Синтез и модификация морфинановых и родственных систем: металлоорганический подход. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Российская Академия наук

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. Н. НЕСМЕЯНОВА РАН

На правах рукописи

005046751

Моисеев Сергей Константинович

СИНТЕЗ И МОДИФИКАЦИЯ МОРФИНАНОВЫХ И РОДСТВЕННЫХ СИСТЕМ: МЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКИЙ ПОДХОД

02.00.03 - Органическая химия 02.00.08 - Химия элементоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора химических наук

з О АВГМ

Москва —2012

005046751

Работа выполнена в Лаборатории тонкого органического синтеза Института элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ: доктор химических наук, профессор

Калинин Валерий Николаевич ИНЭОС им. А. Н. Несмеянова РАН

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова

доктор химических наук, профессор Устынюк Николай Александрович

заведующий Лабораторией металлоорганических соединений ИНЭОС им. А. Н. Несмеянова РАН

доктор химических наук Кузьмина Наталия Евгеньевна

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: ФГУП «Государственный научно-

исследовательский институт органической химии и технологии»

Защита диссертации состоится «26» сентября 2012 г. в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени доктора химических наук при Институте элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН.

«/гУьП*

Автореферат разослан: «...»............2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.250.01 доктор химических наук 7 " Снегур Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Структурный фрагмент морфинана (1) лежит в основе молекул многих алкалоидов, которые по этой причине получили название морфинановых. Каркас 1 может быть упрощен или, наоборот, усложнен удалением или достройкой отдельных циклов (схема 1), приводя к новым типам соединений, например, 6,7-бензоморфану (2), 4,5«-эпоксиморфинану (3) - родоначальникам новых классов соединений, структурно родственных 1.

Многие представители этих классов проявляют выраженную склонность к связыванию с имеющимися в организмах человека и животных опиоидными рецепторами, являясь, таким образом, лигандами этих рецепторов - агонистами или антагонистами. А поскольку опиоидные рецепторы регулируют многие важные функции организма, на этом основано широкое применение таких соединений в качестве лекарственных средств для лечения кашля, диареи, болевых синдромов, алкоголизма, наркомании и проч. Отсюда становится очевидной потребность в поиске новых соединений этих классов, обладающих, как лекарственные средства, повышенной эффективностью и пониженным уровнем нежелательных побочных эффектов.

В зависимости от сложности структуры, производные типов 1-3 получают полным синтезом (1, 2) или частичной модификацией молекул природных алкалоидов (2, 3). Поэтому понятной является актуальность как разработки новых методов полного синтеза этих соединений, имеющих более или менее общий характер, так и поиск более совершенных путей целенаправленной химической модификации природных алкалоидов или их ключевых производных с использованием достижений современного органического синтеза.

До сих пор в этих целях очень мало использовался огромный синтетический потенциал, который несут в себе металлоорганические соединения и металлокомплексный катализ. Исследования в этом направлении остаются относительно редкими по сравнению с использованием других методов. Между тем, применение «металлоорганического» подхода к синтезу и модификации морфинановых и родственных систем представляется вполне перспективным, если дополнительно принять во внимание относительно небольшие физические

объемы ежегодной потребности в этих веществах, обусловленные их высокой физиологической активностью и. соответственно, их малыми дозами.

Цель работы. Поэтому целью данного исследования явилась разработка подходов к полному синтезу и модификации соединений морфинановой и родственных серий (6,7-бензоморфаны, С-нор-6,7-бензоморфаны) с использованием металлоорганических соединений, комплексов переходных металлов, гомогенного металлокомплексного катализа. При этом внимание уделялось методам, позволяющим достигнуть результатов, проблематичных при использовании чисто «органического» подхода: активация и последующая бензильная функционализация насыщенной боковой цепи алкиларенов, Л'-арилирование, модификация обычно инертных положений в молекулах. Это открывает путь к новым типам производных, способствуя тем самым повышению эффективности исследований, направленных на поиск новых неэндогенных лигандов опиоидных рецепторов как потенциальных субстанций лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту:

1) способ бензильной функционализации ароматических соединений, не имеющих заместителей, активирующих бензильное положение, через селективное «-депротонирование их 'Ахромтрикарбонильных комплексов при действии амидов лития в ТГФ;

2) формирование каркасов 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана в полном синтезе производных этих полициклических систем через бензильную функционализацию 7й-аренхромтрикарбонильных комплексов;

3) способ получения неизвестных ранее Л'-арильных производных 4,5 сс-эпоксиморфинанов прямым арилированием соответствующих Ы-норпроизводных действием РИзШ; получение важнейших типов производных 4,5<*-эпоксиморфинанов, содержащих Л-фенильный заместитель;

4) использование Р<1-катализируемой реакции Хека для получения 8-л?;эанс-фенилэтенилзамещенных производных кодеинона, кодеина и тебаина; существенное влияние сопряженной ^электронной системы 8-транс-фенилэтенильного заместителя на химическое поведение соответствующих производных;

5) использование Б-тярггнс-фенилэтенилзамещенных производных кодеинона, кодеина и тебаина для получения мало исследованных 19-замещенных тебаиновых аддуктов Дильса-Альдера и труднодоступных 4,5«-эпоксиморфинановых алкалоидов, содержащих циклы, конденсированные с кольцом С по положению С(7)-С(8);

6) технология получения (25)-2-[(-)-(5Л,6Л,7Л,145)-3-гидрокси-б-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола - субстанции лекарственного средства, используемого в качестве аналгетика для лечения болей средней и высокой интенсивности.

Научная новизна работы:

1) разработан метод селективного «-депротонирования V6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов амидами лития в ТГФ, свободный от конкурентных процессов металлирования и замещения в ароматическое кольцо, а также нуклеофильного присоединения к кольцу;

2) показано, что бензильные литиевые производные Ц6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в ряде случаев более удобны для бензильной функционализации алкиларенов, чем более распространенные натриевые и калиевые производные, поскольку, например, в меньшей степени вызывают енолизацию реагентов, содержащих карбонильную группу, и обеспечивают возможность легкого переметаллирования в производные других металлов;

3) разработаны методы одно- и трехуглеродной гомологизации бензильных положений ароматических соединений через «-литерованные производные их Т^хромтрикарбонильных комплексов, а также методы получения бензильных 2п-, Р<1- и Си-производных этих комплексов;

4) продемонстрирован синтетический потенциал бензильной функционализации в полном синтезе 6,7-бензоморфанов и С-нор-6,7-бензоморфанов: разработаны методы формирования каркасов 6,7-бензоморфана и С-нор-6,7-бензоморфана с использованием на ключевой стадии «-металлированных (\та, П) производных ^-хромтрикарбонильного комплекса легко доступного тетралона-1;

5) впервые получены бензильные Рс1-производные т]6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, которые обладают необычным строением, в частности, содержат связь Рс1-Сг;

6) разработан общий метод получения неизвестного ранее типа производных морфинановых алкалоидов - А^-арилзамещенных 4,5«-эпоксиморфинанов, основанный на прямом арилировании вторичных аминов при действии РЬ3Ш;

7) с помощью Рс1-катализируемой реакции Хека разработан подход к получению редких типов производных 4,5«-эпоксиморфинанов - 19-замещенных тебаиновых аддуктов Дильса-Альдера и производных, содержащие циклы, конденсированные с кольцом С по положению С(7)-С(8);

8) установлено существенное влияние сопряжения ^-электронной системы /ирамс-фенилэтенильного заместителя в положении С(8) на химическое поведение соответствующих производных кодеинона, кодеина и тебаина, фундаментально изменяющее их химическое поведение;

9) разработана технология получения (25)-2-[(-)-(5/г,6Л,7Л,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола из тебаина по измененной схеме, позволяющая получать продукт с высокой чистотой без выделения и очистки промежуточных продуктов на ряде химических стадий.

Объекты_исследования,_использованные_методы. тр-

(Алкиларен)хромтрикарбонильные комплексы получали ранее описанными

способами, методы их бензильной функционализации специально разрабатывались; производные 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана получали полным синтезом, производные морфинанов - модификацией молекул природных алкалоидов; синтез производных 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана проводили посредством функционализации т/5-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов на ключевых стадиях; новые типы производных морфинанов получали синтезом соответствующих ключевых соединений, в структуру которых с помощью металлоорганических соединений или Рс1-катализируемых реакций закладывался желаемый структурный фрагмент, с последующей модификацией этих ключевых соединений.

Практическая значимость работы:

1) использование амидов лития в ТГФ для депротонирования позволяет осуществить селективное я-металлирование комплексов даже в отсутствие в них заместителей, дополнительно активирующих бензильное положение, что критически важно при использовании '74-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в органическом синтезе;

2) разработанный способ бензильной функционализации ароматических соединений через селективное «-депротонирование их Л6-хромтрикарбонильных комплексов может быть использован в тонком органическом синтезе для получения сложных органических молекул, включая молекулы алкалоидов, причем метод позволяет формировать в бензильном положении даже четвертичный углеродный центр, что обычно является одной из проблемных точек в многостадийном синтезе;

3) установление особенностей строения ог-палладированных Л6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов (наличие связи Рс1-Сг, повышение кратности связи САг-Са) вносит вклад в понимание особенностей реакционной способности «-металлированных Vе-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов и природы связи металл-углерод в этих реакционноспособных интермедиатах;

4) разработанные методы полного синтеза 6,7-бензоморфанов и С-нор-6,7-бензоморфанов представляют собой альтернативу ранее описанным подходам к получению этих типов алкалоидов и расширяют арсенал методов, имеющихся в распоряжении химиков-синтетиков, занимающихся исследованием данных классов соединений;

5) разработаны синтетические подходы к получению неизвестных ранее или редких типов производных морфинановых алкалоидов: № арилзамещенных 4,5«-эпоксиморфинанов, 19-замещенных ад дуктов Дильса-Альдера на основе тебаина и производных, содержащие циклы, конденсированные с кольцом С по положению С(7)-С(8);

6) установлено, что наличие в положении С(8) 4,5«-эпоксиморфинанов заместителя, способного к эффективному ^-сопряжению с электронными системами кольца С, оказывает существенное влияние на химическое поведение соответствующих производных и способно диктовать направления

взаимных превращений алкалоидов кодеиновой и тебаиновой групп, что имеет практическое значение с точки зрения доступности этих алкалоидов из природного сырья;

7) разработанная технология получения (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R, 145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола, обеспечивающая надлежащие качественные характеристики готового продукта и технико-экономические показатели его производства, была освоена в промышленных масштабах, что позволило использовать этот продукт в качестве субстанции аналитического лекарственного средства; на основе полученной субстанции была разработана инъекционная лекарственная форма препарата (ампулы по 1 мл 0.03% раствора), получившая разрешение на медицинское применение, и с 2000 г. начато ее промышленное производство;

8) наличие в России собственного производства субстанции (2S)-2-[(-)-(5Д,6Л,7Л,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола открыло возможность для разработки разнообразных отечественных лекарственных форм препарата, что важно для адекватного обеспечения потребностей здравоохранения России в данном лекарственном средстве; в частности, уже без участия автора была разработана инъекционная лекарственная форма препарата в виде шприц-тюбиков, разрабатываются сублингвальная и трансдермальная формы препарата, а также комбинированный препарат, лекарственная форма которого затрудняет возможность немедицинского применения.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на IV и V Всесоюзных конференциях по металлоорганической химии (Казань, 1988 г.; Юрмала, 1991 г.), Всесоюзном семинаре по химии физиологически активных соединений (Черноголовка, 1989 г.), V Московской конференции по органической химии и технологии (Москва, 1989 г.), VI и VII Всесроссийских конференциях по металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1995 г.; Москва, 1999 г.), 5-й Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.), Международной конференции ''Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001 г.), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка, 2006 г.), Научной конференции "Органическая химия для медицины" («ОРХИМЕД-2008») (Черноголовка, 2008 г.), VII и IX Симпозиумах IUPAC по применению металлоорганической химии в органическом синтезе: OMCOS-7 (Japan, Kobe, 1993) и OMCOS-9 (Germany, Gottingen, 1997), Международной конференции по органической химии, посвященной памяти И. Постовского (Екатеринбург, 1998 г.).

Личный вклад автора. Диссертация представляет собой результаты исследований, выполненных в период 1988-2011 гг. лично автором или при его непосредственном участии в плане определения направления

исследований, планирования и проведения экспериментов, обработки, обсуждения и обобщения результатов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ (19 статей в журналах, 2 статьи в сборниках, 1 патент на изобретение и 14 тезисов докладов конференций и симпозиумов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех разделов (обзора литературных данных, обсуждения результатов и экспериментальной части), представленных в виде шести глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 637 страницах, и включает 6 рисунков, 13 таблиц, 313 схем. Библиография содержит литературные ссылки на 1060 публикаций.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Обзор литературных данных.

Представленный в диссертации обзор литературных данных состоит из двух глав. Первая глава содержит краткие сведения об опиоидных рецепторах, методах получения 6,7-бензоморфанов, морфинанов, 4,5«-эпоксиморфинанов и более сложных молекул морфинанового ряда полным синтезом или химической модификацией природных алкалоидов. Вторая глава посвящена методам получения и свойствам (гр-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, главным образом, методам их депротонирования и сопутствующим побочным реакциям, бензильной функционализации этих комплексов и использованию указанных методов в синтезе физиологически активных молекул, включая стереохимические аспекты.

2. Синтез бензоморфанов через бензильную функционализацию (V6-алкиларен)хромтрнкарбоннльных комплексов.

2.1. Общая стратегия.

Основным общим методом синтеза 6,7-бензоморфанов и морфинанов является циклизация подходящим образом замещенных тетрагидропиридинов и, соответственно, тетрагидроизохинолинов по Греве. Главной синтетической проблемой этого подхода является сложность получения подходящим образом замещенного объекта циклизации.

В качестве одной из альтернатив этому подходу в данной работе предлагается наведение азотсодержащего мостика -(С)„-М- в частично гидрированном каркасе нафталина (или фенантрена - в случае морфинанов), приводящего к формированию пиперидинового цикла в целевых молекулах (схема 2). Варьирование величины п (п = 1, 2, 3) в мостике позволило бы при таком подходе иметь общую стратегию получения 6,7-бензоморфанов и

морфинанов, а также их структурных модификаций, связанных с сужением/расширением азотсодержащего цикла в этих молекулах (например, С-нор-6,7-бензоморфанов, 6,7-бензоморфанов и С-гомо-6,7-бензоморфанов).

Схема 2.

С—N / ;

Эта стратегия в работе была реализована через бензильную функционализацию (^-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов. Для этого был разработан общий метод селективного депротонирования бензильных положений комплексов с их последующей одно- и трехуглеродной гомологизацией. В сочетании с известным ранее методом двухуглеродной гомологизации бензильного положения комплексов (Калинин В.Н., Удалов Н.И., Усатов A.B. Синтез арилпропионовых кислот через or-металлирование (алкиларен)хромтрикарбонилов. // Изв. АН СССР. Серия хим. - 1987. — С. 1672-1673] это позволило иметь в распоряжении полный набор изображенных на схеме 2 фрагментов -(C)n-N- (n = 1, 2, 3) для реализации рассматриваемой стратегии. Её осуществимость была продемонстрирована в работе на примере синтеза молекул с 6,7-бензоморфановым и С-нор-6,7-бензоморфановым каркасами.

2.1.1. СН-Кислотность С7*-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов.

Известно, что депротонирование бензильных положений (rf-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, не активированных дополнительными заместителями, протекает неселективно и сопровождается депротонированием ароматического кольца, а также другими побочными процессами. Для оценки возможности осуществления селективного депротонирования (металлирования) неактивированных бензильных положений комплексов нами были получены количественные данные об относительной подвижности ароматических и бензильных протонов в этих соединениях.

В таблице 1 приведены измеренные нами константы скорости (к) водородного обмена хромтрикарбонильных комплексов бензола (4), толуола (5), орто- (6), мета- (7), пара-ксилола (8), анизола (9), индана (10) и тетралина (11), а также к дифенилметана (12) с N,N-диметилацетамидом в присутствии Bu'OLi при 298К. В случае комплексов (4) и (5) данные были получены как для субстратов обычного изотопного состава и дейтерированного растворителя

(«прямой» обмен), так и для субстратов, меченных дейтерием в заданном положении молекул, и растворителя, не обогащенного дейтерием («обратный» обмен). В случае анизола использовался комплекс 9, содержащий дейтерий в орто-положении кольца. В последнем столбце таблицы 1 приведены значения к0Тт рассчитанные относительно к изотопного обмена бензильных атомов водорода в дифенилметане (12), принятой за 1.

Таблица 1. Константы скорости к водородного обмена соединений 4-12 с Ы,Ы-диметилацетамидом при катализе Ви'ОЫ, 298 К.

Соединение к, с1 к ОТН

С6Н6Сг(СО)3 (4) (2.8±0.4)Т0"° 610"

C6H5DCr(CO)3 (4-d) (2.6±0.2)Т0~° 610"

(DCH,C6H5)Cr(CO)3 (5-d) (3.5±0.1) 10"4 8.1

(CH3C6H5)Cr(CO)3 (5) (3.2±0.3)10'4 7.4

[0-(CH3)2C6H4]Cr(CO)3 (6) (SJÍO.IJ-IO-4 12.3

[л*-(СНз)2С6Н4]Сг(СО)з (7) (2.1±0.1)Т(Г 4.9

[и-(СНз)2С6Н4]Сг(СО)з (8) (8.0±0.1) Ю" 1.9

[0-(CH30)C6H4D]Cr(C0)3 (9) (6.3±0.5)Т0"° 1610"

[(СН,)3С6Н4]Сг(СО)з (10) (4.5±0.4) 10"4 10.5

[(СН,)4С6Н4]Сг(СО)3 (И) (5.4±0.4) 10"4 12.6

(С6Н5)2СН2(12) (4.3±0.2)'10"= 1.0

Эти данные показывают, что комплексообразование алкиларенов с Сг(СО)3-группой увеличивает кислотность арильных атомов водорода в 107-10s, а бензильных - в 5104-510s раз. В результате кинетическая кислотность толуольного комплекса 5 (бензильные протоны) превышает кислотность бензольного комплекса 4 (арильные протоны) лишь примерно в 100 раз, в то время как кислотность некомплексованного толуола превышает кислотность бензола на 6 порядков.

Значения к при «прямом» и «обратном» обмене водорода в комплексах 4 и 4-d, 5 и 5-d в пределах ошибок измерений совпадают. То есть в толуольном комплексе (5) замещению подвергаются только бензильные атомы водорода. На это же указывает и соотношение величин к комплексов бензола (4) и толуола (5): скорость обмена водорода в бензильных СН-связях комплекса 5 примерно в 100 раз выше, чем в ароматическом кольце комплекса 4. Величины к комплексов изомерных ксилолов (6-8), индана (10) и тетралина (11), несмотря на замкнутость/незамкнутость алкильной цепи и на ее длину, примерно равны между собой и близки к значению к толуольного комплекса (5). То есть они тоже сильно отличаются от значений, полученных для обмена протонов ароматического кольца в бензольном комплексе (4). К

последним близка величина к для обмена ароматических протонов в комплексе с анизолом (9).

Это значит, что в комплексах 5-8, 10-11, в которых бензильные атомы водорода не активированы в отношении дейтерообмена дополнительными заместителями, дейтерообмену селективно подвергаются только бензильные атомы водорода. То есть значительные различия в кинетических кислотностях ароматических и бензильных СН-связей в (^б-арен)хромтрикарбонильных комплексах являются, по-видимому, общим свойством этих соединений. Другими словами, это значит, что, в принципе, могут быть найдены металлирующие (депротонирующие) системы, которые позволили бы в кинетических условиях осуществить селективное депротонирование именно бензильних положений в (77"-алкиларен)хромтрикарбонилы1ых комплексах. Причем, судя по близким значениям кинетической кислотности бензильных СН-связей во всех приведенных в таблице 1 соединениях, в таких условиях это депротонирование может, применительно к данному типу комплексов, иметь общий характер.

2.1.2. Формирование каркаса 6,7-бензоморфана.

Однако сначала принципиальная реализуемость предлагаемого подхода к формированию азотсодержащего мостика -(C)„-N- в молекулах алкалоидов на основе последовательности «депротонирование бензильного положения (/76-алкиларен)хромтрикарбонильного комплекса -функционализация бензильного положения фрагментом -(C)„-N - замыкание кольца С» была проверена на примере формирования 6,7-бензоморфанового каркаса с использованием ранее известного метода двухуглеродной гомологизации бензильного положения (?/5-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов. Он заключается в металлировании комплексов действием NaNH2 в жидком NH3 с последующим алкилированием образующихся натриевых производных действием BrCH2COONa [Калинин В.Н., Удалов Н.И., Усатов A.B. Синтез арилпропионовых кислот через ог-металлирование (алкиларен)хромтрикарбонилов. // Изв. АН СССР. Серия хим. - 1987. - С. 1672-1673].

С использованием этого метода на ключевой стадии был осуществлен синтез 6,7-бензоморфанового производного 23 (схема 3) через хромтрикарбонильный комплекс диоксоланового производного (15) легко доступного тетралона-1 (13). Наличие карбонильной группы в «-положении боковой цепи арена необходимо для формирования в дальнейшем олефинового фрагмента, сопряженного с ароматическим циклом. Карбонильная группа в комплексе 15 должна быть защищена для исключения возможности енолизации кетонной функции в условиях депротонирования. Получение комплекса 15 проводили комплексованием диоксоланового производного 14 с Сг(СО)6 в смеси дибутиловый эфир/ТГФ

при кипячении. Ключевая стадия синтеза - получение комплекса кетокислоты 16 прямым введением карбоксиметильного заместителя в бензилыюе положение лиганда в соединении 15 путем металлирования его действием NaNH2 в жидком аммиаке с последующим взаимодействием получающегося при этом натриевого производного с BrCH2COONa в среде NH3 (жидк.)/ТГФ. Комплекс кетокислоты 16 образуется в результате снятия диоксолановой защиты в процессе обработки реакционной смеси 10%-ной HCl. Этерификация кислоты 16 метанолом в присутствии H2S04 с последующим декомплексования (12, 20°С) приводит к соответствующему метиловому эфиру 17.

Схема 3. о

(Me;SiOCH2)2 58%

гл

о^ о

Ci(CO)6> 74%

Сг(СО)з 15

1. McOH, H;S04

СООМе

СООМе

KHSO,

86%

PhCH,NH;

l.NaNH,

2. BiCHjCOONa

3. н+

PhCHjNHi

СООМе

KHS04

CONHCHiPh

CH2Ph

1. Hg(OAc)2

2i I—CONHCH,Ph

LiAIH4 67%

1. NaBHj, OH" 45%

Кетонная карбонильная группа сложного эфира 17 селективно была восстановлена действием КаВН4 в изопропиловом спирте, давая смесь

изомерных цис- и транс-оксиэфиров 18. Эта смесь может быть двумя путями превращена в ЛЧзензиламид 21. Первый путь включает дегидратацию 18 кипячением в бензоле в присутствии KHS04 с образованием сложного эфира 19, который затем переводится в Дг-бензиламид 21 действием бензиламина в присутствии NH4C1. Второй путь представляет собой обратную последовательность двух указанных стадий с промежуточным образованием оксиамида 20. Использование на стадии получения амида 21 других аминов вместо PhCH2NH2 открывает возможность для варьирования заместителя при атоме азота в синтезируемом 6,7-бензоморфане. Кроме того, хорошо известно, что бензильная группа в третичных аминах легко удаляется каталитическим гидрированием (см. [Cheng С., Sun J., Xing L., Xu J., Wang X., Hu Y. Highly Chemoselective Pd-C Catalytic Hydrodechlorination Leading to the Highly Efficient N-Debenzylation of Benzylamines. // J. Org. Chem. - 2009. -V. 74. - P. 5671-5674] и ссылки в этой работе), что также открывает путь к замене ее на другой заместитель уже после формирования 6,7-бензоморфанового скелета.

Восстановление амида 21 действием LiAlH4 в ТГФ приводит к целевому ненасыщенному амину 22, пригодному для внутримолекулярной циклизации. Из него действием Hg(OAc)2 в смеси ТГФ/вода с последующей обработкой NaBH4 в щелочной среде был получен 6,7-бензоморфан 23 (в виде рацемата).

Строение соединения 23 было доказано с помощью 'Н ЯМР- и масс-спектрометрии. Отнесение сигналов протонов в спектре 'Н ЯМР произведено на основании данных корреляционного спектра ( H, Н)-COSY, Взаимное расположение гидроксильной группы и атома азота (цис-или транс- по отношению к кольцу В) установлено на основании величины константы спин-спинового взаимодействия которая

оказалось равной 1.2 Гц. Это соответствует величине двугранного угла Нг СГС2-Н2, указывающей на транс-расположение протонов Н, и Н2.

2.1.3. Бензильная функционализация (7й-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов через металлирование амидами лития.

2.1.3.1. Синтетические проблемы селективного беизильного депротонирования..

Подход, использованный при синтезе соединения 23 является лишь частным случаем предлагаемой нами стратегии формирования 6,7-бензоморфанового скелета, который не дает возможности выхода на структурные вариации этой каркасной системы, связанные с расширением/сужением кольца С. Принципиальная проблема заключается в том, что функционализация {V -алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов через металлирование их

действием Ыа>Щ2 в жидком ЫН3 допускает использование на последующей стадии в качестве электрофила только ВгСН2СООЫа. Таким образом, этот подход оказывается применимым только для двухуглеродной гомологизации бензильного положения в исходном ареновом комплексе, т.е. к синтезу лишь самих 6,7-бензоморфанов, но не их структурных вариаций. Для преодоления этого ограничения необходимо иметь общий метод функционализации С75-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, допускающий также одно- и трехуглеродную гомологизацию бензильного положения, а также (желательно) возможность присутствия боковых заместителей во вводимом фрагменте (С)„-М.

Поэтому мы предприняли усилия по поиску такого метода депротонирования ('7б-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, который: 1) обеспечивал бы высокую селективность депротонирования именно бензильного положения лиганда; 2) носил бы общий характер; 3) базировался бы на металлирующей системе (металлирующий агент/растворитель/условия реакции), приводящей к аниону, способному в дальнейшем реагировать с достаточно широким набором электрофилов, пригодных для функционализации бензильного положения.

2.1.3.2. Селективное металлирование амидами лития в бензильное положение. о-Силилирование.

По аналогии с классическими литийорганическими соединениями, которые весьма доступны, обладают высокой реакционной способностью и чаще всего используются в реакциях переметаллирования для получения других металлоорганических соединений, мы рассматривали в качестве наиболее перспективных с синтетической точки зрения продуктов депротонирования С75-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов именно литиевые интермедиаты. В качестве растворителя для металлирующей системы был выбран ТГФ - один из наиболее распространенных растворителей для проведения реакций с участием металлоорганических соединений.

Схема 4.

Ме

\|/ Сг<СО)3 24

1. Ш, ТГФ, 20°С

2. МезБ^С!

\ I/

Ме^.

51Ме3

Сг(СО)3 25

Сг(СО)з 26

Предварительная оценка перспективности ряда литиевых оснований для использования в качестве металлирующих агентов проводилась на примере реакции депротонирования комплекса С7в-этилбензол)Сг(СО)3 (24) в соответствии со схемой 4. Для сравнения были апробированы и некоторые другие основания, в частности, Ви'ОК и МаН. Степень депротонирования

субстрата и направление металлирования оценивали после обработки реакционной смеси Ме^С! по выходу соответствующих триметилсилильных производных 25 и 26. Для этого очень удобным оказалось использование соотношения интегральных интенсивностей синглетных сигналов протонов Ме3&'1'-групп в этих продуктах, легко различаемых по величинам их химических сдвигов в спектрах 'Н ЯМР (0.04 м. д. в бензильном продукте 25 и 0.2-0.3 м. д. - в продукте замещения в ароматическое кольцо 26).

Оказалось, что ЫаН, Ви'ОЫ, Ви'ОК, 1ЛСН2СЫ вообще не металлируют комплекс 24 в указанных условиях. Рг'2Ж1, Рг'2№л/ТМЭДА, РЫЛ, МсЫ металлируют его как в бензильное положение, так и в ароматическое кольцо (соотношение 3:1 в случае Рг'2№Л). Ви'МПЛ, Ви'НШЛ, пиперидид лития, морфолид лития селективно металлируют комплекс 24 в бензильное положение, однако выход триметилсилильного производного 25 при этом невысок (3-30%). Наиболее удачным металлирующим агентом оказался Е12Ы1л, который депротонировал комплекс 24 селективно в бензильное положение, а выход продукта 25 составил 85%.

Таким образом, наиболее перспективной металлирующей системой для бензильного депротонирования (Ц6-

алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов оказались амиды лития в ТГФ. Для проверки универсальности этой системы её действию были подвергнуты различные (^в-алкиларен)хромтрикарбонильные комплексы (схема 5). Полученные результаты приведены в таблице 2.

Схема 5.

I 1. я'и'ки, ТГФ /—\ I „.,,

V , /У—С- Н -:-»- ( . У-С—БьМс,

\ // 2. Ме381С1 Ч | / ^

Сг(СО)3 Сг(СО)з

Самым эффективным и наиболее универсальным металлирующим агентом оказался Е12ЫЫ, обладающий высокой селективностью (отсутствует металлирование в ароматическое кольцо) и обеспечивающий высокие выходы продуктов металлирования. Он селективно депротонирует бензильное положение (77*-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в случае первичного, вторичного и даже третичного (комплекс 27) бензильного атома углерода, хотя в последнем случае выход замещенного продукта 33 значительно ниже (25%). Снижение выхода продукта металлирования обусловлено уменьшением термодинамической устойчивости карбаниона в ряду первичный > вторичный > третичный.

При металлировании комплексов с бициклическими лигандами [инданом (10) и тетралином (11)] глубина протекания реакции металлирования зависит от числа мостиковых метиленовых групп (47% и 95% соответственно).

Таблица 2. Результаты металлирования (^-алкиларен)хромтрикарбониль-ных комплексов амидами лития в ТГФ с последующим силилированием в соответствии со схемой 5.

Исходный комплекс Температура, °С Время реакции, мин Продукт Выход %

сцсо), 5 Е12ЫЫ 0 10 сг(со), 32 90

<жо>, 24 ЕучИл 20 10 ОЧме, сг(со>, 25 85

ф^Ме СКСО), 27 Е^ЫЫ 20 5 Ме ^/-Лг'1 ¿чсоь 33 25

Сг(СО), 8 Ви'ЫШл -30 3 С1<С0)з 34 88

£0 Сг(СО), 10 Еуч[1л -30 5 № Сг(СОЬ Б1Ме3 35 47

00 С«СО)5 11 ЕучГП 20 10 С^О)! 36 95

0Э сг(С0)! 28 ЕШ1Л 20 5 «СО), ¿¡Ме1 37 37

Сг<СО), Ме 29 Е^ЫЫ -30 5 Ст(СО)3 Ме 38 75

51Ме3 ^ 1

РО 30 Еу^Лл 20 3 Рб Сг(СО)3 ¿5С 39 98

"РО. С<С0Ь 31 ЕьЫ1л 20 3 ЭМез сг(со)3 40 92

Низкий выход в случае пятичленного цикла может быть объяснен понижением термодинамической стабильности бензильного карбаниона, так как в случае отностительно жесткого пятичленного цикла затруднено принятие алкильным мостиком благоприятной конформации, в которой происходит сопряжение отрицательного заряда в бензильном положении с закомплексованным ароматическим кольцом. Это приводит к уменьшению возможности делокализации заряда за счет участия ароматического кольца и Сг(СО)3-группы.

Этой же причиной, по-видимому, объясняется и тот факт, что при металлировании хромтрикарбонильных комплексов индана (10) и индолина (29) при 20°С происходит образование существенных количеств производных, замещенных в ароматическое кольцо. Однако понижение температуры проведения реакции до -30°С приводит к повышению селективности и в результате образуется только продукт бензильного замещения.

Наличие атома азота в мостиковой алифатической цепи не препятствует протеканию реакции металлирования.

При металлировании диэтиламидом лития диалкилзамещенных (V6-арен)хромтрикарбонильных комплексов 10 и 11 происходит депротонирование только одной бензильной позиции даже в случае избытка металлирующего агента. Однако при металлировании диэтиламидом лития п-ксилольного комплекса 8 наряду с триметилсилильным производным 34 наблюдается образование продукта замещения сразу по обеим метальным группам. Для получения монозамещенного производного необходимо в качестве металлирующего агента использовать менее основный Ви'МНЫ.

Таким образом, амиды лития в ТГФ оказались универсальной металлирующей системой для селективного бензильного депротонирования (/7"-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, не содержащих в бензильном положении дополнительных активирующих заместителей.

2.1.3.3. Карбоксилирование беизнльных литиевых производных.

Общеизвестно, что литийорганические соединения легко присоединяются к С02, образуя соответствующие карбоновые кислоты. Однако бензильные металлоорганические производные (V6-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в реакциях карбоксилирования использовались относительно редко.

Нами найдено, что при взаимодействии с С02 бензильные литиевые производные (77л-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов легко карбоксилируются, образуя после подкисления с хорошими выходами хромтрикарбонильные комплексы а-арилкарбоновых кислот (схема 6, таблица 3).

Схема 6.

Таблица 3. Карбоксилирование литиевых производных (>/'■ алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов действием С02 (схема 6).

Исходный комплекс Продукт карбоксилирования Выход, %

(рксн, Сг(СОЬ 5 СИ™ С«С0), 42 84

с,сад, 24 ОЧо* С<С0), 43 57

Сг<СО)з 11 09 сксоь со,н 44 72

ро сг<соь 28 РР с<со)з ¿о2н 45 30

сксо), мс 29 Си3Ме Сх<СО)з Мс 46 51

РО с«соь^,е 30 СОзМс Рб сгссоь 47 80

£0. Сг(СО)з 31 СО;Ме сг(со)з 48 77

рр Сг(СО)з 051Ме3 41 Со2Н РФ С1<С0)3 ¿н 49 97

Как видно из данных таблицы 3, реакция карбоксилирования имеет общий характер и применима к получению хромтрикарбонильных комплексов «-арилкарбоновых кислот различных типов, а также их сложных эфиров. В случае ('/!-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, содержащих в алифатической цепи атома азота, во избежание образования

трудно выделяемой внутренней соли аминокислот, получаемые в ходе реакции карбоксилирования карбоновые кислоты подвергались этерификации действием избытка диазометана. Для получения ('7б-1-карбокси-4-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин)хромтрикарбонильного комплекса 49 необходимо использовать защищенный триметилсилилыюй группой хромтрикарбонильный комплекс тетралола 41; при выделении продукта реакции одновременно снимается и защитная группа.

Бензильное карбоксилирование ( '/в-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов представляет собой не только способ получения а-арилкарбоновых кислот, но одновременно является и одним из методов одноуглеродной бензильной гомологизации алкиларенов, что имеет важное значение с точки зрения целей нашей работы.

Сами же по себе а-арилкарбоновые кислоты представляют интерес в качестве нестероидных противовоспалительных средств и аналгетиков [Rieu J.-P., Boucherie A., Cousse H., Mouzin G. Methods for the synthesis of antiinflammatory 2-aryl propionic acids. // Tetrahedron. - 1986. - V. 42. - P. 4095-4131]. Помимо потенциальной физиологической активности, а-арилкарбоновые кислоты важны и как промежуточные соединения в тонком органическом синтезе благодаря большим синтетическим возможностям, связанным с легкой модификацией карбоксильной группы. Предложенный нами метод носит общий характер и позволяет легко вводить карбоксильный заместитель непосредственно в насыщенную углеводородную цепь алициклических, карбоциклических и гетероциклических фрагментов.

2.1.3.4. 1,2-Присоединение бензильных литиевых призводных к карбонильным соединениям.

Известно, что натриевые и калиевые бензильные производные (rf-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов присоединяются к активным карбонильным группам, например, в СН20, PhCHO, (C02Et)2, однако в ряде случаев выходы продуктов реакций невысоки, а из карбонильных соединений, способных к енолизации, продукты присоединения часто вообще не образуются.

Схема 7.

Сг(СО),

R

EbNLi ТГФ

Сг(СО)3

Сг(СО)з

Таблица 4. 1,2-Присоединение бензильных литиевых призводных (>f-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов к карбонильным соединениям (схема 7)._________

Исходный комплекс Карбонильное соединение Продукт Выход (%)

Q-CH, ¿t<co)j 5 Ме-СО-Ме Г / Л Me Ме CI<CO)j 50 80

ф^сн, «СО), 5 МеСНО рог Сг(СО)з 51 62

ф^СНз сг(соь 5 Ме-СО-СН=СН2 ррс сксоь 52 69

<7}-сн' Сг(СО)з 5 Ph-CO-Me Р^Хрь Сг(СО)3 53 63

cr(co)j 24 Ме-СО-Ме Ме г/х" | / tí Mí Me «СО)з 54 67

QO Сг(СО)3 11 Ме-СО-Ме Mt ,Ме <Ь(со)3 55 82

ÍXX Cr(CO;j 31 Ме-СО-Ме Ме № N/-OH сцсоь 56 72

CKCO)j 31 Ph-CO-Ph Ph. ph 6(С0)з 57 85

РО <МС0Ьме 30 Ph-CO-Ph Ph. ph ¿KСО), 58 71

В то же время бензильное литиевое производное, полученное из (t]6-N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин)хромтрикарбонильного комплекса (31), легко вступает в реакцию 1,2-присоединения с ацетоном, образуя хромтрикарбонильный комплекс соответствующего карбинола с выходом 36% [Blagg J., Coote S.J., Davies S.G., Mobbs B.E. Tetrahydroisoquinolines. Part 2. Synthesis of 4-substituted A'-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolines via regio-and stereo-selective elaboration of tricarbonyl(A-rnethyl-l,2,3.4-tetrahydroisoqumoline)chromium. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. — 1986. - P. 2257-2261].

Мы нашли, что бензилъные литиевые производные {V6-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов при -78°С гладко присоединяются по карбонильным группам альдегидов и кетонов, в том числе способных к енолизации, образуя с хорошими выходами соответствующие комплексы карбинолов (схема 7, таблица 4).

В случае комплексов с бициклическими алкилареновыми лигандами в ходе реакции теоретически могут образовываться как экзо-, так и эндо-изомеры. Однако в действительности в реакционной смеси всегда обнаруживался только один изомер (в виде рацемата), которому на основании многочисленных и надежно установленных экспериментальных фактов о выраженной склонности реагентов к экзо-атаке на {7f-апкиларен)хромтрикарбонильные комплексы мы приписывали экзо-строение.

Присоединение бензильных литиевых производных

хромтрикабонильных комплексов аренов к карбонильным соединениям является препаративным способом получения cr-арилзамещенных спиртов и, наряду с описанным выше карбоксилированием литиевых производных, представляет собой метод одноуглеродной гомологизации бензильного положения аренов.

2.1.3.5. Реакции бензильных литиевых призводных с алкилгалогенидами.

Известно, что бензильные карбанионы, получаемые при депротонировании С75-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов способны реагировать с активными алкилгалогенидами (Mel, PhCHjBr, СН2=СНСН2Вг). Нами показано, что бензильное литийорганическое производное ('/й-толуол)хромтрикарбонилыюго комплекса может быть проалкилировано не только первичными но и вторичными алкилиодидами (Pr'I), и даже бромистым бутилом (схема 8). Правда, в последних двух случаях выходы ниже.

Схема 8.

Сг(СО)з

сн.

ЕЫЛЛ

тгф

Сг(СО)з

СН21л

2.1.3.6. Реакции иереметаллирования бензильных литиевых призводиых С75-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов.

Для расширения возможностей использования металлированных производных (77б-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в синтезе была исследована возможность получения из бензильных литиевых интермедиатов производных других металлов, используя реакцию переметаллирования при действии галогенидов соответствующих металлов. Наряду с упомянутыми выше кремниевыми производными в данной работе были также получены бензильные Эп-, Хп-, Си- и Рс1-производные (п"-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов и оценена их реакционная способность.

Оказалось, что комплексы С7б-РЬСН281Ме3)Сг(СО)3 и (7е-РЬСН28пМе3)Сг(СО)3 не вступают в реакцию кросс-сочетания с иодбензолом в присутствии целого ряда комплексов палладия [РсЗ(РРЬ3)4, Рс1С12(РРЬ3)2, РсГС12(СН3С1чГ)2].

При действии Н§С12 на (^в-РЬСН2Ы)Сг(СО)3 образуется (по данным тонкослойной хроматографии) смесь ртутьсодержащих продуктов, которые не удалось выделить в индивидуальном виде. В присутствии Рс1(РРЬ3)4 они вступают в реакцию кросс-сочетания с иодбензолом с образованием (П6-РЬСН2РЬ)Сг(СО)3 с низким выходом. Сам же комплекс (?/-РЬСН21л)Сг(СО)3 в таких условиях продукта кросс-сочетания не образует.

2.1.3.6.1. Реакции бензильных цинковых производных.

Наиболее приемлемыми для реакций кросс-сочетания оказались бензильные цинковые производные (»7в-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, полученные нами взаимодействием соответствующих литиевых

производных с безводным ZnCl2 (схема 9). Они термически устойчивее литиевых и выдерживают кипячение в ТГФ в течение 1 часа.

Схема 9.

о

КЛ_ ¿н гщкцттф. ><Г\ ¿_2пС1 лес. , ^Л^,

Сг(СО), Сг(СО)3 Сг(СО)з

Таблица 5. Взаимодействие бензильных цинковых производных (Л6-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов с АсС1 в присутствии Р(1(РРЬз)4 (схема 9).__

Исходный комплекс Продукт Выход %

0 л ,

СКСО)! 5 Сг(со)з 59 59

<7К Сг(С0)3 24 Сг(СО)з 60 56

СЦМ= Сю 71

Сг(СО)3 11 Сг(СО)3 61

ОМе

рС1^ Сг(СО)з 31 Сг(СО)з 62 75

0 м.

Сг(СО)зДс 30 Сг(С0)з ме 63 34

Цинковые производные легко взаимодействуют с АсС1, образуя комплексы соответствующих кетонов. В то время как литиевое производное, получаемое из комплекса 5 реагирует с АсС1 (ТГФ, -78°С, 10 мин.), давая сложную смесь продуктов, реакция соответствующего гп-комплекса с АсС1 (ТГФ, 20°С, 1.5 ч) приводит к образованию кетона 59 с выходом 14%. Проведение реакций АсС1 с 7п-производными хромтрикарбонильных

комплексов в присутствии катализатора [5 мол. % Р<Л(РРЬг)4] (схема 9, таблица 5) приводит к повышению выхода продукта ацилирования, как правило, в 1,5-2 раза.

При этом из комплексов 31 и 30 образуются по два продукта: смесь экзо- и эндо-изомеров 62а и 62Ь, либо 63а и 63Ь соответственно. По данным ВЭЖХ в соотношение 63а : 63Ь составляет 51:1.

62а 62Ь 63а 63 Ь

Основной продукт 63а был выделен в чистом виде перекристаллизацией из смеси гексан/эфир (3:1). Строение продуктов 62а, 62Ь, 63а и 63Ь было установлено с помощью метода, основанного на изменении химических сдвигов протонов в бензильном положении и протонов ацетильной группы, индуцированных в спектрах 'Н ЯМР ароматическим растворителем при переходе от раствора соединений в CDC13 к раствору в C6D6 (ASIS-эффект). При этом химический сдвиг протонов пространственно более доступного для растворителя экзо-заместителя должен изменяться сильнее, чем у энЭо-заместителя [Ustynyuk N.A., Novikova L.N., Bel'skii V.K., Oprunenko Yu.F., Malyugina S.G., Trifonova O.I., Ustynyuk Yu.A. Indenyl and fluorenyl transition métal complexes: XIII. Détermination of géométrie configuration of (9-substituted fluorenes)chromium tricarbonyl complexes by ASIS-effect in 'H NMR spectra. // J. Organometal. Chem. - 1985. - V. 294. - P. 31-44]. Соответствующие данные представлены в таблице 6.

Таблица 6. Химические сдвиги бензильного (при С(4)) и ацетильных протонов в спектрах 'Н ЯМР комплексов 63а, 63Ь, 62а и 62Ь в CDC13 и C6D6.

Комплекс Бензильный протон при С(4) Протоны МеСО-группы

<5(м. д.) Д£(м. д.) ¿(м. д.) Д£(м. д.)

CDC13 C6D6 CDCi3 C6D6

63а 3.56 2.99 0.57 2.26 1.64 0.62

63Ь 3.54 2.82 0.72 2.46 2.10 0.36

62а 6.65 6.45 0.20 2.14 1.70 0.44

62Ь 6.50 6.05 0.45 2.14 1.84 0.30

Попытки разделить изомеры 62а и 62Ь к успеху не привели. По данным *Н ЯМР-спектроскопии соотношение 62а и 62Ь в СПС13 и С606 составляет 4.8:1 и 6.1:1 соответственно.

Образование двух изомеров в случае комплексов 62 и 63 объясняется первоначальным образованием исключительно экзо-продукта, который затем через образование енольной формы перегруппировывается в термодинамически менее выгодный эядо-изомер. На наличие в растворе равновесия между изомерами 62а и 62Ь (и, следовательно, на промежуточное образование енольной формы) указывает разное соотношение между ними в растворах в СОС13 и С6Э6 при получении этих растворов из одного и того же твердого образца.

Схема 10.

'Н^итгФ, к]х ,

Сг(СО)з Сг(СО)3 Сг(СО)з

Бензильные цинковые производные (Л6-

алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов также вступают в катализируемые комплексами Р<1(0) реакции с арил-, гетерил- и винилгалогенидами, давая соответствующие продукты кросс-сочетания (схема 10, таблица 7).

Таблица 7. Взаимодействие бензильных цинковых производных С74-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексив с арил-, гетероарил- и винилгалогенидами в присутствии Рс1(РРЬ3)4 (схема 10).

Исходный комплекс Я3На1 Продукт Выход (%)

(^СНз Сг(С0)з 5 РЫ Сг(СО)з 64 66

ро. Сг(СО)з 11 РЫ РЬ рб схсоъ 65 37

ро «СОЬ ^ 30 РЫ РЬ С'(СО),Де 27

(у-енз сг(С0), 5 Вг ПГ ^ Сг(СО)з 67 44

{^СНз Сг(со)з 5 о-, едодь^'"^ 68 13

2.1.3.6.2. Реакционная способность [7"-бензилмедь(1)]хромтрикарбонильного комплекса.

В соответствии со схемой 11 был получен кетон 69 - продукт 1,4-присоединения промежуточно образующегося комплекса (jf-PhCH2Cu)Cr(CO)3 (70) к метилвинилкетону (схема 11). Комплекс (rf-PhCH2Li)Cr(CO)3 в реакции с МеСОСН=СН2 образует спирт 52 (см. табл. 4). Кетон 69 представляет собой продукт трехуглеродной гомологизации бензильного положения лиганда в комплексе 5.

Это первый пример бензильного Си(1)-производного, координированного с хромтрикарбонильной группой. В отличие от некомплексованных бензилмедных(1) соединений, оно устойчиво в растворе при 20°С в инертной атмосфере по меньшей мере в течение 30 мин. В реакциях с Mel, Pri и с Phi (в присутствии Pd(PPh3)4) комплекс (П6-PhCH2Cu)Cr(CO)3 (70) образует с низкими выходами (7-46%) соответстующие продукты кросс-сочетания.

Схема 11.

-сн3

Сг(СОЬ 5

1. 1.5 экв. Et2NLi, ТГФ

2. 1.0 экв. Bu"Li

3. 5.0 экв. СиХ_

4.10.0 экв. СН2=СН-СО-Ме,

промотор

5. Н+

СиХ Промотор

CuI Cul CuBr

Me3SiCl BF3'Et20 BF3'Et20

Cr(CO)3 69 Выход

69% 58% 42%

Me

2.1.3.6.3. Бензильные палладийорганические производные.

При взаимодействии комплексов 71а,b с [(^-C3H5)PdCl]2 (схема 12) были выделены в виде рацематов ?73-аллильные Pd-комплексы 72а+73а (выход 50%) и 72b+73b (45%). При кипячении 72а+73а в ТГФ с MeCOCl или Phi образуются ожидаемые продукты кросс-сочетания ('7i-PhCH2X)Cr(CO)3 [X = Ас (52%), Ph (80%)].

Схема 12.

R

^CHZnCI

(ОС)3Сг

[n3-C3H,PdCl]2

71, a: R = II Ь: R = Ph

(ОС)зСг-

-Pd,.

72, я: R = H

Ь: R = Ph

(OC)jCf-

-Pd,

73, a: R = H b: R = Ph

Строение комплексов (72,73)а и (72,73)Ь было установлено рентгеностуктурным анализом и является весьма необычным. В них имеется прямая связь Pd-Cr [2.764-2.788 А]. Оба металла также связаны между собой мостиковым ^. с-бензильным лигандом и двумя полумостиковыми СО-группами (угол Сг-С-0 составляет 172.9°). Координация атома Pd искаженная плоско-квадратная 16-электронная; аллильный лиганд занимает два координационных места, а атом хрома и бензильный атом углерода - два других. Аллильный лиганд пересекает плоскость, проходящую через атомы Pd, Сг, Са, С(1), С(4) так, что его концевые атомы расположены по одну сторону плоскости, а центральный атом - по другую. Аллильный лиганд разупорядочен по двум положениям, изображенным на схеме 12. Экзоциклическая связь С(1)-С„ является существенно кратной (1.42-1.453 Â) и отклонена в сторону атома Pd, а связи С(1)-С(2) и С(1)-С(6) бензольного кольца несколько удлинены.

Геометрию комплексов (72,73)а и (72,73)Ь можно описать как суперпозицию структур 74 и 75. Вопреки ожиданию, в комплексах (72,73)Ь, содержащих РЬ-заместитель, способный стабилизировать гипотетическую крайнюю структуру 75 с нарождающейся экзоциклической двойной связью, такой стабилизации не происходит, что следует из очень близких геометрических параметров комплексов (72,73)а и (72,73)Ь. Очевидно, это объясняется выявленной рентгеноструктурным исследованием некопланарностью ароматических колец в дифенилметановом лиганде комплексов (72,73)Ь, что делает невозможным стабилизацию кратной экзоциклической связи РЬ- заместителем.

Согласно данным 'Н ЯМР (в СБС13 и в С<А, 20°С), 13С-ЯМР (СОС13, 20°С--55°С) и ИК-спектроскопии (СНС13, 20°С--60°С), основные особенности строения комплексов (72,73)а и (72,73)Ь, выявленные рентгеноструктурным анализом, сохраняются и в растворе. Следствием наличия второй РЬ-группы в ^"-лиганде комплекса 71Ь является диастереомерия образующихся из него комплексов 72Ь и 73Ь, которые в виде рацемической смеси существуют в кристалле в соотношении 4:1, а в растворе в С6Б6 — в соотношении 10:9 (изомеры не отнесены). Это свидетельствует о возможности взаимопревращения диастереомеров в результате динамических изменений в ориентации 73-аллильного лиганда, которые, однако, происходят медленно (в шкале времени ЯМР).

2.1.4. Синтез 5-ацетокси-3-бензил-1,4-метано-2,3,4,5- тетрагидро-1//-3-бензазепина.

В качестве примера образования С-норбензоморфана с использованием процедуры одноуглеродной гомологизации аренового субстрата через его Сг(СО)3-комплекс нами был осуществлен синтез 5-ацетокси-3-бензил-1,4-метано-2,3,4,5-тетрагидро-1Я-3-бензазепина (80) из легко доступного тетралола-1 (76) (схема 13). На ключевой стадии семистадийного синтеза была использована реакция карбоксилирования бензильного литийорганического производного комплекса 77.

Схема 13.

ОН

ОН

Сг(СО)6

гептан/Ви20 кипячение

Сг(СО)з

. РЬСН^Н;

МезБЮ!

пиридин 91%

52%

СО-Ш-СН2-РЬ

МеОН, Н2304 60%

051Ме3

69%

иА1Н4, А1С13

79

СН2-Ш-СН2-РЬ

1.Нё(ОАс)2

2. КаВН4, КОН 35%

АсО

,, , з СН2РЬ

Использование на стадии превращения сложного эфира 78 в амид (с одновременным декомплексованием) вместо РЬСН2НН2 другого амина, как и в случае формирования структуры 6,7-бензоморфана (см. выше), открывает путь к варьированию заместителей при атоме азота в конечном С-

норбензоморфане. При циклизации амина 79 в С-норбензоморфан 80 АсО-группа не гидролизуется. По данным спектра !Н ЯМР, она находится в транс-положении к атому азота.

2.2. Модификация морфпнановых алкалоидов.

Используя возможности, открываемые применением металлоорганических соединений и гомогенного металлокомплексного катализа, в данной работе были осуществлены некоторые превращения в молекулах морфинановых алкалоидов, невозможные или трудно осуществимые в рамках «чисто органического» подхода. Это позволило получить новые типы соединений в рамках данного структурного класса.

2.2.1. Л-Арильные производные морфинанов.

Синтез этиленкеталя 82 (выход 30%) нуклеофильным замещением атома галогена в (?7б-РЬР)Сг(СО)3 вторичным амином 81 (схема 14) оказался лишь частным случаем получения А-фенилзамещенного производного морфинана. Другие Лг-норпроизводные в эту реакцию не вступали.

Схема 14.

-О

Сг(СО)э

1. К2С0з. 150 ч ТГФ/МеСЫ кипячение

2. СиС1г 2Н;0

30%

гЖ

МеО 0 О \ 82

Общим же подходом к синтезу ранее неизвестных Л'-арильных производных морфинанов явилось получение Аг-нор-Лг-фенилтебаина (84) арилированием ЛЧюртебаина (83) действием РЬ3В1 в присутствии Си(ОАс)2 (схема 15).

Схема 15.

ОМе

РЬ;В1. Си(ОАс);

СН2С]2. 130 ч кипячение 32%

МеО

Диен 85, природный аналог соединения 84, является исходным соединением для синтеза многих морфинановых производных благодаря наличию электронообогащенной диеновой системы в кольце С, которая

может быть либо окислена, либо введена в реакции Дильса-Альдера. По аналогии с этим, производное 84 может являться исходным соединением для соответствующих типов Л^фенильных производных, что и было продемонстрировано нами на примере превращений, изображенных на схеме 16.

Так, диен 84 с высоким выходом окисляется в кетон 86 и вступает в реакцию [4+2]-циклоприсоединения с СН2=СНСОМе, давая аддукт 87. Соединения 86 и 87 являются Д^-фенильными аналогами ^-метальных производных, получаемых из природного алкалоида 85. Последние же представляют собой ключевые соединения на пути к различным морфинонам и орвинолам - двум важнейшим с практической точки зрения типам производных морфинановых алкалоидов, к которым относится целый ряд соединений, используемых в качестве лекарственных средств (например, описанный ниже продукт 124).

Схема 16.

ЫаВН4

90а: Я = Ме, X = I 90Ь:К-Е1,Х-Вг 90с:Я-Р1",Х-Вг

МеО

88: К1=Ме,Я2 = Н 89:Я'«Н,И2=Ме

В стремлении экспериментально доказать, что получаемые из Ы-фенильного диена 84 производные 86 и 87 могут играть аналогичную роль в

синтезе различных А'-фенилзамещенных морфинанов, мы продемонстрировали на ряде примеров близость (хотя и не идентичность) химических свойств кетона 87 к свойствам его хорошо изученного ,¥-метального аналога.

Так, из соединения 87 легко получаются другие Л'-фенилзамещенные производные 88-90. Восстановление кетона 87 действием ЫаВН4 происходит неселективно, приводя к образованию эпимерных спиртов 88 и 89. Взаимодействием соединения 87 с Ме\%1, Е11\^Вг и Рг"1^Вг получены соответствующие продукты присоединения реактивов Гриньяра по карбонильной группе (90а-с). В случае 90Ь и 90с образуется только по одному из двух возможных диастереомеров, причем абсолютные конфигурации при С(20) установить не удалось. Реакция кетона 87 с Ви'К^С! привела к восстановлению карбонильной группы с образованием спирта 89, идентичного соответствующему продукту восстановления кетона 87 под действием №ВН4; другой эпимер (спирт 88) обнаружен не был. Спирт 92, содержащий Ви'-группу при С(20) и насыщенный фрагмент в положении С(18)-С(19) может быть получен из А'-порпроизводного 91 в тех же условиях, что и диен 84 (схема 17).

Абсолютные конфигурации при С(20) в соединениях 88 и 89 были установлены рентгеноструктурным анализом. В свою очередь, из строения этих продуктов вытекает и строение исходного кетона 87, в частности, дополнительный аргумент в пользу изображенной на схеме 16 абсолютной конфигурации при С(7).

2.2.2. Рё-Катализируемая модификация аллильных фрагментов кольца С в морфинанах.

Реакции с участием аллильной системы кольца С морфинанов в условиях гомогенного катализа исследованы очень мало. В настоящей работе были изучены два варианта превращений такого типа: 1) Рс1-катализируемос аминирование аллильного фрагмента бДхлоро-б-дезоксикодеина; и 2) Рс1-катализируемое алкенилирование кодеина (один из вариантов реакции Хека).

Схема 17.

91

92

2.2.2.1. Pd-Катализируемое аминирование бДхлор-6-дезоксикодеина.

Перспективность использования Pd-катализируемых реакций аллильного замещения с участием аллильной системы кольца С для получения соответствующих производных морфинанов была оценена нами на примере реакции бАхлор-б-дезоксикодеина (93), содержащего в положениях С(6)-С(8) фрагмент аллилхлорида, с PhCH2NH2.

В случае Pd-катализаторов, получаемых in situ из комплекса [PdC^-C3HS)C1]2 и Р-лигандов - бидентатного фосфина 1,2-бис(дифенилфосфино)этана (dppe; соотношение Pd/L=l/1) и монодентатного фосфита Р(ОВи% (соотношение Pd/L=l/2), - реакция в СН2С12 шла чрезвычайно медленно (через 2 месяца методом ТСХ в реакционных смесях были зафиксированы следы нескольких продуктов).

Реакцию удается несколько ускорить, использовав в качестве лиганда Р*-хиральный монодентатный диамидофосфит 94, но и в этих условиях она протекает лишь в течение 3 недель (схема 18), регио- и стереоселективно приводя к образованию единственного продукта аллильного замещения 95 (строение установлено по данным спектра 'Н ЯМР) и побочного продукта 96.

Схема 18.

Из этих данных видно, что синтетическая ценность такого подхода к модификации кольца С является сомнительной вследствие слишком низкой скорости реакции и наличия выраженного побочного процесса. Низкая скорость обусловлена образованием из 93 промежуточного 73-аллилпалладиевого комплекса, в котором атом металла в лигандном окружении должен быть координирован с пространственно менее затрудненной /3-стороны кольца С (с той же стороны, что и атом С1 в соединении 93); в результате последующая атака «мягкого» нуклеофила РЬСН2>Ш2 на аллильный лиганд, которая, согласно теории реакций Pd-катализируемого аллильного замещения, должна происходить с противоположной стороны от атома Pd, вынуждена протекать с «-стороны кольца С (что подтверждается и 8 «-ориентацией вошедшего заместителя в продукте 95). А «-сторона в морфинанах стерически сильно экранирована

кольцами А, В и Е молекулы. Продукт 96 образуется в результате выброса протона из положения С(14) промежуточного ^-аллилпалладиевого комплекса.

2.2.2.2. Рс1-Катализируемое алкенилирование кодеина и последующие реакции.

К очень редким типам морфинановых соединений относятся производные, содержащие дополнительный цикл, конденсированный с морфинановым скелетом по положению С(7)-С(8) (нумерация как в 1, 93), и производные аддуктов Дильса-Альдера на основе диена 85, содержащие заместители в положениях С(18) или С(19) (нумерация как в 92).

Одной из задач данной работы являлся поиск синтетического пути к производным морфинанов, содержащим 1,3-диеновый фрагмент, образуемый двойной углерод-углеродной связью в положении С(7)-С(8) алкалоида и экзоциклическим винильным заместителем в положении С(8) (формула 97).

Схема 19.

Ы-Ме

М-Мс

Т50Н СНС13 72%

Ви'ОК> ДМСО ОМе 70% ОМе

Эта задача была решена синтетической последовательностью, приведенной на схеме 19. Её ключевыми стадиями являются одностадийное превращение кодеина (98) в кетон 99 с помощью Pd-катализируемой реакции Хека, присоединение МеОВг (образуется in situ из AcNHBr (NBA) и МеОН) к диену 101 с образованием бромида 102 и дегидробромирование последнего в кеталь сопряженного диенона 103. После гидролиза 103 в кетон 104 с последующим восстановлением образуется целевой диен 105.

В качестве синтетической альтернативы бромиду 102 был получен иодид 106 (схема 20), однако выход этого продукта низок.

Схема 20.

N-Me

I;. Cu(OAc); ЛсОН, 60°С 23%

Диен 105 образует с Л'-фенилмалеинимидом (107) ожидаемый адцукт Дильса-Альдера 108 (схема 21), при кипячении которого в смеси этилацетат/гептан (1:3) протекает ретро-реакция.

Схема 21.

N-Me ph

толуол, кипячение

AcOEt/гептан (1:3), кипячение

N-Me Н Ph

ОН О

Однако кеталь 103 в реакциях с 107 и с метилвинилкетоном (109) образует 19-замещенные адцукты 110 и 111 (схема 22), строение которых соответствует присоединению молекулы диенофила к диеновой системе кольца С триена 112.

Схема 22.

.N-Me

толуол, кипячение 98%

МеС

N-Me Ph

107

ОМе

МеО

С-Me

То есть кеталь 103 ведет себя в этих случаях как «замаскированный» триен 112 и последний образуется из него in situ в условиях реакции циклоприсоединения в результате элиминирования молекулы МеОН (через 5 ч кипячения в толуоле достигается равновесие, при котором отношение 103 : 112 составляет 1 : 4). Если в процессе кипячения 103 в толуоле проводить отгонку образующегося МеОН, то равновесие между 103 и 112 сдвигается в сторону последнего и можно выделить чистый триен 112 (выход 98%). Однако, как видно из схемы 22, для получения 19-замещенных [4+2]-аддуктов 110 и 111 в этом нет необходимости, так как они получаются и непосредственно из 103. Таким образом, кеталь 103 является ключевым соединением на пути к производным морфинанов типа соединений 108, 110, 111 и, очевидно, к продуктам их дальнейшей модификации. Соединение 103 может быть получено более коротким и эффективным путем, чем это изображено на схеме 19, поскольку эфир енола 101 может быть получен с выходом 82% непосредственно из кетона 99 енолизацией его NaH в ДМФА с последующей этерификацией действием (Me0)2S02. Это позволяет получать кеталь 103 из 98 в 4 стадии (98 -> 99 -> 101 102 -» 103) с общим выходом 36%; при этом очистки требуют только промежуточный продукт 99 и легко перекристаллизовываемый конечный продукт 103.

Строение аддукта 111, помимо прочих методов, доказано данными рентгеноструктурного анализа. Строение всех остальных соединений, синтез которых описан в ранном разделе, включая абсолютные конфигурации при вновь образованных асимметрических центрах, установлено путем анализа величин КССВ в спектрах 'Н ЯМР в сочетании с данными РСА для соединения 111 и известной абсолютной конфигурацией асимметрических центров в природном соединении 98. Для установления структуры аддукта 108 использовалась также корреляционная спектроскопия (H,H-COSY).

N-Me

ОМ!

OMe

113

В диссертации подробно проанализированы необычные свойства кеталя 103 и различия в химическом поведении этого соединения и его аналога 113, не содержащего заместителя в положении С(8). Показано, что те реакции, которые приводят к образованию интермедиатов или продуктов, содержащих в кольце С алкалоидов системы ^связей, способные к эффективному ^сопряжению с заместителем в положении С(8), в случае замещенного кеталя 103 протекают значительно легче, чем в случае его незамещенного аналога 113. Примерами являются превращения: 102 -»■ 103, 103 -» 104, 103 -» 112. Это обусловлено выгодностью сопряжения электронной системы группы PhCH=CH с ^системой в кольце С.

Высказано предположение, что подобные свойства в большей или меньшей степени должны проявлять и другие производные, содержащие в положении С(8) заместители, способные к сопряжению с ^-системами, которые могут присутствовать в кольце С. В частности, выдвинута гипотеза о том, что введение в положение С(8) кеталя 113 заместителей R, способных к эффективному я, ^сопряжению с кратными углерод-углеродными связями в кольце С, превращает такие соединения в «замаскированные» С(8)-замещенные производные тебаина (85). И наоборот, наличие изображенного на схеме 22 равновесия между 103 и 112 указывает на то, что присутствие : подобных заместителей R в положении С(8) соединений 114 должно способствовать более легкому превращению таких соединений в .соответствующие производные кодеинона 115 при действии реагентов НХ, обладающих подходящей кислотностью (схема 23).

Схема 23.

N-Me

N-Me

/ Н R

114

Схема 24.

Это гипотезы имеют прямое отношение к проблеме, имеющей важное практическое значение, а именно, к взаимопревращениям между производными наиболее ценного с синтетической точки зрения, но дефицитного вследствие низкого природного содержания, алкалоида тебаина (85), и производными существенно более доступного природного алкалоида кодеина (98). Иллюстрацией является изображенный на схеме 24 процесс гидролиза кеталя 103, который, в зависимости от условий, может приводить к преимущественному или исключительному образованию либо тебаинового производного 112, либо производного кодеинона 104 вследствие наличия таутомерного равновесия между катионами 116 и 117.

2.3. Разработка технологии получения (2£)-2-[(-)-(5Д,6Д,7/г,14.У)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола.

В России сложилась крайне тяжелая ситуация с обеспечением противоболевой помощи населению. Медицинские работники имеют в своем распоряжении лишь очень небольшой выбор сильных аналгетиков, причем в узкой номенклатуре готовых лекарственных форм, часто недостаточно эффективных и морально устаревших.

Вещество, указанное в заглавии данного раздела и обозначенное на схеме 25 номером 124, в виде гидрохлорида представляет собой субстанцию (действующее начало) лекарственного средства, известного под международным непатентованным названием бупренорфин и широко применяемого за рубежом в качестве аналгетика для лечения болевых синдромов средней и высокой интенсивности различной этиологии (инфаркт миокарда, онкологические боли, тригеминальная невралгия, почечная колика, травматические боли и т. д.), включая хронические боли, а также на

этапах премедикации, интра- и постоперационной аналгезии при проведении травматичных хирургических операций. Наряду с выраженным и продолжительным (до 8 часов) аналгетическим эффектом препарат, благодаря уникальному профилю своей рецепторной активности (частичный агонист опиоидных /¿-рецепторов, антагонист ^-рецепторов), характеризуется пониженным уровнем нежелательных побочных эффектов, в частности, повышенной безопасностью в отношении угнетения дыхательного центра.

МеО

Ви'М8С1

МеО

ВгСИ

Одной из задач настоящей работы являлась разработка технологии получения гидрохлорида соединения 124 в соответствии со схемой 25 (получение гидрохлорида из основания 124 на схеме не показано). Эта технология должна была быть пригодной для последующего освоения производства данной субстанции в промышленных масштабах. По

качественным показателям субстанция должна была соответствовать зарубежным аналогам и предназначаться для производства готовых лекарственных форм. Производство субстанции должно было послужить основой для разработки и создания промышленного производства отечественных лекарственных форм этого препарата, остро необходимого для улучшения системы лекарственного обеспечения населения и для нужд Вооруженных Сил РФ.

Продукт 124 получается многостадийным синтезом, из природного алкалоида 85, абсолютной конфигурацией которого заданы конфигурации трех из семи асимметрических центров молекулы 124 в положениях С(5), С(9) и С(13)- Образующиеся в процессе синтеза новые хиральные центры в положениях С(6), С(7), С(14) и С(20) имеют абсолютные конфигурации R. R, ShS соответственно.

Синтетическая цепочка превращений для получения субстанции, изображенная на схеме 25, была предложена доктором химических наук В. Н. Калининым и кандидатом химических наук А. В. Усатовым (ИНЭОС РАН) и отличается от методов синтеза, описанных зарубежными авторами. Её отличительной чертой и, одновременно, достоинством является осуществление гидролиза цианамидной функции и З-О-деметилирования в соединении 121 в одну стадию. Однако это неизбежно влечет за собой проблему, связанную с появлением в технологической цепочке аминофенола 122. Данное соединение обладает физико-химическими свойствами, чрезвычайно затрудняющими его эффективную очистку, а также очистку продуктов последующих стадий. Это обстоятельство является серьезной проблемой при получении субстанций лекарственных средств, от которых обычно требуется довольно высокая степень чистоты. Таким образом, нашей задачей являлось воплощение предложенной схемы в реальную технологию с сохранением присущих ей достоинств и преодолением сопутствующих недостатков.

Рассмотрим разработанную технологию постадийно.

Исходный алкалоид 85 подвергается взаимодействию с винилметилкетоном в условиях реакции Дильса-Альдера с образованием кетона 118. Кетон 118 гидрируется на палладиевом катализаторе по положению С(18)-С(19) с образованием продукта 119. Последний вводится в реакцию с Bu'MgCl с образованием карбинола 120, который затем подвергается А-деметилированию действием BrCN.

Образование аминофенола 122 из 121 происходит при действии КОН в диэтиленгликоле при нагревании. Продукт 122 далее подвергается ацилированию действием циклопропилкарбонилхлорида в амид 123, который восстановливается LiAlILj в целевой амин 124. Ввиду упомянутой выше проблематичности удовлетворительной очистки аминофенола 122, было решено отказаться от этой операции, равно как и от очистки продукта последующего А'-ацилирования 123. Вместо этого разработанная технология обеспечивает получение сырого продукта 124 такого состава, который позволяет осуществить его эффективную очистку до достижения

качественных показателей, соответствующих заданным требованиям. В результате та часть процесса получения продукта 124, которая на схеме 25 очерчена пунктиром, в соответствии с разработанной технологией проводится без выделения и очистки промежуточных продуктов. Это позволяет значительно снизить трудоемкость процесса получения субстанции, удешевить его и сократить объемы образующихся отходов.

Схема очистки основания 124 была разработана специально. Она учитывает специфику состава сырого продукта, полученного после осуществления трех последовательных химических стадий, проведенных без выделения промежуточных продуктов, но, вместе с тем, проста, эффективна и дешева. Очистка продукта 124 основана только на процессе перекристаллизации, что позволяет проводить эту операцию практически с любыми количествами продукта. Процедура включает несколько последовательных перекристаллизации, приводящих к соединению 124 требуемой чистоты. Состав растворителя был оптимизирован для каждой перекристаллизации, что позволило свести к минимуму потери продукта на стадии очистки.

На последней стадии основание 124 переводится в гидрохлорид, представляющий собой целевую субстанцию препарата.

Таким образом, разработанная технология позволяет не только отказаться от очистки полупродуктов, получаемых на двух последовательных химических стадиях, но и обеспечить требуемую чистоту готового продукта очисткой не самой субстанции, которая представляет собой аммонийную соль, а очисткой основания, которую можно легко осуществить перекристаллизацией из регенерируемого растворителя.

Помимо уже упомянутых особенностей разработанной технологии, она предусматривает иные условия осуществления ряда описанных ранее другими авторами стадий, направленные на повышение технологичности производства, улучшения его экономических показателей, повышение безопасности процесса и повышение выхода конечного продукта. Была проведена постадийная оптимизация процесса с целью повышения выхода полупродуктов на отдельных стадиях с единицы рабочего объема аппаратуры, уменьшения объемов используемых растворителей, обеспечения возможности регенерации растворителей и реагентов, используемых в избытке, либо возможности их повторного использования без дополнительной очистки, снижения количества отходов. По данной технологии субстанция (124НС1) получается 8-стадийным синтезом из алкалоида 85 с общим выходом 20%.

На основе отечественной субстанции была разработана отечественная инъекционная лекарственная форма препарата (ампулы по 1 мл для внутривенных и внутримышечных инекций 0.03% раствора), которая получила название БупраналЭта лекарственная форма, равно как и субстанция, из которой она была изготовлена, успешно прошли доклинические исследования, которые показали, что их свойства соответствуют свойствам зарубежных аналогов. В частности, была показана

фармакодинамическая биоэквивалентность отечественной лекарственной формы и препаратов сравнения: Temgesic (Reckitt & Colman, Англия) и Norphin (Unichem, Индия). По результатам доклинических исследований лекарственная форма препарата была рекомендована для клинических испытаний.

Проведенные клинические испытания (их данные более подробно приведены в тексте диссертации) показали, что препарат при внутримышечном или внутривенном введении оказывает выраженный и достаточно длительный (4-6 часов) аналитический и седативный эффект без нарушения функций системы кровообращения и внешнего дыхания. Препарат характеризуется незначительной частотой побочных эффектов и может быть рекомендован для обезболивания у пострадавших и больных как на этапах медицинской эвакуации, так и в повседневной клинической практике.

Согласно Инструкции по применению препарата (утверждена Фармакологическим государственным комитетом 15.11.1999 г.), показания к применению препарата сформулированы следующим образом: препарат применяется в качестве обезболивающего средства при болях, связанных с травмой (механической, в том числе огнестрельной, термической), при болях в послеоперационном периоде, при болях у онкологических больных.

Приказом Министерства здравоохранения РФ №11 от 14.01.2000 г. были утверждены ВФС 42-3572-99 на субстанцию и ВФС 42-3573-99 на лекарственную форму препарата.

Промышленное производство субстанции по разработанной технологии было начато в 2000 году.

Организациями-разработчиками (в том числе Институтом элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН) было получено Регистрационное удостоверение № 00/11/2 от 14 января 2000 года, свидетельствующее о регистрации в Российской Федерации лекарственного средства «Раствор Бупранала 0,03% для инъекций» в лекарственной форме «0,03% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл» состава по ВФС 42-357399, разрешающее его медицинское применение и промышленный выпуск.

Предпринятое, начиная с февраля 2002 года (т. е. уже после начала промышленного выпуска препарата), исследование по сравнению эффективности Бупранала9 с его зарубежными аналогами при лечении послеоперационного болевого синдрома у онкологических больных (1000 пациентов) также показало, что препарат по своим свойствам не отличается от зарубежных аналогов [Осипова Н.А., Петрова В.В., Донскова Ю.С., Береснев В.А., Эделева Н.В. Бупранал - новый отечественный опиоид для послеоперационного обезболивания онкологических больных. // http ://medafarm.ru/php/content.php?id=693 ].

выводы

1. Бензильное положение 77й-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов может быть селективно депротонировано (прометаллировано) амидами лития в тетрагидрофуране. Последующее взаимодействие образующихся литиевых производных с электрофилами и удаление хромтрикарбонильного фрагмента представляет собой метод бензильной функционализации ароматических соединений. Метод носит общий характер, не приводит к протеканию конкурентных реакций металлирования в ароматическое кольцо и нуклеофильной атаки по этому кольцу, применим к субстратам, не содержащим в бензильном положении дополнительных активирующих групп, и позволяет осуществлять гомологизацию бензильного положения алкиларенов.

2. Бензильная функционализации алкиларенов через их П6-хромтрикарбонильные комплексы может быть использована в качестве ключевой стадии в полных синтезах Д'-бензильных производных 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана. Наличие при атоме азота этих соединений легко удаляемого бензильного заместителя открывает синтетическую возможность для легкой замены его на другие органические группы с образованием замещенных 6,7-бензоморфанов и С-норбензоморфанов.

3. Трифенилвисмут может быть использован для .У-фенилирования № норпроизводных 4,5«-эпоксиморфинанов, включая ТУ-нортебаин, что позволяет получать неизвестные ранее А'-арилзамещенные производные морфинанов, в том числе Л-фенильные производные соединений, представляющих собой два важнейших направления синтетической модификации тебаина - 14/^-гидроксикодеиноновое и тевиноновое.

4. Р(1-Катализируемая реакция Хека с участием кодеина открывает возможность получения редких типов производных морфинана - 19-замещенных производных тевинона и производных кодеина, содержащих дополнительные циклы, конденсированные по положению С(7)-С(8) - полупродуктов потенциальных физиологически активных соединений.

5. Разработана технология получения (2£)-2-[(-)-(5й,6Я,7Д,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола, используемая в промышленных масштабах для получения этой лекарственной субстанции. Наличие отечественной субстанции позволило создать инъекционную лекарственную форму эффективного обезболивающего препарата Бупраналне отличающуюся по свойствам от зарубежных аналогов. Указанные субстанция и лекарственная форма разрешены для медицинского применения и промышленного выпуска (приказ

Министерства здравоохранения РФ №11 от 14.01.2000 г.; Регистрационное удостоверение № 00/11/2 от 14 января 2000 г.).

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статьи и патенты

1. Антонова М.В., Моисеев С.К., Калинин В.Н., Шапиро И.О.. Кинетическая СН -кислотность бензолтрикарбонилхрома и его замещенных. // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1989. - С. 2458-2461.

2. Калинин В.Н., Моисеев С.К., Бахмутов В.И., Удалов Н.И. Синтез 6,7-бензоморфанов с использованием аренхромтрикарбонильных комплексов. // Rev. Roumaine Chim. - 1989. - V. 34. - P. 503-508.

3. Kalinin V.N., Moiseev S.K., Bakhmutov V.I., Cherepanov I. A. Arenetricarbonylchromium complexes in the synthesis of 6,7-benzomorphanes. // J. Organometal. Chem. - 1990. - V. 383. - P. 8*5-91.

4. Калинин B.H., Черепанов И.А., Моисеев C.K. Селективное металлирование алкиларенхромтрикарбонилов в бензильное положение амидами лития. // Металлоорганич. химия. - 1991. - Т. 4. - С. 177-181.

5. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K., Batsanov A.S., Struchkov Yu.T. Reactivity of «-metallated alkylarene tricarbonylchromium complexes.

Preparation, properties and X-ray crystal structure of (v3-C3Hs)P<J(CH2piw;e)-cr(CO) 3. a novel complex with a palladium-chromium f-bond. // Mendeleev Commun. -

1991.-P. 77-78.

6. Калинин B.H., Черепанов И.А., Моисеев C.K.. (rf. Арен)хромтрикарбонильные комплексы в органическом синтезе. Синтез 2-арилкарбоновых кислот и С-норбензоморфанов. // Металлоорганич. химия.

1992.-Т. 5.-С. 1356-1363.

7. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K.. Synthesis of 2-arylcarboxylic acids and C-norbenzomorphans via ^-arenetricarbonylchromium complexes. // Mendeleev Commun. - 1992. - P. 113-114.

8. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K., Dolgushin F.M., Yanovsky A.I., Struchkov Yu.T. г-^-АИуЫД.ЫпсагЬопуи/Ч^7: ^-diphenylmethyOchromi-umpalladium(Pd-Cr) at 130K. // Acta Cryst. - 1993. - V. C49. - P. 805-808.

9. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K.. 1,2- And 1,4-addition reactions of c-metallated ('/i-alkylarene)-tricarbonylchromium complexes to carbonyl compounds. // Mendeleev Commun. — 1993. — P. 43-45.

10. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K.. Benzylic organozinc derivatives of C7i-alkylarene)tricarbonylchromium complexes: cross-coupling reactions with organic halides. // Mendeleev Commun. - 1994. - P. 53-55.

11. Голиков П.П., Удовиченко В.И., Калинин B.H., Кожевникова JI.M., Николаева НЛО., Марченко В.В., Моисеев С.К.. Влияние производных морфина на функцию глюкокортикоидных рецепторов при шоке. // Пат. физиол,- 1996.-С. 9-13.

12. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K.. Benzylic functionalization of (^-alkylarene) chromiumtricarbonyl complexes. // J. Organometal. Chem. - 1997. -V. 536-537.-P. 437-455.

13. Калинин B.H., Баханова И.В., Кобак B.B., Моисеев С.К.. Этиленкеталь 14/2-гидрокси-17-нор-17-фенилдигидрокодеинона - первое Л'-арильное производное морфиновых алкалоидов. // Изв. АН. Сер. хим. - 1997. - С. 879880.

14. Moiseev S.K., Cherepanov I.A., Petrovskii P.V., Ezernitskaya M.G., Butenschon H., Strotmann M., Kalinin V.N. Structures, dynamic behaviour in solution and cross-coupling reactions of the ar-palladiated (jf. alkylarene)tricarbonyl-chromium complexes containing a palladium-chromium bond. // Inorg. Chim. Acta. - 1998. - V. 280. - P. 71-74.

15. Баханова И.В., Нестеров B.H., Моисеев C.K., Шмидхаммер Г., Калинин В.Н. Молекулярная и кристаллическая структура (6i?,7i?,145)-6,7,8,14-тетрагидро-7-[(1 R)-1 -гидроксиэтил]-17-нор-17-фенил-6,14-этенотебаина и (6Л,7Л,14.^-6,7,8,14-тетрагидро-7-[(1.?)-1-гидроксиэтил]-17-нор-17-фенил-

6,14-этенотебаина. // Изв. АН. Сер. хим. - 1998. - С. 2245-2250.

16. Моисеев С.К., Баханова И.В., Шмидхаммер Г., Калинин В.Н. Синтез N-фенилзамещенных производных морфиновых алкалоидов. // Изв. АН. Сер. хим.-1999.-С. 595-598.

17. Пат. 2138502 РФ. Способ получения 17-циклопропилметил-6,14-э«до-этано-7-(2-гидрокси-3,3 -диметилбут-2-и л)тетрагидро-17-норорипавина. / Букато Т.В., Калинин В.Н., Кривошеев Г.Г., Кузьмин B.C., Лукашев О.И., Моисеев С.К., Поляков B.C. -Б.И. - опубл. 27.09.1999.

18. Моисеев С.К., Баханова И.В., Калинин В.Н.. 6,7,8,14-Тетрадегидро-3,6-диметокси-17-фенил-4,5аг-эпоксиморфинан(17-нор-17-фенилтебаин). // В кн.: Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. (Карцев В.Г., Толстиков Г.А., ред.). -Иридиум-Пресс, М. - 2001. - Т. 2. - С. 428.

19. Tsarev V.N., Lyubimov S.E., Shyryaev А.А., Zheglov S.V., Bondarev O.G., Davankov V.A., Kabro A.A., Moiseev S.K., Kalinin V.N., Gavrilov K.N.. P-Chiral monodentate diamidophosphites - new and efficient ligands for palladium-catalysed asymmetric allyiic substitution. // Eur. J. Org. Chem. - 2004. - P. 22142222.

20. Калинин B.H., Шишков И.В., Моисеев C.K. 7,8-Дигидро-7Р-иодо-8-(/яранс-2-фенилэтенил)кодеинон. // В кн.: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы. (Карцев В.Г., ред.). - МБФНП, М. - 2006. - Т. 2. - С. 346.

21. Kalinin V.N., Shishkov I.V., Moiseev S.K., Shults E.E., Tolstikov G.A., Sosnina N.I., Petrovskii P.V., Lyssenko K.A., Schmidhammer H. Palladium-catalyzed 2-phenylethenylation of codeine: 8-[(l£)-2-phenylethenyl]codeinone dimethyl ketal as the unexpected «masked» diene for the preparation of 19-substituted Diels-Alder adducts of thebaine. // Helv. Chim. Acta. - 2006. - V. 89. -P. 861-869.

22. Моисеев С.К., Шишков И.В., Калинин В.Н.. Об особенностях реакционной способности 8-[(1£)-2-фенилэтенил]замещенных производных тебаина и кодеинона. // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - С. 544-547.

Тезисы докладов

1. Антонова М.В., Моисеев С.К., Калинин В.Н., Шапиро И.О. Кинетика металлирования бензолтрикарбонилхрома и его метилзамещенных. // IV Всес. конф. по металлоорг. химии, Казань, 1988. - Тезисы докл. - Казань. -1988.-Ч. 1.-С. 80.

2. Антонова М.В., Моисеев С.К., Калинин В.Н., Шапиро И.О. Кинетическая кислотность СН-связей бензолтрикарбонилхрома и его метилзамещенных. // V Московская конф. по органической химии и технологии, 6-8 июня 1989 г. -Тезисы докл. - М. - 1989. - Ч. 2. - С. 195.

3. Моисеев С.К., Черепанов И.А., Бахмутов В.И., Калинин В.Н.. Синтез 6,7-бензоморфанов через аренхромтрикарбонильные комплексы. // Химия физиологически активных соединений: Всес. семинар, Черноголовка, 13-15 ноября 1989 г. - Тезисы докл. - Черноголовка. - 1989. - С. 167.

4. Черепанов И.А., Моисеев С.К., Бацанов А.С., Стручков Ю.Т., Калинин В.Н. Синтез, структура и свойства комплекса

I-:—1

(73-c3H5)Pd(CH2Ph-^)-cr(co) з, содержащего связь Pd-Cr. 11 V Всес. конф. по металлоорг. химии, Юрмала, 1-4 апреля 1991 г. - Тезисы докл. - Рига. - 1991. -С. 316.

5. Моисеев С.К., Черепанов И.А., Калинин В.Н. Использование (алкиларен)хромтрикарбонилов в синтезе а-фенилкарбоновых кислот. // V Всес. конф. по металлоорг. химии, Юрмала, 1-4 апреля 1991 г. — Тезисы докл. -Рига.-1991.-С. 210.

6. Cherepanov I.A., Moiseev S.K., Kalinin V.N.. Palladium catalyzed reaction of benzylic zinc derivatives of (alkylarene)chromium tricarbonyl complexes. // 7th IUPAC Symposium on organo-metallic chemistry directed towards organic synthesis, Japan, Kobe, September 19-23, 1993. - Abstracts. - 1993. - P. 391.

7. Моисеев C.K., Черепанов И.А., Калинин В.Н. Бензильная функционализация алкиларенов через их хромтрикарбонильные комплексы. // VI Всесросс. конф. по металлоорг. химии, Нижний Новгород, 25-29 сентября 1995 г. - Тезисы докл. - Нижний Новгород. - 1995. - Т. 1. - С. 190.

8. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K.. Syntheses using a-metallated ('Aalkylarene)tricarbonylchromium complexes. // 9th IUPAC symposium on organometallic chemistry directed towards organic synthesis (OMCOS-9), July 2025, 1997, Gottingen, Germany. - Final program. - 1997. - P. 230.

9. Звартау Э.Э., Игнатов Ю.Д., Моисеев C.K., Поляков B.C., Калинин В.Н. Экспериментально-клиническое изучение нового отечественного наркотического аналгетика бупранал. // 5-й Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Москва, 21-25 апреля 1998 г. - Тезисы докл. -М.-С. 567.

10. Kalinin V.N., Moiseev S.K., Derunov V.V., Schmidhammer H., Maat L. New approaches in morphine alkaloids chemistry. // International Memorial I. Postovsky Conference on Organic Chemistry, March 17-20, 1998, Ekaterinburg, Russia. - Program and Abstracts. - USTU. - 1998. - P. 160. И. Моисеев C.K., Баханова И.В., Шмидхаммер Г., Калинин В.Н. N-Арилирование Л-норпроизводных морфиновых алкалоидов с использованием металлоорганических соединений. // VII Всеросс. конф. по металлоорг. химии, Москва, 6-11 сентября 1999 г. - Тезисы докл. - М. - 1999. - Т. 2. - С. 166.

12. Моисеев С.К., Баханова И.В., Калинин В.Н. Новый тип производных морфиновых алкалоидов: 17-арилзамещенные производные. // Междунар. конф. "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 9-12 октября 2001 г. / В сб.: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. — М. - 2001. - Т. 2. - С. 211.

13. Калинин В.Н., Шишков И.В., Моисеев С.К., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез диенов и триенов нового типа в ряду морфинанов. //Междунар. конф. "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", Черноголовка, 20-23 июня 2006 г. / В сб.: Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы. (Карцев В .Г., ред.). - МБФНП, М. - 2006. - Т. 1. - С. 313-315.

14. Моисеев С.К., Евсикова И.В., Кабро A.A., Калинин В.Н. Карбонатные производные 14-гидроксикодеина: необычное поведение в условиях аллильного замещения. // Научная конференция "Органическая химия для медицины" («ОРХИМЕД-2008»), Черноголовка, 7-11 сентября 2008 г. -Сборник тезисов. - Московская обл., Черноголовка. - ИФАВ РАН. - С. 161.

Подписано в печать:

14.08.2012

Заказ № 7507 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Морфинановые и родственные системы (литературный обзор).

1.1. Опиоидные рецепторы и опиоидные лиганды.

1.2. Морфинановые и бензоморфановые алкалоиды: основные методы синтеза и направления модификации.

1.2.1. Бензоморфаны.

1.2.1.1. Синтез бензоморфанов циклизацией по Греве.

1.2.1.2. Модификации синтеза Греве и другие методы.

1.2.1.3. Расширение и сужение кольца С в 6,7-бензоморфанах.

1.2.1.4. Фармакологическая активность 6,7-бензоморфанов.

1.2.2. Морфинаны.

1.2.2.1. Полный синтез морфинанов циклизацией по Греве

1.2.2.2. Полный синтез морфинанов другими методами.

1.2.2.3. Синтез морфинанов модификацией природных алкалоидов.

1.2.2.4. Фармакологическая активность морфинанов.

1.2.3. 4,5 а-Эпоксиморфинаны.

1.2.3.1. Полный синтез 4,5«-эпоксиморфинанов.

1.2.3.2. Строение 4,5<2-эпоксиморфинанов.

1.2.3.3. Основные источники 4,5ûî-эпоксиморфинанов.

1.2.3.4. Модификация природных 4,5ск-эпоксиморфинанов.

1.2.4. Синтезы на основе тебаина.

1.2.4.1. Окисление тебаина.

1.2.4.2. Реакции Дильса-Альдера на основе тебаина.

1.2.4.3. Тевинолы и орвинолы.

ГЛАВА 2. т^-Аренхромтрикарбонильные комплексы: депротонирование и использование образующихся анионов в органическом синтезе; конкурентные процессы литературный обзор).

2.1. Синтетические возможности, открывающиеся при комплексовании переходных металлов с лигандом, и место Сг в этом подходе.

2.2. Возможности, предоставляемые ^-аренхромтрикарбо-нильными комплексами в синтезе.

2.3. Свойства и получение ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.3.1. Физико-химические свойства.

2.3.2. Удаление Сг(СО)3-группы.

2.3.3. Получение ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.4. Металлирование ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.4.1. Направления и селективность металлирования.

2.4.2. Нуклеофильная атака на ароматический лиганд в т^-аренхромтрикарбонильных комплексах.

2.4.3. Деароматизация аренового лиганда в ^-аренхромтрикарбонильных комплексах.

2.4.4. Электрофильная атака на ароматический лиганд в ^-аренхромтрикарбонильных комплексах.

2.4.5. Депротонирование ароматического кольца в ^-аренхромтрикарбонильных комплексах.

2.4.6. Альтернативные способы получения металлированных в кольцо ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.4.7. Полилитирование 776-аренхромтрикарбонильныхкомплексов.

2.5. Реакции боковой цепи в ^-аренхромтрикарбонильных комплексах.

2.5.1. Стабилизация бензильных карбанионов, карбокатионов и радикалов хромтрикарбонильной группой.

2.5.2. Бензильные карбанионы, стабилизированные хромтрикарбонильной группой: получение и реакционная способность.

2.5.3. Нуклеофильное присоединение к хромтрикарбонильным комплексам я-оксоаренов.

2.6. Стереохимические аспекты химии ^-аренхромтрикарбо-нильных комплексов.

2.6.1. Энантиоселективное депротонирование ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.6.2. Диастереоселективное депротонирование ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.7. ^-Аренхромтрикарбонильные производные металлов, отличных от лития.

2.8. Комплексование Сг(СО)3-группы с энантиомерно чистыми аренами.

2.9. Реакции кросс-сочетания с участием ^-аренхромтрикарбонильных комплексов.

2.10. Использование ^-аренхромтрикарбонильных комплексов в синтезе природных соединений.

ГЛАВА 3. Синтез бензоморфанов через бензильную функционализацию (^-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов (обсуждение результатов).

3.1. Общая стратегия.

3.1.1. СН-Кислотность ( 76-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов.

3.2. Селективное бензильное металлирование амидом натрия и реакция с ВгСН2СООЫа. Формирование каркаса 6,7-бензоморфана.

3.3. Бензильная функционализация (76-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов через металлирование амидами лития.

3.3.1. Синтетические проблемы селективного бензильного депротонирования.

3.3.2. Селективное металлирование амидами лития в бензильное положение. «-Силилирование.

3.3.3. Карбоксилирование бензильных литиевых производных.

3.3.4. 1,2-Присоединение бензильных литиевых призводных к карбонильным соединениям.

3.3.5. Реакции бензильных литиевых призводных с алкилгалогенидами.

3.3.6. Реакции переметаллирования бензильных литиевых произ -водных ('76-алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов.

3.3.6.1. Реакции бензильных цинковых производных.

3.3.6.2. Реакционная способность [^-бензилмедь^хромтри-карбонильного комплекса.

3.3.6.3. Бензильные палладийорганические производные.

3.4. Синтез 5-ацетокси-3-бензил-1,4-метано-2,3,4,5тетрагидро-1//-3-бензазепина.

ГЛАВА 4. Модификация морфииановых алкалоидов обсуждение результатов).

4.1. ТУ-Арильные производные морфинанов.

4.2. Рё-Катализируемая модификация аллильных фрагментов кольца С в морфинанах.

4.2.1. Рё-Катализируемое аминирование бАхлор-б-дезоксикодеина.

4.2.2. Рс1-Катализируемое алкенилирование кодеина и последующие реакции.

ГЛАВА 5. Разработка технологии получения (25)-2-[(-)

5/?,6/?,7/?,14^,)-3-1идрокси-6-метокси-17-циклопро11илметил-4,5эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-Диметилбутан-2-ола обсуждение результатов).

5.1. Описание проблемы.

5.2. Получение субстанции.

5.3. Свойства лекарственной формы.

5.3.1. Доклиническая фармакология и токсикология.

5.3.2. Эффективность по данным клинических испытаний.

5.4. Значение разработки.

ГЛАВА 6. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Структурный фрагмент морфинана (1) лежит в основе молекул многих алкалоидов, которые по этой причине и получили название морфинановых. Относительно сложный полициклический каркас 1 может быть упрощен (схема 1) поэтапным формальным удалением отдельных циклов, приводя к новым типам соединений - 6,7-бензоморфану (2), морфану (3), 4-фенилпиперидину (4), либо, наоборот, усложнен путем достраивания дополнительных циклов, как это имеет место, например, в случае 4,5 сс-эпоксиморфинана (5). Каждая из этих структур представляет собой родоначальника своего класса соединений, между которыми, таким образом, имеет место формальное структурно-химическое родство.

Схема 1. з V

Однако, помимо формального сходства в строении молекул, эти классы соединений проявляют и весьма глубокое функциональное сходство. Многие их представители проявляют выраженную склонность к связыванию с имеющимися в организмах человека и животных опиоидными рецепторами,

17 проявляя тем самым свойства неэндогенных (не вырабатываемых самим организмом) лигандов этих рецепторов - агонистов или антагонистов. На этом основано их широкое применение в качестве лекарственных средств для лечения кашля, некоторых видов шока и наркоманий, болевых синдромов различной этиологии, алкоголизма, острых передозировок наркотических средств и т. д.

Фармакологический профиль каждого конкретного соединения очень сильно зависит от строения его молекулы, поскольку оно влияет как на метаболизм, так и на целый ряд важнейших фармакологических характеристик (всасывание, биодоступность, эффективность преодоления гематоэнцефалического барьера и проч.). Кроме того, опиоидные рецепторы подразделяются на ряд типов и подтипов, каждый из которых характеризуется своими параметрами связывания с одним и тем же лигандом. Наконец, для каждого типа рецепторов характерен свой набор физиологических эффектов, вызываемых взаимодействием с лигандом. Поэтому итоговый результат действия препарата (выраженность и продолжительность целевого эффекта, совокупность побочных эффектов) зависит от комплекса всех указанных параметров, предсказать которые а priori с достаточной степенью точности в настоящее время не представляется возможным.

По мере накопления экспериментальных данных относительно лиганд-рецепторного взаимодействия, свойств и механизмов фармакологического действия уже известных лекарственных средств, по мере развития на этой основе соответствующих теоретических воззрений поиск новых физиологически активных соединений среди представителей данных классов начал носить более целенаправленный характер. Цель этих исследований -создание лекарственных средств с повышенной эффективностью и селективностью действия и пониженным уровнем нежелательных побочных эффектов. Достигнута она может быть путем синтеза опиоидных лигандов, свойства которых оптимальны для достижения соответствующих биомишеней (в данном случае, конкретных опиоидных рецепторов) и эффективного взаимодействия с ними. Для этого требуется наличие разнообразных методов, позволяющих решать синтетические проблемы, возникающие как при получении новых производных уже известных структурных типов, так и при поиске новых типов производных морфинановых и родственных алкалоидов, среди которых могут быть обнаружены соединения с необычными, редкими или ценными профилями фармакологической активности.

В зависимости от сложности скелета молекулы, производные соединений 1-5 получают полным синтезом или химической модификацией алкалоидов, выделяемых из природного сырья (т. н. «полусинтетические» производные). Условная граница приходится как раз на морфинаны (производные соединения 1), которые в препаративных целях могут быть получены обоими путями: как полным синтезом, так и частичной деструкцией природных соединений с каркасом 5. Производные 2-4, как относительно простые, получают только полным синтезом. Производные 5 также могут быть получены полным синтезом, но в препаративных целях и, тем более, в промышленных масштабах их получают (по крайней мере, по состоянию на сегодняшний день) только путем модификации природных алкалоидов.

Актуальность проблемы. В этой связи совершенно очевидной является актуальность как разработки новых методов полного синтеза производных 1-4, имеющих более или менее общий характер, так и поиск более совершенных путей целенаправленной химической модификации природных алкалоидов или их ключевых производных с использованием достижений современного органического синтеза. Последнее направление нацелено на получение новых типов производных 1 и 5. По-прежнему не угасает интерес к полному синтезу таких сложных структур, как производные 4,5<2-эпоксиморфинана (5) [1]. Помимо теоретического значения, заключающегося в совершенствовании методологии многостадийного органического синтеза, включая использование возможностей современного гомогенного металлокомплексного катализа, эти работы преследуют и вполне практическую цель - поиск альтернативы природному сырью. По существу, именно решение двух этих указанных выше актуальных задач и является основным содержанием чрезвычайно многочисленных синтетических работ в области химии данных классов соединений.

И хотя «путеводной звездой» в этих исследованиях являются уже довольно многочисленные данные о связи между химическим строением и фармакологической активностью морфинановых и родственных алкалоидов, даже в настоящее время не удается с достаточной степенью точности предсказать профиль активности конкретного соединения. Это объясняется чрезвычайной сложностью и хитросплетением физиологических процессов, на которые влияют эти соединения, взаимодействуя со структурами центральной и периферической нервных систем, управляющих важнейшими функциями организма человека и животных. Не случайно неоднократно были описаны ситуации, когда молекулы, обладающие структурными фрагментами, якобы отвечающими (согласно данным предшествующих работ) за определенный тип активности, проявляли свойства, которые трудно было предвидеть у соединений такого строения (см. обзор литературы). Поэтому в поиске соединений с ценными фармакологическими профилями большое внимание уделяется получению новых типов производных морфинановых и родственных систем. В таких работах часто используются последние достижения современной синтетической химии.

Удивительно, но до сих пор в этих целях очень мало использовался огромный потенциал, который несут в себе металлоорганические соединения и металлокомплексный катализ. Опубликованный в 1991 году обзор [2], посвященный этому вопросу, содержит всего 24 ссылки, несмотря на то, что это была первая обзорная публикация на данную тему. За прошедшие с тех пор годы ситуация хотя и меняется, но довольно медленно. В частности, более часто в качестве ключевых стадий полных синтезов стали фигурировать процессы с использованием металлоорганических соединений и гомогенных металлокомплексных катализаторов для обеспечения необходимой региоселективности реакций и асимметрического синтеза хиральных промежуточных продуктов (см., например, [3-7]. Тем не менее, исследования в этом направлении все-таки остаются относительно редкими по сравнению с использованием других методов.

Применение «металлоорганического» подхода к синтезу и модификации морфинановых, бензоморфановых и родственных им соединений, на наш взгляд, представляется достаточно перспективным и вполне оправданным, если принять во внимание относительно небольшие физические объемы ежегодной потребности в этих веществах (часто менее 1 т), что объясняется обычно очень высокой физиологической активностью соответствующих препаратов и, соответственно, их малыми дозами. Между тем, использование металлоорганических соединений и методов гомогенного катализа в промышленности для выпуска малотоннажных продуктов, в первую очередь субстанций лекарственных средств, в наше время уже перестало быть экзотикой [8-10].

Цель работы. Целью данного исследования явилась разработка подходов к полному синтезу и модификации соединений морфинановой и родственных серий (6,7-бензоморфаны, С-нор-6,7-бензоморфаны) с использованием металлоорганических соединений, комплексов переходных металлов, гомогенного металлокомплексного катализа. При этом внимание уделялось методам, позволяющим достигнуть результатов, проблематичных при использовании чисто «органического» подхода: активация и последующая бензильная функционализация насыщенной боковой цепи алкиларенов, тУ-арилирование (обе проблемы актуальны в случае всех упомянутых типов соединений), модификация обычно инертных положений в молекулах.

Такой подход позволяет расширить арсенал методов, имеющихся у химиков-синтетиков, работающих с этими соединениями, и открывает путь к новым типам производных, способствуя тем самым повышению эффективности исследований, направленных на поиск новых неэндогенных лигандов опиоидных рецепторов как потенциальных субстанций лекарственных средств.

Положения, выносимые на защиту:

1) способ бензильной функционализации ароматических соединений, не имеющих заместителей, активирующих бензилъное положение, через селективное «-депротонирование их ^-хромтрикарбонильных комплексов при действии амидов лития в ТГФ;

2) формирование каркасов 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана в полном синтезе производных этих полициклических систем через бензильную функционализацию ^-аренхромтрикарбонильных комплексов;

3) способ получения неизвестных ранее тУ-арильных производных 4,5 эпоксиморфинанов прямым арилированием соответствующих И-норпроизводных действием РЬ3В1; получение важнейших типов производных 4,5 «-эпоксиморфинанов, содержащих тУ-фенильный заместитель;

4) использование Рё-катализируемой реакции Хека для получения 8-трянс-фенилэтенилзамещенных производных кодеинона, кодеина и тебаина; существенное влияние сопряженной ^-электронной системы 8 -транс-фенилэтенильного заместителя на химическое поведение соответствующих производных;

5) использование 8-транс-фенилэтенилзамещенных производных кодеинона, кодеина и тебаина для получения мало исследованных 19-замещенных тебаиновых аддуктов Дильса-Альдера и труднодоступных 4,5«-эпоксиморфинановых алкалоидов, содержащих циклы, конденсированные с кольцом С по положению С(7)-С(8);

6) технология получения (25)-2-[(-)-(5Л,6/?,7Я,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола - субстанции лекарственного средства.

Научная новизна работы;

1) разработан метод селективного а-депротонирования г/6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов амидами лития в ТГФ, свободный от конкурентных процессов металлирования и замещения в ароматическое кольцо, а также нуклеофильного присоединения к кольцу;

2) показано, что бензильные литиевые производные Ц6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в ряде случаев более удобны для бензильной функционализации алкиларенов, чем более распространенные натриевые и калиевые производные, поскольку, например, в меньшей степени вызывают енолизацию реагентов, содержащих карбонильную группу;

3) разработаны методы одно- и трехуглеродной гомологизации бензильных положений ароматических соединений через «^-литерованные производные их ^-хромтрикарбонильных комплексов, а также методы получения бензильных Хп-, Рё- и Си-производных этих комплексов;

4) продемонстрирован синтетический потенциал бензильной функционализации в полном синтезе 6,7-бензоморфанов и С-нор-6,7-бензоморфанов: разработаны методы формирования каркасов 6,7-бензоморфана и С-нор-6,7-бензоморфана с использованием на ключевой стадии «-металлированных (ТМа, 1л) производных ^-хромтрикарбонильного комплекса легко доступного тетралона-1;

5) впервые получены бензильные Рс1-производные гр-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов, которые обладают необычным строением, в частности, содержат связь Рс1-Сг;

6) разработан общий метод получения неизвестного ранее типа производных морфинановых алкалоидов - А^-арилзамещенных 4,5 ос-эпоксиморфинанов, основанный на прямом арилировании вторичных аминов при действии РЬ3В1;

7) с помощью Рс1-катализируемой реакции Хека разработан подход к получению редких типов производных 4,5 «-эпоксиморфинанов - 19-замещенных тебаиновых аддуктов Дильса-Альдера и производных, содержащие циклы, конденсированные с кольцом С по положению С(7)-С(8);

8) установлено существенное влияние сопряжения ^-электронной системы гарянс-фенилэтенильного заместителя в положении С(8) на химическое поведение соответствующих производных кодеинона, кодеина и тебаина, фундаментально изменяющее их химическое поведение;

9) разработана технология получения (25)-2-[(-)-(5^,6/?,7Л,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола из тебаина по измененной схеме, позволяющая получить продукт с высокой чистотой без выделения и очистки промежуточных продуктов на ряде химических стадий.

Объекты исследования, использованные методы: т/5-(алкиларен)хромтрикарбонильные комплексы получали ранее описанными способами, методы их бензильной функционализации специально разрабатывались; производные 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана получали полным синтезом, производные морфинанов - модификацией молекул природных алкалоидов; синтез производных 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана проводили посредством функционализации Т6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов на ключевых стадиях; новые типы производных морфинанов получали синтезом соответствующих ключевых соединений, в структуру которых с помощью металлоорганических соединений или Рё-катализируемых реакций закладывался желаемый структурный фрагмент, с последующей модификацией этих ключевых соединений.

Практическая значимость работы:

1) использование амидов лития в ТГФ для депротонирования позволяет осуществить селективное ск-металлирование комплексов даже в отсутствие в них заместителей, дополнительно активирующих бензильное положение, что критически важно при использовании ^76-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов в органическом синтезе;

2) разработанный способ бензильной функционализации ароматических соединений через селективное «-депротонирование их гр-хромтрикарбонильных комплексов может быть использован в тонком органическом синтезе для получения сложных органических молекул, включая молекулы алкалоидов, причем метод позволяет формировать в бензильном положении даже четвертичный углеродный центр, что обычно является одной из проблемных точек в многостадийном синтезе;

3) установление особенностей строения #-палладированных г/6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов (наличие связи Р<1-Сг, повышение кратности связи САг-Са) вносит вклад в понимание особенностей реакционной способности с^металлированных г/6-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов и природы связи металл-углерод в этих реакционноспособных интермедиатах;

4) разработанные методы полного синтеза 6,7-бензоморфанов и С-нор-6,7-бензоморфанов представляют собой альтернативу ранее описанным подходам к получению этих типов алкалоидов и расширяют арсенал методов, имеющихся в распоряжении химиков-синтетиков, занимающихся исследованием данных классов соединений;

5) разработаны синтетические подходы к получению неизвестных ранее или редких типов производных морфинановых алкалоидов: тУ-арилзамещенных 4,5 «-эпоксиморфинанов, 19-замещенных аддуктов Дильса-Альдера на основе тебаина и производных, содержащие циклы, конденсированные с кольцом С по положению С(7)-С(8);

6) установлено, что наличие в положении С(8) 4,5«-эпоксиморфинанов заместителя, способного к эффективному ^-сопряжению с электронными системами кольца С, оказывает существенное влияние на химическое поведение соответствующих производных и способно диктовать направления взаимных превращений алкалоидов кодеиновой и тебаиновой групп, что

16 имеет практическое значение с точки зрения доступности этих алкалоидов из природного сырья;

7) разработанная технология получения (25)-2-[(-)-(57?,6Я,7Я,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола, обеспечивающая надлежащие качественные характеристики готового продукта и технико-экономические показатели его производства, была освоена в промышленных масштабах, что позволило использовать этот продукт в качестве субстанции лекарственного средства; на основе полученной субстанции была разработана инъекционная лекарственная форма препарата (ампулы по 1 мл 0.03% раствора), получившая разрешение на медицинское применение, и с 2000 г. начато ее промышленное производство;

8) наличие в России собственного производства субстанции (25)-2-[(-)-(5/?,6^,7^,145}-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола открыло возможность для разработки разнообразных отечественных лекарственных форм препарата, что важно для адекватного обеспечения потребностей здравоохранения России в данном лекарственном средстве; в частности, уже без участия автора была разработана инъекционная лекарственная форма препарата в виде шприц-тюбиков и начато ее промышленное производство, разрабатываются сублингвальная и трансдермальная формы препарата, а также комбинированный препарат, лекарственная форма которого затрудняет возможность немедицинского применения.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на IV и V Всесоюзных конференциях по металлоорганической химии (Казань, 1988 г.; Юрмала, 1991 г.), Всесоюзном семинаре по химии физиологически активных соединений (Черноголовка, 1989 г.), V Московской конференции по органической химии и технологии (Москва, 1989 г.), VI и VII Всесроссийских конференциях по металлоорганической химии (Нижний Новгород, 1995 г.; Москва, 1999 г.), 5-й Российском национальном конгрессе

Человек и лекарство" (Москва, 1998 г.), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001 г.), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Черноголовка, 2006 г.), Научной конференции "Органическая химия для медицины" («ОРХИМЕД-2008») (Черноголовка, 2008 г.), VII и IX Симпозиумах IUP АС по применению металлоорганической химии в органическом синтезе: OMCOS-7 (Japan, Kobe, 1993) и OMCOS-9 (Germany, Göttingen, 1997), Международной конференции по органической химии, посвященной памяти И. Постовского (Екатеринбург, 1998 г.).

Личный вклад автора. Диссертация представляет собой результаты исследований, выполненных автором лично или при его непосредственном участии в плане определения направления исследований, планирования и проведения экспериментов, обработки, обсуждения и обобщения результатов в период 1988-2011 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 36 работ (19 статей в журналах, 2 статьи в сборниках, 1 патент на изобретение и 14 тезисов докладов конференций и симпозиумов).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех разделов (обзора литературных данных, обсуждения результатов и экспериментальной части), представленных в виде шести глав, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 637 страницах, и включает 6 рисунков, 13 таблиц, 313 схем. Библиография содержит литературные ссылки на 1060 публикаций.

выводы

1. Бензильное положение ^-(алкиларен)хромтрикарбонильных комплексов может быть селективно депротонировано (прометаллировано) амидами лития в тетрагидрофуране. Последующее взаимодействие образующихся литиевых производных с электрофилами и удаление хромтрикарбонильного фрагмента представляет собой метод бензильной функционализации ароматических соединений. Метод носит общий характер, не приводит к протеканию конкурентных реакций металлирования в ароматическое кольцо и нуклеофильной атаки по этому кольцу, применим к субстратам, не содержащим в бензильном положении дополнительных активирующих групп, и позволяет осуществлять гомологизацию бензильного положения алкиларенов.

2. Бензильная функционализация алкиларенов через их Т6-хромтрикарбонильные комплексы может быть использована в качестве ключевой стадии в полных синтезах тУ-бензильных производных 6,7-бензоморфана и С-норбензоморфана. Наличие при атоме азота этих соединений легко удаляемого бензильного заместителя открывает синтетическую возможность для легкой замены его на другие органические группы с образованием замещенных 6,7-бензоморфанов и С-норбензоморфанов.

3. Трифенилвисмут может быть использован для 7У-фенилирования норпроизводных 4,5 «-эпоксиморфинанов, включая ТУ-нортебаин, что позволяет получать неизвестные ранее 7У-арилзамещенные производные морфинанов, в том числе А^-фенильные производные соединений, представляющих собой два важнейших направления синтетической модификации тебаина - 14/2-гидроксикодеиноновое и тевиноновое.

4. Рё-Катализируемая реакция Хека с участием кодеина открывает возможность получения редких типов производных морфинана - 19-замещенных производных тевинона и производных кодеина, содержащих дополнительные циклы, конденсированные по положению С(7)-С(8) - полупродуктов потенциальных физиологически активных соединений.

5. Разработана технология получения (25)-2-[(-)-(5Я,6Я,7Я,145)-3-гидрокси-6-метокси-17-циклопропилметил-4,5-эпокси-6,14-этаноморфинан-7-ил]-3,3-диметилбутан-2-ола, используемая в промышленных масштабах для получения этой лекарственной субстанции. Наличие отечественной субстанции позволило создать инъекционную лекарственную форму эффективного обезболивающего препарата Бупраналне отличающуюся по свойствам от зарубежных аналогов. Указанные субстанция и лекарственная форма разрешены для медицинского применения и промышленного выпуска (приказ Министерства здравоохранения РФ №11 от 14.01.2000 г.; Регистрационное удостоверение № 00/11/2 от 14 января 2000 г.).

1. Chida N. Recent advances in the synthesis of morphine and related alkaloids.

2. In: Topics in Current Chemistry. 299. Chemistry of Opioids. — Nagase H. (Ed.) Springer, Berlin-Heidelberg. - 2011. - 312 pp. - P. 1-28

3. Калинин B.H., Кобелысова Н.И. Металлоорганические соединения вхимии морфиновых алкалоидов. // Ж. Всес. хим. общ. 1991. - Т. 26. -С. 443-447

4. Mulzer J., Diirner G., Trauner D. Formal total synthesis of (-)-morphine bycuprate conjugate addition. // Angew. Chem. Int. Ed. (Engl.) 1996. - V. 35.-P. 2830-2832

5. Trauner D., Bats J.W., Werner A., Mulzer J. Synthesis of enantiomerically pure morphine alkaloids: the hydrophenanthrene route. // J. Org. Chem. -1998.-V. 63.-P. 5908-5918

6. Mulzer J., Trauner D. Practical synthesis of (-)-morphine. // Chirality. 1999.-V. 11.-P. 475-482

7. White J.D., Hrnciar P., Stappenbeck F. Asymmetric total synthesis of (+)-codeine via intramolecular carbenoid insertion. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64.-P. 7871-7884

8. Trost B.M., Tang W. Enantioselective synthesis of (-)-codeine and (-)morphine. // J. Amer. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 14542-14543

9. Organometallics in Process Chemistry. Larsen R.D. (Ed.) - Springer,1. Berlin. 2004

10. Torborg C., Beller M. Recent applications of palladium-catalyzed couplingreactions in the pharmaceutical, agrochemical, and fine chemical industries. // Adv. Synth. Catal. 2009. - V. 351. - P. 3027-3043

11. Corbet J.-P., Mignani G. Selected patented cross-coupling reaction technologies. // Chem. Rev. 2006. - V. 106. - P. 2651-2710

12. Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor: demonstration in nervous tissue. //

13. Science. 1973. - V. 179. - P. 1011-1014

14. Simon E.J., Hiller J.M., Edelman I. Stereospecific binding of the potent narcotic analgesic (3H) etorphine to rat-brain homogenate. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1973. -V. 70. - P. 1947-1949

15. Terenius L. Stereospecific interaction between narcotic analgesics and a synaptic membrane fraction of rat cerebral cortex. // Acta Pharmacol. Toxicol. 1973. - V. 32. - P. 317-320

16. Casy A.F., Parfitt R.T. Opioid analgesics. Chemistry and receptors. -Plenum Press. New York, London. - 1986

17. Hughes J. Isolation of an endogenous compound from the brain with pharmacological properties similar to morphine. // Brain Res. 1975. - V. 88.-P. 295-308

18. Pasternak G.W., Goodman R., Snyder S.H. An endogenous morphine-likefactor in mammalian brain. // Life Sci. 1975. - V. 16. - P. 1765

19. Terenius L., Wahlstrom A. Search for an endogenous ligand for the opiatereceptor. // Acta Physiol. Scand. 1975. - V. 94. - P. 74-81

20. Teschemacher H., Opheim K.E., Cox B.M., Goldstein A. A peptide-like substance from pituitary that acts like morphine. Isolation. // Life Sci. -1975.-V. 16.-P. 1771-1775

21. Cox B.M., Teschemacher H., Opheim K.E., Goldstein A. A peptide-like substance from pituitary that acts like morphine. Purification and properties. //Life Sci. 1975. -V. 16. - P. 1777-1782

22. Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W., Fothergill L.A., Morgan B.A., Morris H.R. Identification of two related pentapeptides from the brain with potent opiate agonist activity. // Nature. 1975. - V. 258. - P. 577-579506

23. Cox B.M. Endogenous opioid peptides: a guide to structures and terminology. //Life Sci. 1982.- V. 31.-P. 1645-1658

24. Zadina J.E., Hackler L., Ge L.-J., Kastin A.J. A potent and selective endogenous ligand for the /¿-opiate receptor. // Nature. 1997. - V. 386. -P. 499-502

25. Goldstein A., Fischli W., Lowney L.I., Hunkapiller M., Hood L. Porcine pituitary dynorphin: complete amino acid sequence of the biologically active heptadecapeptide. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1981. - V. 78. -P. 7219-7223

26. Portoghese P.S. From models to molecules: opioid receptor dimers, bivalentligands, and selective opioid receptor probes. // J. Med. Chem. 2001. - V. 44. - P. 2259-2269

27. Martin W.R., Eades C.G., Thompson J.A., Huppler R.E., Gilbert P.E. Theeffects of morphine- and nalorphine-like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976. -V. 197.-P. 517-532

28. Lord J.A.H., Waterfield A.A., Hughes J., Kosterlitz H.W. Endogenous opioid peptides: multiple agonists and receptors. // Nature. 1977. - V. 267.-P. 495-499

29. Law P.Y., Wong Y.H., Loh H.H. Molecular mechanisms and regulation ofopioid receptor signaling. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2000. - V. 40. P. 389-430

30. Lenz G.R., Evans S.M., Walters D.E., Hopfinger A.J. Opiates. Academic

31. Press. Orlando, London. - 1986

32. Evans C.J., Keith D.E., Jr., Morrison H., Magendzo K., Edwards R. H. Cloning of a delta opioid receptor by functional expression. // Science. -1992. V. 258. - P. 1952-1955

33. Kieffer B.L., Befort K., Gaveriaux-Ruff C., Hirth C.G. The ¿-opioid receptor: isolation of a cDNA by expression cloning and pharmacological characterization. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992. - V. 89. - P. 12048-12052

34. Yasuda K., Raynor K., Kong H., Breder C.D., Takeda J., Reisine T., Bell G.I. Cloning and functional comparison of k and 8 opioid receptors from mouse brain. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1993. - V. 90. - P. 67366740

35. Wang J.B., Imai Y., Eppler M., Gregor P., Spivak C.E., Uhl G.R. /¿-Opiate receptor: cDNA cloning and expression. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1993.-V. 90.-P. 10230-10234

36. Wang J.B., Johnson P.S., Imai Y., Persico A.M., Ozenberger B.A., Eppler C.M., Uhl G.R. cDNA cloning of an orphan opiate receptor gene family member and its splice variant. // FEBS Lett. 1994. - V. 348. - P. 75-79

37. Fukuda K., Kato S., Mori K., Nishi M., Takeshima H. Primary structures and expression from cDNAs of rat opioid receptor S and /¿-subtypes. // FEBS Lett. 1993. -V. 327. - P. 311-314

38. Knapp R.J., Malatynska E., Fang L., Li X., Babin E., Nguyen M., Santoro

39. G., Varga E.V., Hruby V.J., Roeske W.R., Yamamura H.I. Identification of a human delta opioid receptor: cloning and expression. // Life Sci. 1994. -V. 54.-P. 463-469

40. Mansson E., Bare L., Yang D. Isolation of a human H opioid receptor cDNAfrom placenta. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - V. 202. - P. 1431-1437

41. Reisine T. Opiate receptors. // Neuropharmacology. 1995. - V. 34. - P. 463-472

42. Thompson R.C., Mansour A., Akil H., Watson S.J. Cloning and pharmacological characterization of a rat mu opioid receptor. // Neuron. -1993.-V. 11.-P. 903-913

43. Meng F., Xie G.X., Thompson R.C., Mansour A., Goldstein A., Watson S.J.,

44. Akil H. Cloning and pharmacological characterization of a rat kappa opioid receptor. // Proc. Natl. Acad .Sci. U.S.A. 1993. - V. 90. - P. 9954-9958

45. Molleaau C., Parmentier M., Mailleux P., Butour J., Moisand C., Chalon P.,

46. Caput D., Vassart G., Meunier J.-C. ORL-1, a novel member of the opioid receptor family. Cloning, functional expression and localization. // FEBS Lett. 1994. - V. 341. - P. 33-38

47. Fukuda K., Kato S., Mori K., Nishi M., Takeshima H., Iwabe N., Miyata T.,

48. Houtani T., Sugimoto T. cDNA cloning and regional distribution of a novel member of the opioid receptor family. // FEBS Lett. 1994. - V. 343. - P. 42-46

49. Chen Y., Fan Y., Liu J., Mestek A., Tian M., Kozak C.A., Yu L. Molecularcloning, tissue distribution and chromosomal localization of a novel member of the opioid receptor gene family. // FEBS Lett. 1994. - V. 347. - P. 279-283

50. Reinsceid R.K., Nothacker H.-P., Bourson A., Ardati A., Henningsen R.A.,

51. Bunzow J.R., Grady D.K., Langen H., Monsma F.J., Jr., Civelli O. Orphanin FQ: a neuropeptide that activates an opioid like G protein-coupled receptor. // Science. 1995. - V. 270. - P. 792-794

52. Meunier J.-C., Mollereau C., Toll L., Suaudeu C., Moisand C., Alvinerie P.,

53. Butour J.-L., Guillemot J.-C., Ferrara P., Monsarrat B., Mazarguil H.,

54. Vassart G., Parmentier M., Constentin J. Isolation and structure of the endogenous agonist of opioid receptor-like ORL-1 receptor. // Nature. -1995.-V. 377.-P. 532-535

55. Mansour A., Watson S.J. Anatomical distribution of opioid receptors in mammalian. // In: Handbook of experimental pharmacology. Opioids. -Herz A. (Ed.). -Springer-Verlag. Berlin. - 1993. - V. 1. - No. 104. - P. 79-105

56. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R., Reisine T., Bradley P.B., Portoghese P.S., Hamon M. Internation union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors. // Pharmacol. Rev. 1996. - V. 48. - P. 567-592

57. Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke C.A., Motoshima H., Fox B.A., Le Trong I., Teller D.C., Okada T., Stenkamp R.E., Yamamoto M., Miyano M. Crystal structure of rhodopsin: A G protein-coupled receptor. // Science. 2000. - V. 289. - P. 739-745

58. Fowler C.B., Pogozheva I.D., LeVine III H., Mosberg H.I. Refinement of a

59. Homology Model of the //-Opioid Receptor Using Distance Constraints from Intrinsic and Engineered Zinc-Binding Sites. // Biochemistry. 2004. -V.43.-P. 8700-8710

60. Fowler C.B., Pogozheva I.D., Lomize A.L., LeVine III H., Mosberg H.I. Complex of an Active /¿-Opioid Receptor with a Cyclic Peptide Agonist Modeled from Experimental Constraints. // Biochemistry. 2004. - V. 43. -P. 15796-15810

61. Bernard D., Coop A., MacKerell A.D., Jr. Quantitative Conformationally Sampled Pharmacophore for S Opioid Ligands: Réévaluation of Hydrophobic Moieties Essential for Biological Activity. // J. Med. Chem. -2007.-V. 50.-P. 1799-1809

62. Aldrich J.V., Vigil-Cruz S.C. Narcotic Analgesics. // In: Burger's Medicinal

63. Chemistry and Drug Discovery. Abraham D. (Ed.). - John Wiley & Sons. -New York. - 2003. - V. 6. - Chapt. 7. - P. 329-481

64. White J.M., Irvine R.J. Mechanisms of fatal opioid overdose. // Addiction.1999.-V. 94.-P. 961-972

65. Pappagallo M. Incidence, prevalence and management of opioid bowel dysfunction. // Amer. J. Surg. 2001. - V. 182. - P. S11 -S18

66. Chakrabarti S., Wang L., Tang W.J., Gintzler A.R. Chronic morphine augments adenylyl cyclase phosphorylation: Relevance to altered signaling during tolerance/dependence. // Mol. Pharmacol. 1998. - V. 54. - P. 949953

67. Martin T.J., Eisenach J.C. Pharmacology of opioid and nonopioid analgesicsin chronic pain states. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - V. 299. - P. 811-817

68. Coop A., MacKerell A.D., Jr. The future of opioid analgesics. // Amer. J. Pharm. Educ. 2003. - V. 66. - P. 153-156

69. Portoghese P.S. A new concept on the mode of interaction of narcotic analgesics with receptors. // J. Med. Chem. 1965. - V. 8. - P. 609-616

70. Di Maio J., Ahmed F.R., Schiller P., Belleau B. // In: Recent advances in receptor chemistry. -Gaultieri F., Giannella M., Melchiorre C. (Eds.). -Elsevier/North-Holland. Amsterdam. - 1979. - P. 221

71. Portoghese P.S. The role of concepts in structure-activity relationship studiesof opioid ligands. // J. Med. Chem. 1992. - V. 35. - P. 1927-1937

72. Carroll F.I. 2002 Medicinal chemistry division award address: Monoaminetransporters and opioid receptors. Targets for addiction therapy. // J. Med. Chem. -2003. V. 46.-P. 1775-1794

73. Bond R.A., Bouvier M. Inverse agonists and G-protein-coupled receptors. //

74. Drugs Pharm. Sci. 1998. - V. 89. - P. 363-377

75. Neilan C.L., Akil H., Woods J.H., Traynor J.R. Constitutive activity of thedelta-opioid receptor expresed in C6 glimoa cells: Identification of non-peptide delta-inverse agonists. // Br. J. Pharmacol. 1999. - V. 128. - P. 556-562

76. Erez M., Takemori A.E., Portoghese P.S. Narcotic antagonistic potency ofbivalent ligands which contain A-naltrexamine. Evidence for bridging between proximal recognition sites. // J. Med. Chem. 1982. - V. 25. - P. 847-849

77. Portoghese P.S., Ronsisvalle G., Larsen D.L., Yim C.B., Sayre L.M., Takemori A.E. Opioid agonist and antagonist bivalent ligands as receptor probes. // Life Sci. 1982. - V. 31. - P. 1283-1286

78. Cvejic S., Devi L. Dimerization of the £ opioid receptor: Implication for a role in receptor internalization. // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 26959-26964

79. Jordan B.A., Cvejic S., Devi L.A. Opioids and their complicated receptor complexes. // Neuropsychopharmacology. 2000. - V. 23. - P. S5-S18

80. George S.R., Fan T., Xie Z., Tse R., Tamni V., Varghese G., O'Dowd B.F.

81. Oligomerization of and ¿-opioid receptors: Generation of novel functional properties. // J. Biol. Chem. 2000. - V. 275. - P. 26128-26135

82. Portoghese P.S., Larson D.L., Sayre L.M., Yim C.B., Ronsisvalle G., Tam

83. S.W., Takemori A.E. Opioid agonist and antagonist bivalent ligands. The relationship between spacer length and selectivity at multiple opioid receptors. J. Med. Chem. 1986. -V. 29. - P. 1855-1861

84. Portoghese P.S., Nagase H., Takemori A.E. Only one pharmacophore is required for the ** opioid antagonist selectivity of norbinaltorphimine. // J. Med. Chem. 1988.-V. 31.-P. 1344-1347

85. Portoghese P.S., Ronsisvalle G., Larson D.L., Takemori A.E. Synthesis andopioid antagonist potencies of naltrexamine bivalent ligands with conformationally restricted spacers. // J. Med. Chem. 1986. - V. 29. - P. 1650-1653

86. Daniels J.D., Kulkarni A., Xie Z., Bhushan R.G., Portoghese P.S. A bivalentlignd (KDAN-18) containing ^-antagonist and «"-agonist pharmacophores bridges S2 and ^ opioid receptor phenotypes. // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 1713-1716

87. Neumeyer J.L., Zhang A., Xiong W., Gu X.-H., Hilbert J.E., Knapp B.I., Negus S. S., Mello N.K., Bidlack J.M. Design and synthesis of novel dimeric morphinan ligands for k and H opioid receptors. // J. Med. Chem. -2003.-V. 46.-P. 5162-5170

88. Peng X., Knapp B.I., Bidlack J.M., Neumeyer J.L. Synthesis and preliminaryin vitro investigation of bivalent ligands containing homo- and heterodimeric pharmacophores at M, and ** opioid receptors. // J. Med. Chem. 2006. - V. 49. - P. 256-262

89. Mathews J.L., Peng X., Xiong W., Zhang A., Negus S.S., Neumeyer J.L., Bidlack J.M. Characterization of a novel bivalent morphinan possessing k agonist and V agonist/antagonist properties. // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2005.-V. 315.-P. 821-827

90. Fulton B.S., Knapp B.L., Bidlack J.M., Neumeyer J.L. Effect of linker substitution on the binding of butorphan univalent and bivalent ligands to opioid receptors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. - V. 20. - P. 15071509

91. Peng X., Knapp B.I., Bidlack J.M., Neumeyer J.L. Pharmacological properties of bivalent ligands containing butorphan linked to nalbuphine, naltrexone, and naloxone at M, and opioid receptors. // J. Med. Chem. -2007. V. 50. - P. 2254-2258

92. Brady L.S., Devi L.A. Dimerization of G-protein-coupled receptors: Implications for drug design and signaling. // Neuropsychopharmacology. -2000.-V. 23.-P. S1-S77

93. Devi L.A. Heterodimerization of G-protein-coupled receptors: pharmacology, signaling and trafficking. // Trends Pharmacol. Sci. 2001. -V. 22.-P. 532-537

94. Gomes I., Jordan B.A., Gupta A., Rois C., Trapaidze N., Devi L.A. G-Protein coupled receptor dimerization: implications in modulating receptor function. // J. Mol. Chem. 2001. - V. 79. - P. 226-242

95. Morphy R., Kay C., Rankovic Z. From magic bullets to designed multipleligands. // Drug Discovery Today. 2004. - V. 9. - P. 641-651

96. Owens J. Bridging the GPCR gap. // Nat. Rev. Drug Discovery. 2006. - V.5.-P. 105

97. Dondio G., Ronzoni S., Petrillo P. Non-peptide S opioid agonists and antagonists (Part II). // Expert Opin. Ther. Pat. 1999. - V. 9. - P. 353-374

98. Glass M.J., Billington C.J., Levine A.S. Opioids and food intake: distributedfunctional neural pathways? // Neuropeptides. 1999. - V. 33. - P. 360368

99. Reneric J.-P., Bouvard M.P. Opioid receptor antagonists in psychiatry: beyond drug addiction. // CNS Drugs. 1998. - V. 10. - P. 365-382

100. Choi Y.S., Billings J.A. Opioid antagonists: a review of their role in palliative care, focusing on use in opioid-related constipation. // J. Pain Symptom Manage. 2002. - V. 24. - P. 71-90

101. Stein C., Schäfer M., Machelska H. Attaching pain at its source: new perspectives on opioids. // Nat. Med. 2003. - V. 9. - P. 1003-1008

102. DeHaven-Hudkins D.L., Dolle R.E. Peripherally restricted opioid agonists asnovel analgesic agents. // Curr. Pharm. Des. 2004. - V. 10. - P. 743-757

103. Зайцев C.B., Ярыгин K.H., Варфоломеев С.Д. Наркомания. Нейропептид-морфиновые рецепторы. — М. — Изд-во МГУ. 1993. — 256 с.

104. Barltrop J.A. Syntheses in the morphine series. Part I. Derivatives of bicyclo3 : 3 : l.-2-azanonane. // J. Chem. Soc. 1947. - P. 399-401

105. Palmer D.C., Strauss M.J. Benzomorphans: synthesis, stereochemistry reactions, and spectroscopic characterizations. // Chem. Rev. 1977. - V. 77.-P. 1-36

106. Bosch J., Bonjoch J. Synthesis of 2-azabicyclo3.3.1.nonanes. // Heterocycles. 1980. -V. 14. - P. 505-529

107. May E.L., Murphy J.G. Structures related to morphine. III. Synthesis of ananalog of iV-methylmorphinan. // J. Org. Chem. 1955. - V. 20. - P. 257263

108. Grewe R., Mondon A. Synthesen in der Phenantren-Reihe, VI. Mitteil.: Synthese des Morphinans. // Chem. Ber. 1948. - V. 81. - P. 279-286

109. Grewe R., Mondon A., Nolte E. Die Totalsynthese des Tetrahydro-desoxycodeins. // Justus Liebigs Ann. Chem. 1949. - V. 564. - P. 161198

110. May E.L., Fry E.M. Structures related to morphine. VIII. Further syntheses in the benzomorphan series. // J. Org. Chem. 1957. - V. 22. - P. 13661369

111. Meyers A.I., Dickman D.A., Bailey T.R. Asymmetric synthesis of 2-alkyl pyrrolidines and piperidines. Synthesis of (+)-metazocine. // J. Amer. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 7974-7978

112. Trost B.M., Tang W. Migratory hydroamination: A facile enantioselective synthesis of benzomorphans. // J. Amer. Chem. Soc. 2003. - V. 125. - P. 8744-8745

113. Saito S., May E.L. Structures related to morphine. XXI. An alternative synthesis of diastereoisomeric 2'-hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphans. //J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 1087-1089

114. Chignell C.F., May E.L. Structures related to morphine. XXIX. Further experiments on the stereo-controlled reduction of 9-methylene-6,7-benzomorphans. // J. Med. Chem. 1965. - V. 8. - P. 385-386

115. Fry E.M. Stereospecific tautomerism in a 1,2-dihydropyridine. A P-benzomorphan synthesis. // J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - P. 1869-1874

116. Kanematsu K., Takeda M., Jacobson A.E., May E.L. Synthesis of 6,7-benzomorphan and related nonquaternary carbon structures with marked analgetic activity. // J. Med. Chem. 1969. - V. 12. - P. 405-408

117. Stella L. Homolytic cyclizations of iV-chloroalkenylamines. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983. - V. 22. - P. 337-350

118. Stella L., Raynier B., Surzur J.M. Synthesis of 2-methyl-6,7-benzomorphane via radical cyclisation. // Tetrahedron Lett. 1977. - P. 2721-2724

119. Stella L., Raynier B., Surzur J.M. Synthese radicalaire d'analgesiques potentiels: aryl-4 piperidines substituees en 2 et benzomorphanes. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - P. 2843-2854

120. Boger D.L., Patel M., Mullican M.D. Synthetic analgesics: preparation of racemic 6,7-benzomorphans. // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - P. 4559-4562

121. Takeda M., May E.L. Acyl derivatives of 5-hydroxy-6,7-benzomorphans. Prodine congeners. // J. Med. Chem. 1970. - V. 13. - P. 1223-1224

122. Walker G.N., Alkalay D. New benzomorphan ring closure in the synthesis of 5-phenylbenzomorphans. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - P. 19051911

123. Gless R.D., Rapoport H. 6,7-Benzomorphans. Stereospecific synthesis of 2,9«- and 2,9/?-dimethyl-2 -methoxy-6,7-benzomorphans. // J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - P. 1324-1336

124. Oh-ishi T., Jacobson A.E., Wilson R.S., Yeh H.J.C., May E L. Synthesis of 2,9/?-dimethyl-6,7-benzomorphan. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39. - P. 1347-1349

125. Inoue H., May E.L. Synthesis and pharmacology of 2,9a-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan. // J. Med. Chem. 1976. - V. 19. - P. 259262

126. Hodjat H., Lattes A., Laval J.P., Moulines J., Perie J.J. Aminomercuration X Synthese dlieterocycliques monospiranniques par aminomercuration intramoleculaire. // J. Heterocycl. Chem. - 1972. - V. 9. - P. 1081-1086

127. Lattes A., Perie J.J. Aminomercuration reaction principle and preliminary results // C. R. Acad. Sci. - 1966. -V. 262. -P. 1591-1594

128. Kitamura M., Hsiao Y., Noyori R., Takaya H. General asymmetric synthesis of benzomorphans and morphinans via enantioselective hydrogenation // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - P. 4829-4832

129. Mitsuhashi K., Shiotani S., Oh-uchi R., Shiraki K. Syntheses of azabenzobicycloalkanes. // Chem. Pharm. Bull. 1969. - V. 17. - P. 434453

130. Pat. 3539637 US. N-Carbamoyl- and TV-thiocarbamoyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,4-methano-li/-3-benzazepines. / Clarke F.H., Block F.B. Publ. 10.11.1970 - (Chem. Abstr. - 1971. - V. 74 - No. 99911 k)

131. Kometani T., Shiotani S. Synthesis and analgetic activity of some benzomorphan analogues. // J. Med. Chem. 1978. - V. 21. - P. 11051110

132. Shiotani S., Kometani T., Mitsuhashi K. 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-l,6-methano- l//-3-benzazonine derivatives as analgesics. // J. Med. Chem. -1975.-V. 18.-P. 1266-1267

133. Finch H. Facile synthesis of 1-substituted C-norbenzomorphans. // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - P. 4393-4396

134. Takeda M., Kugita H. Homologs of benzomorphan derivatives. 1. // J. Med. Chem. 1970. -V. 13. - P. 630-634

135. Takeda M., Inoue H., Konda M., Saito S., Kugita H. An improved synthesis of a 9-oxo-6,7-benzomorphan and its homolog. A novel rearrangement of heterocyclic enamines via bromination. // J. Org. Chem. -1972. V. 37. - P. 2679 (1972)

136. Shiotani S., Kometani T., Mitsuhashi K. Studies on structure-activity relationship of analgetics. XIII. Syntheses of homobenzomorphans and related compounds. (1). // Chem. Pharm. Bull. 1972. - V. 20. - P. 277283

137. Shiotani S., Kometani T. Studies on structure-activity relationship of analgetics. XVII. Syntheses of homobenzomorphans and related compounds. (2). // Chem. Pharm. Bull. 1973. - V. 21. - P. 1053-1060

138. Archer S., Albertson N.F., Harris L.S., Pierson A.K., Bird J.G. Pentazocine. Strong analgesics and analgesic antagonists in the benzomorphan series. // J. Med. Chem. 1964. - V. 7. - P. 123-127

139. Wentland M.P., Ye Y., Cioffi C.L., Lou R., Zhou Q., Xu G., Duan W., Dehnhardt C.M., Sun X., Cohen D.J., Bidlack J.M. Syntheses and opioid receptor binding affinities of 8-amino-2,6-methano-3-benzazocines. // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - P. 838-849

140. Wentland M.P., Xu G., Cioffi C.L., Ye Y., Duan W., Cohen D.J., Colasurdo A.M., Bidlack J.M. 8-Aminocyclazocine analogues: synthesis and structure-activity relationships. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. -V. 10.-P. 183-187

141. Wentland M.P., Lou R., Ye Y., Cohen D.J., Richardson G.P., Bidlack J.M. 8-Carboxamidocyclazocine analogues: redefining the structure-activity relationships of 2,6-methano-3-benzazocines. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2001. -V. 11. P. 623-626

142. Grewe R. Das Problem der Morphin-Synthese. // Naturwissenschaften. -1946.-V. 33.-P. 333-336

143. Grewe R. Synthetische Arzneimittel mit Morphin-Wirkung. // Angew. Chem. 1947. - V. 59. - P. 194-199

144. Ginos J.Z. Precursors to apomorphine and morphinan analogs. Catalytic reduction of quinoline and isoquinoline // J. Org. Chem. 1975. - V. 40. -P. 1191-1195

145. Pat. 3634429 US. Morphinan derivatives and preparation thereof. / Leimgruber W., Mohacsi E. Publ. 11.01.1972

146. Fry E.M., May E.L. The Stevens rearrangement in the benzomorphan synthesis. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - P. 2592-2594

147. Grewe R., Friedrichsen W. Die Cyclisierung von Octahydro-isochinolinderivaten durch Morphinan-Ringschluß. Synthese des Dihydrothebainons. // Chem. Ber. 1967. - V. 100. - P. 1550-1558

148. Morrison G.C., Waite R.O., Shavel J., Jr. An alternate route in the synthesisof morphine. // Tetrahedron Lett. 1967. - P. 4055-4056

149. Beyerman H.C., Buurman E., Maat L. A high yield synthesis of Af-formyl-1-methylnordihydrothebainone. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. -P. 918

150. Beyerman H.C., Lie T.S., Maat L., Bosman H.H., Buurman E., Bijsterveld E.J.M., Sinnige H.J.M. A convenient synthesis of codeine and morphine. // Reel. Trav. Chim. Pay-Bas. 1976. - V. 95. - P. 24-25

151. Schnider O., Hellerbach J. Synthese von Morphinanen. (2. Mitteilung). // Helv. Chim. Acta. 1950. -V. 33. - P. 1437-1448

152. Grewe R., Hamann R., Jacobsen G., Nolte E., Riecke K. Die Darstellung von Oktahydro-isochinolin-Derivaten durch Ringschluß. // J. Liebigs Ann. Chem.- 1953.-V. 581.-P. 85-116

153. Henecka H. Neue Synthesen in der Morphinanreiche. // J. Liebigs Ann. Chem. 1953.-V. 583.-P. 110-128

154. Sasamoto M. Synthesis in the morphinan group. V. : Grewe cyclization of d- and /-l-(3,4-ethylenedioxybenzyl)-2-methyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline. // Chem. Pharm. Bull. 1960. - V. 8. - P. 980-988

155. Schnider O., Brossi A., Vogler K. Oxy-morphinane. 5. Mitteilung. Optisch aktive Benzyl-octahydro-isochinoline // Helv. Chim. Acta. 1954. - V. 37. -P. 710-720

156. Schnider O., Griissner A. Oxy-morphinane. (3. Mitteilung). Optisch aktive 3-Oxy-morphinane. // Helv. Chim. Acta. 1951. - V. 34. - P. 2211-2217

157. Hellerbach J., Griissner A., Schnider O. Hydroxy-morphinane. 7. Mitteilung. (-)-3-Hydroxy-N-allyl-morphinan und verwandte Verbindungen. // Helv. Chim. Acta. 1956. - V. 39. - P. 429-440

158. Gates M., Montzka T.A. Some potent morphine antagonists possessing high analgesic activity. // J. Med. Chem. 1964. - V. 7. - P. 127-131

159. Gates M. //Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1974. - P. 8. - P. 51-58

160. Sawa Y.K., Kawaski K., Mayeda S. Studies on morphinan derivatives. I. : By-products in the synthesis of 3-methoxy-N-methylmorphinan. // Chem. Pharm. Bull. 1960. - V. 8. - P. 960-966

161. Monkovic I., Conway T.T., Wong H., Perron Y.G., Pachter I.J., Belleau B. Total synthesis and pharmacological activities of TV-substituted 3,14-dihydroxymorphinans. I. // J. Amer. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - P. 79107912

162. Monkovic I., Wong H., Pircio A.W., Perron Y.G., Pachter I.J., Belleau B. Oxilorphan and butorphanol. Potent narcotic antagonists and nonaddicting521analgesics in the 3,14-dihydroxymorphinan series. Part V. // Can. J. Chem.- 1975. -V. 53. P. 3094-3102

163. Monkovic I., Wong H. Synthetic morphinans and hasubanans. VI. Total synthesis of 3-hydroxyisomorphinans, 3-hydroxyhasubanans, and 3,9-dihydroxyhasubanans. // Can. J. Chem. 1976. - V. 54. - P. 883-891

164. Monkovic I., Bachand C., Wong H. A stereoselective total synthesis of 14-hydroxymorphinans. Grewe approach. // J. Amer. Chem. Soc. 1978. - V. 100.-P. 4609-4610

165. Barton D.H.R., Bhakuni D.S., James R., Kirby G.W. Phenol oxidation and biosynthesis. Part XII. Stereochemical studies related to the biosynthesis of the morphine alkaloids. // J. Chem. Soc. C. 1967. - P. 128-132

166. Franck B., Teetz V. Model reactions for the biosynthesis of erythrina alkaloids. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971. - V. 10. - P. 411-412

167. Miller L.L., Stermitz F.R., Falck J.R. Electrooxidative cyclization of laudanosine. Novel nonphenolic coupling reaction. // J. Amer. Chem. Soc.- 1971.-V. 93.-P. 5941-5942

168. Maeda S., Ohsugi E. Study on the synthesis of rac-3-methoxy-6-oxo-iV-methylmorphinan. // Chem. Pharm. Bull. 1968. - V. 16. - P. 897-908

169. Olieman C., Nagelhout P., de Groot A.D., Maat L., Beyerman H.C. Synthesis of racemic 3 -hydroxy-N-methy 1-6-oxomorphinan (Chemistry of opium-alkaloids. 14.) // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1980. - V. 99. - P. 353-355

170. Brossi A., Hsu F.-L., Rice K.C. A simplified synthesis of (±)-4-hydroxy-./V-methylmorphinan-6-one. //J. Org. Chem. 1982. -V. 47. - P. 5214-5216

171. Hsu F.-L., Rice K.C., Brossi A. Total synthesis of (±)-3-deoxy-7,8-dihydromorphine. Preliminary communication. // Helv. Chim. Acta. -1980. V. 63. - P. 2042-2045

172. Hsu F.-L., Jacobson A.E., Rice K.C., Brossi A. Partial synthesis of 3-deoxydihydromorphine from (-)-4-hydroxy-6-keto-A^-methylmorphinan. // Heterocycles. 1979. - V. 13. - P. 259-261

173. Rozwadowska M.D., Hsu F.-L., Jacobson A.E., Rice K.C., Brossi A. (-)-4-Hydroxy-iV-formylmorphinan-6-one, a versatile intermediate for the synthesis of 3-deoxyopioids. // Can. J. Chem. 1980. - V. 58. - P. 18551859

174. Manmade A., Dalzell H.C., Howes J.F., Razdan R.K. (-)-4-Hydroxymorphinanones: their synthesis and analgesic activity. // J. Med. Chem.-1981.-V. 24.-P. 1437-1440

175. Mouralova J., Hajicek J., Trojanek J. On alkaloids. XLV. Partial synthesis of (—)-butorphanol. // Ceskoslov. Farm. 1983. - V. 32. - P. 23-26

176. Sawa Y.K., Horiuchi M., Tanaka K. Elimination of the 4-hydroxyl group of the alkaloids related to morphine VIII: Synthesis of (-)-3-methoxy-iV-methyl-isomorphinan derivatives. // Tetrahedron. - 1965. - V. 21. - P. 1133-1139

177. Sawa Y.K., Maeda S. Elimination of the 4-hydroxyl group of the alkaloids related to morphine. III. // Tetrahedron. 1964. - V. 20. - P. 2247-2253

178. Sawa Y.K., Tsuji N., Maeda S. Elimination of the 4-hydroxyl group of the alkaloids related to morphine IV. // Tetrahedron. - 1964. - V. 20. - P. 2255-2258

179. Schöpf C., Pfeifer T. Teilsynthesen in der Morphinreiche: I. Der Übergangaus der Dihydrothebainon- in die Dihydrokodeinon-Reihe. // J. Liebigs Ann. Chem. 1930. - V. 483. - P. 157-169

180. Mannich C., Löwenheim H. Ueber zwei neue Reduktionsprodukte des Kodeins. // Arch. Pharm. 1920. - V. 258. - P. 295-316

181. Schöpf C., Hirsch H. Die Darstellung des wahren Thebainons und die Einwirkung von konz. Salzsäure auf Thebain. (II. Mitteilung über die Säureumlagerungen der Morphiumalkaloide). // J. Liebigs Ann. Chem. -1931. V. 489.-P. 224-251

182. Perrine T.D., Small L.F. Reactions of dihydrocodeinone with hydrazine and with ethyl mercaptan. // J. Org. Chem. 1952. - V. 17. - P. 1540-1544

183. Rearick D.E., Gates M. A new degradation of thebaine to morphinandienone derivatives. // Tetrahedron Lett. 1970. - V. 11 - P. 507-508

184. Bjeldanes L.F., Rapoport H. Bisulfite mediated oxidation of thebaine. Formation of 6-O-demethylsalutaridine. // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. -P. 1453-1454

185. Bentley K.W., Robinson R., Wain A.E. The reduction of thebaine and dihydrothebaine by sodium and ammonia. // J. Chem. Soc. 1952. - P. 958-966

186. Birch A.J., Fitton H. The preparation and some reactions of the irontricarbonyl complex of thebaine. // Austral. J. Chem. 1969. - V. 22. -P. 971-976

187. Razdan R.K., Portlock D.E., Dalzell H.C., Malmberg C. Synthesis of □-dihydrothebaine. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 3604-3606

188. Greiner E., Schottenberger H., Wurst K., Schmidhammer H. Novel class of morphinans with acrylonitrile incorporated substructures as key intermediates for non-oxygen-bridged opioid ligands. // J. Amer. Chem. Soc.-2001.-V. 123.-P. 3840-3841

189. Schütz J., Schmidhammer H., Wurst K. Crystal structure of 14/?-hydroxy-3,4-dimethoxy-5#17-dimethylmorphinan-6-one, C20H27N04. // Z. Kristallogr. NCS. 2003. - V. 218. - P. 181 -183

190. Leland D.L., Polazzi J.P., Kotick M.P. Analgesic narcotic antagonists. 3. Preparation of 7D -methyldihydrothebaine-^. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45.-P. 4026-4028

191. Kobylecki R.J., Carling R.W., Lord J.A.H., Smith C.F.C., Lane A.C. Common anionic receptor site hypothesis: its relevance to the action of naloxone. // J. Med. Chem. 1982. - V. 25. - P. 116-120

192. Spetea M., Greiner E., Aceto M.D., Harris L.S., Coop A., Schmidhammer H. Effect of a 6-cyano substituent in 14-oxygenated vV-methylmorphinans on opioid receptor binding and antinociceptive potency. // J. Med. Chem. -2005. V. 48. - P. 5052-5055

193. Zhang A., Xiong W., Hilbert J.E., De Vita E.K., Bidlack J.M., Neumeyer J.L. 2-Aminothiazole-derived opioids. Bioisosteric replacement of phenols. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 1886-1888

194. Coop A., Rothman R.B., Dersch C., Partilla J., Porreca F., Devis P., Jacobson A.E., Rice K.C. ¿Opioid affinity and selectivity of 4-hydroxy-3-methoxyindolomorphinan analogues related to naltrindole. // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - P. 1673-1679

195. Kubota H., Rothman R.B., Dersch C., McCullough K., Pinto J., Rice K.C. Synthesis and biological activity of 3-substituted 3-desoxynaltrindole derivatives. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - P. 799-804

196. Coop A., Rice K.C. Direct and simple conversion of codeine to thebainone-A and dihydrothebainone. // Heterocycles. 1999. - V. 50. - P. 39-42

197. Zhang A., Li F., Ding C., Yao Q., Knapp B.I., Bidlack J.M., Neumeyer J.L. Synthesis and pharmacological evaluation of 6,7-indolo/thiazolo-morphinans. Further SAR of levorphanol. // J. Med. Chem. 2007. - V. 50. -P. 2747-2751

198. Olofson R.A., Marts J.T., Senet J.-P., Piteau M., Malfroot T. A new reagent for the selective, high yield 7V-dealkylation of tertiary amines: Improved synthesis of naltrexone and nalbuphine. // J. Org. Chem. 1984. - V. 49. -P. 2081-2082

199. Andrade C.K.Z., Rocha R.O., Vercillo O.E., Silva W.A., Matos R.A.F. DCC/DMAP-mediated coupling of carboxylic acids with oxazolidinones and thiazolidinethiones. // Synlett. 2003. - V. 15. - P. 2351-2352

200. Zhang A., Vliet A.V., Neumeyer J.L. Synthesis of aminothiazole derived morphinans. // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 6459-6462

201. Schnider O., Grussner A. Synthese von Oxy-morphinanen. // Helv. Chim. Acta. 1949. - V. 32. - P. 821-828

202. Negus S.S., Mello N.K., Portoghese P.S., Lin C.-E. Effects of kappa opioids on cocaine self-administration by rhesus monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - V. 282. - P. 44-55

203. Mello N.K., Negus S.S. Effects of kappa opioids agonists on schedule-controlled behavior and cocaine self-administration by rhesus monkeys. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. -V. 286. - P. 812-824

204. Bowen C.A., Negus S.S., Zong R., Neumeyer J.L. Bidlack J.M., Mello N.K. Effects of mixed-action kappa/mu opioids on cocaine self-administration and cocaine discrimination by rhesus monkeys. // Neuropsychopharmacology. 2003. - V. 28. - P. 1125-1139

205. Archer S., Glick S.D., Bidlack J.M. Cyclazocine revisited. // Neurochem. Res. 1996. - V. 21. - P. 1369-1373

206. Gates M., Tschudi G. The synthesis of racemic /?-A6-dihydrodesoxycodeine methyl ether. // J. Amer. Chem. Soc. 1950. - V. 72. - P. 4839-4840

207. Gates M., Tschudi G. The synthesis of morphine. // J. Amer. Chem. Soc. -1952.-V. 74.-P. 1109-1110

208. Gates M., Tschudi G. The synthesis of morphine. // J. Amer. Chem. Soc. -1956.-V. 78.-P. 1380-1393

209. Elad D., Ginsburg D. The synthesis of morphine. // J. Amer. Chem. Soc. -1954.-V. 78.-P. 312-313

210. Elad D., Ginsburg D. Syntheses in the morphine series. Part VI. The synthesis of morphine. // J. Chem. Soc. 1954. - P. 3052-3056

211. Weller D.D., Rapoport H. A practical synthesis of codeine from dihydrothebainone. // J. Med. Chem. 1976. - V. 19. - P. 1171-1175

212. DeGraw J.I., Christensen J.C., Brown V.H., Cory M.J. Investigation of the Grewe codeine method. Attempts to achieve a practical synthesis. // J. Heterocycl. Chem. 1974. - V. 11. - P. 363-367

213. Schwartz M.A., Mami I.S. A biogenetically patterned synthesis of the morphine alkaloids. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. -V. 97. - P. 1239-1240

214. Knorr L., Hörlein H. Zur Kenntniss des Morphins. VII. Mittheilung: Ueberfuhrung des Thebains in Codeinon und Codein. // Ber. 1906. - V. 39.-P. 1409-1414

215. Conroy H. Neopinone. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 59605966

216. Gates M. The conversion of codeinone to codeine. // J. Amer. Chem. Soc. -1953.-V. 75.-P. 4340-4341

217. Rapoport H., Lovell C.H., Tolbert B.M. The preparation of morphine-N-methyl-C14. //J. Amer. Chem. Soc. 1951. -V. 73. - P. 5900

218. Lie T.S., Maat L., Beyerman H.C. Synthesis of racemic and chiral codeine and morphine via the dihydrothebainones. (Chemistry of opium alkaloids, Part XI.) // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1979. - V. 98. - P. 419-420

219. Musliner W.J., Gates J.W. The replacement of phenolic hydroxyl groups by hydrogen. // J. Amer. Chem. Soc. 1966. - V. 88. - P. 4271-4273528

220. Musliner W.J., Gates J.W., Jr. Dehydroxylation of phenols; hydrogenolysis of phenolic ethers: biphenyl. // Org. Synth. 1971. - V. 51. -P. 82-85

221. Rice K.C., Brossi A. Expedient synthesis of racemic and optically active N-norreticuline and TV-substituted and 6-bromo-N-norreticulines. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 592-601

222. Iijima I., Rice K.C., Silverton J.V. Studies in the (+)-morphinan series I. An alternative conversion of (+)-dihydrocodeinone into (+)-codeine. // Heterocycles. 1977. - V. 6. - P. 1157-1165

223. Rice K.C. A rapid, high-yield conversion of codeine to morphine. // J. Med. Chem. 1977. - V. 20. - P. 164-165

224. Hong C.Y., Kado N., Overman L.E. Asymmetric synthesis of either enantiomer of opium alkaloids and morphinans. Total synthesis of (-)- and (+)-dihydrocodeinone and (-)- and (+)-morphine. // J. Amer. Chem. Soc. -1993.-V. 115.-P. 11028-11029

225. White J.D., Hrncier P. Anomalous products from intramolecular C~H insertion by a rhodium carbenoid. Possible involvement of a zwitterionic mechanism. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 7271-7273

226. Yamada O., Ogasawara K. Diastereoselective synthesis of 3,4-dimethoxy-7-morphinanone: A potential route to morphine. // Org. Lett. 2000. - V. 2. -P. 2785-2788

227. Trost B.M., Toste F.D. Enantioselective total synthesis of (-)-galanthamine. // J. Amer. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 11262-11263

228. Nagata H., Miyazawa N., Ogasawara K. A concise route to (-)-morphine. // Chem. Commun.-2001.-P. 1094-1095

229. Taber D.F., Neubert T.D., Rheingold A.L. Synthesis of (-)-morphine. // J. Amer. Chem. Soc.-2002. V. 124.-P. 12416-12417

230. Trost B.M., Tang W. An efficient enantioselective synthesis of (-)-galanthamine. // Angew. Chem., Int. Ed. 2002. - V. 41. - P. 2795-2797

231. Hudlicky T., Butora G., Feamley S.P., Gum A.G., Stabile M.R. A historical perspective of morphine synthesis. // In: Natural products chemistry. -Atta-ur-Rahman (Ed.). Elsevier. - Amsterdam. - 1996. - V. 18. - P. 45

232. Novak B.H., Hudlicky T., Reed J.W., Mulzer J., Trauner D. Morphine synthesis and biosynthesis. An update. // Curr. Org. Chem. - 2000. - V. 4. -P. 343-362

233. Blakemore P.R., White J.D. Morphine, the proteus of organic molecules. // Chem. Commun. 2002. - P. 1159-1168

234. Taber D.F., Neubert T.D., Schlecht M.F. The enantioselective synthesis of morphine. // In: Strategies and tactics in organic synthesis. -Harmata M. (Ed.). Elsevier. - London. - 2004. - V. 5. - P. 353

235. Zezula J., Hudlicky T. Recent progress in the synthesis of morphine alkaloids. // Synlett. 2005. - V. 3. - P. 388-405

236. Mascavage L.M., Wilson M.L., Dalton D.R. Syntheses of morphine and codeine (1992-2002): Templates for exploration of synthetic tools. // Curr. Org. Synth. 2006. - V. 3. - P. 99-120

237. Mackay M., Hodgkin D.C. A crystallographic examination of the structure of morphine. // J. Chem. Soc. 1955. - P. 3261-3267

238. Kartha G., Ahmed F.R., Barnes W.H. Refinement of the crystal structure of codeine hydrobromide dihydrate, and establishment of the absolute configuration of the codeine molecule. // Acta Cryst. 1962. - V. 15. - P. 326-333

239. Bryant R.J. The manufacture of medicinal alkaloids from the opium poppy a review of a traditional biotechnology. // Chem. Ind. - 1988. - V. 5. - P. 146-153

240. Кунах B.A., Кацан B.A. Биосинтез изохинолиновых алкалоидов мака в природе и в культуре in vitro. 2. Мак прицветниковый {Papaver bracteatum Lindl.) // Укр. 6ioxiM. журн. 2004. - Т. 76. - С. 29-44

241. Fairbairn J.W., Helliwell К. Papaver bracteatum Lindley: thebaine content in relation to plant development. // J. Pharm. Pharmacol. 1977. - V. 29. -P. 65-69

242. Коновалова P. А., Киселев B.B. Об алкалоидах семейства Papaveraceae. IX. О строении орипавина. // Ж. общей химии. 1948. -Т. 18.-С. 855-858

243. Pat. 2778832 US. Reduction of codeinone to codeine. / Gates M.D., Jr. -Publ. 22.01.1957

244. Barber R.B., Rapoport H. Conversion of thebaine to codeine. // J. Med. Chem. 1976.-V. 19.-P. 1175-1180

245. Pat. 3112323 US. Method for the preparation of codeinone from thebaine. / Krausz F. Publ. 1963

246. Gavard J.-P., Krausz F., Rull T. Sur une nouvelle méthode de preparation de la codéinone à partir de la thébaïne. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1965. - P. 486-490

247. Lawson J.A., DeGraw J.I. An improved method for O-demethylation of codeine. // J. Med. Chem. 1977. - V. 20. - P. 165-166

248. Gordon M. Abuse of CNS agents. // Annu. Rep. Med. Chem. 1974. - V. 9.-P. 38-49

249. Iijima I., Minamikawa J., Jacobson A.E., Brossi A., Rice K.C. Studies in the (+)-morphinan series. 4. A markedly improved synthesis of (+)-morphine. // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - P. 1462-1463

250. Balboni G., Salvadori S., Marczak E.D., Knapp B.I., Bidlack J.M., Lazarus L.H., Peng X., Si Y.G., Neumeyer J.L. Opioid bifunctional ligands from morphine and the opioid pharmacophore Dmt-Tic. // Eur. J. Med. Chem. -2011.-V. 46.-P. 799-803

251. Yeh H.J.C., Wilson R.S., Klee W.A., Jacobson A.E. and halomorphides: stereochemistry, analgesic potency, toxicity, and interaction with narcotic receptors in vitro II J. Pharm. Sci. 1976. - V. 65. - P. 902904

252. Kotick M.P., Leland D.L., Polazzi J.O., Schut R.N. Analgesic narcotic antagonists. 1. 8/?-Alkyl-, 8/?-acyl-, and 8/?-(tertiary alcohol)dihydrocodeinones and -dihydromorphinones. // J. Med. Chem. -1980.-V. 23.-P. 166-174

253. Reden J., Reich M.F., Rice K.C., Jacobson A.E., Brossi A., Streaty R.A., Klee W.A. Deoxymorphines: role of the phenolic hydroxyl in antinociception and opiate receptor interactions. // J. Med. Chem. 1979. -V. 22.-P. 256-259

254. Csutoras C., Zhang A., Bidlackb J.M., Neumeyer J.L. An investigation of the TV-demethylation of 3-deoxymorphine and the affinity of the alkylation products to M-, 5, and k receptors. // Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12. -P. 2687-2690

255. Hedberg M.H., Johansson A.M., Fowler C.J., Terenius L., Hacksell U. Palladium-catalyzed synthesis of C3-substituted 3-deoxymorphines. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. - V. 4. - P. 2527-2532

256. Crooks P.A., Kottayil S.G., Al-Ghananeem A.M., Byrn S.R., Butterfield D.A. Opiate receptor binding properties of morphine-, dihydromorphine-, and codeine 6-O-sulfate ester congeners. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2006.-V. 16.-P. 4291-4295

257. Paul D., Standifer K.M., Inturrisi C.E., Pasternak G.W. Pharmacological characterization of morphine-6 beta-glucuronide, a very potent morphine metabolite. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - V. 251. - P. 477-483

258. MacDougall J.M., Zhang X.-D., Polgar W.E., Khroyan T.V., Toll L., Cashman J. R. Design, chemical synthesis, and biological evaluation of thiosaccharide analogues of morphine- and codeine-6-glucuronide. // J. Med. Chem. 2004. - V. 47. - P. 5809-5815

259. MacDougall J.M., Zhang X.-D., Polgar W.E., Khroyan T.V., Toll L., Cashman J.R. Synthesis and in vitro biological evaluation of a carbon glycoside analogue of morphine-6-glucuronide // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2005.-V. 15.-P. 1583-1586

260. Weijlard J., Erickson A.E. 7V-Allylnormorphine. // J. Amer. Chem. Soc. -1942.-V. 64.-P. 869-870266. von Braun J. Die Aufspaltung cyclischer Basen durch Bromcyan. // Chem. Ber. 1909. - V. 42. - P. 2035-2057

261. Hageman H.A. The von Braun cyanogen bromide reaction. // Org. React. -1953.-V. 7.-P. 198-262

262. Polazzi J.O., Schut R.N., Kotick M.P., Howes J.F., Osgood P.F., Razdan R.K., Villarreal J.E. Analgesic narcotic antagonists. 2. 8-Alkylmorphinan-6-ones. // J. Med. Chem. 1980. - V. 23. - P. 174-179

263. Leland D.L., Kotick M.P. Analgesie narcotic antagonists. 4. 7-Methyl-N-(cycloalkylmethyl)-3-hydroxy morphinan-6-one and -isomorphinan-6-one. // J. Med. Chem. 1980. - V. 23. - P. 1427-1431

264. Hosztafi S., Makleit S., Bognar R. iV-Demethylation of morphine alkaloids. Preparation of norneopine // Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1980. - V. 103. -P. 371-375

265. McCamley K., Ripper J.A., Singer R.D., Scammells P.J. Efficient N-demethylation of opiate alkaloids using a modified nonclassical Polonovski reaction. // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - P. 9847-9850

266. Kenner G.W., Stedman R.J. The compounds of alkylamines with esters of azodicarboxylic acid. // J. Chem. Soc. 1952. - P. 2089-2094

267. Huisgen R., Jakob F. Additionsreaktionen der NN-Doppelbindung II Der Chemismus einiger weiterer Reaktionen des Azodicarbonesters. // J. Liebigs Ann. Chem. 1954. - V. 590. - P. 37-54

268. Pat. 3342824 US. Normorphines. / Pohland A., Sullivan H.R. Publ. 19.09.1967

269. Merz H., Pook K.-H. Reaktionen des Thebains mit Azodicarbonsäureestern. // Tetrahedron. 1970. - V. 26. - P. 1727-1741

270. Campbell J.A. Cleavage of trialkylamines by chloroformâtes. // J. Org. Chem. 1957. - V. 22. - P. 1259-1260

271. Kraiss G., Nâdor K. A convenient synthesis of nortropine from tropine or tropinone. // Tetrahedron Lett. 1971. - V. 12. - P. 57-58

272. Abdel-Monem M.M., Portoghese P.S. TV-Demethylation of morphine and structurally related compounds with chloroformate esters. // J. Med. Chem. 1972.-V. 15.-P. 208-210

273. Hobson J.D., McCluskey J.G. Cleavage of tertiary bases with phenyl chloroformate: the reconversion of 21-deoxyajmaline into ajmaline. // J. Chem. Soc.-1967.-P. 2015-2017535

274. Rice K.C., May E.L. Procedural refinements in the Af-demethylation of morphine and codeine using phenyl chloroformate and hydrazine. // J. Heterocycl. Chem. 1977. - V. 14. - P. 665-666

275. Rice K.C. An improved procedure for the 7V-demethylation of 6,7-benzomorphans, morphine, and codeine. // J. Org. Chem. 1975. - V. 40. -P. 1850-1851

276. Brine G.A., Boldt K.G., Hart C.K., Carroll F.I. The N-demethylation of morphine and codeine using methyl chloroformate. // Org. Prep. Proced. Int. 1976. - V. 8. - P. 103-106

277. Gao Y., Traino T.M., Vouros P., Neumeyer J.L. The synthesis of multiple deuterated iV-n-propyl-norapomorphine N-(d7) and derivatives. // J. Labelled Compd. Radiopharm. 1988. - V. 25. - P. 293-299

278. Olofson R.A., Pepe J.P. An efficient synthesis of N-cyclobutylmethylnoroxymorphone from thebaine. // Tetrahedron Lett. -1977.-V. 18.-P. 1575-1578

279. Montzka T.A., Matiskella J.D., Partyka R.A. 2,2,2-Trichloroethyl chloroformate: A general reagent for demethylation of tertiary methylamines. // Tetrahedron Lett. 1974. - V. 15. - P. 1325-1327

280. Pat. 71 29153 JP. B/C trans 3,6n-Dihydroxy-4,5-epoxy-A^-methyl morphinan-7-ene. / Takeda M., Kugita K. Publ. 24.08.1971 - Chem. Abstr. - 1971. -V. 75.-No. 141030v

281. Inoue H., Takeda M., Kugita H. Synthesis of B/C trans-fused morphine structures. IV. Synthesis of B/C ¿rara-isomorphine. // Chem. Pharm. Bull. -1970.-V. 18.-P. 1569-1575

282. Leland D.L., Kotick M.P. Analgesic narcotic antagonists. 5. 7,7-Dimethyldihydrocodeinones and 7,7-dimethyldihydromorphinones. // J. Med. Chem. 1981. - V. 24. - P. 717-721

283. Kotick M.P., Leland D.L., Polazzi J.O., Howes J.F., Bousquet A.R. Analgesic narcotic antagonists. 8. 7«-Alkyl-4,5«-epoxymorphinan-6-ones. // J. Med. Chem. 1981. - V. 24. - P. 1445-1450

284. Kopcho J.J., Schaeffer J.C. Selective O-demethylation of 7«-(aminomethyl)-6,14-e«fifo-ethenotetrahydrothebaine. // J. Org. Chem. -1986.-V. 51.-P. 1620-1622

285. Pat. 1136214 GB. Thebaine and oripavine derivatives. / Bentley K.W. -Publ. 11.12.1968. Chem. Abstr. - 1966. - V. 70. - No. 78218s

286. Weissman S.A., Zewge D. Recent advances in ether dealkylation. // Tetrahedron. 2005. - V. 61. - P. 7833-7863

287. Bhatt M.V., Kulkarni S.U. Cleavage of ethers. // Synthesis. 1983. - P. 249-282

288. Kok G.B., Pye C.C., Singer R.D., Scammells P.J. Two-step iron(0)-mediated iV-demethylation of TV-methyl alkaloids. // J. Org. Chem. 2010. -V. 75.-P. 4806-4811

289. Dong Z., Scammells P.J. New methodology for the 7V-demethylation of opiate alkaloids. // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - P. 9881-9885

290. Kok G., Ashton T.D., Scammells P.J. An improved process for the N-demethylation of opiate alkaloids using an iron(II) catalyst in acetate buffer. // Adv. Synth. Catal. 2009. - V. 351. - P. 283-286

291. Zewge D., King A., Weissman S., Tschaen D. Enhanced O-dealkylation activity of SiCl4/LiI with catalytic amount of BF3. // Tetrahedron Lett. -2004. V. 45. - P. 3729-3732

292. Thomas R.M., Reddy G.S., Iyengar D.S. An efficient and selective deprotection of allyl ethers by a CeCl3 7H20-NaI system. // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 7293-7294

293. Maeyama K., Kobayashi M., Yonezawa N. Nickel/zinc-mediated alkyl carbon-oxygen bond cleavage of alkyl aryl ethers. // Synth. Commun. -2001.-V. 31.-P. 869-875

294. Boovanahalli S.K., Kim D.W., Chi D.Y. Application of ionic liquid halide nucleophilicity for the cleavage of ethers: A green protocol for the regeneration of phenols from ethers. // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 3340-3344

295. Oussai'd A., Thach L.N., Loupy A. Selective dealkylations of alkyl aryl ethers in heterogeneous basic media under microwave irradiation. // Tetrahedron Lett. 1997. -V. 38. - P. 2451-2454

296. Kulkarni P.P., KadamA.J., ManeR.B., Desai U.V., Wadgaonkar P.P. Demethylation of methyl aryl ethers using pyridine hydrochloride in solvent-free conditions under microwave irradiation. // J. Chem. Res. (S). -1999.-P. 394-395

297. Bhat R.G., Ghosh Y., Chandrasekaran S. A mild and selective method for TV-dealkylation of tertiary amines. // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 7983-7985

298. Fletcher S., Gunning P.T. Mild, efficient and rapid O-debenzylation of ortho-substituted phenols with trifluoroacetic acid. // Tetrahedron Lett. -2008.-V. 49.-P. 4817-4819

299. Abel A.M., Carnell A.J., Davis J.A., Paylor M. Synthesis of potential buprenorphine intermediates by selective microbial N- and O-demethylation. // Biotechnol. Lett. 2002. - V. 24. - P. 1291-1294

300. Mitscher L.A., Andres W.W., Morton G.O., Patterson E.L. Microbiological transformation of 6,14-ewdo-ethanotetrahydrothebaine alkaloids. // Experientia. 1968. - V. 24. - P. 133-134

301. Groger D., Schmauder H.P. Micribial transformation of thebaine. // Experientia. 1969. - V. 25. - P. 95-96

302. Madyastha K.M., Reddy G.V.B. Mucor piriformis, an efficient N-dealkylating reagent for thebaine and its TV-variants. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.-1994.-P. 911-912

303. Small L., Fitch H.M., Smith W.E. The addition of organomagnesium halides to pseudocodeine types. II. Preparation of nuclear alkylated morphine derivatives. // J. Amer. Chem. Soc. 1936. - V. 58. - P. 14574 1463

304. Small L.F., Turnbull S.G., Fitch H.M. The addition of organomagnesium halides to pseudocodeine types. IV. Nuclear-substituted morphine derivatives. // J. Org. Chem. 1938. - V. 3. - P. 204-232

305. Sargent L.J., May E.L. Agonists-antagonists derived from desomorphine and metopon. // J. Med. Chem. 1970. - V. 13. - P. 1061 -1063

306. Gates M., Boden R.M., Sundararaman P. Derivatives of the thebaine anion. 2. 5-Methylmorphine, 5-methylcodeine, 5-methylheroin and some related compounds. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. - P. 972-974

307. Schmidhammer H., Mayer-Valkanover K., Walla-Kugler M. 183. 5-Methylnaloxone and 5-methylnaltrexone: Synthesis and pharmacological evaluation. // Helv. Chim. Acta. 1990. - V. 73. - P. 1986-1990

308. Krassnig R., Schmidhammer H., Wurst K. A novel method for the introduction of a 5/?-methyl group into 4,5a-epoxymorphinan-6-ones via the enol ether. // Helv. Chim. Acta. 2000. - V. 83. - P. 380-383

309. Proksa В., Voticky Z., Molnar L., Putek J., Stefek M. lO-Oxomorphine, a decomposition product of morphine // Chem. Zvesti. 1978. - V. 32. - P. 710-714

310. Boonstra В., Rathbone D.A., Bruce N.C. Engineering novel biocatalytic routes for production of semisynthetic opiate drugs. // Biomolecular Engineering. 2001. - V. 18. - P. 41-47

311. Толстикова Т.Г., Болкунов A.B., Морозова E.A., Толстиков С.Е. Тебаин как предшественник опиоидных анальгетиков. // Химия в интересах устойчивого развития. 2009. - С. 115-133

312. Коновалова Р.А., Юнусов С., Орехов А.П. Об алкалоидах дикорастущих видов мака. I. Алкалоиды Papaver Orientale и Papaver Armeniacum II Ж. общей химии. 1937. - Т. 7. - С. 1791-1796

313. Киселев В. В., Коновалова Р. А. Об алкалоидах дикорастущих видов мака. VIII. Алкалоиды Papaver Bracteatum II Ж. общей химии. 1948. -Т. 18.-С. 142-150

314. Pat. WO 2008048957 AI. Process for preparing oxymorphone, naltrexone, and buprenorphine. / Huang B.-S. Publ. 24.04.2008

315. Baca C.T., Grant K.J. Take-home naloxone to reduce heroin death. // Addiction.-2005.-V. 100.-P. 1823-1831

316. Kreek M.J., LaForge K.S., Butelman E. Pharmacotherapy of addictions. // Nat. Rev. Drug Discovery. 2002. - V. 1. - P. 710-726

317. Freund M., Speyer E. Über die Umwandlung von Thebain in Oxycodeinon und dessen Derivate. // J. Prakt. Chem. 1916. - V. 94. - P. 135-178

318. Hauser F.M., Chen Т.К., Carroll F.I. 14-Hydroxycodeinone. Improved synthesis. // J. Med. Chem. 1974. - V. 17. - P. 1117

319. Iijima I., Minamikawa J., Jacobson A.E., Brossi A., Rice K.C. Studies in the (+)-morphinan series. 5. Synthesis and biological properties of (+)-naloxone. // J. Med. Chem. 1978. - V. 21. - P. 398-400

320. Iijima I., Rice K.C., Brossi A. The oxidation of thebaine with m-chloroperbenzoic acid. Studies in the (+)-morphinan series. III. // Helv Chim. Acta. 1977. - V. 60. - P. 2135-2137

321. Weiss U. Derivatives of morphine. II. Demethylation of 14-hydroxycodeinone. 14-Hydroxymorphinone and 8,14-dihydroxydihydromorphinone. // J. Org. Chem. 1957. - V. 22. - P. 15051508

322. Weiss U. Derivatives of morphine. I. 14-Hydroxydihydromorphinone. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 5891-5892

323. Osei-Gyimah P., Archer S. Synthesis and analgesic activity of some 14/?-substituted analogues of morphine. // J. Med. Chem. 1980. - V. 23. -P. 162-166

324. Archer S., Osei-Gyimah P. Reaction of thebaine with dinitrogen tetroxide. // J. Heterocycl. Chem. 1979. - V. 16. - P. 389

325. Allen R.M., Kirby G.W. Iodination of thebaine: a new route to 9-substituted indolinocodeinone derivatives. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1970.-P. 1346

326. Allen R.M., Kirby G.W., McDougall D.J. The nitration of thebaine with tetranitromethane. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. - P. 1143-1147

327. Pat. 3254088 US. Morphine derivative. / Lewenstein M.J., Gardens K., FishmanJ. -Publ. 31.05.1966

328. Gurll N.J., Reynolds D.G., Vargish T., Lechner R. Naloxone without transfusion prolongs survival and enhances cardiovascular function in hypovolemic shock. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982. - V. 220. - P. 621624

329. Holaday J.W., Faden A.I. Naloxone reversal of endotoxin hypotension suggests role of endorphins in shock. // Nature (London). 1978. - V. 275. -P. 450-451

330. DeBoeck C., van Reempts P., Rigatto H., Chernick V. Naloxone reduces decrease in ventilation induced by hypoxia in newborn infants. // J. Appl. Physiol. 1984.-V. 56.-P. 1507-1511

331. Kreek M.J., Hahn E.F., Schaefer R.A., Fishman J. Naloxone, a specific opioid antagonist, reverses chronic idiopathic constipation. // Lancet. -1983.-V. 321.-P. 261-262

332. Trenchard E., Silverstone T. Naloxone reduces the food intake of normal human volunteers. // Appetite: J. Intake Res. 1983. - V. 4. - P. 43-50

333. Cohen M.R., Cohen R.M., Pickar D., Murphy D.L. Naloxone reduces food intake in humans. 11 Psychosom. Med. 1985. - V. 47. - P. 132-138

334. Blumberg H., Dayton H.B. // In: Narcotic Antagonists. Braude M. C., Harris L. S., May E. L., Smith J. P., Hareal J. E. V. (Eds.). - Raven. - New York. - 1974.-P. 43

335. Gold M.S., Dackis C.A., Pottash A.L.C., Sternbach H.H., Annitto W.J., Martin D., Dackis M.P. Naltrexone, opiate addiction, and endorphins. // Med. Res. Rev. 1982. - V. 2. - P. 211-246

336. Boden R.M., Gates M., Ho S.P., Sundararaman P. Derivatives of the thebaine anion. 1. Structure of metopon. A direct demonstration. // J. Org. Chem. 1982. -V. 47. - P. 1347-1349

337. Currie A.C., Newbold G.T., Spring F.S. 14-Hydroxynorcodeine and its derivatives. // J. Chem. Soc. 1961. - P. 4693-4700

338. Pat. 3332950 US. 14-Hydroxydihydronormorphinone derivatives. / Blumberg H., Pachter I.J., Matossian Z. Publ. 25.07.1967 - Chem. Abstr. - 1967. - V. 67.-No. 100301

339. Nagase H., Abe A., Portoghese P.S. The facility of formation of a A6 bond in dihydromorphinone and related opiates. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. -P. 4120-4125

340. Feinberg A.P., Creese I., Snyder S.H. The opiate receptor: A model explaining structure-activity relationships of opiate agonists and antagonists. // Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 1976. - V. 73. - P. 42154219

341. Schmidhammer H., Schratz A., Mitterdorfer J. Synthesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 8. 14-methoxymetopon, an extremely potent opioid agonist. // Helv. Chim. Acta. 1990. - V. 73. - P. 1784-1787

342. Fürst S., Buzäs B., Friedmann T., Schmidhammer H., Borsodi A. Highly potent novel opioid receptor agonist in the 14-alkoxymetopon series. // Eur. J. Pharmacol. 1993. -V. 236. - P. 209-215

343. Zernig G., Saria A., Krassnig R., Schmidhammer H. Signal transduction efficacy of the highly potent mu opioid agonist 14-methoxymetopon. // Life Sei.-2000.-V. 66.-P. 1871-1877

344. King M.A., Su W., Nielan C.L., Chang A.H., Schütz J., Schmidhammer H., Pasternak G.W. 14-Methoxymetopon, a very potent /¿-opioid analgesic with an unusual pharmacological profile. // Eur. J. Pharmacol. 2003. - V. 459. - P. 203-209

345. Freye E., Schmidhammer H., Latasch L. 14-Methoxymetopon, a potent opioid, induces no respiratory depression, less sedation, and less bradycardia than sufentanil in the dog. // Anesth. Analg. 2000. - V. 90. -P.1359-1364

346. Schütz J., Spetea M., Koch M., Aceto M.D., Harris L.S., Coop A., Schmidhammer H. Synthesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 20. 14-Phenylpropoxymetopon: an extremely powerful analgesic. // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - P. 4182-4187

347. Portoghese P.S., Moe S.T., Takemori A.E. A selective opioid receptor agonist derived from oxymorphone. Evidence for separate recognition sites for Sx opioid receptor agonists and antagonists. // J. Med. Chem. 1993. -V.36.-P. 2572-2574

348. Portoghese P.S. Sultana M. Moe S.T. Takemori A.E. Synthesis of naltrexone-derived ^-opioid antagonists. Role of conformation of the 8 address moiety. //J. Med. Chem. 1994. - V. 37. - P. 579-585

349. Brandt W. A uniform molecular model of ¿opioid agonist and antagonist pharmacophore conformations. // J. Comput.-Aided Mol. Des. 1998. - V. 12.-P. 615-621

350. Schmidhammer H., Spetea M. Synthesis of 14-alkoxymorphinan derivatives and their pharmacological actions. // In: Topics in Current Chemistry. 299. Chemistry of Opioids. -Nagase H. (Ed.). Springer. -Berlin-Heidelberg. - 2011. - P. 63-91

351. Portoghese P.S., Sultana M., Takemori A.E. Naltrindole, a highly selective and potent non-peptide ¿opioid antagonist. // Eur. J. Pharmacol. 1988. -V. 146.-P. 185-186

352. Portoghese P.S., Sultana M., Takemori A.E. Design of peptidomimetic ¿ opioid receptor antagonist using the message-address concept. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - P. 1714-1720

353. Jones R.M., Hjorth S.A., Schwartz T.W., Portoghese P.S. Mutational evidence for a common tc antagonist binding pocket in the wild-type k and mutant ¡li K303E. opioid receptors. // J. Med. Chem. 1998. - V. 41. - P. 4911-4914

354. Portoghese P.S., Lipkowski A.W., Takemori A.E. Bimorphinans as highly selective, potent '¿'-opioid receptor antagonists. // J. Med. Chem. 1987. -V. 30.-P. 238-239

355. Lewis J.W., Smith C.F.C., McCarthy P.S., Kobylecki R.J., Myers M., Haynes A.S., Lewis C.J., Waltham K. New 14-aminomorphinones and codeinones. // NIDA Res. Monogr. 1988. - V. 80. - P. 136-143

356. Aceto M.D., Bowman E.R., Harris L.S., May E.L. Dependence studies of new compounds in the rhesus monkey, rat and mouse. // NIDA Res. Monogr. 1989. - V. 95. - P. 578-631

357. Comer S.D., Burke T.F., Lewis J.W., Woods J.H. Clocinnamox: a novel, systemically active irreversible opioid antagonist. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - V. 262.-P. 1051-1056

358. Woods J.H., Lewis J.W., Winger G., Butelman E., Broadbear J., Zernig G. Methoclocinnamox: a H partial agonist with pharmacotherapeutic potential for heroin abuse. // NIDA Res. Monogr. 1995. - V. 147. - P. 195-219

359. Kirby G., McLean D. An efficient synthesis of 14/?-aminocodeinone from thebaine. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1985. - P. 1443-1445

360. Janecki T., Bodalski R., Wieczorek M., Bujacz G. Horner-Wadsworth-Emmons olefination of nonstabilized phosphonates. A new synthetic approach to P, ^-unsaturated amides. 11 Tetrahedron. 1995. - V. 51. - P. 1721-1740

361. Grundt P., Jales A.J., Traynor J.R., Lewis J.W., Husbands S.M. 14-Amino, 14-alkylamino- and 14-acylamino analogs of oxymorphindole. Differential effects on opioid receptor binding and functional profiles. // J. Med. Chem. -2003. V. 43.-P. 1563-1566

362. Takemori A.E., Larson D.L., Portoghese P.S. The irreversible narcotic antagonistic and reversible agonistic properties of the fumaramate methylester derivative of naltrexone. // Eur. J. Pharmacol. 1981. - V. 70. - P. 445-451

363. Portoghese P.S., Nagase H., Takemori A.E. Binaltorphimine and nor-binaltorphimine, potent and selective kappa-opioid receptor antagonists. // Life Sci. 1987. - V. 40. - P. 1287-1292

364. Portoghese P.S., Nagase H., Maloney-Hass K.E., Lin C.-E., Takemori A.E. Role of spacer and address components in peptidomimetic □-opioid receptor antagonists related to naltrindole. // J. Med. Chem. 1991. - V. 34.-P. 1715-1720

365. Lever J.R. PET and SPECT imaging of the opioid system: receptors, radioligands and avenues for drug discovery and development. // Curr. Pharm. Des. 2007. - V. 13. - P. 33-49

366. Lever J.R., Scheffel U., Kinter C.M., Ravert H.T., Dannals R.F., Wagner H.N., Jr., Frost J.J. In vivo binding of M'-(nC.methyl) naltrindole to &■ opioid receptors in mouse brain. // Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 216. - P. 459-460

367. Clayson J., Jales A., Tyacke R.J., Hudson A.L., Nutt D.J., Lewis J.W., Husbands S.M. Selective ¿-opioid receptor ligands: potential PET ligands based on naltrindole. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V. 11. - P. 939943

368. Akgun E., Sajjad M., Portoghese P.S. 7V1'-(/?-18F.fluorobenzyl)naltrindole (p-[18F]BNTI): a potential PET imaging agent for DOP receptors. // J. Label. Compd. Radiopharm. 2006. - V. 49. - P. 857-866

369. Eisenach J.C., Carpenter R., Curry R. Analgesia from a peripherally active ^-opioid receptor agonist in patients with chronic pancreatitis. // Pain. -2003.-V. 101.-P. 89-95

370. Duval R.A., Allmon R.L., Lever J.R. Indium-labeled macrocyclic conjugates of naltrindole: high-affinity radioligands for in vivo studies of peripheral 5 opioid receptors. // J. Med. Chem. 2007. - V. 50. - P. 21442156

371. Zimmerman D.M., Leander J.D. Selective opioid receptor agonists and antagonists: Research tools and potential therapeutic agents. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - P. 895-902

372. Sayre L.M., Portoghese P.S. Stereospecific synthesis of the 6oc- and 6fi-amino derivatives of naltrexone and oxymorphone. // J. Org. Chem. 1980. -V. 45.-P. 3366-3368

373. Mohamed M.S., Portoghese P.S. Stereoselectivity of the reduction of naltrexone oxime with borane. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - P. 105106

374. Cami-Kobeci G., Neal A.P., Bradbury F.A., Purington L.C., Aceto M.D., Harris L.S., Lewis J.W., Traynor J.R., Husbands S.M. Mixed к/ju oioid rceptor aonists: The 6/?-nltrexamines. // J. Med. Chem. 2009. - V. 52. - P. 1546-1552

375. Takemori A.E., Portoghese P.S. Affinity labels for opioid receptors. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1985. - V. 25. - P. 193-223

376. Mjanger E., Yaksh T.L. Characteristics of dose-dependent antagonism by beta-funaltrexamine of the antinociceptive effects of intrathecal -mu agonists. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - V. 258. - P. 544-550

377. Nagase H., Hayakawa J., Kawamura K., Kawai K., Takezawa Y., Matsuura H., Tajima C., Endo T. Discovery of structurally novel opioid /c-agonist derived from 4,5-epoxymorphinan. // Chem. Pharm. Bull. 1998. - V. 46. -P. 366-369

378. Derrick I., Lewis J.W., Moynihan H.A., Broadbear J., Woods J.H. Potential irreversible ligands for opioid receptors. Cinnamoyl derivatives of ß-naltrexamine. // J. Pharm. Pharmacol. 1996. - V. 48. - P. 192-196

379. Derrick I., Moynihan H.A., Broadbear J., Woods J.H., Lewis J.W. 6N-Cinnamoyl-Analtrexamine and its p-nitro derivative. High efficacy k-opioid agonists with weak antagonist actions. I I Bioorg. Med. Chem. Lett. -1996. -V. 6.-P. 167-172

380. Le Bourdonnec B., El Kouhen R., Lunzer M.M., Law P.Y., Loh H.H., Portoghese P.S. Reporter affinity labels: An o-phthalaldehyde derivative of Analtrexamine as a fluorogenic ligand for opioid receptors. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - P. 2489-2492

381. Caruso T.P., Takemori A.E., Larson D.L., Portoghese P.S. Chloroxymorphamine, and opioid receptor site-directed alkylating agent having narcotic agonist activity. // Science. 1979. - V. 204. - P. 316-318

382. Sayre L.M., Takemori A.E., Portoghese P.S. Alkylation of opioid receptor subtypes by □■-chlornaltrexamine produces concurrent irreversible agonistic and irreversible antagonistic activities. // J. Med. Chem. 1983. - V. 26. -P. 503-506

383. Portoghese P.S., Larsen D.L., Sayre L.M., Fries D.S., Takemori A.E. A novel opioid receptor site directed alkylating agent with irreversible narcotic antagonistic and reversible agonistic activities. // J. Med. Chem. -1980.-V. 23.-P. 233-234

384. Liu M., Sainsbury M., Carter N. The synthesis of some 6,7-annulated codeines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. - P. 241-244

385. Portoghese P.S., Sultana M., Nagase H., Takemori A.E. Application of the message-address concept in the design of highly potent and selective non-peptide □ opioid receptor antagonists. // J. Med. Chem. 1988. - V. 31. -P. 281-282

386. Mitsunobu O. The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products. // Synthesis. 1981. -P. 1-28

387. Stille J.K. The palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organotin reagents with organic electrophiles New synthetic methods (58). // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1986. - V. 25. - P. 508-524

388. Watanabe A., Kai Т., Nagase H. Novel synthesis of the ortho ester derivative of 4,5-epoxymorphinan. // Org. Lett. 2006. - V. 8. - P. 523526

389. Nagase H., Fujii H. Synthesis of novel basic skeletons derived from naltrexone. // In: Topics in Current Chemistry. 299. Chemistry of Opioids. — Nagase H. (Ed.). Springer. - Berlin-Heidelberg. - 2011. - 312 pp. - P. 187-237

390. Sandermann W. Dién-Anlagerungsverbindungen des Thebains // Ber. -1938.-V. 71.-P. 648-650

391. Schopf C., von Gottberg K., Petri W. Über Thebain-maleinsáureanhydrid, Thebainchinon, Thebainhydrochinon und dessen Sáureumlagerungsprodukt, das Flavothebaon // Ann. 1938. - V. 536. - P. 216-257

392. Каневская С.И., Митрягнна С.Ф. Исследования в области тебаина. II. Изучение продукта конденсации тебаина с акролеином // Ж. общей хим. 1947. - Т. 17. - С. 1203-1207

393. Bentley K.W., Thomas A.F. The morphine-thebaine group of alkaloids. Part VI. The condensation of thebaine with dienophils. // J. Chem. Soc. -1956.-P. 1863-1867

394. Bentley K.W., Domínguez J. Flavothebaone. Part I. Preliminary work: spectral studies and acetolysis // J. Org. Chem. 1956. - V. 21. - P. 13481352

395. Bentley K.W., Domínguez J., Ringe J.P. Flavothebaone. Part II. Exhaustive Methylation of Flavothebaone Trimethyl Ether // J. Org. Chem. 1957. -V. 22.-P. 409-417

396. Bentley K.W., Hardy D.G. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. I. Ketones derived from 6,14-endoethenotetrahydrothebaine. // J. Amer. Chem. Soc. 1967. - V. 89. - P. 3267-3273

397. Bentley K.W., Hardy D.G., Meek B. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. II. Alcohols derived from 6,14-era/o-etheno- and 6,14-e«i/o-ethanotetrahydrothebaine. // J. Amer. Chem. Soc. 1967. - V. 89. - P. 3273-3280

398. Lewis J.W., Readhead M.J., Selby I.A., Smith A.C.B., Young C.A. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. Part XIX. Further Diels-Alder adducts of thebaine. // J. Chem. Soc. C. -1971.-P. 1158-1161

399. Rubenshtein R., Haviv F., Ginsburg D. Reactions of thebaine with cis- and iram-disubstituted dienophiles. // Tetrahedron. 1974. - V. 30. - P. 12011210

400. Horsewood P., Kirby G.W. Nitrosyl cyanide: a possible intermediate in the formation of A^-cyano-1,2-oxazines from conjugated dienes // J. Chem. Soc. D, Chem. Commun. 1971. - P. 1139-1140

401. Kirby G.W., Sweeny J.M. Nitrosocarbonyl compounds as intermediates in the oxidative cleavage of hydroxamic acids. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1973. - P. 704-705

402. Gilchrist T.L., Peek M.E., Rees C.W. TV-aryl-C-nitroso-imines. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1975. - P. 913-914

403. Gilchrist T.L., Harris C.J., King F.D., Peek M.E., Rees C.W. 1,2,4-Benzoxadiazines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1976. - P. 2161-2165

404. Kirby G.W., Sweeny J.G. Formation and dienophilic reactions of transient C-nitrosocarbonyl compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. -P. 3250-3254

405. Bentley K.W., Horsewood P., Kirby G.W., Singh S. Diels-Alder adducts from thebaine and nitroso-arenes. // J. Chem. Soc. D. 1969. - P. 1411a

406. Bentley K.W., Kirby G.W., Price A.P., Singh S. Nitrosation of thebaine leading to 7-substituted neopinone derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 302-305

407. Kirby G.W., Bentley K.W., Horsewood P., Singh S. Cyclo-adducts of thebaine with nitrosoarenes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979. - P. 3064-3066

408. Knipmeyer L.L., Rapoport H. Analgesics of the 6,14-ethenomorphinan type. 6-Deoxy-7<2-orvinols and 6-deoxy-8<2-orvinols. // J. Med. Chem. -1985.-V. 28.-P. 461-466

409. Bentley K.W., Ball J.C. Base-catalyzed rearrangements in the nepenthone series. // J. Org. Chem. 1958. - V. 23. - P. 1725-1730

410. Lewis J.W., Readhead M.J., Smith A.C.B. Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. Part XXVI. Some reactions of the thebaine-2-chloroacrylonitrile adduct // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 878-881

411. Rapoport H., Sheldrick P. The Diels-Alder reaction with thebaine. Thermal rearrangement of some adducts from acetylenic dienophiles. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - P. 1636-1642

412. Jeong I.H., Kim Y.S., Cho K.Y. Reaction of thebaine with trifluoromethyl substituted acetylenic dienophiles. // Bull. Korean Chem. Soc. 1990. - V. 11.-P. 258-260

413. Hayakawa K., Motohiro S., Fujii I., Kanematsu K. Novel addition reaction of thebaine with acetylenic dienophiles: Construction of a new morphine skeleton. // J. Amer. Chem. Soc. 1981. - V. 103. - P. 4605-4606

414. Singh A., Archer S., Hoogsteen K., Hirshfield J. Thebaine and acetylenic dienophiles. // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - P. 752-754

415. Hayakawa K., Fujii I., Kanematsu K. Addition reaction of thebaine and related compounds with acetylenic dienophiles: The structure-reactivity relationship. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 166-173

416. Singh A., Archer S., Hoogsteen K., Hirshfield J. Thebaine and acetylenic dienophiles. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 173-177

417. Rubenstein R., Giger R., Ginsburg D. The structure of the irradiation product of the dihydro-diels-alder adduct of thebaine with dimethyl acetylenedicarboxylate. // Tetrahedron. 1973. - V. 29. - P. 2383-2386

418. Шулыд Э.Э., Толстикова Т.Г., Толстиков С.Е., Дайбова В.Т., Шакиров М.М., Болкунов A.B., Долгих М.П. Синтез и анальгетическая активность производных пирролидиноморфинана. // Хим.-фарм. журн. -2007.-Т. 41.-С. 15-18

419. Бауман В.Т., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов. Синтез 1-галоидзамещенных производных эндоэтенотетрагидротебаина и их поведение в реакции Хека. // Ж. органич. хим. 2007. - Т. 43. - С. 529539

420. Бауман В.Т., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов. Синтез новых производных дигидротебаингидрохинона. // Изв. академии наук, серия хим. 2007. - С. 1206-1214

421. Толстикова Т.Г., Морозова Е.А., Болкунов A.B., Долгих М.П., Бауман В.Т., Толстиков С.Е., Шульц Э.Э. Влияние атома брома на анальгетическую активность производных пирролидиноморфинана. // Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 2007. - С. 33-35

422. Bentley K.W., Hardy D.G. New potent analgesics in the morphine series. // Proc. Chem. Soc. 1963. - P. 220

423. Laus G., Schütz J., Schottenberger H., Andre M., Wurst К., Spetea M., Ongania K.-H., Müller A.G., Schmidhammer H. Etorphine-related ferrocenyl-substituted morphinan alkaloids. // Helv. Chim. Acta. 2003. -V. 86.-P. 3274-3280

424. Hatzoglou A., Bakogeorgou E., Castanas E. The antiproliferative effect of opioid receptor agonists on the T47D human breast cancer cell line, is partially mediated through opioid receptors. // Eur. J. Pharmacol. 1996. -V. 296.-P. 199-207

425. Coop A., Norton C.L., Berzetei-Gurske I., Burnside J., Toll L., Husbands S.M., Lewis J.W. Structural determinants of opioid activity in the orvinols and related structures: Ethers of orvinol and isoorvinol. // J. Med. Chem. -2000.-V. 43.-P. 1852-1857

426. Czaky В., Marton J., Berenyi S., Gach K., Fichna J., Storr M., Tyth G., Sipos A., Janecka A. Synthesis and opioid activity of novel 6-substituted-6-demethoxyethenomorphinans. // Bioorg. Med. Chem. 2010. - V. 18. - P. 3535-3542

427. Seki I. Studies on the morphine alkaloids and its related cCompounds. XVII. One-step preparations of enol ether and pyrrolidinyl dienamine of normorphinone derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1970. - V. 18. - P. 671-676

428. Marton J., Hosztafi S., Berenyi S., Simon C., Makleit S. Herstellung von 6,14-Ethenomorphinan-Derivaten. // Monatsh. Chem. 1994. - V. 125. -P. 1229-1239

429. Chen W., Parrish D.A., Deschamps J.R., Coop A. Functionalization of the 6,14-bridge of the orvinols. 1. Preparation and Diels-Alder reaction of 7-phenylsilylthebaines. // Helv. Chim. Acta. 2005. - V. 88. - P. 822-829

430. Soeiro O.M., Da Silva A.J.R., Barnes R.A. Transformation products of salutarine and their 13C-nuclear magnetic resonance spectra. // Chem. Pharm. Bull. 1982. - V. 30. - P. 1998-2002

431. Chen W., Metcalf M.D., Coop A., Flippen-Anderson J.L., Deschamps J.R. 5-Butylthevinone: stereochemistry of the Diels-Alder reaction of 5-butylthebaine with 3-buten-2-one. // Acta Crystallogr., Sect. E. 2003. - V. 59. - P. ol 14-oll6

432. Pratt L.P., Streitwieser A. Ab initio analysis of pentadienyllithium, pentadienylsodium, and the pentadienyl ions. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65.-P. 290-294

433. Zhdankin V.V., Stang P.J. Recent developments in the chemistry of polyvalent iodine compounds. // Chem. Rev. 2002. - V. 102. - P. 25232584

434. Lutz R.E., Small L.F. Reductions in the morphine series. I. Dihydropseudocodeine. // J. Amer. Chem. Soc. 1932. - V. 54. - P. 47154730

435. Small L., Lutz R.E. Reduction studies in the morphine series. III. Dihydro-y-isomorphine. // J. Amer. Chem. Soc. 1934. - V. 56. - P. 1928-1930

436. Pat. 3433791 US. Endoethano nor oripavines and nor thebaines. / Bentley K. W. Publ. 18.03.1969. - Chem. Abstr. - 1969. - V. 70. - No. 78218s

437. Lewis J.W., Readhead M.J. Reduction of 14-alkenylcodeinones by sodium borohydride in pyridine. // Tetrahedron. 1968. - V. 24. - P. 1829-1833

438. Fulmor W., Lancaster J.E., Morton G.O., Brown J.L., Howell C.F., Nora C.T., Hardy R.A., Jr. Nuclear magnetic resonance studies in the 6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine series. // J. Amer. Chem. Soc. 1967. - V. 89. -P. 3322-3330

439. Lee K.O., Akil H., Woods J.H., Traynor J.R. Differential binding properties of oripavines at cloned p.- and 8-opioid receptors. // Eur. J. Pharmacol. -1999.-V. 378.-P. 323-330

440. Lewis J.W. Buprenorphine. // Drug Alcohol Depend. 1985. - V. 14. - P. 363-372

441. Husbands S.M., Lewis J.W. Structural determinants of efficacy for k opioid receptors in the orvinol series: 7,7-Spiro analogues of buprenorphine. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - P. 139-141

442. Abdelhamid E.E., Sultana M., Portoghese P.S., Takemori A.E. Selective blockage of delta opioid receptors prevents the development of morphine tolerance and dependence in mice. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - V. 258.-P. 299-303

443. Flippen-Anderson J.L., George C. X-Ray crystal structures of potent opioid receptor ligands: etonitazene, cis-(+)-3-methylfentanyl, etorphine, diprenorphine, and buprenorphine. // Heterocycles. 1994. - V. 39. - P. 751-766

444. Kratochvil B., Husak M., Bulej P., Jegorov A. The molecular and crystal structure of buprenorphine hydrochloride, a morphine analog. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1994. - V. 59. - P. 2472-2480

445. Cowan A., Lewis J.W. Buprenorphine: combatting drug abuse with a unique opioid. Wiley-Liss. - 1995

446. Jasinski D.R., Pevnick J.S., Griffith J.D. Human pharmacology and abuse potential of the analgesic buprenorphine. A potential agent for treating narcotic addiction. // Arch. Gen. Psych. 1978. - V. 35. - P. 501-516

447. Vocci F., Ling W. Medications development: success and challenges. // Pharmacol. Ther. 2005. - V. 108. - P. 94-108

448. Compton P., Ling W., Moody D., Chiang N. Pharmacokinetics, bioavailability and opioid effects of liquid versus tablet buprenorphine. // Drug Alcohol Depend. 2006. - V. 82. - P. 25-31

449. Tzschentke T.M. Behavioral pharmacology of buprenorphine, with a focus on preclinical models of reward and addiction. // Psychopharmacology. -2002.-V. 161.-P. 1-16

450. Cowan A. Buprenorphine: the basic pharmacology revisited. // J. Addict. Med. 2007. - V. 1. - P. 68-72

451. Lewis J.W., Husbands S.M. The orvinols and related opioids High affinity ligands with diverse efficacy profiles. // Curr. Pharm. Des. - 2004. - V. 10. -P. 717-732

452. Pat. 20050070564A1 US. Oripavine derivatives and their uses as medicines. / Zhong B., Gong Z., Wang Y., Liu Y. Publ. 31.03.2005

453. Pat. 3931189 US. N-(Heteroary 1-methyl)-6,14-(endoethano or endoetheno)-7a-hydroxyalkyl-tetrahydro-nororipavines or-northebaines and salts thereof. / Langbein A., Merz H., Walther G., Stockhaus K. Publ. 06.01.1976

454. Pat. 1168377A CN. Novel buprenophine analgesic analogues. / Kim Y.-H., Park J.-K., Kim K. Publ. 24.12.1997

455. Pat. 2009122436A2 WO. An improved process for the preparation of morphinane analogues. / Patel N.S., Kilaru S., Thennati R. Publ. 10.08.2009

456. Marton J., Szabö Z., Hosztafi S. Herstellung von 6,14-Ethenomorphinan-Derivaten. // Lieb. Ann. Chem. 1993. - P. 915-919

457. Pat. 166095 B1 PL. Sposob wytwarzania vV-cyklopropylometylo-7□ -(S)-1 -hydroksy-1,2,2-trimetylopropylo.-e«öfo-etano-6,7,8,14-tetrahydronororipaviny. / Stelmach P., Bobrowska E., Falek K. Publ. 03.31.1995

458. Abel A.M., Allan G.R., Carnell A.J., Davis J.A. A novel regiospecific Nto O-methyl transferase activity in the biotransformation of a thebainederivative with Cunninghamella echinulata NRRL 1384. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2002. - P. 1762-1763

459. Pat. 2006035195A1 WO. Preparation of opiate analgesics by reductive alkylation. / Goodwin N.J., Mitchell M., Thomson N.K., Wilson G.S., Young M.J. Publ. 06.04.2006

460. Debrabandere L., Van Boven M., Daenens P. Synthesis of iodobuprenorphine for use in radioimmunoassay. // J. Label. Сотр. Radiopharm. 1992. -V. 31. - P. 575-588

461. Pat. 2004175706A JP. New buprenorphine ester derivative, method for preparing the same and analgesic composition having persistency of validity for many hours. /OS.- Publ. 24.06.2004

462. Pat. 1422230A1 EP. Novel ester derivatives of buprenorphine and their preparation processes, and long acting analgestic pharmaceutical compositions. / Wang J.-J. Publ. 26.05.2004

463. Park H.S., Lee H.Y., Kim Y.H., Park J.K., Zvartau E.E., Lee H. A highly selective ^-opioid receptor agonist with low addictive potential and dependence liability. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. - V. 16. - P. 3609-3613

464. Pat. 0144243 EP. Analgesic compositions / Lewis J.W., Lloyd-Jones J.G. -Publ. 12.06.1985

465. Пат. 2255737C2 РФ. Анальгезирующие композиции, содержащие бупренорфин. / Чаплео К.Б., Маккормак К., Вэйри Н.К. Б.И. - 2005. - № 19

466. Pat. 1943575A CN. Abuse potential low compound buprenorphine hydrochloride naloxone hydrochloride sublingual tablet. / Xu J.Y. Publ. 11.04.2007

467. Pat. 2008104737A1 WO. Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naloxone. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 04.09.2008

468. Pat. 2008104738A1 WO. Improvements in and relating to medicinal compositions. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 04.09.2008

469. Pat. 2447015A GB. Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 03.09.2008

470. Pat. 2447016A GB. Buprenorphine/naloxone compositions. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 03.09.2008

471. Pat. 2167663A GB. Analgesics containing buprenorphine and naltrexone. / Lewis J.W., Lloyd-Jones J.G. Publ. 04.06.1986

472. Pat. 200810473 5A1 WO. Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and naltrexone. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 04.09.2008

473. Pat. 2447014A GB. Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 03.09.2008

474. Pat. 200810473 6A1 WO. Improved medicinal compositions comprising buprenorphine and nalmefene. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 04.09.2008

475. Pat. 2447013A GB. Analgesic composition containing buprenorphone and nalmefene. / Chapleo C.B., Hyde N. Publ. 03.09.2008

476. Semmelhack M.F. Transition metal arene complexes: nucleophilic addition. // In: Comprehensive Organometallic Chemistry II. Abel E.W., Stone F.G.A., Wilkinson G. (Eds.). - Pergamon Press. - Oxford. - UK. - 1995. -V. 12.-P. 979-1016

477. M.F. Semmelhack. Transition metal arene complexes: ring lithiation. // In: Comprehensive Organometallic Chemistry II. Abel E.W., Stone F.G.A., Wilkinson G. (Eds.). - Pergamon Press. - Oxford. - UK. - 1995. - V. 12. -P. 1017-1038

478. Rosillo M., Dominguez G., Perez-Castells J. Chromium arene complexes in organic synthesis. // Chem. Soc. Rev. 2007. -V. 36. - P. 1589-1604

479. Pape A.R., Kaliappan K.P., Ktindig E.P. Transition-metal-mediated dearomatization reactions. // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 2917-2940

480. Berger A., Djukic J.-P., Michon C. Metalated {rf-arene)tricarbonylchromium complexes in organometallic chemistry. // Coord. Chem. Rev. 2002. - V. 225. - P. 215-238

481. Калинин B.H. Аренхромтрикарбонилы в органическом синтезе.

482. Yen. хим. 1987. - Т. 56. - С. 1190-1227

483. Salzer A. Chiral mono- and bidentate ligands derived from chromium arene complexes synthesis, structure and catalytic applications. // Coord. Chem. Rev. - 2003. - V. 242. - P. 59-72

484. Bolm C., Muniz K. Planar chiral arene chromium(O) complexes: potential ligands for asymmetric catalysis. // Chem. Soc. Rev. 1999. - V. 28. - P. 51-59

485. Rose-Munch F., Rose E. Application of ('□ 6-arene) chromium tricarbonyl complexes in organic synthesis: Nucleophilic aromatic substitution and lithiation. // Current Org. Chem. 1999. - V. 3. - P. 445-467

486. Semmelhack M.F. Arene-metal complexes in organic synthesis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1977. - V. 295. - P. 36-51

487. Bunnett J.F., Hermann H. Kinetics of reactions of amines with tricarbonyl(fluorobenzene)chromium. // J. Org. Chem. 1971. - V. 36. - P. 4081-4088

488. Pfletschinger A., Thargel T.K., Bats J.W., Schmalz H.-G., Koch W. Structural and energetical characterization of reactive intermediates derived from toluene-Cr(CO)3. // Chem. Eur. J. 1999. - V. 5. - P. 537-545

489. Jaouen G., Top S., McGlinchey M.J. A carbon-13 NMR spectroscopic study of a Cr(CO)3-stabilised benzyl anion. // J. Organomet. Chem. 1980. -V. 195.-P. C9-C12

490. Merlic C.A., Hietbrink B.N., Houk K.N. Donor and acceptor properties of the chromium tricarbonyl substituent in benzylic and homobenzylic anions, cations, and radicals. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 6738-6744

491. Merlic C.A., Walsh J.C. The tricarbonylchromium template for stereocontrol in radical reactions of arenes. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 2265-2274

492. Top S., Jaouen G. Synthese directe de composes areniques bis-chrome tricarbonyles. // J. Organometal. Chem. 1979. - V.182. - P. 381-392

493. Rosea S.I., Rosea S. // Revista de Chemie (Bucharest). 1964. - V. 25. -P. 461 (Uht. no: 523.)

494. Semmelhack M.F., Hall H.T. Intermediates in the reaction of carbanions with -^(chlorobenzene)chromium tricarbonyl. // J. Amer. Chem. Soc. -1974. V. 96. - P. 7092-7094

495. Semmelhack M.F., Hall H.T. Phenylation of carbanions by 7t-(chlorobenzene)chromium tricarbonyl. // J. Amer. Chem. Soc. 1974. - V. 96.-P. 7091-7092

496. Card R.J., Trahanovsky W.S. Arene-metal complexes. 12. Reaction of (7f-benzene)tricarbonylchromium with «-butyllithium. // J. Org. Chem. 1980. -V. 45.-P. 2555-2559

497. Card R.J., Trahanovsky W.S. Arene-metal complexes. 13. Reaction of substituted (benzene)tricarbonylchromium complexes with «-butyllithium. // J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 2560-2566

498. Hudecek M., Toma S. An improved method for the synthesis of r|6-arenetricarbonylchromium complexes. // J. Organomet. Chem. 1990. - V. 393.-P. 115-118

499. Ratni H., Kündig E.P. Synthesis of (-)-lasubine(I) via a planar chiral (T6-arene)Cr(CO)3. complex. // Org. Lett. 1999. - V. 1. - P. 1997-1999

500. Kündig E.P., Chaudhuri P.D., House D., Bernardinelli G. Catalytic enantioselective hydrogenolysis of Cr(CO)3(5,8-dibromonaphthalene). // Angew. Chem., Int. Ed. 2006. - V. 45. - P. 1092-1095

501. Baudoin O. The asymmetric Suzuki coupling route to axially chiral biaryls. // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 4223-4229

502. Bringmann G., Mortimer A.J.P., Keller P.A., Gresser M.J., Garner J., Breuning M. Atroposelective synthesis of axially chiral biaryl compounds. // Angew. Chem., Int. Ed. 2005. - V. 44. - P. 5384-5427

503. Lee Y.T., Choi S.Y., Lee S.I., Chung Y.K., Kang T.J. Microwave-assisted synthesis of (^16-arene)tricarbonylchromium complexes. // Tetrahedron. Lett. 2006. - V. 47. - P. 6569-6572

504. Kündig E.P., Perret C., Spichiger S., Bernardinelli G. Naphthalene complexes: V. Arene exchange reactions in naphthalenechromium complexes. // J. Organomet. Chem. 1985. - V. 286. - P. 183-200

505. McCarthy J.R., Wiedeman P.E., Schuster A.J., Whitten J.P., Barbuch R.J., Huffman J.C. Stereospecific syntheses of the four diastereomeric 2-amino-5-phenoxycyclopentanols. // J. Org. Chem. 1985. - V. 50. - P. 3095-3103568

506. Schollkopf K., Stezowski J.J., Effenberger F. Aminobenzenes. 18. Crystal and molecular structures of novel (arene)chromium tricarbonyl complexes. // Organometallics. 1985. - V. 4. - P. 922-929

507. Nagelberg S.B., Reinhold C.E., Willeford B.R., Bigwood M.P., Molloy K.C., Zuckerman J.J. Tricarbonylchromium complexes of (CH3)2EAr2 ligands (E = C, Si, Ge, Sn, and Pb; Ar = C6H5, CH2C6H5, and p-C6H4CH3). // Organometallics. 1982. -V. 1. - P. 851-858

508. Kaganovich V.S., Rybinskaya M.I. Heterometallic n,7i-complexes of transition metals based on mesitylacetonitrile. // J. Organomet. Chem. -1991.-V. 407.-P. 215-224

509. Pruett R.L. Synthesis of cyclopentadienyl-metal carbonyls. // Prep. Inorg. React. 1965.-V. 2.-P. 187v s

510. Hudecek, M.; Toma, S. A simple route to (;/ -arene)tricarbonylchromium complexes and a systemic study of different catalysts for complexation of arenes with Cr(CO)6. // J. Organomet. Chem. 1991. - V. 406. - P. 147151v

511. Hrnciar P., Hudecek M., Magomedov G.K.I., Toma S. Exploration of the new method for the synthesis of r)6-arenetricarbonylchromium complexes. The scope and limitations. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1991. - V. 56.-P. 1477-1481

512. Sergheraert C., Brunet J.-C., Tartar A. Incorporation of the tricarbonylchromium ligand in aqueous media on the side chain of aromatic amino-acids. // J. Chem. Soc., Chem. Commua 1982. - P. 1417-1418

513. Nicholls B., Whiting M.C. The organic chemistry of the transition elements. Part I. Tricarbonylchromium derivatives of aromatic compounds. // J. Chem. Soc. 1959. - P. 551-556

514. Strohmeier W. Eine verbesserte Darstellung von Aromaten- und Cycloheptatrien-Chromtricarbonylen. // Chem. Ber. 1961. - V. 94. - P. 2490-2493

515. Semmelhack M.F., Thebtaranonth Y., Keller L. Formation of fused, spiro, and metacyclophane rings via intramolecular carbanion attack on arene-chromium complexes. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - P. 959-961

516. Mahaffy C.A.L., Pauson P.L. (□5-Arene)tricarbonylchromium complexes. //Inorg. Synth. 1979.-V. 19.-P. 154-158

517. Strohmeier W. Eine verbesserte Darstellung von Aromaten- und Cycloheptatrien-Chromtricarbonylen. // Chem. Ber. 1961. - V. 94. - P. 2490-2493

518. Semmelhack M.F., Thebtaranonth Y., Keller L. Formation of fused, spiro, and metacyclophane rings via intramolecular carbanion attack on arene-chromium complexes. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - P. 959-961

519. Mahaffy C.A.L. The Synthesis and characterization of the tricarbonylchromium complexes of dimethylaniline, dimethylanisole and related complexes. // Synth. React. Inorg. Met.-Org. Chem. 1984. - V. 14.-P. 679-687

520. Khand I.U., Mahaffy C.A.L., Pauson P.L. // J. Chem. Research (M). -1978. P. 4454 (IJht. no: 523.)

521. Mahaffy C.A.L. The synthesis and characterization of tricarbonylchromium complexes of substituted anilines and fluorobenzenes. // J. Organometal. Chem. 1984. - V. 262. - P. 33-37

522. Knox G.R., Leppard D.G., Pauson P.L., Watts W.E. Tricarbonyl(phenylacetylene)chromium and tricarbonyl(styrene)chromium. // J. Organomet. Chem. 1972. - V. 34. - P. 347

523. Edelmann F.T. Synthesis and characterization of deuterium-labelled (fulvene)M(CO)3 complexes (M = Cr, Mo). // Inorg. Chim. Acta. 2004. -V. 357.-P. 4592-4595

524. Oprunenko Yu.F., Malugina S.G., Ustynyuk Yu.A., Ustynyuk N.A., Kravtsov D.N. Inter-ring rf:rf haptotropic rearrangements in naphthalenetricarbonylchromium complexes. // J. Organomet. Chem. -1988.-V. 338.-P. 357-368

525. Rausch M.D. Recent studies in metal-cyclopentadienyl and metal-arene chemistry. // Pure Appl. Chem. 1972. - V. 30. - P. 523-538

526. Moser G.A., Rausch M.D. The utility of triamminetricarbonylchromium, (NH3)3Cr(CO)3, in the synthesis of arenetricarbonylchromium complexes. // Synth. React. Inorg. Metal-Org. Chem. 1974. - V. 4. - P. 37-48

527. Rausch M.D., Moser G.A., Zaiko E.J., Lipman A.L., Jr. Organometallic л-complexes: XX. The preparation of styrenetricarbonylchromium. // J. Organometal. Chem. 1970. - V. 23. - P. 185

528. Vebrel J., Mercier R., Belleney J. A direct and efficient complexation of some indenes and dihydronaphthalenes with (NH3)3Cr(CO)3. // J. Organometal. Chem. 1982. - V. 235. - P. 197-200

529. Amor A.B.H., Top S., Meganem F., Jaouen G. Selective functionalization of crown ethers via arene chromium tricarbonyl complexes. // J. Organometal. Chem. 2005. - V. 690. - P. 847-856

530. Kündig Е.Р., Lomberget Т., Bragg R., Poulard С., Bernardinelli G. Desymmetrization of a meso-diol complex derived from Cr(CO)3(//6-5,8-naphthoquinone).: use of new diamine acylation catalysts. // Chem. Commun. 2004. - P. 1548-1549

531. Kündig E.P., Perret С., Spichiger S., Bernardinelli G. Naphthalene complexes: V. Arene exchange reactions in naphthalenechromium complexes. // J. Organomet. Chem. 1985. - V. 286. - P. 183-200

532. Dötz K.H., Stendel J., Müller S., Nieger M., Ketrat S., Dolg M. Haptotropic metal migration in densely substituted hydroquinoid phenanthrene Cr(CO)3 complexes. // Organometallics. 2005. - V. 24. - P. 3219-3228

533. Englert U., Hu C., Salzer A., Alberico E. Conformationally constrained diphosphines derived from (^6-(5)-l-(dimethylamino)indane)Cr(CO)3: Synthesis and application in enantioselective hydrogenation. // Organometallics. 2004. - V. 23. - P. 5419-5431

534. Mitchell R.H., Brkic Z., Berg D.J., Barclay T.M. Effective aromaticity of tricarbonylchromiumbenzene, about 25% enhanced over that of benzene: Structural evidence from a complexed benzannulene. // J. Amer. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - P. 11983-11988

535. Desobry V., Kündig E.P. A 13C-NMR. Study of naphthalene chromium complexes. Correlation with reactivity: Nucleophilic aromatic substitution reactions. // Helv. Chim. Acta. 1981. - V. 64. - P. 1288-1297

536. Kayran C., Özkar S. Synthesis and NMR study of (D6-l,4-dipheny 1-1,3-butadiene)tricarbonylchromium(O). // Z. Naturforsch., B: Chem. Sei. -1992.-V. 47.-P. 1051-1053

537. Uemura M., Kobayashi T., Isobe K., Minami T., Hayashi Y. Stereoselective synthesis of (□6-arene)Cr(CO)3 complexes possessing a chiral center at the benzylic position. // J. Org. Chem. 1986. - V. 51. - P. 2859-2863

538. Alexakis A., Mangeney P., Marek I., Rose-Munch F., Rose E., Semra A., Robert F. Resolution and asymmetric synthesis of ortho-substituted (benzaldehyde)tricarbonylchromium complexes. // J. Amer. Chem. Soc.1992.-V. 114.-P. 8288-8290

539. Kondo Y., Green J.R., Ho J. Tartrate-derived aryl aldehyde acetals in the asymmetric directed metalation of chromium tricarbonyl arene complexes. //J. Org. Chem. 1993.-V. 58.-P. 6182-6189

540. Kiindig E.P. Leresche J. Saudan L. Bernardinelli G. Chiral tricarbonyl(A/6-cyclobutabenzene)chromium complexes. Diastereoselective synthesis and use in asymmetric cycloaddition reactions. // Tetrahedron. 1996. - V. 52. -P. 7363-7378

541. Fretzen A., Ripa A., Liu R., Bernardinelli G., Kiindig E.P. 1,2-Disubstituted (^6-Arene)Cr(CO)3. complexes by sequential nucleophilic addition/e«do-hydride abstraction. // Chem. Eur. J. 1998. - V. 4. - P. 251259

542. Razuvaev G.A., Artemov A.N., Aladjin A.A., Sirotkin N.I. Tricarbonylchromiumphenylboric acid. // J. Organomet. Chem. 1976. — V. 111.-P. 131-135

543. Strotmann M., Buttenschon H. Preparation of chiral amine carbonyl chromium(O) complexes with (norbornadiene)Cr(CO)4. as the complexation reagent. // Eur. J. Org. Chem. 2000. - P. 2273-2284

544. Kostemans G.B.M., Bobeldijk M., Kwakman P.J., de Wolf W.H., Bickelhaupt F. Photochemical synthesis of arenetricarbonylchromium(O) complexes: scope and limitations. // J. Organomet. Chem. 1989. - V. 363. -P. 291-296

545. Ardon M., Hogarth G., Oscroft D.T.W. Organometallic chemistry in a conventional microwave oven: the facile synthesis of Group 6 carbonyl complexes. // J. Organomet. Chem. 2004. - V. 689. - P. 2429-2435

546. Ghavshou M., Widdowson D.A. Synthetic applications of tricarbonyl-//6-arenechromium(O) complexes: the synthesis of benzo-fused heterocycles. // J. Chem. Soc., Perkin 1. 1983. - P. 3065-3070

547. Kundig E.P., Desobry V., Simmons D.P., Wenger E. Thermodynamic control of regioselectivity in the addition of carbanions to (arene)tricarbonylchromium complexes. // J. Amer.Chem. Soc. 1989. -V. 111.-P. 1804-1814

548. Dótz K.H. Synthesis of the naphthol skeleton from pentacarbonyl-methoxy(phenyl)carbene.chromium(0) and tolan. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1975. - V. 14. - P. 644-645

549. Minatti A., Dótz K.H. Enantioselective total synthesis of (-)-curcuquinone via regioselective chromium-mediated benzannulation. // J. Org. Chem. -2005. V. 70. - P. 3745-3748

550. Kotha S., Misra S., Haider S. Benzannulation. // Tetrahedron. 2008. - V. 64.-P. 10775-10790

551. Dotz K.H., Tomuschat P. Annulation reactions of chromium carbene complexes: scope, selectivity and recent developments. // Chem. Soc. Rev.- 1999.-V. 28.-P. 187-198

552. Waters M.L., Wulff W.D. The synthesis of phenols and quinones via Fischer carbene complexes. // Org. React. 2008. - V. 70. - P. 121-623

553. Dotz K.H., Stendel J., Jr. // In: Modern Arene Chemistry. Astruc D. (Ed).- Wiley-VCH. Weinheim (Bergstr.). - 2002. - P. 250-296

554. Wulff W.D. Transition metal carbene complexes: alkyne and vinyl ketene chemistry // In: Comprehensive Organometallic Chemistry. — Abel E.W., Stone F.G.A., Wilkinson G. (Eds.). Pergamon Press. - Oxford. - 1995. -V. 12.-P. 469-547

555. Schore N.E. Transition metal-mediated cycloaddition reactions of alkynes in organic synthesis. // Chem. Rev. 1988. - V. 88. - P. 1081-1119

556. Dotz K.H. Carbene complexes in organic synthesis New synthetic methods (47). // Angew. Chem. Int. Ed. 1984. - V. 23. - P. 587-608

557. Fraser R.R., Mansour T.S. Acidities of arenetricarbonylchromium(O) complexes in tetrahydrofuran. // J. Organometal. Chem. 1986. - V. 310. -P. C60-C62

558. Несмеянов A.H., Колобова H.E., Анисимов K.H., Макаров Ю.В. Металлирование бензолхромтрикарбонила. // Изв. АН СССР, серия хим.-1968.-С. 2665

559. Fischer Е.О. Structure, bonding and reactivity of (stable) transition metal carbonyl carbene complexes. // Pure Appl. Chem. 1970. - V. 24. - P. 407-423

560. Semmelhack M.F., Hall H.T., Yoshifugi M., Clark G. Reactions of carbanions with ^benzenechromium tricarbonyl. Nucleophilic aromatic substitution for hydride. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - P. 12471248

561. Semmelhack M.F., Hall H.T., Yoshifugi M. rf-Cyclohexadienyltricarbonylchromium(O) intermediates in the reaction of carbanions with ^-arenetricarbonylchromium(O). // J. Amer. Chem. Soc. -1976.-V. 98.-P. 6387-6389

562. Semmelhack M.F., Clark G. meto-Substituted aromatics by carbanion attack on ^anisóle and ^toluenechromium tricarbonyl. // J. Amer. Chem. Soc.- 1977.-V. 99.-P. 1675-1676

563. Trahanovsky W.S., Card R.J. Arene-metal complexes. IV. Base-catalyzed stereoselective hydrogen-deuterium exchange of benzylic protons of tricarbonylchromium(0)-complexed alkylbenzenes. // J. Amer. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - P. 2897-2898

564. Broaddus C.D. Homogeneous metalation of alkylbenzenes. // J. Org. Chem. 1970. - V. 35.-P. 10-15

565. Dixon J.A., Fishman D.H. Alkylation of aromatic hydrocarbons by alkyllithium reagents. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - V. 85. - P. 13561357

566. Dua S.S., Gilman H. Contrasts between i-butyllithium and «-butyllithium in some exchange reactions. // J. Organometal. Chem. 1974. - V. 64. - P. C1-C2

567. Roberts J.D., Curtin D.Y. Metalation of benzotrifluoride. // J. Amer. Chem. Soc. 1946. - V. 68. - P. 1658-1660

568. Lepley A.R., Khan W.A., Guimanini A.B., Guimanini A.G. Metallation of Д iV-Dimethylaniline. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. -P. 2047-2051

569. Хвостик Г.М., Поддубный И.Я., Соколов B.H., Бабкина О.Н. Изучение ионной природы н-BuLi методом электродиализа // Ж. физич. химии. -1970. Т. 44. - С. 2642-2543

570. Rose-Munch F., Rose Е. Cine and tele nucleophilic substitutions in {rf-arenetricarbonylchromium and tricarbonyl (^-cyclohexadienytymanganese complexes. // Eur. J. Inorg. Chem. 2002. - P. 1269-1283

571. Semmelhack M.F., Clark G.R., Garcia J.L., Harrison J J., Thebtaranonth Y., Wulff W., Yamashita A. Addition of carbon nucleophiles to arene-chromium complexes. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - P. 3957-3965

572. Kiindig E.P., Liu R., Ripa A. A new asymmetric synthesis of tricarbonylchromium complexes of ori/zo-substituted benzaldehydes. Preliminary communication. // Helv. Chim. Acta. 1992. - V. 75. - P. 2657-2660

573. Fretzen A., Kiindig E.P. Enantioselective synthesis of planar chiral Cr{rf-arene)(CO)3. complexes via nucleophilic addition/hydride abstraction.

574. Preliminary communication. // Helv. Chim. Acta. 1997. - V. 80. - P. 2023-2026

575. Rose-Munch F., Gagliardini V., Renard C., Rose E. (r/6-Arene)tricarbonylchromium and ( rf-cyclohexadienyl)tricarbonylmanganese complexes: indirect nucleophilic substitutions. // Coord. Chem. Rev. 1998. - V. 178. - P. 249-268

576. Kiindig E.P., Inage M., Bernardinelli G. Nucleophile/electrophile double additions to (l-methoxynaphthalene)tricarbonylchromium(O). Application in a formal synthesis of the aklavinone ab ring. II Organometallics. 1991. -V. 10.-P. 2921-2930

577. Boutonnet J.C., Rose-Munch F., Rose E., Semra A. Nucleophilic aromatic ipso and tele substitution in the arenetricarbonylchromium series // Bull. Soc. Chim. Fr. 1987. - P. 640-648

578. Rose-Munch F., Aniss K., Rose E. Substitution nucléophile aromatique ipso par des anions d'a-imino-esters ou nitriles sur des fluorobenzènetricarbonylchrome. // J. Organomet. Chem. 1990. - V. 385. -P. C1-C3

579. Rose-Munch F., Khourzom R., Djukic J.P., Perrotey A., Rose E., Brocard J. Réactivité dtialogénobenzène tricarbonylchrome vis-à-vis d'anions de sulfones. Il J. Organomet. Chem. 1994. - V. 467. - P. 195-206

580. Djukic J.P., Rose-Munch F., Rose E., Dromzee Y. Synthesis of tricarbonyl(^5~cyclohexadienyl)chromium complexes via nucleophilic addition of hydride on ( □ 5-arene)tricarbony lchromium complexes. // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - V. 115. - P. 6434-6435

581. Chen W., Sheridan J.B., Coté M.L., Lalancette R.A. Cyclohexa- and cycloheptadienyl complexes of the Group 6 metals. // Organometallics. -1996.-V. 15.-P. 2700-2706

582. Knipe A.C., McGuinness S.J., Watts W.E. Mechanistic features of S-^Ar reactions of neutral and cationic metal-complexed halogenobenzenes with methoxide. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1979. - P. 842-843

583. Kamikawa K., Kinoshita S., Matsuzaka H., Uemura M. Stereoselective synthesis of axially chiral N-C bonds in yV-aryl indoles. // Org. Lett. -2006.-V. 8.-P. 1097-1100

584. Boutonnet J.-C., Rose-Munch F., Rose E. Highly regioselective aromatic substitution on a diaryloxidetricarbonylchromium complex. // Tetrahedron Lett. 1985. - P. 3989-3992

585. Alemagna A., del Buttero P., Gorini C., Landini D., Licandro E., Maiorana S. SNAr nucleophilic substitutions of Cr(CO)3-complexed aryl halides with thiolates under phase-transfer conditions. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. -P. 605-607

586. Alemagna A., Cremonesi P., del Buttero P., Licandro E., Maiorana S. Nucleophilic aromatic substitution of Cr(CO)3 complexed dihaloarenes with thiolates. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 3114-3116

587. Baldoli C., del Buttero P., Maiorana S. Aromatic nucleophilic substitution on halogenoarene tricarbonyl chromium complexes: synthesis of Cr(CO)3 complexed aniline derivatives. // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33. - P. 4049-4052

588. Houghton R.P., Voyle M., Price R. Reactions of coordinated ligands: IX. chromium(0)-promoted intramolecularnucleophilic substitution of an aryl halide: a preparation of chroman. // J. Organometal. Chem. 1983. - V. 259.-P. 183-188

589. Rose-Munch F., Khourzom R., Djukic J.-P., Rose E. Réactivité des complexes chlorotrifluorométhylbenzène tricarbonylchrome vis-à-vis d'anions non carbonés: Amidure et trifluoroéthylate de sodium. // J. Organometal. Chem. 1993. - V. 456. - P. C8-C10

590. Dessey R.E., Pohl R.C., King R.B. Organometallic electrochemistry. VII. The nucleophilicities of metallic and metalloidal anions derived frommetals of Groups IV, V, VI, VII, and VIII. // J. Amer. Chem. Soc. 1966. -V. 88.-P. 5121-5124

591. Semmelhack M.F., Bisaha J., Czarny M. Metalation of arenechromium tricarbonyl complexes and electrophilic trapping of the complexed phenyllithium intermediate. // J. Amer. Chem. Soc. 1979. - V. 101. - P. 768-770

592. Baldoli C., del Buttero P., Maiorana S., Papagni A. Aromatic nucleophilic substitution of Cr(CO)3-complexed halogenoarenes: a new entry to dibenzo crown ethers. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. - P. 1181-1182

593. Rose-Munch F., Rose E., Semra A., Mignon L., Garcia-Oricain J., Knobler C. Substitutions nucléophiles aromatiques SNAr de fluorobenzènetricarbonylchrome. // J. Organometal. Chem. 1989. - V. 363.-P. 297-309

594. Rose-Munch F., Rose E., Semra A. te/e-Substitution in halogenobenzenetricarbonylchromium complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - P. 942-943

595. Rose-Munch F., Rose E., Semra A., Jeannin Y., Robert F. Substitution nucleophile aromatique cine en serie arenetricarbonylchrome // J. Organometal. Chem. 1988. - V. 353. - P. 53-64

596. Kiindig E.P., Amurrio D., Bernardinelli G., Chowdhury R. Agostic complexes via nucleophile addition/protonation reactions of .5-benzene tris(trifluorophosphine)chromium. // Organometallics. 1993. - V. 12. - P. 4275-4277

597. Persson M., Hacksell U., Csôregh I. Tricarbonylchromium complexes of 2-aminotetralin derivatives. Hydride displacement of aromatic methoxy groups. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1991. P. 1453-1459

598. Kiindig E.P., Amurrio D., Liu R., Ripa A. Tricarbonylchromium phenyloxazoline and -imine complexes: Highly regioselective orthoadditions of carbon nucleophiles. // Synlett. 1991. - P. 657-658

599. Hoffmann O., Schmalz H.-G. Electron transfer driven addition of ketimine derived radicals to arene-Cr(CO)3 complexes. // Synlett. 1998. - P. 14261428

600. Ohlsson B., Ullenius C. Evidence for reversible attack of a carbanion on an ^6-arenetricarbonylchromium(0) complex. // J. Organometal. Chem. -1984.-V. 267.-P. C34-C36

601. Semmelhack M.F., Clark G.R., Farina R., Saeman M. Substituent effects in addition of carbanions to arenechromium tricarbonyl complexes: correlation with arene LUMO. // J. Amer. Chem. Soc. 1979. - V. 101. -P. 217-218

602. Semmelhack M.F., Schmalz H.-G. Asymmetric induction in the nucleophile addition to ^6-arene-tricarbonyl-chromium(0) complexes. // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 3089-3092

603. Kiindig E.P., Desobry V., Simmons D.P. Regioselectivity in the addition of carbanions to (l,4-dimethoxynaphthalene)tricarbonylchromium. A new entry into anthracyclinone synthesis. // J. Amer. Chem. Soc. 1983. - V. 105.-P. 6962-6963

604. Pfletschinger A., Koch W., Schmalz H.-G. On the regioselectivity of nucleophilic additions to anisole-Cr(CO)3 and related complexes: a density functional study. // New J. Chem. 2001. - V. 25. - P. 446-450

605. Albright T.A., Carpenter B.K. Conformational effects of nucleophilic and electrophilic attack on (arene)chromium tricarbonyl complexes. // Inorg. Chem. 1980. - V. 19. - P. 3092-3097

606. Albright T.A., Hofmann P., Hoffmann R. Conformational preferences and rotational barriers in polyene-ML3 transition metal complexes. // J. Amer. Chem. Soc. 1977. - V. 99. - P. 7546-7557

607. Semmelhack M.F., Yamashita A. Arene-metal complexes in organic synthesis: synthesis of acorenone and acorenone B. // J. Amer. Chem. Soc.- 1980. V. 102. - P. 5924-5926

608. Semmelhack M.F., Harrison J.J., Thebtaranonth Y. Formation of 3-substituted cyclohexenones by nucleophilic addition to anisole-chromium complexes. // J. Org. Chem. 1979. - V. 44. - P. 3275-3277

609. Pearson A.J., Gontcharov A.V. Asymmetric conversion of arenechromium complexes to functionalized cyclohexenones: Progress toward defining an optimum chiral auxiliary. // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 152-162

610. Kündig E.P., Simmons D.P. The transformation of arenes into acetyl dienes via nucleophilic addition to arene-Cr(CO)3 complexes and trapping with Mel. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. - P. 1320-1322

611. Collman J.P. Disodium tetracarbonylferrate, a transition metal analog of a Grignard reagent. // Acc. Chem. Res. 1975. - V. 8. - P. 342-347

612. Semmelhack M.F., Seufert W., Keller L. Arene-metal complexes in organic synthesis: Addition to styrene-type ligands. //J. Amer. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 6584-6586

613. Bach T. Additions to functionalized arenes with concurrent dearomatization. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1996. - V. 35. - P. 729730

614. Pearson A.J., Paramahamsan H., Dudones J.D. Vicinal stereocontrol during nucleophilic addition to arene chromium tricarbonyl complexes: □ Formal synthesis of {±)-erythro juvabione. // Org. Lett. 2004. - V. 6. - P. 21212124

615. Kamikawa K., Shimizu Y., Matsuzaka H., Uemura M. Stereoselective 3+2+2. 'cycloaddition utilizing optically active binuclear Fischer carbene complexes with alkynes.// J. Organomet. Chem. 2005. - V. 690. - P. 5922-5928

616. Herberich G.E., Fischer E.O. Über Aromatenkomplexe von Metallen, LXV. Die Isomerenverteilung bei der Friedel-Crafts-Acetylierung des n-Toluol-chrom-tricarbonyls und des freien Toluols. // Chem. Ber. 1962. -V. 95, - P. 2803-2809

617. Brown D.A., Raju J.R. Molecular-orbital theory of organometallic compounds. Part VI. Substitution reactions of some tricarbonylarenechromiums. // J. Chem. Soc. A. 1966. - P. 40-43

618. Brown D.A. Hughes F.J. Electrophilic substitution reactions of tricarbonylarenemetals. // Inorg. Chim. Acta. 1967. - V. 1. - P. 448-450

619. Gracey D.E.F., Jackson W.R., Jennings W.B. The acetylation of tricarbonyl-(/ram-1,3-dimethylindane)chromium. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1968. - P. 366-367

620. Jackson W.R., Jennings W.B. The stereochemistry of organometallic compounds. Part VII. Acetylation of sometricarbonyl(alkylbenzene)chromium compounds. // J. Chem. Soc. B. -1969.-P. 1221-1228

621. Rosea S., Chiraleu F., Rosea S.I. Electrophilic aromatic-substitution in arene-tricarbonyl-chromium complexes. // Rev. Roum. Chim. 1991. - V. 36.-P. 693-705

622. Merlic C.A., Miller M.M. Neighboring group participation by chromium in substitution reactions of (^6-arene)tricarbonylchromium complexes. // Organometallics. 2001. - V. 20. - P. 373-375

623. Магомедов Г.К.-И., Сыркин В.Г., Френкель A.C. Меркурирование бензолхромтрикарбонила. // Ж. общей химии. 1972. - Т. 42. - С. 2450-2452

624. Magomedov G.K.-I. Metal carbonyls: new methods of synthesis and investigations. // J. Organomet. Chem. 1990. - V. 385. - P. 113-130 •

625. Berger A., de Cian A., Djukic J.-P., Fischer J., Pfeffer M. Syntheses of ortho-mercurated and -palladated (^6-arene)tricarbonylchromium complexes. // Organometallics. 2001. - V. 20. - P. 3230-3240

626. Магомедов Г.К.-И., Сыркин В.Г., Френкель A.C., Некрасов Ю.С., Завина Т.А. Меркурирование аренхромтрикарбонилов и бензолхромдикар-бонилтрифенилфосфина // Ж. общей химии. 1975. -Т. 45.-С. 2533-2536

627. Graddon D.P., Gregor I.K., Siddiqi I.A. Stability and bond strength in adducts of mercury(II) halides with transition metal carbonyl derivatives. // J. Organomet. Chem. 1975. - V. 102. - P. 321-326

628. Raush M.D., Gloth R.E. The formation and some reactions of rf-phenyllithiumtricarbonylchromium. // J. Organometal. Chem. 1978. - V. 153.-P. 59-66

629. Streitwieser A., Jr., Boerth D.W. Carbon acidity. 54. Kinetic acidities of cycloalkenes with lithium cyclohexylamide. // J. Amer. Chem. Soc. 1978. -V. 100.-P. 755-759

630. Uemura M., Nishikawa N., Hayashi Y. Regioselective lithiation of rf-(arene)chromium tricarbonyl complexes. // Tetrahedron Lett. 1980. - V. 21.-P. 2069-2072

631. Gibson S.E., Guillo N., White A.J.P., Williams D.J. A reactivity study of ^6-(/eri-butylsulfonyl)benzene.-tricarbonylchromium(0). // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. - P. 2575-2581

632. Gschwend H.W., Rodriguez H.R. Heteroatom-facilitated lithiations. // Org. React.- 1979.-V. 26.-P. 1-360

633. Gilman H., Soddy T. Metalation of aryl fluorides in tetrahydrofuran. // J. Org. Chem. 1957,-V. 22.-P. 1715-1716

634. Нефедов O.M., Дьяченко А.И. Исследование стабильности о-галоидлитийбензолов предшественников дегидробензола в различных растворителях // Докл. АН СССР. - 1971. - Т. 198. - С. 593-596

635. Semmelhack M.F., Ullenius C. On the stability and decomposition of rj6-(2-lithiochlorobenzene)tricarbonylchromium(O). // J. Organomet. Chem. -1982.-V. 235.-P. C10-C12

636. Fukui M., Ikeda T., Oishi T. Meta functionalization of anilines and phenol. // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - P. 1605-1608

637. Fukui M., Ikeda T., Oishi T. Meta functionalization of anilines and phenol. // Chem. Pharm. Bull. 1983. - V. 31. - P. 466-475

638. Masters N.F., Widdowson D.A. Regiocontrolled lithiation of arenetricarbonylchromium(O) complexes: meta-substitution of phenols and anilines. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983. - P. 955-956

639. Clough J.M. Steric and electronic perturbations of triisopropylsiloxy directed lithiations in arenetricarbonylchromium((J) complexes. // Synlett -1990.-P. 469-470

640. Koide H., Hata T., Yoshihara K., Kamikawa K., Uemura M. Asymmetric synthesis of axially chiral benzamides and anilides utilizing planar chiral arene chromium complexes. // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 45274541

641. Kamikawa K., Watanabe T., Uemura M. Stereoselective synthesis of both enantiomers of axially chiral biaryls utilizing planar chiral tricarbonyl(arene)chromium complexes. // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. -P. 1375-1384

642. Watanabe T., Shakadou M., Uemura M. Diastereoselective orf/zo-lithiation of tricarbonylchromium complexes of chiral benzaldehyde acetals. // Inorg. Chim. Acta. 1999. - V. 296. - P. 80-85

643. Watanabe T., Shakadou M., Uemura M. Stereoselective synthesis of korupensamine A and e«/-korupensamine B utilizing and identical planar chiral arene chromium complex. // Synlett. 2000. - P. 1141-1144

644. Michon C., Murai M., Nakatsu M., Uenishi J., Uemura M. Regiochemical observations depending on electrophiles in directed lithiation of 1,3-diheteroatom substituted arene tricarbonylchromium complexes. // Tetrahedron. 2009. - V. 65. - P. 752-756

645. Michon C., Liu S., Hiragushi S., Uenishi J., Uemura M. Gold(I)-catalyzed cycloisomerization of (arene)chromium complexes with enyne bonds directed towards axially chiral biaryls. // Synlett. 2008. - P. 1321-1324

646. Moser W.H., Endsley K.E., Colyer J.T. Stereoselective bis-functionalizations of arene chromium tricarbonyl complexes via Brook rearrangements. // Org. Lett. 2000. - V. 2. - P. 717-719

647. Quattropani A., Bernardinelli G., Kündig E.P. Enantioselective deprotonation/electrophile addition reactions of tricarbonyl(phenyl carbamate)chromium complexes. // Helv. Chim. Acta. 1999. - V. 82. - P. 90-104

648. Gilday J.P., Widdowson D.A. Lithiation of 2-, 3-, and 4-fluoroanisole(tricarbonyl)chromium(0) complexes: a reversal of normal regiocontrol. //J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1986. P. 1235-1237

649. Gilday J.P., Negri J.T., Widdowson D.A. A novel order of ortho-directing abilities in the lithiation of ^6-arenetricarbonylchromium(0) complexes. // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - P. 4605-4618

650. Dickens P.J., Gilday J.P., Negri J.T., Widdowson D.A. Chromium directed regio- and stereocontrol: A new chapter in aromatic natural product synthesis. // Pure Appl. Chem. 1990. - V. 62. - P. 575-581

651. Treichel P.M., Kirss R.U. Metalation of the fused polycyclic aromatic ligand in (arene)chromium tricarbonyl complexes: kinetic and thermodynamic site preferences. // Organometallics. 1987. - V. 6. - P. 249-254

652. Kirss R.U., Treichel P.M. Haptotropic rearrangements in naphthalene-chromium tricarbonyl complexes. // J. Amer. Chem. Soc. 1986. - V. 108. -P. 853-855

653. Kiindig E.P., Grivet C., Spichiger S. Reversibility of the lithiation of rf-naphthalenetricarbonylchromium. // J. Organomet. Chem. 1987. - V. 332. -P. C13-C16

654. Masters N.F., Mathews N., Nechvatal G., Widdowson D.A. /?en-Directed 7-substitution in 776-indoletricarbonylchromium(0) complexes. // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - P. 5955-5970

655. Nechvatal G., Widdowson D.A. A new synthesis of 4-substitued indoles via tricarbonylarenechromium(O) complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. - P. 467-468

656. Beswick P.J., Greenwood C.S., Mowlem T.J., Nechvatal G., Widdowson D.A. The synthesis of 4-substituted indoles via arenetricarbonylchromium(O) complexes. // Tetrahedron. 1988. - V. 44. -P. 7325-7334

657. Gilday J.P., Widdowson D.A. Flourine directed lithiation in tricarbonylarenechromium(O) complexes: The regiospecific synthesis of polysubstituted arenes. // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 5525-5528

658. Beswick P.J., Widdowson D.A. The synthesis of 3-methylene-2,3-dihydrobenzofuran stabilised as its tricarbonylchromium complex // Synthesis. 1985. - P. 492-493

659. Silverthorn W.E. Arene transition metal chemistry. // Adv. Organometal. Chem. 1975.-V. 13.-P. 47-137

660. Price D.A., Simpkins N.S., MacLeod A.M., Watt A.P. Chiral basemediated asymmetric synthesis of tricarbonyl( □5-arene)chromium complexes. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 1961-1962

661. Krizan T.D., Martin J.C. In situ trapping of ortho lithiated benzenes containing electrophilic directing groups. // J. Amer. Chem. Soc. 1983. -V. 105.-P. 6155-6157

662. Rose-Munch F., Rose E., Semra A. Substitution nucléophile aromatique cine d'un groupe méthoxy en série arènetricarbonylchrome. // J. Organomet. Chem. 1989. - V. 377. - P. C9-C12

663. Davies S.G., Loveridge T., Clough J.M. Regioselective ortho substitution of diphenyl sulfoxide chromium tricarbonyl: complementary stereoselectivities for the mono- and di-anions. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995.-P. 817-818

664. Schmaltz H.G., Volk T., Bernicke D. On the deprotonation of rf-1,3-dimethoxybenzene-Cr(CO)3 derivatives: Influence of the reaction conditions on the regioselectivity. // Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 9219-9232

665. Ariffin A., Blake A.J., Ewin R.A., Li W.-S., Simpkins N.S. The asymmetric synthesis of phosphorus- and sulfur-containing tricarbonyl(^6-arene)chromium complexes using the chiral base approach. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 7. 1999. - P. 3177-3189

666. Gibson S.E., Saladin S.A., Sur S. Unusual insubstitutions on {rf-arene)tricarbonylchromium(O) complexes and evidence for the formation of a tri anion. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2000. - P. 2011-2012

667. Kiindig E.P., Quattropani A. Planar chiral arene tricarbonylchromium complexes via enantioselective deprotonation/electrophile addition reactions. // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 3497-3500

668. Ewin R.A., MacLeod A.M., Price D.A., Simpkins N.S., Watt A.P. Chiral base mediated asymmetric synthesis of tricarbonyl(^<5-arene)chromium complexes. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1997. - P. 401-416

669. Wright M.E. Chemistry of □5-bis(tri-«-butylstannyl)benzene.chromium tricarbonyl complexes. Versatile intermediates in the preparation of substituted (□ 5-arene)chromium tricarbonyl systems. // Organometallics. -1989.-V. 8.-P. 407-411

670. Jaouen G. The effect of transition metal benzyl and propargyl species on the behavior of steroidal hormones. // Pure Appl. Chem. 1986. - V. 58. -P. 597-616

671. Olah G.A., Yu S.H. Organometallic chemistry. 9. Carbon-13 nuclear magnetic resonance study of the cumylchromium tricarbonyl and of cycloheptatrienylmolybdenum (-chromium, and -tungsten) tricarbonyl cations. //J. Org. Chem. 1976. -V. 41. - P. 1694-1697

672. Acampora M., Ceccon A., dal Farm M., Giacometti G., Rigatti G. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of 1-p-tolylethyl- and di-p-tolylmethyl-tricarbonylchromium cations. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1977.-P. 483-486

673. Seyferth D., Merola J.S., Eschbach C.S. Metal-stabilized carbonium ions derived from bis(tricarbonylchromium) complexes of diarylmethanes. // J. Amer. Chem. Soc. 1978.-V. 100.-P. 4124-4131

674. Downton P.A., Sayer B.G., McGlinchey MJ. Carbon-13 NMR spectroscopic and EHMO study of slowed tripodal rotation in (benzyl)Cr(CO)3.+ and (fulvene)Cr(CO)3 systems: metal-stabilized nonplanar cations. // Organometallics. 1992. - V. 11. - P. 3281-3286

675. Netz A., Drees M., Strassner T., Miiller T.J.J. Planar chiral (arene)chromiumcarbonyl-substituted propargyl cations. A spectroscopic and computational study. // Eur. J. Org. Chem. - 2007. - P. 540-547

676. Solladie-Cavallo A. Arene-chromium tricarbonyl complexes: Bonding and behaviour. // Polyhedron. 1985. - V. 4. - P. 901-927

677. Solladie-Cavallo A. Chiral arene-chromium-carbonyl complexes in asymmetric synthesis. // In: Advances in Metal-Organic Chemistry. — Liebeskind L.S. (Ed.). JAI Press. - Greenwich. - 1989. - V. 1. - P. 99133

678. Davies S.G., Coote S.J., Goodfellow C.L. Synthetic applications of chromium tricarbonyl stabilized benzylic carbanions // In: Advances in Metal-Organic Chemistry. -Liebeskind L.S. (Ed.). JAI Press. - London. -1991.-V. 2.-P. 1-57

679. Uemura M. Tricarbony 1( ^/5-arene)chromium complexes in organic synthesis. // In: Advances in Metal-Organic Chemistry. -Liebeskind L.S. (Ed.). JAI Press. - London. - 1991. -V. 2. - P. 195-245

680. Davies S.G., Donohoe T.J. Arene chromium tricarbonyl stabilised benzylic carbocations. // Synlett. 1993. - P. 323-332

681. Davies S.G., Donohoe T.J., Williams J.M.J. Stereoselective manipulation of acetals derived from o-substituted benzaldehyde chromium tricarbonyl complexes. // Pure Appl. Chem. 1992. - V. 64. - P. 379-386

682. Davies S.G. Stereocontrolled synthesis of iV-methy 1-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives via chromium tricarbonyl methodologies. // J. Organometal. Chem. 1990. - V. 400. - P. 223-234

683. Terrier F., Farrell P.G., Lelievre J., Top S., Jaouen G. Relative acidifying effects of tricarbonylchromium(O) and /?-nitro groups upon di- and triphenylmethanes. // Organometallics. 1985. - V. 4. - P. 1291-1296

684. Ceccon A., Gambaro A., Venzo A. Metal-stabilized carbanions: VI. Formation of some arylmethyl and dibenzotropenyl carbanions complexedwith tricarbonylchromium. A kinetic and a 13C NMR study. // J. Organometal. Chem. 1984. - V. 275. - P. 209-222

685. Lebibi J., Brocard J., Couturier D. Reactivities of tricarbonylchromiumarenes reaction with carbonyl-compounds // Bull. Soc. Chim. Fr., Part. II. - 1982. - P. 357-361

686. Beswick P.J., Leach S.J., Masters N.F., Widdowson D.A. Synthetic applications of lithiated tricarbonyl-^-arenechromium(O) complexes: Copper and palladium catalysed substitutions. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - P. 46-48

687. Ceccon A., Piccini F., Venzo A. Organometallic carbanions. Attempted metalation of arylmethanes complexed with tricarbonylchromium // Gazz. Chim. Ital. 1978. - V. 108. - P. 705-706

688. Jaouen G. Examples of the use of chromium tricarbonyl-arene complexes in organic synthesis. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1977. - V. 295. - P. 59-78

689. Simonneaux G., Jaouen G. Alkylation selective de substituants aromatiques actives par un greffon chrome carbonyle. // Tetrahedron. -1979. V. 35. - P. 2249-2254

690. Brocard J., Lebibi J., Couturier D. Benzylic functionalization of arene(tricarbonyl)chromium complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981. - P. 1264-1265

691. Caro B., Le Bihan J.-Y., Guillot J.-P., Top S., Jaouen G. Synthesis of ethyl phenylpyruvate and related compounds using chromium tricarbonyl complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - P. 602-603

692. Sénéchal D., Sénéchal-Tocquer M.-C., Gentric D., Le Bihan J.-Y., Caro B., Gruselle M., Jaouen G. Synthesis of oximes from (arene)Cr(CO)3 complexes by nitrosation at the benzylic position. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987. - P. 632-633

693. Gentric D., Le Bihan J.-Y., Senechal-Tocquer M-C., Senechal D., Caro B. Comportement des allylbenzenes chrometricarbonyle en milieu basique. // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 3849-3852

694. Traylor T.G., Goldberg M.J. Neighboring group participation in organometallic chemistry. Internal exchange in (diarylalkane)tricarbonylchromium complexes. // J. Amer. Chem. Soc. -1987. -V. 109. P. 3968-3973

695. Brocard J., Lebibi J. Fonctionnalisation benzylique en série arène chrome tricarbonyle. Contrôle électronique de la régiospécifïcité de la réaction. // J. Organometal. Chem. 1987. - V. 320. - P. 295-306

696. Brocard J., Laconi A., Couturier D., Top S., Jaouen G. Substituent effects in benzylic functionalization of arene(tricarbonyl) chromium complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - P. 475-476

697. Jaouen G., Top S., Laconi A., Couturier D., Brocard J. Regiospecifïc and stereospecifïc functionalization of benzylic sites by tricarbonylchromium arene complexation. // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - P. 22072208

698. Brocard J., Lebibi J. Réaction diastéréosélective de carbanions issus d'arènes chrome tricarbonyle. // J. Organometal. Chem. 1986. - V. 310. -P. C63

699. Blagg J., Davies S.G. The highly stereoselective conversion of N,N-dimethylamphetamine into TV-methylpseudoephedrine; A mimic of theenzyme mediated stereospecific benzylic H. // Tetrahedron. 1987. - V. 43.-P. 4463-4471

700. Brocard J., Mahmoudi M., Pelinski L., Maciejewski L. Transposition 2, 3. de Wittig diastereospecifique en serie arene chrome tricarbonyle. // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - P. 2549-2552

701. Top S., Vessieres A., Abjean J.-P., Jaouen G. Stereospecific 6-alkylation of oestradiol derivatives via Cr(CO)3 complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - P. 428-429

702. Kïïnzer H., Thiel M. A novel route to 3-alkylated estra-1,3,5(lO)-trienes. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - P. 1135-1136

703. Gill J.C., Marples B.A., Traynor J.R. Regioselective 2-hydroxylation of 3-methoxyoestra-l,3,5(10)-trienes via chromium carbonyl complexes. // Tetrahedron Lett. 1987. - V. 28. - P. 2643-2644

704. Arzeno H.B., Barton D.H.R., Davies S.G., Lusinchi X., Meunier B., Pascard C. Synthèse de la 10(iS)-méthyl-codéine et de la 10(S)-méthyl-morphine. // Nouv. J. Chim. 1980. - V. 4. - P. 369-375

705. Mathews N., Sainsbury M. Stereoselective alkylation of a codeine if-chromium tricarbonyl complex. // J. Chem. Res. (S). 1988. P. 82-83

706. Davies S.G. Stereoselective synthesis via arene chromium tricarbonyl complexes. // Chem. Ind. 1986. - P. 506-509

707. Baird P.D., Blagg J., Davies S.G., Sutton K.H. The stereospecific synthesis of (-)-(8#) and (-)-(8»S)-methylcanadine. // Tetrahedron. 1988. - V. 44. -P. 171-186

708. Lebibi J., Pelinski L., Maciejewski L., Brocard J. Hydroxymethylation enantioselective d'alkyl benzenes chrome tricarbonyle ortho substitutes. // Tetrahedron. 1990. - V. 46. - P. 6011-6020

709. Lenhi A., Lavergne J.-P., Viallefont Ph. Synthèses de /?-et (5-aryl a-amino esters: réactions d'anions benzyliques chrome tricarbonyle sur des halogéno a-amino esters // J. Organometal. Chem. 1991. - V. 401. - P. Cl4-C16

710. Solladié-Cavallo A., Farkhani D. Enantioselective synthesis of chiral benzylic amines. (A stereospecific transamination-alkylation reaction). // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 1331-1334

711. Uemura M., Nishimura H., Hayashi Y. (^6-Arene)chromium complexes in organic synthesis: 2,3.-Wittig rearrangement of (benzyl crotyl ether)chromium complexes. // J. Organometal. Chem. 1989. - V. 376. -P. C3-C6

712. Mahmoudi M., Pelinski L., Maciejewski L., Brocard J. Transportation (2,3) de Wittig des éthers d'allyle ou crotyle et de benzyle chrome tricarbonyle. // J. Organometal. Chem. 1991. - V. 405. - P. 93-99

713. Uemura M., Nishimura H., Minami T., Hayashi Y. ( □Arene)chromium complexes in organic synthesis: synthesis of (±)-dihydroxyserrulatic acid. // J. Amer. Chem. Soc. 1991. - V. 113. - P. 5402-5410

714. Uemura M., Minami T., Hayashi Y. Synthesis of 11-deoxyanthracyclinone via (arene)tricarbonylchromium complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984. - P. 1193-1194

715. Jackson W.R., Mitchell T.R.B. The stereochemistry of organometallic compounds. Part VIII. Stereochemistry of reduction of some tricarbonyl(arylcycloalkanone)-chromiums. //J. Chem. Soc. (B). 1969. -P. 1228-1230

716. Jaouen G., Meyer A. Some facile syntheses of optically active 2-substituted indanones, indanols, tetralones, and tetralols via their chromium tricarbonyl complexes.// J. Amer. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - P. 4667-4672

717. Uemura M., Take K., Hayashi Y. Regioselective synthesis of anthraquinones via (arene)chromium tricarbonyl complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. - P. 858-859

718. Uemura M., Isobe K., Hayashi Y. Stereo- and regioselective synthesis of hydroxycalamenenes via (arene)tricarbonyl chromium complexes. // Chem. Lett. 1985. - V. 14. - P. 91-94

719. Uemura M., Isobe K., Take K., Hayashi Y. (Arene)chromium tricarbonyl complexes in organic synthesis: stereoselective synthesis of eis- and trans -7-hydroxycalamenenes. // J. Org. Chem. 1983. - V. 48. - P. 3855-3858

720. Hart T.W., Vacher B. Versatile intramolecular reactions starting from a conformationally restricted epoxyalcohol. // Tetrahedron Lett. 1978. - V. 33.-P. 3009-3012

721. Caro B., Jaouen G. Reduction par le borohydrure de sodium d'indanones chrome tricarbonyle exo substituées en a et /? position de l'état de transition et facteurs. // Tetrahedron. 1983. - V. 39. - P. 83-92

722. Caro B., Jaouen G. Reduction par le borohydrure de sodium d'indanones chrome tricarbonyle endo substituées en « et y? position de l'état de transition et facteurs. // Tetrahedron. 1983. - V. 39. - P. 93-102

723. Jaouen G., Dabard R. Utilisation des derives du benzene chrome tricarbonyle comme intermédiaires de synthese en serie benzenique. // Tetrahedron Lett.-1971.-V. 12.-P. 1015-1018

724. Top S., Meyer A., Jaouen G. Stereoselective nucleophilic attacks on carbenium ions generated from (1-indanol)- and (l-tetralol)Cr(CO)3 as synthetic intermediates. // Tetrahedron Lett. 1979. - V. 20. - P. 35373540

725. Wey H.G., Butenschôn H. Ring opening of a cyclobutabenzene complex under very mild conditions. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991. - V. 30.-P. 880-881

726. Brands M., Wey H.G., Butenschôn H. Unexpected proximal ring opening reactions of benzocyclobutene complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun.-1991.-P. 1541-1542

727. Uemura M., Isobe K., Hayashi Y. (r|6-Arene)tricarbonylchromium complex in organic synthesis: stereoselective alkylation at benzylic positionof (^-arene) tricarbonylchromium. // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. -P. 767-770

728. Uemura M., Kobayashi T., Hayashi Y. (^6-Arene)-tricarbonylchromium complexes in organic synthesis: Stereoselective carbon-carbon bond formation via (?/6-arene)-tricarbonylchromium carbocations. // Synthesis. -1986.-P. 386-388

729. Meyer A., Dabard R. Exemples d'induction asymétrique en série du benchrotrène // J. Organometal. Chem. 1972. - V. 36. - P. C38-C42

730. Besançon J., Tirouflet J., Card A., Dusausoy Y. Recherches dans la série des métallocènes: XXVIII. Action des réctifs de grignard sur les cétones benchrotréniques chirales. // J. Organometal. Chem. 1973. - V. 59. - P. 267-279

731. Solladié-Cavallo A., Suffert J. Synthesis of (+)-S-a-perfluoroethyl-a-hydroxyphenyl acetic acid and highly effective auxiliaries for use in asymmetric induction. // Tetrahedron Lett. 1984. - V. 5. - P. 1897-1900

732. Solladié-Cavallo A., Suffert J. Synthesis of optically pure perfluoroalkyl aryl carbinols. // Synthesis. 1985. - P. 659-662

733. Solladié-Cavallo A., Quazzotti S. l,l-Dichloro-2,2,2-trifluoroethyllithium in asymmetric synthesis, II. A route to optically pure 4,4,4-trifluoro-2-hydroxybutanoic acid. // Synthesis. 1991. - P. 177-180

734. Davies S.G., Goodfellow C.L. Asymmetric synthesis of a-substituted benzyl alcohols via the stereoselective addition of nucleophiles to homochiral tricarbonyl (^6-o-triisopropylsilylbenzaldehyde)chromium(0). // Synlett. 1989. - P. 59-62

735. Baldoli C., del Buttero P. Arenetricarbonylchromium complexes as chiral auxiliaries: asymmetric synthesis of /^-lactams. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. - P. 982-984

736. Kiindig E.P., Long H.X., Romanens P., Bernardinelli G. Highly diastereoselective coupling reactions between chiral benzaldehyde tricarbonylchromium complexes and activated double bonds. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. - P. 7049-7052

737. Mukai C., Won J.C., In J.K., Hanaoka M. Tricarbonyl(benzaldehyde)-chromium(O) complexes in organic synthesis: A highly stereoselective 1,3-dipolar cycloaddition of chromium(0)-complexed nitrones. // Tetrahedron Lett. 1990.-V. 31.-P. 6893-6896

738. Besançon J., Card A., Dusausoy Y., Tirouflet J. Action of Grignard reagents on chiral benchrotrene ketones. // C. R. Acad. Sci. Paris, Ser. C. -1972.-V. 274.-P. 545-548

739. Besançon J., Tirouflet J. Recherches dans la série des métallocènes. XIII. Dérivés du chrome tricarbonyle: problèmes d'induction asymétrique et de configuration absolue. // Bull. Soc. Chim. France. -1969.-No. 3.-P. 861-870

740. Uemura M., Minami T., Shiro M., Hayashi Y. Transformations of chiral (□6-arene)chromium complexes in organic synthesis: aldol reactions of (ortho-substituted acetophenone)chromium. // J. Org. Chem. 1992. - V. 57.-P. 5590-5596

741. Uemura M., Minami T., Hayashi Y. Diastereoselective aldol reaction of 07ö-X-C6H4COCH3)Cr(CO)2L complexes. // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30.-P. 6383-6386

742. Uemura M., Minami T., Hayashi Y. (^ö-Arene)tricarbonyl chromium complexes in organic synthesis 1,5-remote diastereoselection. // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - P. 6271-6274

743. Uemura M., Minami T., Hayashi Y. Diastereoselective Cr(CO)3 complexation of arene compounds mediated by a remote hydroxy 1 group. // J. Amer. Chem. Soc. 1987. - V. 109. - P. 5277-5278

744. Uemura M., Minami T., Hirotsu K., Hayashi Y. 1,5-Stereocontrol via (n5-arene)tricarbonylchromium complexes. // J. Org. Chem. 1989. - V. 54. -P. 469-477

745. Schlögl K. Stereochemistry of Metallocenes. // Top. Stereochem. 1967. -V. l.-P. 39-91

746. Collman J. P., Hegedus L. S., Norton J. R., Finke R. G. Synthetic applications of arene transitionmetal complexes. // In: Principles and applications of organotransition metal chemistry. — University Science Books. Mill Valley. - CA. - 1987. - P. 921

747. Tanaka K., Watanabe T., Shimamoto K.-Y., Sahakipichan P., Fuji K. Asymmetric olefination of metallic arene or diene complexes to form planar chiral complexes. // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 65996602

748. Villani C., Pirkle W.H. Direct high-performance liquid chromatographic resolution of planar chiral tricarbonyl (^6-arene)-chromium(0) complexes. // J. Chromatogr. A. 1995. - V. 693. - P. 63-68

749. Fukuzawa S., Kato H., Ohtaguchi M., Hayashi Y., Yamazaki H. Preparation of chiral tricarbonyl arene thiol chromium and its application to asymmetric ring opening of meso-epoxides. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 7.- 1997.-P. 3059-3064

750. Kündig E.P., Amurrio D., Anderson G., Beruben D., Khan K., Ripa A., Ronggang L. Chiral auxiliaries, ligands and arene chromium complexes. // Pure Appl. Chem. 1997. - V. 69. - P. 543-546

751. Schelhaas K., Schmalz H.-G., Bats J.W. Chiral ^6-arene-Cr(CO)3. complexes as synthetic building blocks: A short enantioselective total synthesis of (+)-ptilocaulin. // Chem. Eur. J. 1998. - V. 4. - P. 57-66

752. Son S.U., Jang H.-Y., Lee I.S., Chung Y.K. Synthesis of planar chiral (1,2-disubstituted arene)chromium tricarbonyl compounds and their application in asymmetric hydroboration. // Organometallics. 1998. - V. 17. - P. 3236-3239

753. Son S.U., Jang H.-Y., Han J.W., Lee I.S., Chung Y.K. New planar chiral P.AMigands containing tricarbonyl(arene)chromium for enantioselective asymmetric hydroboration of styrenes. // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. -V. 10.-P. 347-354

754. Jones G.B., Guzel M., Heaton S.B. Enantioselective catalysis using planar chiral ^-arene chromium complexes: 1,2-diols as cycloaddition catalysts. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. - V. 11. - P. 4303-4320

755. Koide H., Uemura M. Synthesis of axially chiral benzamides utilizing tricarbonyl(arene)chromium complexes. // Chirality. 2000. - V. 12. - P. 352-359

756. Kondo Y., Green J.R., Ho J. The asymmetric metalation of chiral arylaldehyde acetal chromium tricarbonyl complexes. // J. Org. Chem. -1991.-V. 56.-P. 7199-7201

757. Aubé J., Heppert J.A., Milligan M.L., Smith M.J., Zenk P. Asymmetric deprotonation and complexation reactions mediated by chiral ketals as a route to ortho-disubstituted (□5-arene)Cr(CO)3 complexes. // J. Org. Chem.- 1992. V. 57. - P. 3563-3570

758. Han J.W., Son S.U., Chung Y.K. Chiral auxiliary-directed asymmetric ori/zo-lithiation of (arene)tricarbonylchromium complexes. // J. Org. Chem.- 1997. V. 62. - P. 8264-8267

759. Coote S.J., Davies S.G., Goodfellow C.L., Sutton K.H., Middlemiss D., Naylor A. Tricarbonylchromium(O) promoted stereoselective transformations of ephedrine and pseudoephedrine derivatives. // Tetrahedron: Asymmetry . 1990. -V. 1. - P. 817-842

760. Alexakis A., Kanger T., Mangeney P., Rose-Munch F., Perrotey A., Rose E. Enantioselective ortho-lithiation of benzaldehyde chromiumtricarbonyl complex. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. - P. 2135-2138

761. Alexakis A., Kanger T., Mangeney P., Rose-Munch F., Perrotey A., Rose E. Enantioselective ori/zo-lithiation of aminals of benzaldehyde chromiumtricarbonyl complex. // Tetrahedron: Asymmetry. 1995. - V. 6. -P. 47-50

762. Davies S.G., Hume W.E. Asymmetric synthesis of the enantiomers of the diary lcarbinol (li?)- and (1 S)-1-(1 -hydroxyphenylmethy l)-2-hydroxybenzene. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. - P. 251-252

763. Bolm C., Muniz K., Ganter C. New chiral tricarbonyl(/-arene)chromium(O) complexes: synthesis and preliminary application in asymmetric catalysis. // New J. Chem. 1998. - P. 1371-1376

764. Siwek M.J., Green J.R. (.R)- and (^-enantioselective lithiation of (arene)tricarbonylchromium acetal complexes with chiral alkyllithiums. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1996. - P. 2359-2360

765. O'Brien P. Recent advances in asymmetric synthesis using chiral lithium amide bases. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. - P. 1439-1458

766. Gibson S.E., Reddington E.G. Asymmetric functionalisation of tricarbonylchromium(O) complexes of arenes by non-racemic chiral bases. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2000. - P. 989-996

767. Cowton E.L.M., Gibson S.E., Schneider M.J., Smith M.H. Chiral basemediated benzylic functionalisation of (alkyl benzyl ether)tricarbonylchromium(O) complexes. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996. - P. 839-840

768. Abecassis K., Gibson S.E., Martin-Fontecha M. Synthesis of enantioenriched secondary and tertiary alcohols via tricarbonylchromium(O) complexes of benzyl allyl ethers. // Eur. J. Org. Chem. 2009. - P. 1606-1611

769. Hoppe D., Hense T. Enantioselective synthesis with lithium/(-)-sparteine carbanion pairs. // Angew. Chem. Int. Ed. 1997. - V. 36. - P. 2282-2316

770. Price D.A., Simpkins N.S., MacLeod A.M., Watt A.P. A study of the synthesis and racemisation of a chiral lithiated tricarbonyl(^6-anisole)chromium complex. // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 61596162

771. Koide H., Hata T., Uemura M. Asymmetric synthesis of axially chiral benzamides and anilides by enantiotopic lithiation of prochiral arene chromium complexes. // J. Org. Chem. 2002. - V. 67. - P. 1929-1935

772. Gibson S.E., Ibrahim H., Pasquier C., Steed J.W. Application of chiral lithium amide base chemistry to the synthesis of planar chiral (arene)tricarbonylchromium(O) complexes. // Tetrahedron. 2002. - V. 58. -P. 4617-4627

773. Gibson S.E., Ibrahim H. A versatile synthesis of planar chiral ligands. // Chem. Commun. 2001. - P. 1070-1071

774. Castaldi M.P., Gibson S.E., Rudd M., White A.J.P. Introduction of multiple elements of chirality around an aromatic core and an approach to enantiomerically pure C3-symmetric ligands. // Angew. Chem. Int. Ed. -2005. V. 44. - P. 3432-3435

775. Castaldi M.P., Gibson S.E., Rudd M., White A.J.P. A new approach to enantiopure C3-symmetric molecules. // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12. - P. 138-148

776. Brewer A.R.E., Drake A.F., Gibson S.E., Rendell J.T. Interplay between core and peripheral chirality in polyethers. // Org. Lett. 2007. - V. 9. - P. 3487-3490

777. Brewer A.R.E., Drake A.F., Gibson S.E., Rendell J.T. Synthesis and CD spectroscopy of polyethers with homochiral and heterochiral layers of stereocentres. // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 6615-6627

778. Uemura M., Hayashi Y., Hayashi Y. Enantioselective ortho lithiation of tricarbonyl(masked phenol and aniline)chromium complexes. // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. - V. 5. - P. 1427-1430

779. Gibson S.E., Ibrahim H. Asymmetric catalysis using planar chiral arene chromium complexes. // Chem. Commun. 2002. - P. 2465-2473

780. Carbone G., O'Brien P., Hilmersson G. Asymmetric deprotonation using s-BuLi or z'-PrLi and chiral diamines in THF: The diamine matters. // J. Amer. Chem. Soc.-2010. V. 132.-P. 15445-15450

781. Tan Y.-L., White A.J.P., Widdowson D.A., Wilhelm R., Williams D.J. Dilithiation of arenetricarbonylchromium(O) complexes with enantioselective quench: application to chiral biaryl synthesis. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. - P. 3269-3280

782. Blagg J., Davies S.G., Goodfellow C.L., Sutton K.H. The diastereoselective functionalisation of arene tricarbonylchromium complexes containing a benzylic heteroatom substituent. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1987. -P. 1805-1811

783. Hayashi Y., Sakai H., Kaneta N., Uemura M. New chiral chelating phosphine complexes containing tricarbonyl^-arene) chromium for highly enantioselective allylic alkylation. // J. Organomet. Chem. 1995. - V. 503.-P. 143-148

784. Uemura M., Miyake R., Shiro M., Hayashi Y. Stereoselective synthesis of (^6-arene)chromium complexes possessing chiral amine and hydroxy groups: chiral ligands in asymmetric synthesis. // Tetrahedron Lett. 1991. -V. 32.-P. 4569-4572

785. Prim D., Andrioletti В., Rose-Munch F., Rose E., Couty F. Bimetallic Pd/Cr and Pd/Mn activation of carbon-halide bonds in organochromium and organomanganese complexes. // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 3325-3347

786. Несмеянов A.H., Половянюк И.В., Макарова Л.Г. Биядерные производные карбонилов металлов с различной координацией последних с фенильным ядром молекулы // Докл. АН СССР. 1976. -Т. 230.-С. 1351-1352

787. Hunter A.D. \jt □ Complexes of benzene. // Organometallics. 1989. - V. 8.-P. 1118-1120

788. Jones G.B., Heaton S.B., Chapman B.J., Guzel M. On the origins of enantioselectivity in oxazaborolidine mediated carbonyl reductions. // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. - V. 8. - P. 3625-3636

789. Kamikawa K., Uemura M. Stereoselective synthesis of axially chiral biaryls utilizing planar chiral (arene)chromium complexes. // Synlett. -2000.-P. 938-949

790. Uemura M., Nishimura H., Kamikawa K., Nakayama K., Hayashi Y. Mono-Cr(CO)3 complexes of biphenyl compounds: Cross-coupling reactions of (^6-arene)chromium complexes with arylmetals. // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 1909-1912

791. Prim D., Planas J.G., Auffrant A., Rose-Munch F., Rose E., Vaissermann J. Synthesis of tricarbonyl rf- and rf-(3-thiophenyl)organo.chromium and -manganese complexes. // J. Organomet. Chem. 2003. - V. 688. - P. 273279

792. Uemura M., Kamikawa K. Stereoselective induction of an axiel chirality by Suzuki cross coupling of tricarbonyl(arene)chromium complexes witharylboronic acids. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994. - P. 26972698

793. Nelson S.G., Hilfiker M.A. Asymmetric synthesis of monodentate phosphine ligands based on chiral 7/6-Crarene. templates. // Org. Lett. -1999.-V. l.-P. 1379-1382

794. Kamikawa K., Sakamoto T., Uemura M. Inversion of planar chirality vs axial isomerization of axially chiral biaryl chromium complexes. // Synlett. -2003.-P. 516-518

795. Watanabe T., Kamikawa K., Uemura M. Synthesis of both axially chiral biaryls by cross-coupling of (arene)chromium complexes with naphthylboronic acids and subsequent axial isomerization. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 6695-6698

796. Kamikawa K., Uemura M. Diastereoselective synthesis of axially chiral biaryls via nucleophilic addition to (arene)chromium complexes with Grignard reagents. // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 6359-6362

797. Kündig E.P., Ratni H., Crousse B., Bernardinelli G. Intramolecular Pd-catalyzed carbocyclization, Heck reactions, and aryl-radical cyclizations with planar chiral arene tricarbonyl chromium complexes. // J. Org. Chem. -2001.-V. 66.-P. 1852-1860

798. Jackson R.F.W., Turner D., Block M.H. Direct synthesis of metal-complexed aromatic amino acid derivatives by palladium-catalysed coupling processes. // Synlett. 1996. - P. 862-864

799. Gotov B., Kaufmann J., Schumann H., Schmalz H.-G. Pd-Catalyzed cross-coupling of chloroarene-Cr(CO)3 complexes with stabilized organoindium(III) reagents under remarkably mild conditions. // Synlett. -2002.-P. 361-363

800. Mathews N., Widdowson D.A. Chromium mediated organic synthesis: The introduction of 1,1 -dimethylallyl and linalyl groups on to arenes. // Synlett. -1990.-P. 467-468

801. Weber I., Jones G.B. Bidentate planar chiral rf-arene tricarbonyl chromium(O) complexes: ligands for catalytic asymmetric alkene hydrosilylation. // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 6983-6986

802. Braun W., Calmuschi-Cula B., Salzer A., Groehn V. Diastereoselective hydrogénation of folic acid esters with the Daniphos ligand. // J. Organomet. Chem. 2006. - V. 691. - P. 2263-2269

803. Gibson S.E., Ibrahim H., Pasquier C., Swamy V.M. Novel planar chiral diphosphines and their application in asymmetric hydrogénations and asymmetric Heck reactions. // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - V. 15. -P. 465-473

804. Gibson S.E., Rendell J.T., Rudd M. A versatile approach to planar chiral monophosphane ligands. // Synthesis. 2006. - P. 3631-3638

805. Kündig E.P., Cannas R., Laxmisha M., Ronggang L., Tchertchian S. Chromium-mediated asymmetric synthesis of both enantiomers ofacetoxytubipofuran. // J. Amer. Chem. Soc. 2003. - V. 125. - P. 56425643

806. Dehmel F., Schmalz H.-G. Unexpected endo selectivity of conjugate nucleophilic addition to an arene-Cr(CO)3 complex: Enantioselective synthesis of the diterpene 11 -epz'-helioporin B. // Org. Lett. 2001. - V. 3. -P. 3579-3582

807. Dehmel F., Lex J., Schmalz H.-G. An approach to serrulatane diterpenes via erafo-selective conjugate nucleophilic addition to arene-Cr(CO)3 complexes. // Org. Lett. 2002. - V. 4. - P. 3915-3918

808. Schwarz O., Brun R., Bats J.W., Schmalz H.-G. Synthesis and biological evaluation of new antimalarial isonitriles related to marine diterpenoids. // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 1009-1013

809. Watanabe Т., Tanaka Y., Shoda R., Sakamoto R., Kamikawa K., Uemura M. Stereoselective synthesis of atropisomeric korupensamines A and В utilizing planar chiral arene chromium complex. // J. Org. Chem. 2004. -V. 69.-P. 4152-4158

810. Сеткина В. H., Баранецкая Н. К., Анисимов К. Н., Курсанов Д. Н. Изотопный обмен атомов водорода бензолхромтрикарбонила. // Изв. АН СССР, серия хим. 1964. - С. 1873-1874

811. Курсанов Д. Н., Сеткина В. Н., Баранецкая Н. К., Анисимов К. Н. Влияние метальной группы на скорость изотопного обмена водорода в о-, м- и и-положениях толуолхромтрикарбонила в щелочных средах. // Изв. АН СССР, серия хим. 1968. - С. 1622

812. Сеткина В. Н., Баранецкая Н. К., Анисимов К. Н., Курсанов Д. Н. Влияние заместителей в аренхромтрикарбонильных комплексах на реакцию изотопного обмена водорода в щелочной среде. // Изв. АН СССР, серия хим. 1970. - С. 473-474

813. М.В.Антонова, С.К.Моисеев, В.Н.Калинин, И.О.Шапиро. Кинетическая СН-кислотность бензолтрикарбонилхрома и его замещенных. // Изв. АН СССР, серия хим. 1989. - С. 2458-2461

814. Антонова М.В., Моисеев С.К., Калинин В.Н., Шапиро И.О. Кинетика металлирования бензолтрикарбонилхрома и его метилзамещенных. // IV Всес. конф. по металлоорг. химии, Казань, 1988. Тезисы докл. -Казань.- 1988.-Ч. 1.-С. 80

815. Антонова М.В., Моисеев С.К., Калинин В.Н., Шапиро И.О. Кинетическая кислотность СН-связей бензолтрикарбонилхрома и его метилзамещенных. // V Московская конф. по органической химии и технологии, 6-8 июня 1989 г. Тезисы докл. - М. - 1989. -Ч. 2.-С. 195

816. Шапиро И.О., Якушин Ф.С., Романский И.А., Шатенштейн А.И. Кинетический изотопный эффект в реакциях протофильного изотопного обмена водорода СН-кислот с диметилсульфоксидом. // Кинетика и катализ. 1968. - Т. 9. - С. 1011 -1015

817. Шатенштейн А.И., Романский И.А., Шапиро И.О. Различное влияние оснований на кинетическую кислотность СН-кислот. // Реакционная способность органических соединений. — 1970. Т. 7. - С. 337-355

818. J. Е. Hofmann, R. J. Muller, A. Schriesheim. Ionization Rates of Weak Acids. I. Base-Catalyzed Proton Exchange between Toluene and Tritiated Dimethyl Sulfoxide. // J. Amer. Chem. Soc., 85, {19), 3000-3002(1963)

819. Hofmann J.E., Muller R.J., Schriesheim A. Ionization rates of weak acids. II. Base-catalyzed proton exchange between polyalkylbenzenes and tritiated dimethyl sulfoxide. // J. Amer. Chem. Soc. 1963. - V. 85. -P. 3002-3006

820. Шапиро И.О., Раннева Ю.И., Шатенштейн А.И. Исследование зависимости коэффициента Бренстеда от протофильности катализатора в реакциях ионизации ароматических связей СН бензола и его производных. // Журн. общей химии. 1979. - Т. 49. -С. 2030-2036

821. Калинин В.Н., Удалов Н.И., Усатов A.B. Синтез арилпропионовых кислот через ^-металлирование (алкиларен)хромтрикарбонилов. // Изв. АН СССР, серия хим. 1987. - С. 1672-1673

822. Калинин В.Н., Моисеев С.К., Бахмутов В.И., Удалов Н.И. Синтез 6,7-бензоморфанов с использованием аренхромтрикарбонильных комплексов. // Rev. Roumaine Chim. 1989. - V. 34. - P. 503-508

823. Kalinin V.N., Moiseev S.K., Bakhmutov V.l., Cherepanov I.A. Arenetricarbonylchromium complexes in the synthesis of 6,7-benzomorphanes. // J. Organometal. Chem. 1990. - V. 383. - P. 85-91

824. Müller Т.Е., Beller M. Metal-initiated amination of alkenes and alkynes. // Chem. Rev. 1998. - V. 98. - P. 675-704

825. Molander G.A., Romero J.A.C. Lanthanocene catalysts in selective organic synthesis. // Chem. Rev. 2002. - V. 102. - P. 2161-2186

826. Schlummer B., Hartwig J.F. Bronsted acid-catalyzed intramolecular hydroamination of protected alkenylamines. Synthesis of pyrrolidines and piperidines. // Org. Lett. 2002. - V. 4. - P. 1471-1474

827. Beller M., Breindl C., Riermeier T.H., Eichberger M., Trauthwein H. Base-catalyzed synthesis of Ar-(2-arylethyl)anilines and base-promoted domino synthesis of 2,3-dihydroindoles. // Angew. Chem., Int. Ed. -1998.-V. 37.-P. 3389-3391

828. Beller M., Breindl C. Base-catalyzed hydroamination of aromatic olefins an efficient route to l-aryl-4-(arylethyl)piperazines. // Tetrahedron. - 1998. - V. 54. - P. 6359-6368

829. Seijas J.A., Vázquez-Tato M.P., Entenza C., Martínez M.M., Onega M.G., Veiga S. Synthesis of /?-phenylethylamines from styrene derivatives. // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 5073-5076

830. Kawatsura M., Hartwig J.F. Palladium-catalyzed intermolecular hydroamination of vinylarenes using arylamines. // J. Amer. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 9546-9547

831. Molander G.A., Dowdy E.D. Lanthanide-catalyzed hydroamination of hindered alkenes in synthesis: Rapid access to 10,11-dihydro-5//-dibenzo- a,£/.cyclohepten-5,10-imines. // J. Org. Chem. 1999. - V. 64.-P. 6515-6517

832. Molander G.A., Dowdy E.D., Pack S.K. A diastereoselective intramolecular hydroamination approach to the syntheses of (+)-, (±)-, and (-)-pinidinol. // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 4344-4347

833. Ryu J.-S., Marks T.J., McDonald F.E. Organolanthanide-catalyzed intramolecular hydroamination/cyclization of amines tethered to 1,2-disubstituted alkenes. // Org. Lett. 2001. - V. 3. - P. 3091-3094

834. Cheng C., Sun J., Xing L., Xu J., Wang X., Hu Y. Highly chemoselective Pd-C catalytic hydrodechlorination leading to the highly efficient N-debenzylation of benzylamines. // J. Org. Chem. 2009. - V. 74.-P. 5671-5674

835. Wang X., Dong Y., Sun J., Xu X., Li R., Hu Y. Nonracemic Betti base as a new chiral auxiliary: Application to total syntheses of enantiopure (2S,6R)~ dihydropinidine and (25',6i?)-isosolenopsins. // J. Org. Chem. 2005. - V. 70.-P. 1897-1900

836. Калинин В.Н., Черепанов И.А., Моисеев С.К. Селективное металлирование алкиларенхромтрикарбонилов в бензильное положение амидами лития. // Металлоорганич. химия. 1991. - Т. 4.-С. 177-181

837. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K. Benzylic functionalization of (^6-alkylarene) chromiumtricarbonyl complexes. // J. Organometal. Chem. 1997. - V. 536-537. - P. 437-455

838. McGrew G.I., Temaismithi J., Carroll P.J., Walsh P.J. Synthesis of polyarylated methanes through cross-coupling of tricarbonylchromium-activated benzyllithiums. // Angew. Chem. Int. Ed. (Engl.). 2010. - V. 49.-P. 5541-5544

839. Zhang J., Stanciu C., Wang В., Hussain M.M., Da C.-S., Carroll P.J., Dreher S.D., Walsh P.J. Palladium-catalyzed allylic substitution with (^6-arene-CH2Z)Cr(CO)3-based nucleophiles. // J. Amer. Chem. Soc. -2011. V. 133. - P. 20552-20560

840. Trost B.M., van Vranken D.L. Asymmetric transition metal-catalyzed allylic alkylations. // Chem. Rev. 1996. - V. 96. - P. 395-422

841. Trost B.M., Crawley M.L. Asymmetric transition-metal-catalyzed allylic alkylations: applications in total synthesis. // Chem. Rev. 2003. -V. 103.-P. 2921-2943

842. Blagg J., Davies S.G. Stereospecific conversion of N,N-dimethylamphetamine into iV-methylpseudoephedrine. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. - P. 653-654

843. Моисеев C.K., Черепанов И.А., Калинин B.H. Использование (алкиларен)хромтрикарбонилов в синтезе «-фенилкарбоновыхкислот. // V Всес. конф. по металлоорг. химии, Юрмала, 1 -4 апреля 1991 г. Тезисы докл. - Рига. - 1991. - С. 210

844. Калинин В.Н., Черепанов И. А., Моисеев С.К. (if-Арен)хромтрикарбонильные комплексы в органическом синтезе. Синтез 2-арилкарбоновых кислот и С-норбензоморфанов. // Металлоорганич. химия. 1992. Т. 5. - С. 1356-1363

845. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K. Synthesis of 2-arylcarboxylic acids and C-norbenzomorphans via if-arenetricarbonylchromium complexes. // Mendeleev Commun. 1992. -P. 113-114

846. Shen T.Y. Perspectives in nonsteroidal anti-inflammatory agents. // Angew. Chem. Int. Ed. 1972. - V. 11. - P. 460-472

847. Rieu J.-P., Boucherie A., Cousse H., Mouzin G. Methods for the synthesis of antiinflammatory 2-aryl propionic acids. // Tetrahedron. -1986.-V. 42.-P. 4095-4131

848. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K. 1,2- and 1,4-addition reactions of <z-metallated (76-alkylarene)-tricarbonylchromium complexes to carbonyl compounds. // Mendeleev Commun. 1993. - P. 43-45

849. Шульпин Г.Б. // Органические реакции, катализируемые комплексами металлов. М. - Наука. - 1988. - С. 247

850. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K. Benzylic organozinc derivatives of (^6-alkylarene)tricarbonylchromium complexes: cross-coupling reactions with organic halides. // Mendeleev Commun. 1994. -P. 53-55

851. O'Brien P. Cadmium and zinc // In: Comprehensive Organometallic Chemistry II. Abel E.W., Gordon F., Stone A., Wilkinson G. (Eds.). -Pergamon. - 1995. -V. 3.-P. 175-206

852. Бацанов A.C., Стручков Ю.Т. И Проблемы кристаллохимии. — M. — Наука. 1987.-С. 7

853. Rees В., Coppens P. Electronic structure of benzene chromium tricarbonyl by X-ray and neutron diffraction at 78 K. // Acta Crystal. 1973. - V. B29. -P. 2516-2528

854. Kalinin V.N., Cherepanov I.A., Moiseev S.K., Dolgushin F.M., Yanovsky A.I., Struchkov Yu.T. 2-^-AUyl-l,l,l-tricarbonyl-//-(/7;: rf. diphenylmethyl)chromi-umpalladium(Pd-Cr) at 13 OK. // Acta Cryst. -1993.-V. C49. P. 805-808

855. Watts W.E. Ferrocenylcarbocations and related species. // J. Organometal. Chem. Libr. 1979. - V. 7. - P. 399-459

856. Калинин В.Н., Баханова И.В., Кобак В.В., Моисеев С.К. Этиленкеталь 14/?-гидрокси-17-нор-17-фенилдигидрокодеинона -первое iV-арильное производное морфиновых алкалоидов. // Изв. АН. Сер. хим. 1997. - С. 879-880

857. Abramovitch R.A., Burton D.H.R., Finet J.P. Newer methods of arylation. // Tetrahedron. 1988. - V. 44. - P. 3039-3071

858. Arnauld Т., Burton D.H.R., Doris E. The chemistry of pentavalent organobismuth reagents. Part 14. Recent advances in the copper-catalyzed phenylation of amines. // Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 4137-4144

859. Suzuki H., Matano Y. Organobismuth compounds: synthesis, properties and uses in organic transformations. // In: Chemistry of arsenic, antimony, and bismuth. Norman N.C. (Ed.). - Blackie Academic and Professional. - London. - 1998. - P. 283-344

860. Моисеев C.K., Баханова И.В., Шмидхаммер Г., Калинин В.Н. Синтез jV-фенилзамещенных производных морфиновых алкалоидов. // Изв. АН. Сер. хим. 1999. - С. 595-598