Синтез и свойства водорастворимых производных гемина и хлорина Е6 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

СОКРАЩЕНИЯ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Структурное многообразие природных порфиринов

1.1.1. Производные хлорофилла

1.1.2. Производные железопорфириновых комплексов

1.1.3. Радиобиологические свойства порфиринов

1.2. Полимеры и физиологически активные вещества на их основе

1.2.1. Физиологически активные полимеры

1.2.2. Характеристика полимеров-носителей

1.2.3. Иммобилизация лекарственных веществ на полимерах-носителях с целью пролонгирования их действия

1.2.4. Полимерные производные порфиринов и их комплексов

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Исследование процессов взаимодействия порфиринов с аминог-ликозидами

2.1.1. Изучение процесса взаимодействия гемина и аминоглико-зидов

2.1.2. Изучение процесса взаимодействия хлорина меди е6 и ами-ногликозидов "у

2.2. Исследование процесса иммобилизации производных порфиринов на полимерах-носителях

2.2.1. Изучение процесса координационной иммобилизации производных порфиринов на полимерах-носителях

2.2.2. Изучение процесса ионной иммобилизации гемина полимерах-носителях

2.3. Первичная оценка физиологической активности производных порфинов

2.3.1. Изучение изменения ректальной температуры и теплопродукции при введении производных порфиринов в организм облученных животных

2.3.2. Изучение радиозащитного эффекта производных порфирита по тесту селезеночного эндогенного колониеобразования у облученных животных

2.3.3. Изучение радиозащитного эффекта производных порфирита по тесту 30-суточного выживания облученных животных

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез низкомолекулярных производных порфиринов

3.1.1. Исходные вещества

3.1.2. Синтез водорастворимых производных гемина

3.1.3. Синтез медьхлорина еб

3.1.4. Синтез водорастворимых производных хлорина меди е

3.1.5. Физико-химические характеристики синтезированных соединений

3.2. Синтез высокомолекулярных производных порфиринов

3.2.1. Исходные вещества

3.2.2. Координационная иммобилизация производных гемина на полимерах-носителях

3.2.3. Координационная иммобилизация производных хлорина меди на полимере-носителе

3.2.4. Ионная иммобилизация гемина на полиаминах

3.2.5. Диализ

3.2.6. Гидродинамические характеристики полимера-носителя и полимерных комплексов

3.2.7. Исследование полимеров и полимерных комплексов порфиринов методом аналитического ультрацентрифугирова- 112 ния

3.2.8. Спектральный анализ

3.3. Определение физиологической активности синтезированных производных порфиринов

Актуальность темы. Создание лекарственных и других биологически активных препаратов на основе порфиринов является одним из перспективных прикладных направлений использования этого класса соединений. Главной причиной пристального внимания к исследованиям в области порфиринов является принадлежность к этому классу двух природных биологически активных соединений - хлорофилла и гема крови, функционирование которых в зеленых листьях растений и крови человека и животных определяют возможность их существования и развития. Существуют многочисленные ферменты на основе порфиринов железа, которые обуславливают протекание различных окислительно-восстановительных процессов в живой клетке. Все это и объясняет выдвижение порфиринов на передний план науки.

Известно много примеров использования металлопорфиринов в качестве лекарственных средств. Однако большинство соединений порфирина и его металлокомплексы не растворимы в воде, что практически не позволяет реализовать их в качестве перспективных фармацевтических препаратов. В связи с этим представляется актуальной задача получения гидрофилизиро-ванных производных порфиринов. Решение этой проблемы открывает возможность создания разнообразных лекарственных препаратов, используемых в качестве радиозащитных, противовоспалительных, диагностических и других средств.

Одной из актуальных проблем современной фармакотерапии является получение лекарственных препаратов пролонгированного действия. Клиника настоятельно требует таких лекарственных форм, в результате однократного применения которых в организме сохранялась бы достаточная терапевтическая концентрация лекарственного вещества в течение длительного времени. В настоящее время установлено, что иммобилизация лекарственных веществ на полимере-носителе позволяет не только пролонгировать их терапевтический эффект, но усиливать и модифицировать действие иммобилизованного препарата.

Работа выполнена на кафедре биоорганической химии и высокомолекулярных соединений химико-биологическогого факультета Сыктывкарского государственного университета в соответствии с госбюджетной темой кафедры "Поиск физиологически активных веществ на основе биогенного сырья".

Цель работы. Целью данной работы является изучение взаимодействия гемина и хлорина меди с различными аминосахарами, приводящего к образованию водорастворимых производных порфиринов; иммобилизация производных гемина и хлорина меди на полимерах-носителях для синтеза лекарственных препаратов пролонгированного действия; изучение физиологической активности синтезированных низко- и высокомолекулярных соединений для определения перспективности их использования в качестве радиопротекторов.

Задачи исследования:

- определение оптимальных условий синтеза, выделения и очистки продуктов взаимодействия гемина и аминосахаров (глюкозамина, галактозами-на) и гликозидов аминосахаров (рубомицина, канамицина, стрептомицина);

- выделение хлорина еб и синтез его металлокомплекса, определение оптимальных условий синтеза, выделения и очистки продуктов взаимодействия металлокомплекса хлорина е6 с гликозидами аминосахаров (канамицина и стрептомицина);

- изучение процесса иммобилизации производных гемина и медьхлори-на е6 на полимерах-носителях (поливинилпирролидоне, карбоксиметилцел-люлозе, поливиниламине, полидиметиламиноэтилметакрилате); подбор условий синтеза и методов выделения поликомплексов.

- исследование первичной биологической активности полученных производных природных порфиринов по тестам, позволяющим определить влияние соединений на физиологические показатели животных (обезболивающий и стимулирующий эффекты, влияние на энергетические показатели);

- исследование первичной радиопротекторной активности синтезированных соединений по тесту селезеночного эндогенного колониеобразова-ния у облученных животных.

Научная новизна и практическая значимость. Предложен способ синтеза водорастворимых производных гемина и хлорина е6 путем взаимодействия порфиринов с азотистыми основаниями, что приводит к образованию водорастворимых солей порфиринов. Изучены методы иммобилизации (координационная и ионная) производных порфиринов на полимерах-носителях, в результате которой также образуются водорастворимые поликомплексы.

Предложенный способ гидрофилизации гемина и хлорина &в с последующей иммобилизацией производных порфиринов на полимерах-носителях может служить одним из путей получения лекарств комплексного и пролонгированного действия, включающих в свой состав несколько соединений с заданными физиологическими свойствами (порфирин, азотистое основание, полимер-носитель). Исследования биологической активности полученных производных порфиринов открывают перспективы использования данных соединений в качестве терапевтических средств с радиопротекторным действием.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение процесса солеобразования между гемином и медьхлори-ном еб и различными аминосахарами и гликозидами аминосахаров, а также некоторыми полиаминами позволяет получить водорастворимые производные порфиринов;

2. Комплексообразование водораствормых производных порфиринов на полимерах-носителях позволяет получить препараты пролонгированного действия;

3. Анализ результатов первичной оценки физиологической активности новых соединений открывает перспективу создания препаратов с радиопротекторными свойствами.

Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на конференциях "Актуальные проблемы химии и биологии Европейского севера России" (Сыктывкар, 1994, 1995 и 1997), I Международной конференции по биокоординационной химии (Иваново, 1994), VI Международной конференции "Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах (Иваново, 1995), II Международном конгрессе "Окружающая среда для нас и будущих поколоений: экология, бизнес и права человека (Самара-Астрахань, 1997), VIII International Conference on Spectroscopy and Chemistry of Porphirins and their analogs (Minsk, 1998), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000), Межрегиональной научной конференции "Химия на пути в XXI век" (Ухта, 2000), Молодежной научной школе-конференции "Актуальные проблемы органической химии" (Новосибирск, 2001).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 7 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 146 страницах машинописного текста и включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, заключения, приложения; содержит 13 таблиц и 13 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 169 работ, в том числе 36 иностранных источника.

ВЫВОДЫ

1. Предложен способ получения водорастворимых производных гемина и медьхлорина еб путем модификации их азотистыми основаниями. Показано, что использование в качестве азотистых оснований легко доступных и вы-сокореакционноспособных аминосахаров и гликозидов аминосахаров позволяет достичь 95-97% конверсии порфиринов. Определены оптимальные условия синтеза производных гемина с глюкозамином, галактозамином, ру-бомицином, канамицином, стрептомицином и производных медьхлорина с канамицином и стрептомицином. Строение полученных соединений подтверждено методами ИК-, ЭПР- и электронной спектроскопии.

2. Разработаны методы иммобилизации производных порфиринов на полимерах-носителях. Получены водорастворимые поликомплексы гемина и медьхлорина еб на поливинилпирролидоне, карбоксиметилцеллюлозе. Методом аналитического ультрацентрифугирования для поликомплексов на основе поливинилпирролидона установлено мольное соотношение порфи-рин: элементарное звено полимера как 1: 5-7. Определены оптимальные условия для ионной иммобилизации гемина на поливиниламине и полидиме-ти ламиноэти лметакрилате.

3. Изучение физиологической и радиопротекторной активности водорастворимых производных медьхлорина и гемина показало, что производные порфиринов обладают радиопротекторной активностью, несколько уступающей активности протекторов-стандартов (цистафоса, цистамина). Наиболее ярко выражены радиопротекторные свойства у гемин-глюкозамина в дозе 300+300 мг/кг, гемин-галактозамина (300+300 мг/кг), гемин-глюкозамин-поливинилпирролидона (500 мг/кг) и гемин-канамицин-карбоксиметилцеллюлозы (200 мг/кг).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований разработана методика получения водорастворимых производных природных порфиринов за счет процесса солеобразования между молекулами гемина и медьхлорина е6 и аминогруппами молекул аминосахаров и некоторых гликозидов аминосахаров. Использование разработанного метода гидрофилизации природных порфиринов открывает широкие возмодности для синтеза, исследования свойств природных соединений и лекарственных средств, а также возможность использования данных производных в качестве лекарственных препаратов с целенаправленным транспортом в орган-мишень.

Разработы методики получения высокомолекулярных производных порфиринов на основе процессов солеобразования между карбоксильными группами медьхлорина е6 и гемина и аминогруппами полиаминов (ПВА и ПАЭМА) и комплексообразования между атомом металла в молекуле порфирина и молекулами полимеров-носителей (ПВП и Na-КМЦ). В результате иммобилизации получаются водорастворимые производные порфиринов, содержащие 5-7 мономерных звеньев полимера на одну молекулу порфирина. Синтез полимерных производных порфиринов может оказаться полезным для разработки лекарственных препаратов пролонгированного действия и регулируемой фармакокинетикой.

Полученные производные гемина и медьхлорина е6 были исследованы на биологическую активность при изучении динамики изменения ректальной температуры и теплопродукции. Результаты экспериментов позволяют предположить их высокую радиопротекторную и радиосенсибилизующую активность при введении их в организм животных до облучения.

1. Порфирины: структура, свойства, синтез. Под ред. Ениколопяна Н.С. -М.: Наука. - 1985. - 333с.

2. Рабинович Е. Фотосинтез. М.: Изд-во иностр. лит. 1951. - 647с.

3. Голубчиков О.А. //Тез. докл. III Всесоюзной конференции по химии и биохимии порфиринов. Самарканд: Самарканд, гос. университет. - 1982. -с. 5.

4. Вопросы кинетики и катализа /Побединский С.М., Базанов М.И., Трофименко А.А. и др. Иваново: Ивановский химико-технол. ин-т. - 1974. -вып. 2.-с. 108-110.

5. Вопросы атомной науки и техники /Тарасевич М.Р., Опарин JI.B., Жутаева Г.В. и др. М. Ин-т атомной энергии. - 1979. - с. 128-131.

6. Тарасевич M.H., Радюшкина И.А. Катализ и электролиз металлопор-фиринами. М.: Наука. - 1982. - с. 168.

7. Каталитическая реакция передачи цепи на мономер при радикальной полимеризации /Ениколопян М.С., Смирнов Б.Р., Пономароев Г.В. и др. -Черниголовка: ОИХФ. 1980. - с. 28.

8. Денисюк Ю.Н. Будущее науки. М.: Знание. - 1981. - с. 112-133.

9. Итоги исследования механизма фотосинтеза /Евстигнеев В.В., Сто-ловицкий Ю.М., Шкуропатов А .Я. и др. Пущино: ин-т фотосинтеза АН СССР. - 1974. - с. 3-28.

10. Гутман Ф., Лайонс Л.Н. Органические полупроводники. М.: Мир. - 1970.-с. 659.

11. Шумилова Г.И. Металлопорфирины в ионометрии /Тез. докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 24-26.

12. Курек С. Модификация электродов порфиринами /Тез. докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 27-28.

13. Валиотти А.Б. Порфиринсодержащие химические сенсоры / Тез. докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 26-27.

14. Хасанова Е.Т., Фетисова Н.И. Применение порфиринов в медицине /Тез. докл. 5-ой Всесоюзной конференции по координационной и физической химии порфиринов. Иваново. - 1988. - 34с.

15. Hisazumi Н. Porpherin lokakisation and treatment of tumori /Ed. D. Doiron C.J. Commer N.J.: A.R. Liss. 1984. - p. 41.

16. Сергеев П.В., Свиридов H.K., Шимановский Н.Л. Контрастные средства. М.: Медицина. - 1993. - 253 с.

17. Баженова Н.В., Маслова Т.Г. и др. Пигменты пластид зеленых растений и методика их исследований. Москва. - 1964. - 122с.

18. Ягодин В.И. Основы химии и технологии переработки древесной зелени /Под ред. Холькина О.И. Л.: Изд-во ЛГУ. 1981. - 222с.

19. Курыгина В.Т., Никитина Т.В. Влияние комплексов производных хлорофилла с металлами на активность панкреатической липазы //Биол. науки, 1981.-N 6.-с. 31-34.

20. Черноморский С.А., Фрагина А.И. Влияние производных хлорофилла на активность некоторых пищеварительных ферментов //Биол. науки.- 1978. -N3. -с. 29-33.

21. Луковская Н.М. Хемолюминесцентные реакции хлорофилла //Укр. хим. журнал. 1982.- Т. 49.-N11.-с. 1192-1194.

22. Suanik-Rybsre J. Antioxidation properties of isolated from olive leaves //Hrana Jshrana. 1983. - v. 24. - N1-2. - p. 781-784.

23. Sato M. An antioxidative component in the commercial preparations of sodium copper chlorophyllin //Cit. by: Chem. Abstr. 1980. - v. 926. - N. 8.

24. Chlorophyll productions. Пат. 84256490, Япония. Chem. Abstr. 1984.- v. 101. N 7. -p. 89-94.

25. Sumi H. Jnhibitry effects of chlorophyllin on plasma fibrinoytic and clotting enzymes //Cit. by: Chem. Abstr. 1979. - v. 90. - N 25. - p. 38.

26. Kojima R. Effect of copper-chlorophyllin on the hemolytic activity of cobra toxin //Cit. by: Chem. Abstr. 1979. - v. 91. - N 5. - p. 44.

27. Kojima R. Hemolytic activity of Habu-toxin and copper chlorophyllin //Cit. by: Chem. Abstr. 1979. - v. 91. - N 9. - p. 16.

28. Tsuji K. Hypocholesterolemic activies of various chlorophyll constituents and thein derivatives //Cit. by: Chem. Abstr. 1979. - v. 91. - N 9. - p. 11061109.

29. Hedrix J.L. Porpherins and chlorophylls as probes for fluoroimmuno-asays //Clin. Chem. 1983. - v. 29. - N 5. - p. 1003-1006.

30. Ascorbatic acid and chlorophyll tablets. Пат. 5988063. Япония /Chem. Abstr. 1984. - v. 101. - N 17. - p. 95-98.

31. Duma L. Experemtal studies on the epitelizingeffect of plant origin at the buccal mucosa level //Cit. by: Chem. Abstr. 1979. - v. 90. - N 13. - p. 56.

32. Abe Y. Effect of the combination of four antiulcer agents on experimental ulcert //Cit. by: Chem. Abstr. 1984. - v. 101.-N5.-p.41.

33. Chlorophyll derivates as neoplasm inhibitors. Пат. 57185220 Япония /Chem. Abstr. 1983. - v. 98. - N 11. - p. 63.

34. Watanabe H. Chromolymphography as a quide to the dissection of mediastinal limph nodes //Cit. by: Index medicus. 1985. - v. 26. - N 5. - p. 75.

35. Баранова P.А., Фрагина А.И., Черноморский C.A. Получение и применение хлорофиллсодержащих препаратов из хвои. М.: Знание. -1973.-с. 32.

36. Лукьяненко В.И., Фрагина А.И., Черноморский С.А. Антимикробные, регенеративные, дезодорирующие свойства препаратов хлорофилла. -М.: Знание. 1968.-N 6. - с. 34-35.

37. Ягодин В.И., Левенталь Ю.Н. и др. Зеленые пигменты древесной зелени //Химия древесины. 1988. - N 3. - с. 3-18.

38. Gheorehiu Gevrdetd, Vornicu St. Исследования получения и использования зеленого пигмента хлорофиллового красителя в пищевой промышленности //Lucr. sti. Jnst. ctrs. si proiecn. Valonific si ind. Cequm. Si fruck-1990.-N20. p. 187-191.

39. Руководство по гематологии /Под ред. А.И. Воробьева. М.: Медицины. - 1985. - Т. 1. - с. 122-130.

40. Кон В. Неорганическая биохимия. /Под ред. Г. Эйхгорна. М.: Мир. - 1978. -т. 2. -с. 218-255.

41. Збарский Б.И., Збарский И.Б. Практикум по биологической химии. -М.: Медицина. 1954. - с. 221-223.

42. М.В. Васин. Классификация средств профилактики лучевых поражений как формирование концептуального базиса современной радиационной фармакологии //Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. - Т.39. -N. 2. -с. 212-222.

43. Гончаренко Е.И., Кудряшов Ю.Б. Гипотеза эндогенного фона радиорезистентности. М.: Изд-во МГУ. - 1980. - 176с.

44. Гончаренко Е.И., Кудряшов Ю.Б. Химическая защита от лучевого поражения. М.: Изд-во МГУ. - 1985. - 248с.

45. Владимиров В.Г., Поддубский Г.А., Разоренов Г.И. Радиозащитные рецептуры: Оптимизация состава и механизм действия. Л.: Изд-во ЛГУ. -1988.- 186с.

46. П.П. Саксонов, B.C. Шашков, П.В. Сергеев. Радиационная фармакология. М: Медицина. - 1976. - 256с.

47. Л.Н. Рождественский. О некоторых существенных вопросах построения теории радиопротекторного действия на организм //Радиобиология. Радиоэкология. 1994. - Т.34. -вып.1. - с. 134-137.

48. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М: Высшая школа.- 1988.- 148с.

49. Кудряшов Ю.Б., Гончаренко Е.Н. Современные проблемы противолучевой химической защиты организмов //Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39. - N 2-3. - с. 197-211.

50. Владимиров В.Г., Красильников И.И., Аранов О.В. Радиопротекторы: структура и функция. Киев: Наукова думка. - 1989. - 262с.

51. Куна П. Химическая радиозащита /Под ред, Е.Ф. Романцева. М: Медицина, - 1989. - 192с.

52. Кулинский В.И. Радиопротекторы рецепторного действия //Радиационная биология. Радиоэкология. М: Наука. - 1993. - Т.ЗЗ. - Вып. 3(6).-с. 831-847.

53. Бак 3. Химическая защита от ионизирующей радиации /Под ред.A.M. кузина. М: Атомиздат. - 1968. - 264с.

54. Суворов И.Н., Шашков B.C. Химия и фармакология средств профилактики радиационных поражений. М: Атомиздат. - 1975. - 224с.

55. Ю.Б. Денисова, Г.И. Безин, В.Ю. Ковтун. Влияние производного гемаотпорфирина на пострадиационное восстановление кроветворения у мышей //Радиобиология. 1993. - Т.ЗЗ. - Вып.З. - с. 436-441.

56. Толстых Е.И. Компенсаторные реакции критических систем организма на пролонгированное у-облучение и прогнозирование эффективности радиопротекторов: Автореф. Дис. Канд. Химических наук. Челябинск. -1995.-26с.

57. Donherty N.J., Boyle D.G., Weishaupt К.К. In: Porphyrin Photosesi-tivisation /Ed. D. Kessel, T.J. Donherty N.J.: Plenum press. 1983. - p. 3-13.

58. Hisazumi H. In.: Porphyrin lokalisation and treatment of Tumora /Ed. D. Doiron, С J. Commer. N.J.: A.R. Liss. 1984. - p. 41.

59. Brown S.B., Truscoff T.G. New Light on cancer the rapy //Chem. brit. -1993.-v. 29.-N 11.-p. 955-958.

60. Миронов А.Ф. Об опыте внедрения первого отечественного фотто-сенсибилизатора Фотогем /Тез. докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. -с. 38-39.

61. Применение хлорофилло-каротиновой пасты, поливитаминного концентрата, (3-каротин а для тушения синглетного кислорода//Злобин B.C.,

62. Курило А.И. и др. Проблемы использования древесной зелени в народном хозяйстве СССР: тез. докл. М. - 1994. - с. 63.

63. Schwartz S.K., Kepries М., Mogeelevsky J. et. al. Diagh. and Therapy Porphyrias, Lead Intoxication: Int. Symp. Clin, biochem. - 1976. Marburg. -1976. В.- 1977.-p. 227-235.

64. Тужилкова Г.Р., Кириллова Г.В., Пономарев Г.В. Лучевое воздействие, восстановление и химическая защита / Труды ин-та экологии растений и животных. Свердловск: Урал. Научн. Центр. - 1978 . - N113. - с. 76-77.

65. Ярцев Е.И., Новосельцева С.Д., Климова Р.А. Модификация метилированным гематопорфирином сочетанного эффекта радиации и гипертермии в опытах на асинхронной и синхронизированной культуре клеток //Радиобиология. 1982. - Т.22. - N 5. - с. 624-627.

66. Ярцев Е.И., Новосельцева С.Д., Кириллова Г.В., Пономарев Г.В. Пострадиационная модификация лучевого поражения клеток СОЦ природными и синтетическими порфиринами //Радиобиология. 1975. - Т.15. - N 2. - с. 277-280.

67. Курыгина В.Т, Никитина Т.В. Влияние компексов хлорофилла с металлами на активность панкреатической липазы //Биол. Науки. — 1981. — N6.-с. 31-34.

68. Тужилкова Т.Н., Пучкова С.М., Кириллова Г.В. и др. Радиобиология. - 1977. - м. 17. - вып. 2. - с. 259-262.

69. Новосельцева С.Д., Ярцев Е.И., Пономарев Г.В. Радиобиология. -1979.-м. 19. -N2. - с. 297-301.

70. Маравин Г.Б., Новосельцева С.Д. в кн.: Тез. докл. III Всесоюзн. конф. по химии и биохимии порфиринов (Самарканд, 1982). Самарканд: Самарканд, ун-т. 1982. - с. 46.

71. Владимиров В.Г., Гончаров С.Ф., Легеза В.И., Аветисов Г.М. Радиобиологические аспекты медицинских катастроф. М.: ВЦМК "Защита".- 1997.-220с.

72. Мандругин А.А., Федосеев В.М., Дубовая О.В. и др. Токсичность и противолучевые свойства 2(3)-гуанидиноалкантиолов: структура активность //Радиац. биология. Радиоэкология. - 1999. - Т. 39. - N 2-3. - с. 254257.

73. Расина Л.Н., Чупахин О.Н. Противолучевые препараты, эффективные в большом диапазоне доз облучения //Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39. - N 2-3. - с. 223-226.

74. Кудряшов Ю.Б., гончаренко Е.Н. Профилактика лучевого поражения //Ядерная энциклопедия. М.: Благотворрит. фонд Срошинской. 1996.- с. 367-372.

75. Грачев С.А., Свердлов А.Г., Никанорова Н.Г., Тимошенко С.И. Влияние унитиола на токсические эффекты цистамина у собак //Радиац. биология. Радиоэкология. 1999. - Т. 39. -N 2-3. - с. 261-263.

76. Платэ Н.А., Васильев А.Е. Физиологически активные полимеры. -М. 1986.-с. 36-45, 54-63.

77. Рерре W. Polyvinilpyrrolidon //Angew. Chem. 1975. N 23. - p. 577579.

78. Сидельковская Ф.П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров.- М.: Наука. 1970. - 134с.

79. Вирник А.Д., Хомяков К.П., Скокова И.Ф. Декстран и его производные //Успехи химии. 1975. - ТИА. - N 7. - с. 1280-11307.

80. Торчилин В.П. Физиологически активные полисахариды //Биоорганическая химия. 1978. - Т.4. - с. 506-508.

81. Энциклопедия полимеров /Под ред. Каргина В.А. 1972. - Т. 4. - с. 1133-1135.

82. Макаров К.А., Кибардин С.А. Иммобилизованные биопрепараты в медицине. М.: Медицина. - 1980. - 267с.

83. Федоров Ю.А. Изучение возможного канцерогенного действия натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы //Масложировая пром-ть. 1970. -N 5,- с. 24-25.

84. Топчиева И.Н Применение полиэтиленгликоля в биохимии //Успехи химии. 1980. - ТИА. - N 3. - с. 494-517.

85. Рабинович И.М. Применение полимеров в медицине. J1: Медицина. - 1972. - 61с.

86. Алюшин Н.Т., Артемьев А.И., Тракман Ю.Г. Синтетические полимеры в отечественной фармацевтической практике. М.: Медицина. -1974. 524с.

87. Антибиотики, бактериальные полисахариды, интерферон /Под ред. З.В. Ермольевой. Москва. - 1968. - 340с.

88. Хомяков К.П., Вирник А.Д., Роговин З.А. Пролонгирование действия лекарственных препаратов путем использования их в смеси с полимерами или присоединения к полимерам //Успехи химии. 1964. - Т.ЗЗ. - N 9. - с. 1051-1061.

89. Препараты и кровезаменители гематологии и переливания крови /Андрианова И.Г., Петров Н.Д., Смирнов А.Г. и др. JL: Медицина. - 1970. -с. 55.

90. Митрофанова А.Н., Некрасов Л.И. Иммобилизация хлорофилла и феофитина в полимерной матрице поливинилпирролидона //Журн. физ. химии. 1988. - Т.62. - N 9. - с. 2461-2467.

91. Станкевич Н.И., Залевская О.А., Потапов Г.П. Радиобиологические свойства гемината глюкозамина //Вестник "Актуальные проблемы химии и биологии Европейского севера России. Сыктывкар: СГУ. - 1995. - Вып. IV.-с. 21-24.

92. Патент 38272148 Германия. Refradiere Arzenform und Verfahren zu ihrer Herstellung. A 61 К 9/26, A 61 К 9/22 /Niernbtrg. Ederhard, Rfeuffer Sosef RhomGbmH. -N 38272148. Заявл. 11.08.88. опубл. 15.02.90.

93. Piroxicam synthetic polymers interactions //Pharm. Ynd. - 1994. - 56. -N4.-p. 396-399.

94. Разводовский Е.Ф. Фармокологически активные полимерные вещества //Химия и технология высокомолекулярных соединений. 1976. - N 4.-с. 61-65.

95. Demircioglu М., Hasirci N. Immobilisation of urease in polimeric matrices /34 th IUPAC Int. Symp. Macromol., Pragus, 13-18 yuly, 1992. Book Abstr. -S.I. 1992. - p. 443.

96. Coldwell Gregg, Neuse Ederhard W. Synthesis of water-soluble poly-amidoamines for biomedical applications Pt. 1. Carboxylfunctionaiiced polymers as potential drug carriers // S. Afr. Y. Chem. 1992. - 45. - N 4. - p. 93-102.

97. Kataoka K., Kwon G.S., Yokoyama M., Okano Т., Sacurai Y. Polimeric micelle as a novel drug carrier a vims mimicking vehicle //34 th IUPAC Int. Symp. Macromol., Pragus, 13-18 yulu, 1992. Book Abstr. - S.I. 1992. - 443p.

98. Pittman Charles U. Polymer suppots in synthesis //Polym. News. 1993. -48.-N3.-p. 79-80.

99. Макаров К.А., Кольцов С.Г. Иммобилизация биологически активных соединений на поверхности элементов АИК. Применение новых биологически активных материалов в медицине. JL: Медицина. 1979. с. 178180.

100. Allen R.H., Mehlman C.S. Isolation of gastric vitamin B12-binding proteins using affinity chromatography //Y. biol. chem. 1973. - v 248. - p. 36603669.

101. Бунин А.Я., Яковлев А.А., Пожарская А.И. и др. Метод усиления и пролонгации гипотензивного действия пилокарпина //Вестник офтальмолога. 1961.-N 4. - с. 63.

102. Яковлев А.А. Влияние пилокарпина, приготовленного с раствором КМЦ на динамику водяной влаги у больных глаукомой. Материалы конференции /Юбилейная научная конференция офтальмологов. Москва. - 1967. - с. 53-60.

103. Самотокина Н.В., Индейкин Е.Н. Клинические наблюдения за эффективностью ПВС, КМЦ, МЦ как пролонгаторов действия пилокарпина, гомотропина, скополомина. /Материалы II Всесоюзн. съезда офтальмологов. Москва. 1968. - 258с.

104. Осинкин Ю.А., Попович С.Н. Чупов В.В. Химическая модификация ацетилхолинэстеразы карбоксилсодержащими водорастворимыми сополимерами //Высокомолекулярные соединения. 1994. - 36. - N 6. - с. 1036-1039.

105. Суздалева В.В., Киселева А.А. Исследования влияния ПВП на пролонгацию действия новокаина в эксперименте //Экспериментальная хирургия. 1971.-N3.-с. 70.

106. Беркенгейм Г.М. ПВП как пролонгатор действия некоторых лечебных препаратов /Канд. диссертация. Москва. - 1966. - 201с.

107. Рабинович И.М. Изучение возможности пролонгирования действия некоторых химических препаратов на основе полимеров /Канд. диссертация. Ленинград. 1966. - 220с.

108. Кочеткова В.А., Воронов Н.Е. Пролонгирование действия лекарственных препаратов /Материалы к конференции по вопросам лекарственной терапии в онкологической клинике. Ленинград. - 1964. - 141с.

109. Перутц М. Молекулы и клетки /Пер. с англ. под ред. Г.М. Франка. -М: Мир. 1966.- 188с.

110. Березин Б.Д., Койфман О.И. Металлопорфирины //Успехи химии. 1980. - Т.49. - N 12. - с. 2389-2417.

111. Камогава Хироми. Стирольные полимеры, содержащие остатки гемина /Япон. пат. кл. 26/3, F 116/C08F8/42, N 51-8672. Опубл. 18.03.76.

112. Камогава Хироми. Способ получения полимеров, содержащих порфириновые остатки в боковых цепях. Япон. пат. кл. 26/3 F115/C08F 8/30, N 51-21637. Опубл. 05.07.76.

113. Камогава Хироми. Способ получения полимеризуемых производных порфирина /Япон. пат. кл. 16Е 64/C07D 487/22, N52-12640. Опубл. 21.04.77.

114. Lautsch W., Broses W., Doring U., Zoschke H. Organische permutoide Hochpolymere mit Wirkungs gruppen aus der chlorophyllund haminreihe /Naturwissenschaft. 1951. - 38. - p.210-211.

115. Говоров А.Г., Корженевский А.Б., Койфман О.И. Иммобилизация феофитина b на поливиниловом спирте. Изучение свойств иммобилизатов //Известия ВУЗов. Химия и хим. Технология. 1993. - Т.36. - N 3. - с. 7581.

116. Wohrte Pieter, Paliuras Mihail Okura Ichiro. Polymer-bound porphyrins and their precurcops //Macromol. Chem. 1991. - 192. - N 4. - p. 819832.

117. Salni, Verhieres Marie-Claude, Bied Charrelou Claude-Faure Yean, Revillon Andre. New polymeric materials: porphyrins attached to preformed polysterene //New. Y. Chem. 1994. - 18. - N 7. - p. 129-132.

118. Koyima Т., Urata Y., Yonekura H. Synthesis of polymer With Fe (III) porphyrin rings //Y. Polym. Sci. c. 1990. - 28. - N 4. - p. 129-132.

119. Гриднев A.K. Сополимеризация порфирина и виниловых мономеров //Тез. докл. III Всесоюзн. конф. по хим. и биохим. макроцикл. соед. -Иваново. 1988. - ч. 2. - с. 186.

120. Волошанский Н.С., Жилина З.И. Имаков Ю.В., Крусир Г.В. Синтез сополимеров на основе Ni-комплекса винилполистирола метилметакри-латом и акрилонитрилом //Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1989. - 32. -N8.-C. 99-101.

121. Bao Zhenan, Chen Yongming Yu Luping. Porphyrin, metalloporphyrin polymers //Macroakron. 1994. 35 th IUPAC Inf. Union Pure and Appl. Chem. Int. Symp. Macromol., Acron, Ohio. Yuly 11-15. 1994.

122. Bao Zhenan, Chen Yongming, Yu Luping. New metalloporphyrin containing polymers from the near coupling reaction. // Macromolecules. 1994. -27. -N 16,-p. 4629-4631.

123. Wohrle D. Polymeric porphyrins as new photocatalys in photodynamic therapy of cancer //Makromol. Chem. Macromol. Symp. 1992. - V. 59. - P.17-33.

124. Enmaji Кое. Взаимодействие между хлорофиллином меди и поли-N-винилпирролидоном /Я. Chem. Soc. Jap., Chem. and Ind. Chem. 1986. -N 9.-p. 1216-1219.

125. Jmamura Jsarnu, Uchida Kontomo. Ассоциативное поведение про-топорфирина IX в воде и водных растворах поли-М-винилпирролидона //Bull. Chem. Soc. Jap. 1991. - 64. -N 6. -p.2005-2007.

126. Тулаева JI.A., Потапов Г.П., Ларина В.Е. Координация растворимых производных хлорофиллина меди и поли-Ы-винилпирролидона /Тез. докл. VI Междунар. конф. "Проблемы сольватации и комплексообразова-ния в растворах". 1995. - Иваново. - L. 50.

127. Станкевич Н.И., Потапов Г.П., Залевская О.А., Ларина В.Е. Иммобилизация производных хлорофиллина кобальта на поли-N-винилпирролидоне /Тез. докл. VI Междунар. конф. "Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах". 1995. - Иваново. - L. 48.

128. Порфирины: спектроскопия, электрохимия, применение. Аскаров К.А., Березин Б.Д., Быстрицкая Е.В. и др. М: Наука. - 1987. - 283с.

129. Николаева О.И., Агеева Т.А., Койфман О.И. Иммобилизация синтетических порфиринов на полимеры-носители / Тез. Докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 71-73.

130. Иосикава Масаеси, Тикаути Нобуто. Стимулятор роста растений //Ихара кэмикару коге к.к. Заявка 63-33310 N 61-178353. - Япония. - МКИ А 01 N63/00 - N61-178353. - Заявл. 29.07.86. - Опубл. 13.02.88.

131. Кочетков И.К., Бочков А.Ф., Дмитриев А.Г. Химия углеводов. -М: Мир.- 1967.-512с.

132. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина. 1993. -т. 2.-688с.

133. Навашин С.М., Фомина И.П. Справочник по антибиотикам. М: Медицина. - 1974. - 283с.

134. Антибиотики и биологически активные вещества природного происхождения /Под ред. В.Р. Соболева. М: Медицина. - 1976. - с. 16-20.

135. Ягодин В.И. Основы химии и переработки древесной зелени. Л: Изд-во ЛГУ. - 1981.-223с.

136. Семейкин А.С. Синтез металлопорфиринов и их аналогов /Тез. докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 15.

137. Березин Б.Д. Координационные свойства порфирина и фталоциа-нина. М: Наука. - 1978. - 280с.

138. Гуринович Г.П., Севченко А.Н., Соловьев К.Н. Спектроскопия хлорофилла и родственных соединений. Минск. - 1968. - 520с.

139. Голубчиков О.А. Кинетика и механизмы реакций координации порфиринов /Тез. докл. Четв. Школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 10-11.

140. Итоги науки и техники. Химия и технология высокомолекулярных соединений /Под ред. Н.А. Платэ. М: ВИНИТИ. - 1981. - Т. 16. - с. 3-119.

141. Иммобилизация синтетических порфиринов на полимерах-носителях. О.И. Николаева, Т.А. Агеева, О.И. Койфман /Тез. докл. IV школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 71-73.

142. Полимерсвязанные порфирины. О.И. Койфман /Тез. докл. IV школы молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений. Иваново. - 2000. - с. 23-24.

143. Говоров А.Г., Корженевский А.Б., Койфман О.И. Влияние природы связи субстрат-носитель на каталитические свойства иммобилизованных порфиринов //Тез. докл. I Междунар. конф. по биокоорд. химии. Иваново. - 1994. - с. 122.

144. Койфман О.И., Корженевский А.Б. Проблемы иммобилизации порфиринов и их комплексов /Тез. докл. на I Междунар. конф. по биокоординационной химии. 1994. - Иваново. - с. 34.

145. Уильяме Б., Уилксон К. Методы практической биологии. М: Мир.- 1978.-е. 51-55.

146. Практическое руководство по исследованию полимеров /Бектуров Е.А., Шалхматов Ш.Ш., Роганев В.В. и др. Алма-Ата: МЕКТЕП. - 1983. -85с.

147. Беккер Г. и др. Органикум II. Практикум по органической химии. М: Мир. - 1979. - с. 274-275.

148. Veninga T.S. Implications of bioamine in the x-ray temperature response of cats and rabbits //Radiat. Res. 1971. - V. 48. - p. 358-367.

149. Kandasamy S.B., Hunt W.A., Mickleu G.A. Implication of prostaglandin's and histamine Hi and H2 receptors in radiation inducted temperature responses of rats //Radiat. Res. 1988. - V.l 14. - p. 42-53.

150. Тестов Б.В., Яновская Н.П., Афонина Т.Д. Энергетические аспекты действия радиационного облучения //Бюллетень Всеросс. Научн. Центра по безопасности биологически активных веществ. Купавна. - 1995. - N 2. -с. 36-45.

151. Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы: Новые взгляды. М: Мир, - 1979.-216с.

152. Эйдус JI.X. Неспецифическая реакция клеток и их радиочувствительность. М: Атомиздат. - 1977. - 152с.

153. Тестов Б.В. Энергетические аспекты радиационного поражения организма /Доклады научно-практ. конф. "Промышленная экология 97". -Санкт-Петербург - 1997. - с.25-34.

154. Андрущенко В.Н., Иванов А.А., Мальцев В.Н. Противолучевое действие веществ антимикробного происхождения //Радиационная биология. Радиобиология. 1996. - Т.36. - Вып. 2С. - с. 195-207.

155. Тестов Б.В., Баранова А.Н., Яновская Н.П. Изменение теплопродукции животных при облучении и введении радиопротекторов //Радиационная биология. Радиоэкология. 1996. - т. 36. - Вып. 1.-е. 47-51.

156. Ульмер Т. Энергетический баланс //Физиология человека. Под ред. Schmid R.F., Thws G. Пер. с англ. М.: Мир, 1986.- т. 4 с. 15-17.136

157. Сидоров К.П. Токсикология новых промышленных веществ. М., 1973. 123 с.

158. Тилл. Дж., Мак-Кулох Е. Восстановление и репаративные механизмы в радиобиологии. М. - 1972. 204 с.

159. Богатырев А.В., Никанорова Н.Д., Тимошенко С.И., Свердлов А.Г. Исследование клеточного механизма радиозащитного действия мексамина на колониеобразующие элементы костного мозга//Радиобиология. 1974. -т. 17.-N2. - с. 254-258.

160. Абуль Ю.А., Бутомо Н.В. Влияние 5-метокситрептамина, циста-мина и аминопропилэтилтиофосфата на радиочувствительность стволовых кроветворных клеток //Радиобиология. 1975. - т. 15. - N 5. - с. 756-775.

161. Васин Н.В., Львова Т.С. и др. Противолучевая эффективность цис-тамина, мексамина на стволовых кроветворных клетках мышей in vivo //Радиобиология. 1977. - т. 17. - N 2. - с. 254-258.

162. Калабухов Н.И. Методика экспериментальных исследований по экологии наземных позвоночных. М.: Сов. наука. - 1951. - 176 с.

163. Брюк К. Тепловой баланс и регуляция температуры //Физиология человека. Под ред. Schmid R.F., Thews G. Пер. с англ. М.: Мир. - 1986. - т. 4. с. 18-45.32002400 .ffoo