Синтез и некоторые превращения нуклеозидов пиримидинового ряда и N-гликозидов 6,7-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ' И Г* С ЛД ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ Г а

ДЕК ПП

На правах рукописи

СУЮНДУКОВА МИНЗАЛЯ В АСИЛОВНА

СИНТЕЗ И НЕКОТОРЫЕ-ПРЕВРАЩЕНИЯ НУКЛЕОЗИДОВ ПИРИМИДИНОВОГО РЯДА И М-ГЛИКОЗИДОВ б,7-ДИФТОР-4-ОКСОХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2000

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и Башкирском государственном аграрном университете

Научный руководитель:

Научный консультант:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Мустафин А.Г.

доктор химических наук, профессор Абдрахманов И.Б.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор Одиноков В.Н.

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Харисов Р.Я.

Ведущая организация: Уфимский государственный нефтяной

технический университет

Защита диссертации состоится 22 декабря 2000 года в 1400 на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН, по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан 21 ноября 2000 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А. Валеев

"гз29о

~о о. л оаа Г)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Число публикуемых в настоящее время работ, посвященных синтезу, биологической активности и применению нуклеози-дов и их аналогов в медицине, биохимии, а также сельском хозяйстве, свидетельствует об интенсивном развитии химии Нуклеозидов. Данные о биохимической активности соединений, содержащих элементы структуры нуклеиновых оснований и углеводов, но имеющих существенные структурные различия по сравнению с обычными гликозидами, однозначно указывают на целесообразность значительного расширения круга синтезируемых модифицированных нуклеозидов. Поэтому исследования, направленные на синтез новых неприродных аналогов нуклеозидов, отличающихся строением как гетероциклического, так и углеводного компонентов, трудно переоценить.

Настоящая работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов и N-гликозидов" (№ гос. регистрации 01.94.0009080) и по интеграционному проекту с Башкирским государственным аграрным университетом.

Целью работы являлись поиск эффективных способов гликозилирова-ния 6-метилурацила и 5 -нитро-6-метилурацила различными моносахаридами, разработка путей синтеза высокоактивного противовирусного препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D,tT), получение 7-аминопроизводных N-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

Научная новизна.

Выполнен синтез нуклеозидов на основе D-ксилозы и проведены трансформации углеводного и агликонового фрагментов.

Разработано N-3-гликозилирование пиримидиновых оснований 6-метилурацила и 5-нитро-б-метилурацила.

Разработан эффективный способ синтеза 3'-дезокси-2',3'-дидегидро-тимидина (D4T).

Впервые осуществлена реакция одновременного деблокирования гидро-ксильных групп в углеводной части и карбоксильной группы дифторхиноло-нового фрагмента.

Практическая ценность. Синтезирован ряд водорастворимых нуклеозидов 6-метилурацила и 5-нитро-б-метилурацила - перспективных иммуностимуляторов; предложен улучшенный способ синтеза известного анти-ВИЧ препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D4T) с использованием доступного сырья и материалов; найден удобный метод получения аминопроизводных нуклеозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты -аналогов известных антибиотиков.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Совещании "Лесохимия и органический синтез" (Сыктывкар, 1996), Юбилейной научно-технической конференции УТИС (Уфа, 1996), VII Всероссийской с ту-

денческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 1997), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1998), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения" (Бирск, 1998), Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Проблемы АПК на Южном Урале и Поволжье" (Уфа

1999), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург,

2000).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 8 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Превращения P-D-ксилофуранозилнуклеозидов" (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы (140 наименований) и приложения, содержит 22 схемы и 4 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Гликозилирование С-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила

6-Метилурацил (1) - широко известное иммуностимулирующее средство. Поэтому его производные представляют большой интерес как потенциальные лекарственные препараты. С целью получения новых перспективных водорастворимых форм нами изучено гликозилирование этого соединения. Для оценки влияния защитных групп моносахарида на состав продуктов реакции и для получения нуклеозидов на основе 6-метилурацила были использованы 1,2,3-три-0-ацетил-5-0-бензоил-0-ксилофураноза (3), 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-О-ксилофураноза (4) и 1,2-ди-0-ацетил-3,5-ди-0-бензоил-В-ксило-фураноза (5).

Конденсацию 2,4-бис(триметилсилил)-6-метилурацила (2), полученного кипячением 6-метилурацила в избытке гексаметилдисилазана и триметил-хлорсилана в присутствии ДМФА, с моносахаридами 3-5 проводили в растворе 1,2-дихлорэтана или ацетонитрила в присутствии SnCl4. В результате образуются исключительно N-3-замещенные нуклеозиды 6-8. Наибольшие выходы нуклеозидов 6 (85%), 7 (64%), 8 (74%) достигаются при проведении реакции в CH3CN в присутствии 1.5 экв SnCl4 (Таблица 1).

Влияние различных защитных групп в D-ксилофузанозах 3-5 на состав продуктов гликозилирования не является определяющим. Установлено, что во всех случаях образуются исключительно N-3 -замещенные нуклеозиды.

СН3

СНэ

¿г^нн

ВгО-, О-

ОА6 3

1

гмдс, тмхс,

ДМФА

СНз

Ам

[ X

(СНз)зао ^N^051(043)3

г

АеО-|

чгОАс 7'"0Лс

ОАс 4

ОАс 6 СНз

СНз

А™-

О^Л ^ «АЛ,

ВгО-. о.

ОАс ОАс 5

ОАс 7 СН3 NN

он 9

Вг(

Л

сАмА,

ОАс 8

Таблица 1

Влияние растворителя и количества БпС^ на выход нуклеозидов 6,7,8

Раствори- Количество БпСЦ Выход нуклеозидов, %

тель 6 7 8

СН3СЫ СН3СЫ СН3СЫ 1,2-ДХЭ 1,2-ДХЭ 1,2-ДХЭ

1экв 1.5 экв 2 экв 1экв 1.5 экв 2 экв

62 85 47 63 62 65

48 64 60 59 53 59

58 74 50 61 60

59

Для подтверждения N-3 гликозилирования были сняты УФ-спектры соединения 9 в нейтральной и щелочной средах. В нейтральном водном растворе максимум УФ-поглощения соединения 9 соответствует X = 264.8 нм, а /,„|П = 234.1 нм. В 0.1 н водном ЫаОН максимум поглощения представлен в области 289.9 нм и минимум - в области 248.9 нм. Т.о. спектр УФ-поглощения нуклеозида 9 в щелочной среде претерпевает сильный бато-хромный сдвиг, что характерно для И-З-замещенных пиримидинов.

В спектре ПМР соединения 9 прослеживается синглетный сигнал протонов метальных групп пиримидинового цикла в области 2.12 м.д. Константа спин-спинового взаимодействия углеводного протона Н-Г 11,2 = 5.16 Гц, что несколько выше по сравнению с N-1-замещенными ксилофуранозидами. Это, вероятно, обусловлено наличием в пиримидиновом цикле двух атомов кислорода, близко расположенных к сахарной части и способных взаимодействовать с протонами Н-Г или Н-2'.

С целью получения новых перспективных производных 6-метилурацила мы синтезировали 5-нитро-б-метилурацил (10), а также нуклеозиды на его основе, для чего были использованы 1,2,3,4-тетра-О-ацетил-а-В-ксило-фураноза (4), 1,2,3Дб-пента-О-ацетил-а-Б-глюкопираноза (12), 1,2,3,4,6-пента-О-ацетил-а-В-галактопираноза (13) и 3,4,6-три-О-ацетил-В-глюкаль (14).

5-Нитро-6-метилурацил (10) получали из 6-метилурацила (1) обработкой смесью концентрированных НЫОз и Н2804 в соотношении 1:1. Выход составлял 72%. Для введения в реакцию гликозилирования 5-нитро-б-метилурацил силилировали кипячением в избытке ГМДС и ТМХС в присутствии ДМФА.

HN

А

сн.

ныоз. H2S04 1

сн.

ГМДС, ТМХС, ДМФА

OSi(CH3)3

10

11

о

1

Реакция конденсации ацетильных производных 4,12-14 с силилирован-ным 5-нитро-6-метилурацилом (11) проводилась в растворе ацетонитрила в присутствии SnCl4.

Было замечено, что наиболее высокие выходы продуктов реакции (8090%) бьши достигнуты при введении в реакцию 50%-ного избытка силилиро-ванного основания и использовании 3 экв SnCl4 по отношению к 2,4-бис(триметилсилил)-5-нитро-6-метилурацилу (11).

Нами было установлено, что в этих условиях в качестве основного продукта образуются N-3-замещенные нуклеозиды 3-(2,3,5-три-0-ацетил-р-В-ксилофуранозил)- (15), 3-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-Р-В-глюкопиранозил)- (16), 3-(2,3,4,6-тетра-0-ацетил-Р-В-галактопиранозил)- (17), 3-(2,3-дидезокси-2,3-дидегидро-4,6-ди-0-ацетил-Р-В-глюк0пиранозил)-5-нитро-6-метилурацил (18).

Деблокированием гидроксильных групп соединений 15-18 действием NH3/CH3OH получены соответствующие нуклеозиды 19-22.

сн3

ноп сЛгДо

но 20

\

сн.

ын

сн3

NN

/-.и 1 '

/

он

„

но-, о-'-м-'^о но ;—о

но

\

о'

сн.

(До

22

Структура синтезированных нуклеозидов однозначно доказывается спектрами УФ-поглощения, ПМР и ЯМР 13С. Так, сравнение спектров УФ-поглощения нуклеозида 20 в нейтральных и щелочных водных растворах показывает значительное смещение максимумов, что характерно для N-3-нуклеозидов. Например, максимум поглощения соединения 20 в Н2О проявляется в области 276.50 нм, а в 1 н водном ЫаОН происходит сильный бато-хромный сдвиг максимума до 319.50 нм.

В спектрах ЯМР 13С сигналы аномерного углерода Ы-З-нуклеозида проявляются в более сильном поле, чем в случае Ы-1-нуклеозида.

Во всех реакциях конденсации Сахаров с нуклеиновыми основаниями в присутствии кислот Льюиса необходим избыток катализатора, т. к. он расходуется, во-первых, на взаимодействие с сахарным компонентом с образованием ацилоксониевого иона, и, во-вторых, на комплексообразование с сили-лированным гетероциклическим основанием. Первый процесс в данном случае связан со взаимодействием БпСЦ с ацетилированными сахарами. Если 1 и 2 ацетогруппы находятся в транс-положении, то имеет место внутримолекулярная нуклеофильная атака 2-ацилоксигруппы по атому углерода в положении 1, в результате чего образуются довольно устойчивый 1,2-ацилоксониевый ион 23 и его противоион БпСЦОАс". В результате участия этого карбкатиона в нуклеозидном синтезе образуется р-нуклеозид А. У 1,2-цис-углеводов перераспределение неподеленной электронной пары кислорода кольца приводит к образованию иона карбоксония 24, который может перегруппироваться в ион ацилоксония 23, а последний образует соединение А. Кроме того, ион карбоксония 24 может сразу реагировать с пиримидиновым основанием с образованием смеси а- и Р- аномеров А и Б.

\ "

сн,

051(СН3)3 11

ЭпСЦ ОАС~ АсО-

\ + °

I О Ас О-С-СН,

а

23

%

+ ЭпС! 4 + АсОБСНз

АсО

УА° 7

А

1 «о

о-с" ^сн3

0-С-СН-, II

о

24

3 и

ГУ

о^Ч/1"

сн.

Таким образом, разработан эффективный способ гликозилирования 5-нитро-6-метилурацила различными моносахаридами в условиях силильного метода синтеза нуклеозидов.

1.2. Синтез 2\3'-дидегндронуклеозидов

Известно, что некоторые 2',3'-дидегидронуклеозиды проявляют высокую противовирусную активность. Среди препаратов этой группы, одним из широко известных эффективных ингибиторов ВИЧ является 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидин (ОД). Нами были изучены пути синтеза этого соединения, его строение, а также предложен механизм протекающих реакций.

В настоящее время известно большое количество способов синтеза данного препарата. Выбранный нами путь синтеза включает три этапа:

1. Введение необходимых защитных групп в молекулу Б-ксилозы.

2. Конденсация соответствующим образом защищенного моносахарида с си-лилированным тимином.

3. Функционализация углеводной части нуклеозида (индукция двойной 2',3'-связи и снятие защитных групп).

Ретросинтетический анализ структуры Б4Т показывает, что одним из путей его синтеза является использование а качестве ключевого соединения 2',3'-димезильных (или тозильных эфиров) ксилофуранозидов тимина.

0М5

25 26 27-29

X = ОСН3 (27), ОАс (28), С1 (29).

Поэтому получение 2-0- и З-О- мезилированых производных типа 27-29 является основной задачей данного синтеза. Нами предложен удобный путь синтеза 2,3-ди-О-мезилированных моносахаридов.

30 31 95%

„ „ В2О-1 О ВгО-. о

- Вг0^>осн3 -Шг Т^-ОАС-„ Т^-с,

I.. ОМб ОМЭ

0М5

27 88% 28 91% 29

При кипячении соединения 30 в растворе СН3ОН в присутствии 2-3 капель Нг804 образуется метоксипроизводное 31, которое при последующем мезилировании метансульфохлоридом в пиридине при комнатной температуре образует с 88%-ным выходом 1-0-метокси-2,3-ди-0-мезил-5-0-бензоил-О-ксилофуранозу (27). Мезильная группа устойчива в кислых средах, хорошо "снимается" в щелочных, кроме того является хорошей уходящей группой в реакциях нуклеофильного замещения и элиминирования. Эти свойства группы удовлетворяют условиям синтеза 2',3'-ненасыщенных нуклеозидов.

Ацетилирование соединения 27 уксусным ангидридом в уксусной кислоте в присутствии концентрированной Н28С>4 приводит к смеси а- и Р-аномеров соединения 28. Пропускание газообразного НС1 через раствор соединения 28 дает хлорпроизводное 29.

При конденсации 20%-ного избытка 2,4-бис(триметилсилил)тимина (32) с моносахаридами 27-29 в растворе 1,2-дихлорэтана или ацетонитрила в присутствии БпСи наряду с димезилированным нуклеозидом 26 образуются соединения 33,34.

27-29 32 26 33

о

34

Возможно, наличие 2-О-мезильной группы в моносахариде способствует образованию как катиона 35, который приводит к р-нуклеозиду 26, так и иона карбоксония 36, реакции которого могут привести к побочным продуктам.

Всегда в реакционной смеси остается значительное количество непро-реагировавшего моносахарида, что затрудняет выделение целевого продукта.

ОМв

Нами была предпринята попытка оптимизации условий синтеза соединения 26. Результаты приведены в Таблице 2.

Таблица 2

Влияние условий реакции на выход нуклеозида 26

Исходный Растворитель Катализатор Условия Выход,

моносахарид реакции %

28 1,2-ДХЭ 8пС1„ 20°С, 4.5 ч 33

» СНзСЫ II 30

н п СН381803СР3 20°С, 16 ч 31

н 1,2-ДХЭ 29

н н СН)8Ю1+Ыа1 20°С, 4.5 ч 25

II СНзСЫ II II 27

п 1,2-ДХЭ СНзБП 20°С, 16 ч 32

Ни один из приведенных методов не позволил получить соединение 26 с высоким выходом, что заставило нас вернуться к разработанной прежде схеме, в которой в реакцию конденсации вводится смесь а- и (3-аномеров соединения 37. Для получения требуемого соединения 26 необходимо провести избирательное 2'-дезацетилирование нуклеозида 38 с последующим мезили-рованием 2'-положения. Последующая реакция 2'-0-деблокированного нуклеозида 39 с метансульфохлоридом в пиридине при 0°С приводит с выходом 78% к димезилату 26, структура которого идентифицирована сравнением со спектрами известного вещества.

ОАс

37

32

Н№

ОМв

26

сАи-^

38

о

:ХУ

А"

Ш- "У СНз

Вг0"1 ^ Змв

39

Нами была проведена оптимизация стадии дезацетилирования. На ряду с 1- м раствором Н2804, используемым ранее, мы применяли гидразин гидрат, я-толуолсульфокислоту и хлорную кислоту (Таблица 3).

Таблица 3

Зависимость выхода нуклеозида (39) от использованных реагентов

Реагенты Растворитель Условия реакции | Выход, %

Н2804 СНзСИ

НСЮ4 СНзОН

С7Н850з СНЗОН

Н,Н4хН20 СН3СООН/С3Н3Ы

75°С, 18 ч 80°С, 7 ч 80°С, 3 ч 20°С, 16 ч

49 45 20 89

Наилучшие результаты были получены при использовании гидразин гидрата в смеси уксусная кислота/пиридин (1:4) в течение 16 ч. Так как гидразин гидрат является региоселективным 2'-0-дезацилирующим агентом, его применение исключает возможность деблокирования положений 3' и 5', защищенных мезильной и бензоильной группами. Реакция проходит однозначно с образованием 1-(5-0-бензоил-3-0-мезил-|3-В-ксилофуранозил)тимина (39).

Структура нуклеозидов 38, 39 однозначно доказывается спектрами УФ-поглощения, ЯМР *Н и |3С, а также данными элементного анализа. Так, в спектре ПМР соединения 38 протоны метальных групп тимина, ацетила и метансульфонилового остатка представлены тремя трехпротонными сингле-тами при 1.57, 2.20 и 3.21 м.д., соответственно, в то время как у вещества 39 представлены только протоны метальных групп тимина и метансульфонило-

вого остатка в области 1.74 и 3.03 м.д. В углеводной части спектра ПМР соединения 39 при 5.49 м.д. прослеживается дублетный сигнал протона гидро-ксильной группы ОН-2'.

Спектры ЯМР 13С соединений 38, 39 отличаются тем, что в спектре нук-леозида 39 отсутствуют сигналы метального и карбоксильного углеродных атомов ацетогруппы, тогда как у его предшественника 38 эти сигналы проявляются при 20.60 и 169.76 м.д., соответственно.

Кроме уже описанного метода синтеза ключевого соединения 26, мы пытались осуществить и другие схемы, которые могли бы привести к желаемому соединению.

ОН ОМэ

42 26

Так, например, в одной из таких попыток мы вводили в реакцию конденсации с силилированным тимином тетраацетат 4. Последующее снятие защитных групп проводили действием СНзОМа/СНзОН. Но, к сожалению, реакцию бензоилирования соединения 41 и дальнейшего мезилирования по данной схеме осуществить не удалось.

Кроме этого, нами была предпринята попытка введения в реакцию конденсации 1,2-0-изопропилиден-3-0-мезил-5-0-бензоил-а-В-ксилофура-нозы 30.

о о

ОН ОМ5

30 39 26

Хотя конденсация соединения 30 с 2,4-бис(триметилсилил)тимином 32 приводит к образованию нуклеозида 39, реакция протекает не до конца, т.е. в реакционной смеси много исходного сахара, выход продукта очень низкий.

Дальнейший синтез БД заключается в получении промежуточного 2,2'-ангидросоединения 34, обработкой димезилированного соединения 26 бен-зоатом натрия в ДМФА с последующей трансформацией полученного нуклеозида 34 в ненасыщенный нуклеозид 33. Снятие защитной группы осуществляли обработкой 0.1 н раствором СНзСЖа/СНзОН, где выход З'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (25) составляет 87%.

Нами установлено, что выдерживание 2,2'-ангидросоединения 34 с Ш в сухом 1,2-диметоксиэтане в течение 8 ч приводит к дидегидронуклеозиду 33 с выходом 93%.

26 34 33

о

25

Необходимо отметить, что 2',3'-ди-0-метансульфонильная группировка ксилофуранозидов является высокореакционным центром, способным легко вступать в реакции 1,2-элиминирования и нуклеофильного замещения, протекающие по 5м2-механизму.

Вероятно, образование двойной 2',3'-связи проходит путем атаки аниона йода по Бы2-механизму на углерод С-3', что, естественно, приводит к нефик-сируемому З'-йодиду 43. Так как промежуточный З'-йодид имеет трансконфигурацию по отношению к 2,2'-0-ангидросвязи, происходит быстрое восстановительное транс-элиминирование в присутствии второго аниона йода с образованием 2',3'-ненасыщенного нуклеозида 33 и молекулы йода Гг.

I Г

34 43 33

При действии Ш в сухом 1,2-диметоксиэтане при 20°С на 3',5'-дибензоильное производное 44 происходит раскрытие 2,2'-ангидросвязи с образованием 2'-дезокси-2'-иодпроизводного 45.

I

44 45

Таким образом, установлено, что решающее значение в этой реакции имеет природа защитной группы в положении 3' сахарного фрагмента. Так, если в положении 3' находится мезильная группа, обработка с Ш приводит к образованию 2',3'-дидегидросоединения 33, чего не происходит в случае использования З'-О-бензоильного соединения. Но надо отметить, что эта реакция З'-О-бензоильных производных может быть использована для получения 2'-дезоксипроизводных нуклеозидов, биологическая активность которых известна.

1.3. Синтез амннопроизводных 1Ч-глнкозндов б-фторхинолон-карбоновой кислоты

Целью нашей работы на данном этапе являлось изучение химических превращений нуклеозидов на основе этилового эфира фторхинолонкарбоно-вой кислоты по агликоновому фрагменту. Ранее в лаборатории гетероциклических соединений ИОХ УНЦ РАН были проведены реакции гликозилирова-ния этилового эфира 6,7-дифтор-4-хинолон-3-карбоновой кислоты Б-ксило-фуранозой и получен гликозид 49. Известно, что почти все практически важные фторхинолоны содержат в 7 положении С-Ы-связь. С целью расширения

круга антибиотиков фторхинолонового ряда мы синтезировали ряд амино-производных соединения 49.

/СООЕ1

ГМДС. дйфа; кипячение

'^САс^^-'С

БпСЦ. СК«^

46

47

-СООЕ1

ЫН, / МеОН

—о -*

20 С, 24 ч

/•СООЕ1

НО

ОАс ОН

48 49

Структура соединения 49, полученного из нуклеозида 48 обработкой ЫНз/СНзОН, установлена спектральными методами.

В указанных условиях аммонолиз сложноэфирной группы в положении 3 не происходит. В спектре ПМР имеются характерные сигналы метальной и метиленовой групп в области 1.39 и 4.20 м.д. с КССВ 7.0 Гц. Ароматические протоны Н-5 и Н-8 проявились в виде дублет-дублетных сигналов при 8.11 и 7.81 м.д., соответственно. Химические сдвиги протонов ксилофуранозильной части молекулы соответствуют расчетным. Наличие сигналов этильной группы (5 = 14.21 и 58.95 м.д.), ароматических атомов углерода, расщепленных на двух атомах фтора, а также атомов углерода ксилофуранозильной части на спектре ЯМР 3С однозначно доказывает указанную структуру Ы-гликозида.

Взаимодействие соединения 49 с аминами (пиперазином, Ы-метил-пиперазином, морфолином, пиперидином) в растворе ДМФА при 110°С приводит к продуктам 50-53 с выходами 72, 78, 5.0,41 %, соответственно.

Структура полученных соединений 50-53 доказана спектральными методами. Так, в спектре соединения 51 замещение атома фтора в положении 7 ароматического кольца Ы-метилпиперазиновым фрагментом приводит к значительному изменению ароматической части спектров ЯМР. В спектре ПМР протоны 5-Н, 8-Н проявляются дублетными сигналами при 7.77 и 7.00 м.д. с КССВ 13.5 и 6.90 Гц, соответственно, кроме того на наличие М-метилпиперазинового фрагмента в спектре указывают соответствующие сигналы метильной (синглет при 2.25 м.д.) и четырех метиленовых групп в виде . дублет-дублетов в области 3.30 и 2.53 м.д. с КССВ 4.9 Гц.

Наиболее характерными в спектре ЯМР |3С соединения 51 являются сигналы атомов углерода 0.-1 при 143.92 м.д. с КССВ 9.20 Гц и С-6- при

152.39 м.д. с КССВ 245.92 Гц. Величины химических сдвигов и характер расщепления сигналов доказывают факт замещения атома фтора в положении 7 Ы-метилпиперазиновым фрагментом, сигналы метиленовых групп которого проявляются в области 49.30 и 54.30 м.д., а Ы-метильная группа при 45.59 м.д.

ЬЮ N НО

г

N

НО

50

он о

он

51

-СООЕ1

СООЕ1

СООЕ(

Нами установлено, что действие ЫаОН/СН3ОН на нуклеозид 48 приводит к снятию защитных групп не только в сахарном фрагменте гликозида, но и этильной группы в 3 положении хинолоновой структуры. Так, в спектре ПМР продукта реакции не наблюдаются характерные сигналы метильной и метиленовой групп.

/Сооа р

К1аОН / сн3он

20°С,24 ч

но

ОАс

48

5н°-

он

54

-соон

Таким образом, нами впервые осуществлена реакция одновременного деблокирования защитных групп в углеводной части и сложноэфирной группы в агликоне.

Полученный нуклеозид 54 вводили в реакции замещения атома фтора при С-7 аминами.

нм

г

N

НО

НаСЫ

/—Ч

но

он о

56

он

55

:ххд

■соон

соон

Итак, нами получен ряд производных гликозидов 6-фторхинолон-карбоновой кислоты с С-Ы-связыо в положении 7 агликонового фрагмента.

Конформационные особенности строения И-гликозидов 6-фтор-хинолонкарбоновой кислоты изучали в растворе ДМСО-<16 при комнатной температуре.

Методом разностной спектроскопии ЯЭО проведена оценка "син-анти" конформационной заселенности ряда модифицированных по основанию гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

ноос^

но

син-

он анти-

N ЫН

Для этого были измерены ЯЭО для соединений 1 -(Р-Б-ксилофуранозил)-6-фтор-7-(пиперазин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (55) и 1-(Р~ 0-ксилофуранозил)-6-фтор-7-(4-метилпиперазин-1 -ил)-4-оксо-3 -хинолинкар-боновой кислоты (56). В таблице 4 приведены результаты исследований Ы-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты методом ЯЭО.

Таблица 4

Результаты протон-протонного ЯЭО для N-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты методом ЯЭО.

Соединение Насыщаемый ЯЭО, %

протон

55 Н-2 Н-1'(1.2),Н-2'(2.82)

56 Н-2 Н-2'(3.3) Н-5 Н-1'(8.69)

Исследованные N-гликозиды 6-фторхинолонкарбоновой кислоты проявляют предпочтительную "анти-" конформацию вокруг N-гликозидной связи.

ВЫВОДЫ

1. Выполнен цикл исследований по синтезу и трансформациям углеводного и агликонового фрагментов нуклеозидов пиримидинового ряда и N-гликозидов 6,7-дифтор-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

2. Проведено N-3-гликозилирование 6-метилурацила и 5-нитро-6-метил-урацила в условиях силильного метода синтеза нуклеозидов, изучено влияние природы растворителя и количества катализатора на выход продуктов.

3. Предложен перспективный путь синтеза известного противовирусного препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D4T) введением двойной связи в углеводный фрагмент 2,2'-ангидро-1-(3-0-мезил-5-0-бензоил-Р-0-ликсофуранозил)тимина.

4. Установлена зависимость направления индукции двойной связи от природы защитной группы в положении 3 углеводного фрагмента. Так, в случае бензоильной защиты взаимодействие с НЗ приводит с высоким выходом к 2'-дезокси-2'-йодпроизводным нуклеозидов.

5. Предложен способ синтеза новых аминопроизводных фторхинолоновых антибиотиков - 7-(пиперазин-1-ил)-, 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-, 7-(мор-фолин-1 -ил)-; 7-(пиперидин-1 -ил)-1 -(Р-0-ксилофуранозил)-6-фтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

Основные результаты диссертации изложены в следующих

публикациях:

1. Мустафин А.Г., Суюндукова М.В., Гатауллин P.P., Спирихин Л.В., Тол-стиков Г.А. "Превращения p-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Эффективный синтез 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидина". // Известия АН. Сер. хим. - 1997. - №7. - С. 1420 - 1421.

2. Мустафин А.Г., Суюндукова М.В., Гатауллин P.P., Фатыхов A.A. "Синтез 2'-дезокси-2'-йод^-0-ксилофуранозилурацила". // Башкирский химический журнал. 1999. - Т. 6, № 4. - С. 16 - 17.

3. Мустафин А.Г., Суюндукова М.В., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. "Превращения ß-D-ксилофуранозилнуклеозидов". // Башкирский химический журнал. 2000. - Т. 7, № 4. - С. 3-16.

4. Мустафин А.Г., Суюндукова М.В., Толстиков Г.А. // Тезисы докладов II совещания "Лесохимия и органический синтез". Сыктывкар, 1996 г.

5. Арсланова A.C., Мустафин А.Г., Суюндукова М.В. Синтез 3-ß-D-ксилофуранозил-6-метилурацила. // Тезисы докладов Юбилейной научно-технической конференции УТИС. Уфа, 1996 г. - С. 86.

6. Исмагилов P.P., Суюндукова М.В. Синтез и структура 2,2'-anntapo-ß-D-ликсофуранозилтимина. // Тезисы докладов VII Всероссийской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург, 1997 г. - С. 122-123.

7. Мустафин А.Г., Петрова М.А., Суюндукова М.В., Гимадиева А.Р., Спири-хин Л.В., Абдрахманов.И.Б., Толстиков Г.А. Синтез, структура и превращения ß-D-ксилофуранозилнуклеозидов. // Тезисы докладов XVI Менде-

■ леевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 1998 г. - С. 129130.

8. Суюндукова М.В., Исмагилов P.P., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. Синтез 2',3'-дидегидро-2',3'-дидезоксинуклеозидов. // Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения". Бирск, 1998 г. - С. 59-61.

9. Суюндукова М.В., Мустафин А.Г., Абдрахманов И.Б. "Превращения ß-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Эффективный синтез 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидина". // Тезисы докладов Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 1998 г.-С. 136.

10.Суюндукова М.В. "Превращения ß-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Эффективный синтез 2'-дезокси-2'-йод-Р-0-ксилофуранозилурацилов". // Тезисы докладов региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Проблемы АПК на Южном Урале и Поволжье". Уфа, 1998 г. - С. 273-274.

11 .Суюндукова М.В., Гимадиева А.Р., Мустафин А.Г. Синтез N-гликозидов этилового эфира 6-фторхинолонкарбоновой кислоты. // Тезисы докладов Молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 2000 г.-С. 298.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. ПРЕВРАЩЕНИЯ р-Б-КСИЛОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ.

1.1. Синтез 2',3'-ангидропроизводных нуклеозидов.

1.2. Синтез Р-О-арабинофуранозилнуклеозидов.

1.3. Синтез Р-Б-рибофуранозилнуклеозидов.

1.4. Синтез Р-Б-ликсофуранозилнуклеозидов.

1.5. Синтез З'-дезокси-р-Б-нуклеозидов.

1.6. Синтез 2', З'-дидезоксипроизводных нуклеозидов.

1.7. Модификация агликоновой части нуклеозидов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Гликозилирование 6-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила.

2.2. Синтез 2',3'-дидегидронуклеозидов.

2.3. Синтез 1Ч-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность работы. Бурно развивающаяся химия нуклеозидов занимает важное место в химии органических соединений. Об этом свидетельствует число публикуемых в настоящее время работ, посвященных синтезу, биологической активности и применению нуклеозидов и их аналогов в медицине, биохимии и сельском хозяйстве. Данные о биохимической активности соединений, содержащих элементы структуры нуклеиновых оснований и углеводов, но имеющих существенные структурные различия по сравнению с обычными гли-козидами, однозначно указывают на целесообразность значительного расширения круга синтезируемых модифицированных нуклеозидов. Поэтому исследования, направленные на синтез новых неприродных аналогов нуклеозидов, отличающихся строением как гетероциклического, так и углеводного компонентов, трудно переоценить.

Настоящая работа выполнена в рамках плановых исследований Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме "Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов и ]М-гликозидов" (№ гос. регистрации 01.94.0009080) и по интеграционному проекту с Башкирским государственным аграрным университетом.

Целью работы являлись поиск эффективных способов гликозилирования 6-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила различными моносахаридами, разработка путей синтеза высокоактивного противовирусного препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (04Т), получение аминопроизводных Ы-гликозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

Научная новизна.

Проведены исследования по синтезу нуклеозидов на основе Б-ксилозы и трансформации углеводного и агликонового фрагментов.

Разработано ТМ-З-гликозилирование пиримидиновых оснований 6-метил-урацила и 5-нитро-6-метилурацила.

Разработан эффективный способ синтеза 3'-дезокси-2',3'-дидегид-ротимидина (D4T).

Впервые осуществлена реакция одновременного деблокирования защитных групп в углеводной части и карбоксильной группы дифторхинолонового фрагмента.

Практическая ценность. Синтезирован ряд водорастворимых нуклеози-дов 6-метилурацила и 5-нитро-6-метилурацила - перспективных иммуностимуляторов; предложен улучшенный способ синтеза известного анти-ВИЧ препарата 3 '-дезокси-2',3 '-дидегидротимидина (D4T) с использованием доступного сырья и материалов; найден удобный метод получения аминопроизводных нуклеозидов 6-фторхинолонкарбоновой кислоты - аналогов известных антибиотиков.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на II Совещании "Лесохимия и органический синтез" (Сыктывкар, 1996), Юбилейной научно-технической конференции УТИС (Уфа, 1996), VII Всероссийской студенческой научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 1997), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 1998), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 1998), Всероссийской научно-практической конференции "Химические науки в высшей школе. Проблемы и решения" (Бирск, 1998), Региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов "Проблемы АПК на Южном Урале и Поволжье" (Уфа 1999), Молодежной научной школе по органической химии (Екатеринбург, 2000).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи, тезисы 8 докладов.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему "Превращения (З-Б-ксилофуранозилнуклеозидов" (глава 1), обсуждения

ВЫВОДЫ

1. Выполнен цикл исследований по синтезу и трансформации углеводного и агликонового фрагментов нуклеозидов пиримидинового ряда и 1ч[-гликозидов 6,7-дифтор-4-оксо-3-карбоновой кислоты.

2. Проведено Ы-З-гликозилирование 6-метилурацила и 5-нитро-6-метил-урацила в условиях силильного метода синтеза нуклеозидов, изучено влияние природы растворителя и количества катализатора на выход продуктов.

3. Предложен перспективный путь синтеза известного противовирусного препарата 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (04Т) введением двойной связи в углеводный фрагмент 2,2'-ангидро-1-(3-0-мезил-5-0-бензоил-Р-0-ликсо-фуранозил)тимина.

4. Установлена зависимость направления индукции двойной связи от природы защитной группы в положении 3 углеводного фрагмента. Так, в случае бен-зоильной защиты взаимодействие с Н1 приводит с высоким выходом 2'-дезокси-2'-йодпроизводным нуклеозидов.

5. Предложен способ синтеза новых аминопроизводных фторхинолоновых антибиотиков - 7-(пиперазин-1-ил)-, 7-(4-метилпиперазин-1-ил)-, 7-(морфо-лин-1-ил)-, 7-(пиперидин-1-ил)-1-(р-0-ксилофуранозил)-6-фтор-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.

1. Suhadolnic R.J. Nucleosides as Biological Probes. // Willey: New York. - 1979.

2. Rich M.A., Meyers P., Weinbaum G., Cory J.G., Suhadolnic R.J. Inhibition of human tumor cells by cordicepin. // Biochim. Biophys. Acta. 1965. - V. 95. -P. - 194.

3. Glazer R., Hartman K., Cohen O. Effekt of sangivamycin and xylosyladenine on the synthesis and methylation of polysomal ribo. // Biochem. Pharmacol. 1981. - V. 30. - P. 2697.

4. Краевский A.A. Модифицированные нуклеозиды и нуклеотиды, подавляющие репродукцию ВИЧ: анализ ситуации и вероятная перспектива. // Молекулярная биология. 1992. - Т. 26, вып. 4. - С. 724 - 725.

5. Гиллер С.А., Жук Р.А., Лидак М.Ю. Аналоги пиримидиннуклеозидов. I. ^-(а-фуранидильные)-производные природных пиримидиновых оснований и их антиметаболитов. // Докл. АН СССР. 1967. - Т. 176, № 2. - С. 332 -336.

6. Knapp S. Synthesis of complex nucleoside antibiotics. // Chem. reviews. 1995. -V. 95., №6. -P. 1859- 1876.

7. Anderson C.D., Goodman L., Baker B.R. Potentional anticancer agents. XIX. Synthesis of 2'-deoxyadenosine. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - P. 3967 - 3974.

8. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic studies. XIII. Synthesis of 6-Dimethylamino-9-(3'-amino-3'-deoxy-(3-D-arabinofuranosyl)purine. // J. Am. Chem. Soc. — 1955. V. 77. - P. 5900 - 5905.

9. Schaub R.E., Weiss M.J., Baker B.R. The synthesis of 9-(3-amino-3-deoxy-(3-D-xylofuranosyl)-6-dimethylaminopurine, an analog of the aminonucleoside derived from puromycin. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80. - P. 4692 -4697.

10. Davoll J., Lythgoe B., Trippett S. Deoxyribonucleosides and related compounds. Part III. Experiments with 2',3'-anhydropentofuranosyl-theophyllines. // J. Chem. Soc. 1951. - № 9. - P. 2230 - 2233.

11. Richtmyer N.K., Hudson C.S. Crystalline a-methyl-D-altroside and some new derivatives of D-altrose. // J. Am. Chem. Soc. 1941. - V. 63. - P. 1727 -1731.

12. Battistini C., Giordani A., Ermoli A., Franceschi G. Synthesis of 3'-fluoro-3'-deoxyadenosine. // Synthesis. 1990. - P. 900 - 905.

13. Reist E.J., Osieski J.H., Goodman L., Baker B.R. Potentional anticancer agents. LXI. A novel synthesis of «spongo» nucleosides. // J. Am. Chem. Soc. 1961. -Y. 83.-P. 2208-2210.

14. Fox J.J., Yung N, Davoll J., Brown G.B. Pyrimidine nucleosides. I. A new route for the synthesis of thymine nucleosides. // J. Am. Chem. Soc. — 1956. Y. 78. - P. 2117 - 2122.

15. Fox J.J., Yung N., Bendich A. Pyrimidine nucleosides. II. The synthesis of l-(3-D-arabinofuranosylthymine (spongothymidine). // J. Am. Chem. Soc. 1957. -Y. 79, № 11.-P. 2775.

16. Brown D.M., Parihar D.B., Todd A., Varadarajan S. Deoxynucleosides and related compounds. Part VI. The synthesis of 2-thiouridine and 3'-deoxyuridine. // J. Chem. Soc. 1958. - № 9. - P. 3028 - 3035.

17. Lee W.W., Benitez A., Goodman L. Potential anticancer agents. XL. Synthesis of the (3-anomer of 9-(D-arabinofuranosyl)adenine. // J. Am. Chem. Soc. -1960.-V. 82.-P. 2648-2649.

18. Hubert Habert M., Cohen S.S. The toxicity of 9-(3-D-arabinofuranosyladenine to purine - requiring Escherichia coli. // Biochim. Biophys. Acta. - 1962. - V. 59.-P. 468-471.

19. Langen P. Antimetabolites of nucleic acid metabolism. // Gordon and Breach. -New York. 1975.-P. 173.

20. Saneyoshi M., Inomata M., Fukuoka F. Synthetic nucleosides and nucleotides. XI. Facile synthesis and antitumor activities of various 5-fluoropyrimidine nucleosides. // Chem. Pharm. Bull. 1978. - V. 26, № 10. - P. 2990 — 2997.

21. Lee W.W., Martinez A.P., Blackford R.W., Bartuska V.J., Reist E.J., Goodman L. Xylo- and arabinofuranosyl thioguanine and related nucleosides derived from 2-acetamido-6-chloropurine. // J. Med. Chem. 1971. - V. 14, № 9. - P. 819 -823.

22. Reist E.L., Goodman L. Synthesis of 9-(3-D-arabinofuranosylguanine. // Biochemistry. 1964. - V. 3, № 1. - P. 15 - 18.

23. Reist E. J., Benitez A., Goodman L., Baker B.R., Lee W.W. Potential anticancer agents. LXXVI. Synthesis of purine nucleosides of (3-D-arabinofuranose. // J. Org. Chem. 1962. - V. 27. - P. 3274 - 3279.

24. Robins M.J., Fouron Y., Muhs W.H. Nucleic acid related compounds. 25. Synthesis of arabino, xylo, and lyxoanhydro sugar nucleosides from tubercidin riboepoxide. // Can. J. Chem. 1977. - Y. 55, № 7. - P. 1260 - 1267.

25. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic studies. III. Synthesis of 3-amino-6-ribose, an hydrolytic fragment. // J. Org. Chem. 1954. - V. 19. - P. 646.

26. Baker B.R., Schaub R.E., Williams J.H. Puromycin. Synthetic studies. VIII. Synthesis of 3-amino-3-deoxy-D-ribofuranoside derivatives. A second synthesis of 3-amino-3-deoxy-D-ribose. //J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 7 - 12.

27. Baker B.R., Schaub R.E., Joseph J.P., Williams J.H. Puromycin. Synthetic studies. IX. Total synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 12 - 15.

28. Baker B.R., Schaub R.E. Puromycin. Synthetic studies. XII. Synthesis of the a-anomer of 6-dimethylamino-9-(3'-amino-3'-deoxy-D-ribofuranosyl)purine. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - V. 77. - P. 2396 - 2399.

29. Rajanbabu T.V., Nugent W.A., Beattie M.S. Free radical mediated reduction and deoxygenation of epoxides. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112, № 17. -P. 6408 - 6409.

30. Wigernick P., Van Aerschot A., Jannsen G., Claes P., Balsarini J., De Clercq E., Herdewijn P. Synthesis and antiviral activity of 3'-heterocyclic substituted 3'-deoxythymidines. // J. Med. Chem. 1990. - V. 33. - P. 868 - 873.

31. Codington J.F., Fecher R., Fox J.J. Nucleosides. XIII. Synthons of 3'-amino-3'-deoxy-arabinosyl-uracil via 2',3'-epoxylyxosyl nucleosides. // J. Org. Chem. -1962.-V. 27.-P. 163- 167.

32. Capon B. Mechanism in carbohydrate chemistry. // Chem. Reviews. 1969. -V. 69, №4.-P. 407-498.

33. Yung N.G., Fox J.J. Nucleosides. X. Anhydronucleosides and related compounds derived from 2',5'- Di-O-trityluridine. // J. Am. Chem. Soc. 1961. -V. 83, № 14.-P. 3060.

34. Brodbeck U., Moffat J.G. Carbodiimide-sulfoxide reactions. IX. Synthesis of 2'-and З'-keto derivatives of cytidine. // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - P. 3552.

35. Краевский А.А. Возможности химиотерапии СПИДа. // Вестник Российской Академии Наук. 1998. - Т. 68, № 9. - С. 798 - 812.

36. Краевский А.А., Куханова М.К., Атражев A.M., Чиджавадзе З.Г., Бибилашвили Р.Ш. Субстратные ингибиторы биосинтеза ДНК (обзор). // Молекулярная биология. 1987. - Т. 21, № 1.

37. Иванов В.А., Ильин Ю.В. Обратные транскриптазы и их биологическая роль. // Молекулярная биология. 1995. - Т. 29, № 2.

38. Botta O., Moyroud E., Lobato C., Strazewski P. Synthesis of 3'-azido- and 3'-amino-3'-deoxyadenosine in both enantiomeric forms. // Tetrahedron Lett. -1998. V.54. - P. 13529 - 13546.

39. Ozols A.M., Azhayev A.V., Dyatkina N.B., Krayevsky A.A. Aminonucleosides and their derivatives. VI. A new synthesis of l,2,5-tri-0-asyl-3-azido-3-deoxy-|3 -D-ribofuranose. // Synthesis. 1980. - № 7. - P. 557 - 559.

40. Ozols A.M., Azhayev A.V., Krayevsky A.A., Ushanov A.S. Aminonucleosides and their derivatives. VII. Synthesis of the 3',5'-dideoxy-3',5'-diamino-nucleosides. // Synthesis. 1980. - № 7. - P. 559 - 561.

41. Tber B., Fahmi N.E., Ronco G., Villa P., Ewing D.E., Mackenzie G. An alternative strategy for the synthesis of 3'-azido-2',3'-dideoxy-4'-thionucleoside starting from D-xylose. // Carbohydr. Res. 1995. - V. 267, № 2. - P. 203 - 215.

42. Almasoudi N.A., Pfleiderer W. Synthesis and reachions of l-(5-azido-5-deoxy-3-0-p-toluenesulfonyl-|3-D-xylofuranosyl)derivatives of 5-alkylpyrimidines and 5-halopyrimidines. // Carbohydr. Res. 1995. - V. 275, № 1. - P. 95 - 105.

43. Pudlo J.S., Townsend L.B. A new and novel approach towards the synthesis of 3'-deoxy-3'-hydroxymethylribofuranosides. // Tetrahedron Lett. 1990. - V.31, №22.-P.3101 -3104.

44. Johnson C.R., Bhumralkar D.R., De Clercq E. 3'-C-Trifluoromethyl ribonucleo-sides. //Nucleosides and Nucleotides. 1995. - V. 14, № 1 - 2. - P. 185 - 194.

45. Meguro Н., Orui H., Fjita A. l-(2'-Deoxy-3',5'-0-isopropylidene-p-D-xylo-furanosyl)thymine and its phenoxythiocarboxy derivative as intermediate for 3'-azido-3'-deoxythymidine. // C. A. 1990. - V. 112, 1 9. - 77872z.

46. Meguro H., Orui H., Fjita A. Preparation of l-(3,5-0- isopropylidene-P-D-xylofuranosyl)-5-ethyluracil derivatives as intermediates for the anti-AIDS agent CS-85. // C. A. 1990. - Y. 112, № 9. - P. 700

47. Европейский патент № 301, 908. Preparation of l-(3,5-di-0-benzoyl-2-deoxy-P-D-threo-pentofuranosyl)thymine as an intermediate for 3'-azido-2',3'-dide-oxythymidine (AZT). / Hrebanecky H.; Holy A. // C.A. -1989.-V. 111, № 9. -78550.

48. Rama Rao A.V., Gurjar M.K., Lalitka S.V.S. Diskovery of a novel route to P-thymidine: a precursor for anti-AIDS compounds. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1994. - № 10. - P. 1255 - 1256.

49. Dyatkina N.B., Azhayev A.V. Aminonucleosides and their Derivatives; XII. A new synthesis of l-0-methyl-3-azido-2,3-dideoxy-D-ribofuranose. // Synthesis. 1984. -№ ll.-p. 961 -963.

50. Мустафин А.Г, Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Спирихин JI.B., Толстиков Г.А. Превращения p-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Синтез 3'-азидо-З'-дезокситимидина (АЗТ). // Изв. АН. Сер. хим. 1998. - № 10. - С. 2062 - 2063.

51. Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Способ получения 3'-азидо-2',3'-дидезокситимидина. Патент РФ № 94036070.

52. Гатауллин P.P., Мустафин А.Г., Толстиков Г.А., Абдрахманов И.Б. Способ получения 2',3'-дидегидро-3'-дезокситимидина. Патент РФ № 2047619 от 14.04.93. Б.И. №31 от 10.11.95.

53. Herdewijn P., Pauwels P., Baba М., Balzarini J., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of various 2'- and 3'-substituted 2',3'-dideoxyadenosines. A structure activity analysis. // J. Med. Chem. - 1987. -V. 30. - P. 2131 - 2137.

54. Robins M.J., Wilson J.S., Hansske F. A general procedure for the efficient deoxygenation of secondary alcohols. Regiospecific and stereoselective conversion of ribonucleosides to 2'-deoxynucleosides. // J. Am. Chem. Soc. -1983.-V. 105.-P. 4059-4065.

55. Puech F., Gosselin G., Imbach J.-L. Synthesis of 9-(3-deoxy- and 2,3-dideoxy-3-fluoro-(3-D-xylofuranosyl)guanines as potential antiviral agents. // Tetrahedron Lett. 1989. - V.30, № 24. - P. 3171 - 3174.

56. Czernecki, Ezzitouni A., Krausz P. Synthesis of 3'-deoxy-2',3'-didehydro-3'-methylthymidine. A potential anti-HIV agent. // Synthesis. 1990. - № 8. - P. 651 -653.

57. Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин JI.B., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Превращения (З-О-ксилофуранозилнуклеозидов. Синтез 3'-дезокси-2',3'-дидегидротимидина (D4T). // Ж. орг. химии. 1996. - Т. 32., вып. 12. - С. 1842- 1848.

58. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Абдрахманов И.Б., Плясунова О.А., Покровский А.Г. Синтез 2',3'-дидегидро-3'-дезокси-тимидина и его активность против ВИЧ. // ХПС. 1993. №1. - С. 133-136.

59. Gosselin G, Imbach J.-L. Nucleosides de synthese. XXII: Obtention, comme synthons oligoxylonucleotidiques, de D-xylofurannosyl adenines spécifiquement substitues. // J. Heterocyclic Chem. — 1982. V. 19. - P. 597 - 602.

60. Михайлов C.H., Ефимцева E.B. Синтез энантиомеров 3',4'-се/со-2'-дезокси-тимидина. // ХГС. 1988. - № 7. - С. 947 - 951.

61. Мустафин А.Г., Суюндукова М.В., Гатауллин P.P., Спирихин Л.В., Абдрахманов И.Б., Толстиков Г.А. Превращения P-D-ксилофуранозилнуклеозидов. Эффективный синтез 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротими-дина. //Изв. АН. Сер. хим. 1997. № 7. - С. 1420 - 1421.

62. Lee W.W., Martinez A.P., Goodman L., Henry D.W. Guanine, thioguanine, and related nucleosides by the mercuric cyanide-silil method. An improved synthesis of a-2'-deoxythioguanosine. // J. Org. Chem. 1972. - V. 19. - P. 2923 -2927.

63. Казьмина Э.М., Кенбаева P.M., Степаненко Б.Н. Синтез 4-тиозамещенных ксилофуранозильных аналогов пиримидиновых нуклеозидов. // ЖОХ. -1978.-Т. 48.-С. 1892 1895.

64. Казьмина Э.М., Федоров И.И., Безчинский Я.Э., Киселева Н.В., Новиков Н.А., Галегов Г.А., Арзамасцев А.Г. Синтез и изучение цитостатической активности ксилофуранозильных аналогов нуклеозидов. // Хим.-фарм. журнал. 1993. - № 10. - С. 1217 - 1223.

65. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин. JI.B., Султанова B.C., Абдрахманов И.Б. Окислительное присоединение эфиров непредельных кислот к 1,3-диметилурацилу и пиримидиновым нуклеози-дам. //Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 7. - С. 1616 - 1618.

66. Толстиков Г.А., Мустафин А.Г., Гатауллин P.P., Спирихин JT.B., Абдрахманов И.Б. Новый тип взаимодействия 5-иодпиримидино-нуклеозидов с алкинами. // Изв. АН. Сер. хим. 1992. № 6. - С. 1449 - 1450.

67. Janis J., Yuris M., Margeris L. 8-Substituted adenine (3-D-xylofuranosides and a-L-arabinofuranosides. //Nucleosides and Nucleotides. 1995. - V. 14, № 18. -P. 1709- 1724.

68. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 9-ое. М. - 1984. - 138 с.

69. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Справочник. М. - 1971. - 138 с.

70. Попов В.В., Витвицкая А.С., Воротникова Л.Ф. Получение метилурацила в непрерывном реакторе. // Хим.-фарм. журнал. 1987. - С. 359 - 362.

71. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Зарудий Ф.С., Лазарева Д.Н. Синтез и иммунотропная активность производных пиримидина. Сообщение I. // Хим.-фарм. журнал. 1993. - № 2. - С. 38 - 43.

72. Niedballa U., Vorbruggen Н. A general synthesis of N-glicosides. II. Synthesis of 6-methyluridines. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39, №25. - P. 3660 - 3663.

73. Vorbruggen H., Krolikiewicz K., Bennua B. Nucleoside syntheses. XXII. Nucleoside synthesis with trimethylsilyl triflate and perchlorate as catalysts. // Chem Ber.- 1981. V. 114, №4.-P. 1234 - 1255.

74. Long Su Т., Bennua В., Vorbruggen H., Lindner H.J. Nucleoside syntheses. XXIV. Nucleoside von 3,6-dihydro-2//-l,2,6-thiadiazin-l,l-dioxiden. // Chem. Ber. 1981. -V. 114, №4. -P. 1269- 1278.

75. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LIV. Synthesis of 5-halouridines by the Hilbert-Johnson Reaction. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1964. - V. 29. - P. 2956 - 2970.

76. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LXII. Synthesis of Anomeric l-(2-deoxy-D-ribofuranosyl) derivatives of 5-fluorouracil and 5-nitrouracil. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1965. - V. 30.-P. 1900-1912.

77. Ulbricht T.L.V. Sodium Iodide in Acetic Acid as a Mild Deallcylating Agent. // J. Chem. Soc. 1961. - 3345 - 3348.

78. Prystas M., Sorm F. Nucleic Acids Components and Their Analogues. LXXXV. Synthesis of 5-Cyanouracil, 5-Nitrouracil, and 5-Aminouracil 1-Glycosyl derivatives. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1966. -V. 31. - P. 3990 - 4001.

79. Ryan K.J., Acton E.M., Goodman L. Synthesis of 2-Tio-D-ribose and 2'-Tioadenosine Derivatives. // J. Org. Chem. 1971. - V. 36. - P. 2646 - 2657.

80. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte Verbindungen. III. Synthese von Thymin-nucleosiden über Silyl-pyrimidin-Verbindungen. // Chem. Ber. 1968. -V. 101.-P. 1095 - 1114.

81. Bardos T.J., Kotick M.P., Szantay C. Stereoselective Synthesis of the Anomeric 5-Mercapto-2'-Deoxyuridines and of some other a- and ß-deoxyribonucleosides. // Tetrahedron Lett. 1966. - P. 1759 - 1764.

82. Birkofer L., Ritter A., Kuhlthau H. P. Alkylierungen und Glycosidierungen über silyl — Derivate. // Chem. Ber. - 1964. - V. 97. - P. 934 - 945.

83. Wittenburg E. A Alkyl- und Silyl- Derivate des Thymins. // Chem. Ber. 1966. -V. 99.-P. 2380-2390.

84. Степаненко Б.Н., Казьмина Э.М. Синтезы некоторых ацилированных производных D-ксилофуранозы. // Докл. АН СССР. 1968. - Т. 180, №4. -С. 882-884.

85. Wittenburg Е. Eine neue Synthese von Nucleosiden. // Z. Chem. 1964. - Bd.4. -P. 303 -304.

86. Wittenburg E. Nucleoside und verwandte Verbindungen. VII. Alkylierung und glykosidierung der silyl-derivate 6-substituerter uracile. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1971. -V. 36. - P 246.

87. Практикум по химии углеводов. / Жданов Ю.А., Дорофеенко Г.Н. и др. Изд. 2-ое, переработ, и доп. // М., «Высш. Школа», 1973.- С. 103.

88. Behrend R. // Annalen der chemie. 1887. - V. 240. - P. - 5.

89. Общая органическая химия. Под ред. Кочеткова Н.К., Членова М.А. // Москва. Химия. - 1986. - Т. 10. -704 с.

90. Suhadolnik R.J. Nucleoside Antibiotics. // Wiley. New York. - London. -Sydney. - Toronto. - 1970. - P. 123.

91. Horwitz J.P., Chua J., Klundt J.L., DaRooge M.A., Noel ML Nucleosides. VI. The introduction of unsaturation into the carbohydrate of a pyrimidine nucleoside via 2',3'-anhydro bond. // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P. 1896.

92. Horwitz J.P., Chua J., DaRooge M.A., Noel M., Klundt J.L. Nucleosides. IX. The formation of 2',3'-unsaturated pyrimidine nucleosides via a novel elimination reaction. // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - P. 205.

93. Horwitz J.P., Chua J., Noel M., Donatti J.T. Nucleosides. XI. 2',3'-Dideoxycytidine. // J. Org. Chem. 1967. - V. 32. - P. 817.

94. Horwitz J.P., Chua J., Noel M. Nucleosides. X. The action of sodium ethoxide on 3'-0-tosyl-2'-deoxyadenosine. // Tetrahedron Lett. 1966. - № 13. -P. 1343.

95. Herdewijn P., Balzarini J., Bada M., Pauwels R., Aerschot A.V., Janssen G., De Clercq E. Synthesis and anti-HIV activity of different sugar modified pyrimidine and purine nucleosides. // J. Med. Chem. - 1988. - V. 31. - P. 2040.

96. Патент США 3,817,982, 1974. 2',3'-Unsaturated nucleosides. / Verheyden J.P., Moffat J.G. C.A. - 1974. - V. 81. - 63942.

97. Rassel A.F., Greenberg S., Moffat J.G. Reactions of 2-acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. II. Reactions of adenosine. // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95.-P. 4025.

98. Jain T.C., Jenkins J.D., Rassel A.F., Verheyden J.P., Moffat J.G.Reactions of 2'-Acyloxyisobutyryl halides with nucleosides. IV. A facile synthesis of 2',3'-unsaturated nucleosides using chromous acetate. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39.-P. 30.

99. Horton D.H., Tindall C.G.,Jr. Evidance for a carbenoid intermediate in the correy winter alkene synthesis. // J. Org. Chem. - 1970. - V.35. - P. 3558.

100. Shiragami H., Irie Y., Shirae H., Yokozeki K., Yasuda N. Synthesis of 2',3'-dideoxyuridine via deoxygenation of 2',3'-0-(methoxymethylene)uridine. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53, №21. -P. 5170.

101. Chu C.K., Bhadt V.S., Doboszewski B., Gu Z.P., Kosugi Y., Pullaiah K.C., Van Roey P. General synthesis of 2',3'-dideoxynucleosides // J. Org. Chem. 1989. -V. 54.-P. 2217.

102. Lipshutz B.H., Stevens K.L., Lowe R.F. A novel route to the anti-HIV nucleoside D4T. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36, № 16. - P. 2711 - 2712.

103. Larsen E., Kofold T., Pedersen E. Synthesis of 2,3'-anhydro-2'-deoxyuridines and 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxyuridines using polymer supported fluoride. // Synthesis. 1995.-№9.-P. 1121 - 1125.

104. Levene P.A., Raymond A.L. Derivatives of monoacetone xylose. // J. Biol. Chem. 1933. - V. 102. - P. 317 - 346.

105. Holy A. Preparation of acyl derivatives of pyrimidin-2-one nucleosidesby the silyl variant of the Hilbert-Johnson reaction. // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1977. V. 42, № 3. - P. 902 - 908.

106. Poopeiko N.E., Kvasyuk I.A., Mikhailopulo I.A., Lidak M.J. Stereospecific synthesis of (3-D-xylofuranosyl of adenine fnd guanine. // Synthesis. 1985. - P. 605 - 609.

107. Микельсон А. Химия нуклеозидов и нуклеотидов. // Москва. Мир. - 1996.- 667 с.

108. Лукевиц Э.Я., Заблоцкая А.Е. Силильный метод синтеза нуклеозидов. // Рига. Зинантне. - 1985.

109. Ishido Y., Nakazaki N., Sakairi N. Partial protection of carbohydrate derivatives. Part 3. // J. Chem. Soc. Perkin I. 1979. - P. - 2088 - 2098.

110. Ishido Y., Sakairi N., Okazaki K., Nakazaki N. Partial protection of carbohydrate derivatives. Part 4. // J. Chem. Soc. Perkin I. 1980. - P. - 563 - 573.

111. Nucleic acid chemistry. Improved and new synthetic procedures, methods and techniques. // Ed. by Townsend L.B., Tipson R.S. 1978. - Copyright, part 2. -P. 690.

112. Yamazaki Т., MatsudaK., SugiyamaH., Seto S., YamaokaN. Synthesis of (2,3-dideoxyglyc-2-enopyranosyl)thymine and a (2,3-dideoxyglycopyranosyl)-thymine via a 2,2'-anhydro-nucleoside. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1977. -V. 14.-P. 1654- 1659.

113. Yamanaka G., Tuomari A.V., Hagen M., Mc Geever-Rubin В., Terry В., Hatfey M., Bisacchi G.S., Field A.K. // Mol. Pharmacol. 1991. - V. 40. - P. 446.

114. Гимадиева A.P. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Уфа. 1999 г.

115. Мокрушина Г.А., Алексеев С.Г., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот. // ВЖХО им. Д.И. Менделеева. 1991. - Т. 36, № 4. - С. 447-455.

116. Глушков Р.Г., Левшин И.Б., Марченко Н.Б., Падейская Е.Н. Антибактериальные препараты группы хинолонкарбоновой кислоты (обзор). // Хим.-фарм. журнал. 1984. - № 9. - С. 1048-1064.

117. Мокрушина Г.А., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов (обзор). // Хим.-фарм. журнал. 1995. - Т.29, № 9. - С. 5-19.

118. Bouzard D. Recent advances in the chemistry of quinolones. // Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics, G. Lukacs and M. Ohno (eds.), Springer Yerlag, Berlin. - 1990. - P. 250 - 280.

119. Atarashi S., Yokohama S., Yamazaki K.-I., Sakano K.-I., Imamura M., Hayakawa I. Synthesis and antibacterial activities of optically active Ofloxacin and its fluoromethyl derivative. // Chem. Pharm. Bull. 1987. - V. 35, № 5. -P. 1896- 1902.

120. Патент Испании № 2007280, 1989. Preparation of Norfloxacin from a chloroquinolinecarboxylic acid derivative. / Lopez M.I., Palomo С .A., Domingo C.A.//C. A. 1990.-Y. 113.-212018.

121. Ziegler C.B., Bitha P., Lin J.I. Synthesis of some novel 7-substituted quinolonecarboxylic acids via nitroso and nitrone cycloadditions. // J. Heterocycl. Chem. 1988. - V. 25, №3. - P. 719-723. - C. A. - 1988. - V. 109. -210978.

122. Koga H., Itoh A., Murayama S., Suzue S., Irikura T. Structure-activity relationships of antibacterial 6,7- and 7,8-disubstituted l-alkyl-l,4-dihydro-4-oxoquinolone-3-carboxylic acids. // J. Med. Chem. 1980. - V.23. - P. 13581363.

123. Патент Болгарии № 60699. Антибактериальни цефалоспоринови съединения. / Albrecht Н.А., Keith D.D., Konzelmann F.M., Rossmann P.L., Weigell M. Заявл. 1992, опубл. 1996. // Р.Ж.Хим. 1998. - 200156П.

124. Kawahata Y., Sotomura M., Tsukamoto G. Synthesis of antimicrobial agents.1.. Synthesis of 1-hydroxypiperazine dihydrochloride and its applications to pyridone carboxylic acid antibacterial agents. // J. Heterocycl. Chem. 1989.

125. V. 26, №2. -P. 393-396. C. A. - 1989. - V. 111.-214452.

126. Nucleic acid chemistry. Improved and new synthetic procedures, methods and techniques. // Ed. by Townsend L.B., Tipson R.S. 1978. - Copyright, part 2. -P. 690.

127. Гордон А., Форд P. Спутник химика. 1976. -M.: Мир. -451 С.

128. Петрова М.А. Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук. Уфа. 1999 г.1.l

129. РЭСЭЙ ФЕДЕРАЦИЯЬЫНЫК АУЫЛ МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА

130. ХУЖАЛЫРЫ ЬЭМ А9ЫК-ТУЛЕК И ПРОДОВОЛЬСТВИЯ РОССИЙСКОЙ1. МИНИСТРЛЫРЫ ФЕДЕРАЦИИ

131. БАШКОРТОСТАН ДЭУЛЭТ АГРАР ^ЩЖ БАШКИРСКИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТЫ 'хШШ^ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ450001, 8фе, Октябрей 50 450001, Уфа, ул. 50летйыллыгы урамы, 34. Октября, 34.

132. Тел.: (3472) 28-08-98. Факс: (3472) 28-08-98. E-mail: bgau@soros.bashedu.ru1. Jo Га №от------------------

133. ИСПЫТАНИЯ РЯДА НОВЫХ СРЕДСТВ ФТ0РХИН0Л0Н0В0Г0 РЯДА

134. Бактерицидную и бактериостатическую активность бактериальных средств изучали при помощи общепринятой методики последовательных серийных разведений, испытывая их концентрации в пределах от 0.01 до 100 мкг/мл.

135. В опытах были использованы культуры возбудителей инфекционных болезней пчел: музейные штаммы Вас. larvae; Вас. alvei; Str. liquifaciens; Вас. paraalvei; Ent. haf. var. alvei; E. coli.

136. Антибактериальная активность ряда аминопроизводных И-гликозидов этилового эфира 6-фторхинолонкарбоновой кислоты.

137. Наименование Бактериостатическая кон- Бактерицидная концентра-тест культур центрация, мкг/мл ция, мкг/мл1. А Б В А Б В

138. Вас. alvei 0.006 0.005 0.025 0.01 0.02 0.01

139. Вас. larvae 0.025., 0.025 0.025 0.05 0.06 0.05

140. Str. liquifaciens 0.005 0.005 0.004 0.01 0.01 0.02

141. Вас. paraalvei 0.005 0.005 0.004 0.01 0.02 0.01

142. Ent. haf. var. 0.006 0.006 0.005 0.01 0.02 0.02alvei

143. E. coli 0.006 0.005 0.005 0.01 0.02 0.01

144. Проректор по научной работе БГАУ

145. Доцент кафедры пчеловодства