe (III) porphyrins and chlorins of natural origin. //

9. J. Chem. Soc. (C) 1970 - P.903-910.

10. Пономарев Г.В. Синтез и свойства оснований Шиффа мезоформилпорфиринов. (Обзор). // Химия гетеорциклических соединений 1996. №11/12. - С. 1472-1493.

11. Пономарев Г.В. Диметиламинометилпорфирины. Синтез и свойства. //

12. Химия гетеорциклических соединений 1997 - №10 - С. 1299-1344.

13. Hanson L.K., Chang С.К., Ward В., Callahan P.M., Babcock J.T., Head J.T.

14. Spectral properties of protonated Schiff base porphyrines and chlorins. INDO-CI calculation and resonance Raman studies. // J. Am. Chem. Soc. 1984. -V. 106.-P. 3950-3958.

15. Bozer S.G., Closs G.L. A covalently bound dimeric derivative of pyrochlorophyllide (a). A possible model for reaction center chlorophyll. // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - P. 5406-5408.

16. Smith K.M., Goff D.A., Simpson D.J. Mesosubstitution of chlorophyll derivatives: direct rote for transformation of bacteriopheophorbides (d) into bacteriopheophorbides (c). // J. Am. Chem. Soc. 1985 - V. 107. - P. 49464954.

17. Osuka A., Wada U., Shinoda S. Covalently linked pyropheophorbide dimers asmodel of the special pair in the photosynthetic reaction center. // Tetragedron 1996. - V. 52. - № 12. - P. 4311-4326.

18. Решетников A.B. Получение эффективных фотосенсибилизаторв на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные р-оксиалкильные заместители: Автореф. дис. канд. хим. наук. Москва, 1999,-21 с

19. Tamiaki Н., Miyatake Т., Tanikaga R. Self-aggregation of synthetic zinc chlorins possessing "invers" keto- hydroxyl groups. // Tetragedron Lett. -1997 V. 38. - № 2. - P.267-270.

20. Smith K.M., Goff D.A., Simpson D.J. Mesosubstitution of chlorophyll derivatives: direct rote for transformation of bacteriopheophorbides (d) into bacteriopheophorbides (c). // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V 107. - P.4946-4954.

21. Shinoda S., Osuca A., Nishimura U., Yamasaci Y. Synthesis of natural carotinoid modified pheophorbide diads for investigation of carotinoid-chlorophyll excited state interaction. // Chem. Lett. 1995. - P. 1139-1140.

22. Wasielewski M.R., Johnson D.J., Neimczuc M.P., Gaines G.L., O'Neil M.P., Svec W.A. Chlorophyll-porphyrin heterodimers with ortogonal 7i-systems: solvent polarity dependent photophysics. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112.- P. 6482-6488.

23. Fischer R., Engel N., Henseleler A., Gossauer A. Synthesis of chlorophyll (a) labeled at C(3 ) from pheophorbide (a) methyl ester. // Helv. Chem. Acta -1994.-V. 77.-P. 1046-1050.

24. Kaldapa C., Blais J.C., Carre V. et al. Synthesis of new glycosylated neutral and cationic porphyrin dimers // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - N. 13. - P. 331-335.

25. Cornia M., Valente C., Capacchi S., Cozzini P. Synthesis, Characterisation and

26. Conformational Studies of Lipophilic Amphipihilic and water-soluble C-Glyco-Conygated Porphyrins. // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - N. 28. - P. 8091-8106.

27. Dabney W Dixon, Guangmin Pu, Hania Wojotowies. Capillary electrophoretic separation of cationic porphyrins. // J. of Chromatography A. 1998.-V. 802.-P. 367-380.

28. Мельник В.И. Синтез .мезо-замещённых порфиринов с дополнительнымикоординирующими фрагментами. Автореф. дисс. канд. хим. наук. Одесса, 1990.21 с.

29. Borovcov V.V., Gribcov А.А., Kozyrev A.N., Brandis A.S., Ishida A., Sacata Y. Synthesis and properties of pheophorbide-quinone compounds. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992. - V. 65.- P. 1533-1537.

30. Dandliker P. J., Diederich F., Gisselbrecht J. P. et al. // Angew. Chem. Ed. Engl.- 1995.- V. 34.- N. 23-24.- P. 2725-2727.

31. Kessel D.,and Woodburn K. Biodistribution of Photosensitizing agents.//Int.J. Biochem. 1997. - V. 65. - P. 1377-1383

32. Водзинский C.B., Жилина З.И., Андронати C.A. // Способ получения тетратозильной соли .мезо-тетракис (1М-метил-4-пиридил)порфирина А.С. № 1 521 211. (СССР) МКИ4 С 07 D 487/22. Б.И.- 1990.- N 5.

33. Петрова Р.А., Березин Б.Д., Королева Т.А. и др. // Аммониевые и сульфониевые производные тетра (л-метилфенил)порфина для крашения полиакрилонитрильного или целлюлозного волокон. А. С. N 1 028 672. (СССР) МКИ4 С 07 D 487/22. Б. И.- 1983.- N 26.

34. Mettath S., Shibata М., Alderfer J.L., Seng М.О., Smith K.M., Rein R., Dougherty T.J., Pandey R.K. Synthesis and spectroscpic properties of novel benzochlorines derived from chlorophyll (a). // J. Org. Chem. -1998.- V. 63.-P. 258-267.

35. Liddell P.A., Burret D., Makings L.P., Pessiki P.J., Gust D., Moore T.A. Charge separation and energy transfer in carotinoid-pyropheophorbide-quinone triades. //J. Am. Chem. Soc.- 1986.-V. 108.- P. 5350-5352.

36. Пономарёв Г.В., Кириллова Г.В. В кн.: Порфирины: структура, свойства, синтез. / Под ред. Н.С. Ениколопяна. М.: Наука.- 1985.- С. 239-281.

37. Bommer J. С., Sveida Z.J., Burnham B.F. // Proc. 1st Int. Conf. Clinical Applications of Photosensitization for Diagnosis and Treatment.- 1986,- P. 129.

38. Moan J., Berg K. Photochemotherapy of cancer: experimental research. // Photochem. Photobiol.- 1992.- V. 55.- P. 931-948.

39. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitisers. // Photochem. Photobiol. 1996.- V. 64.- N. 3.- P. 469-485.

40. Rungta A., Zheng G., Missert J.R., Potter W., Dougherty T.J, and Pandey R.K. Purpurinimides as photosensitisers: Effect of the presence and positionof the substituents in vivophotodynamic efficacy.// Bioorg. Med. Chem. Lett. -2000.-V. 10.-P.123-127.

41. Kostenich G. A,. Zhuravkin I. N, Furmanchuk A. V. and E. A. Zhavrid. Sensitivity of different rat rumour strains to photodynamic treatment with chlorin e.sub.6 // J. Photochem. Photobiol. B. Biol.- 1993.- V. 17.- P. 187194.

42. Pennington F.C., Boetcher N.B., Kats J.J. Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines. // Bioorganic Chemistry -1974 -.V. 3.- P. 204212.

43. Malik Z., and Amit I.,Subcellular localization of sulfonated tetraphrnyl porphines in colon carcinoma cells by spectrally resolved imaning.// J. Photochem. Photobiol.- 1997.- V. 65.- P. 389-396.

44. Kessel D., Smith, K.M., Pandey R.K, Shiau F.-Y., Henderson B. Photosensitization with bacteriochlorins // J. Photochem. Photobiol.- 1993.- V. 58.- P. 200-203.

45. Peng Q., Berg K., Moan J., Kongshaug M., Nesland J. M. Aminolevulinic acid-based photodynamic therapy: principles and experimental research. // J. Photochem. Photobiol. 1997. - V. 65. - P. 235 - 251.

46. A.B. Решетников, В.И. Швец, Г.В. Пономарев. Водорастворимые тетрапиррольные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапиирака. В кн.: Успехи химии порфиринов. Т 2. СПб.: НИИ химии СПбГУ, 1999-с. 115-127.

47. Sakata К., Yamamoto К., Ishikawa Н., Yagi A., Etoh Н., Ina К. Chlorophyllon (a), a New Pheophorbide (a) Related Compound Isolated from Ruditapes Phyllipinarum as an Antioxidative Compound // Tetragedron. Lett.- 1990.-№38.- P.l 165-1168.

48. Hynninen P.H., Lotjonen. Preparation of phorbin derivatives from chlorophyll mixture utilizing the principle of selective hydrolysis. // Synthesis -1980. V. 50.-№11-P. 539-541.

49. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Smith N.N., Dougherty D.J., Smith K.M. Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins. // Tetragedron -1992.- V. 48.-№36.-P. 7591-7600.

50. Hombrecher H.K., Ohm S., Koll D. // Tetragedron -1996.-V. 52. № 15.- P 5441.5448.

51. Gerlach В., Smith K.M. A convenient synthetic approach to 8-vinil-chlorophyll derivatives. // Tetragedron. Lett. -1996. V. 37.- № 31.- P.5431-5434.

52. Nicolas S. Soucos, Michael R., Hamblin and Tayyaba Hasan. The Effect of Charge on celluar Uptake and Photoxicity of Polylysine Chlorin e6. // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 38.- P. 2309-2312.

53. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. // Tetragedron Lett.- 1995.- V. 36.- № 3.- P 365-368.

54. Moan J., Rimington C., Western A. The binding of dihematoporphyrin ether (Photofrin II) to human serum albumin.// Clin. Chim. Acta.- 1985.- V. 145.-P. 227-236.

55. Zheng G., Pandey R.K., Forsyth T.P,Kozyrev A.N., Dougherty T.Y, Smith K.M. Syntheses and spectroscopic studies of some novel porphyrin-pyropheophorbide dimers and trimers with fixed distaces. // Tetrahedron Lett.- 1997.-V. 38.-P. 2409-2412.

56. Anneheim-Herbelin G., Perree-Fauvet M., Gaudemer A. et. al. Tetrahedron Lett.- 1993.- V. 34.- № 45.- P. 7263 7266.

57. Pandey R.K., Bellnier D.A., Smith K.M., Dougherty T.J. Chlorin and porphyrin derivatives as potential sensitisers in photodynamic therapy. // Photochem. Photobiol.- 1991.- V. 53.- P. 65 72.

58. Kostenich G.A., Zhuravkin I.N., Zhavrid E.A. Experimental grouds for using chlorin e6 in the photodynamic therapy of malignant tumours. // J. Photochem. Photobiol.- 1994.- V. 22. -№ 3.- P. 211 -217.

59. Pandey R.K., Shiau F.-Y, Sumlin A.B., Dougherty T.J., Smith K.M. Structure/activity relationships among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1992. -V. 2/5.- P. 491-496.

60. L6tjonen S., Hynninen P.H. A convenient method for the preparation of chlorin e6 and rhodin g7 trimethyl esters // Synthesis.- 1980.- P. 541 543.

61. Smith K.M., Lee S. -J., Shiau F.-Y. et. al. // Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. / Ed. P. Spinelli, M. Dal Fante, M. Marchesini. London, -1992.- V. 27. -P. 150- 164.

62. Миронов А.Ф., Левинсон Е.Г. Синтез порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью. // Биоорганическая химия.- 1995.- Т. 21.- №3.1. C. 230-234.

63. Mironov A.F. // SPIE Proceed. CIS Selected Papers "Laser Use in Oncology".- 1996. -V. 2728. -P. 150- 164.

64. Mironov A.F., Efremov A.V., Efremova O.A., Bonnett R. Chlorins with an exocyclic 8-lactone ring and their derivatives/ // Mendeleev Commun. -1997. P. 244-245.

65. Pandey R.K., F-.Y.Shiau, Ramachandran, Dougherty T.J, and Smith K.M. Long wavelength photosensitizers related to chlorines and bacteriochlorins for use in photodynamic therapy // J. Chem. Soc. Perkin Trans. -V.l. -1992.- P. 1377- 1385.

66. Lee S.-J. H., Jagerovic N., Smith K.M. Use of the chlorophyll derivative, purpurin-18, for syntheses of sensitizers for use in photodynamic therahy // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1993. -V. 1 -P. 2369 2377.

67. Pandey R.K., Sumlin A.B., Constantine S, Aoudia M., Potter W.R. Bellnier

68. D.A., Henderson B.W., Rodgers M.A., Smith K.M., Dougherty T.J. Alkyl ether analogs of chlorophyll-a derivatives: Part. 1. //J. Photochem. Photobiol. -1996.- V. 64.- P. 194-204.

69. Beems E.m., Dubbleman T.M.A.R., Lugtenburg J., Best J. A. V.,Smeets M.F.M.A, Boegheim J.P.J. Photosensitizing properties of bacteriochlorophyll-a and bacteriochlororin -a.// J. Photochem. Photobiol. B. Biol.- 1987.- V. 46.-P. 639-643.

70. Morlet L., Vonarx V., Foultier M.T. et. al. // J. Photochem. Photobiol. В -Biol.- 1997.- V. 39.- N 3.- P. 249 257.

71. Dagan A., Gatt S., Cerbu-Karabat S. et. al. // Int. J. Cancer. -1995. -V. 63. -P. 831-839.

72. Bergstrom L. С., Vucenik I., Hager I. K. et. at. // J. Photochem. Photobiol. B. -Biol.- 1994.-V. 24. N 1. - P. 17-23.

73. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов. // Росс. Хим. Журн. -1998- №5 -с. 2326.

74. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака. // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики. Москва: ВИНИТИ.- 1989.- с. 5-62.

75. Верле Д., Гирт А., Богдан-Рай Т. Фотодинамическая терапия рака: второре и третье поколение фотофсенсибилизаторов. // Известия АН. Серия химическая. -1998- №5. с. 836-845.

76. Liddell Р.А., Burret D., Makings L.P., Pessiki P.J., Gust D., Moore T.A. Charge separation and energy transfer in carotinoid-pyropheophorbide-quinone triades. //J. Am. Chem. Soc. -1986 -V. 108. -P. 5350-5352.

77. Lee S.-Ji. H., Jagerovich N., Smith K.M. Use of the chlorophyll derivative purpurin 18 for synthesis of sensitisers for use in photodinamic therapy. // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1993. -V. 1.- P. 2369-2377.

78. Kozyrev A.N., Zheng G., Lazarou E., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of omeradin and purpurin 18 analogs as target-specific photosensitisers for photodinamic therapy. // Tetragedron. Lett. -1997.- V. 38. № 19.-P. 3335-3338.

79. Kozyrev A.N., Zheng G., Zhy C., Dougherty T.J., Smith K.M., PandeyR.K. Synthesis of stable bacterioclorophyll (a) derivatives as potentialphotosensitisers for photodinamic therapy. // Tetragedron. Lett. -1996.- V. 37. №36.- P. 6431-6434.

80. Говоров А.Г. Исследование свойств металлопорфиринов, иммобилизованных на полимерную матрицу: Автореф. дис. канд. хим. наук. ИГХТА,- Иваново, 1993 -138 с.

81. Tsuchide Е., Honda К., Sata Н. // Biopolimers.- 1974.- V. 13.- N. 10.- Р. 2147-2154.

82. Weschler C.J., Anderson D.L., Basolo F.J. // Amer. Chem. Soc.- 1975.- V. 97. -N. 23. -P. 757-758.

83. Jamamura Т. Пат. Япония № 61-8672. -1977.- V. 67.- N. 23.- P. 78-85.

84. Kawai Т., Tanimura К. Пат. Япония № 50-345607.- 1976.- V. 14.- N. 41.- P. 432.

85. Jamamura Т. Пат. Япония № 50-345607. -1976.- V. 21.- N. 32.- P. 240.

86. Говоров А.Г., Корженевский A.B., Койфман О.И. Влияние природы связи субстрат-носитель на каталитические свойства иммобилизованных порфиринов.// Тез. докл. I Междунар. конф. По биокоорд. Химии. 20-22.12.94. Иваново.- 1994.- С. 122.

87. Wohrte Pieter, Paliuras Mihail Okura Ichiro. Polymer-bound porphyrins and their precurcops. //Macromol. Chem. 1991.- V. 192.- N.4 -P. 819-832.

88. Salni H., Verhieres Marie-Claude, Bied Charrelou Claude- Faure Yean., Revillon Andre. New. polymeric materials: porphyrins attached to preformed polystyrol. //New. Y. Chem.- 1994.- V. 18.- N. 7. -P. 129-132.

89. Koyima Т., Urata Y., Yonekura H. Synthesis of polymer with Fe (III) porphyrin rings. // Y. Polym. Sci. -1990,- V. 28.- N. 4.- P. 129-132.

90. Гриднев A.K. Сополимеризация порфирина и виниловых мономеров. // Тез. докл. III Всесоюзн. конф. по хим. и био-хим. макроцикл. соед. Иваново, 12-15 мая. -1988. -Ч. 2. -С. 186.

91. Волошанский Н.С., Жилина З.И., Имаков Ю.В., Крусир Г.В. Синтез сополимеров на основе Ni-комплекса винилполистироламетиметакрилатом и акрилонитрилом. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -1989.- Т. 32.- N. 8.- С. 99-101.

92. Bao Zhenan, Chen Yongming, Yu Luping. Porphyrin, metalloporphyrin polymers. // Macroacron. 1994. 35 th IUPAC Inf. Union Pure and Appl. Chem. Int. Symp. Macromol., Acron. Ohio. Yuli 11-15.- 1994.- P. 542-553.

93. Bao Zhenan, Chen Yongming, Yu Luping. New. metalloporphyrin containing polymers from the necr coupling reaction. // Macromolecules. -1994. -V. 27. -N. 16.- P. 4629-4631.

94. Wohrle D. Polymeric porphyrins as new photocatalys in photoclynamik therap of cancer. // Macromol. Chem. Macromol. Symp. -1992. -V. 59.- P. 1733.

95. Schuster R., Wenzig E., Mersmann A. Production of the fungal exopolisaccharide pullulan by batch-wise and continuous fermentation. // Appl. microriol. biotechnol. V. 39. -P. 155-158.

96. Ovodova R.G., Ovodov Yu.S. Carbohyd. Res. -N. 10. -1969.- P. 387.

97. Lyamkin G.P., Artykov A.A., Loenko Yu. N. Proc. 6 th Intern. Symp. Marine Nat. Products, Dakar, Senegal. -1989. -P. 87-97.

98. Kermer G.V., Mac Combie S.W., Smith K.M. Pyrrols end related compounds Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives. //J.Chem. Soc. Percin Trans-V. 1.- 1973.-P. 2517-2523.

99. Smith K.M., Bushell M.J., Rimmer J., Unsworth J.F. Bacteriochlorophylls (c) from Chloropseudomonas etilenium. Comparation and NMR studies of the pheophorbides and derivatives. // J. Am. Chem. Soc. -1980 -V. 102. -P. 2437-2448.

100. Белых Д.В. Выделение производных хлорофилла из растительного сырья и синтез амидов хлорина еб. Дисс. канд. хим. наук. Сыктывкар., 2001 -147 с.

101. Brantley S.E., Gerlach В., Olmstead M.M., Smith K.M. Vinil group protection in porphyrinsandchlorins: organoselenium derivatives. // Tetragedron Lett. -1997 V.38.-№ 6.- P. 937-940.

102. Tamiaki H., Miyatake Т., Tanikaga R. Self-aggregation of synthetic zinc chlorins possessing "invers" keto- hydroxyl groups. // Tetragedron Lett. -1997 -V. 38.-№2.- P.267-270.

103. Weller A., Livingston R. The reaction of chlorophyll in amines // J. Am. Chem. Soc. -1954 V.- 76. P. 1575-1578.

104. Пб.Ямсков И.А., Тихонов B.E. Ацетилсалицилат трис (гидроксметил) метил.аммония, обладающий противовоспалительной, анальгетической, жаропонижающей и антиагрегатной активностью. Пат № 2064475. 199607-27.

105. Кабрера А.Л., Кабелло Г.Т., Валлет Mac Х.А., Бергамини М.В В. Глазной раствор на основе диклофенака и тромбоцина и его применение. ES Пат №96103382.-1997-07-09.

106. Сильви В., Энр Ш. Реактив для определения содержания гемоглобина и количества лейкоцитов в пробе крови. FR Пат№ 99116974.- 2001-06-10.

107. Морозович У. Гао П. Самоэмульгирующаяся композиция для липофильных соединений. US Пат № 20001104856.- 2002-01-10.

108. Э. Дьерум. Современные методы ЯМР для химических исследований.1. М.: Мир.- 1992.-401 с.

109. Казицина Л.А., Куплетская Н.Б. Применение УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии в органической химии.- М., Высшая школа.- 1971 264 с.

110. Полимеры в медицине. / Сб. статей. Пер. с англ. под ред. Платэ Н.А.-М.:- Мир.- 1969.-215 с.

111. Практическое руководство по исследованию полимеров./Бектуров Е.А., Шахматов Ш.Ш., Роганев Р.В. и др. Алма-Ата: -Мектеп.- 1983.- 85 с.

112. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина.- 1993.- Т. 2.688 с.

113. Торопцева A.M., Белогородская К.В., Бондаренко В.М. Лабораторный практикум по химии и технологии высокомолекулярных соединений.-Л.: "Химия".-1972.-416 с.