Синтез и нуклеофильные реакции 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Пермский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. А. М. Горького

На правах рукописи

Для служебного пользования Экз. М_2

СМИРНОВА Лидия Иосифовна

СИНТЕЗ И НУКЛЕОФИЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ 4-АЦИЛ-2,3-ДИГИДРО-2,3-ПИРРОЛДИОНОВ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Пермь — 1991

Работа выполнена в Пермском фармацевтическом институте

Научные руководители:

доктор химических наук« профессор Андоейчиков Ю.С. кандидат химических наук Масливец А.Н. Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Кривенько А.П. доктор химических наук, профессор Мокрушин B.C.

Ведущая организация;

Пермский филиал НШ ГИПХ

Защита состоится декабря 1991 г. в № часов на заседании специализированного совета К 063.59.04 в Пермском ордена Трудового Красного Знамени государственном университете им. А.М.Горького по адресу: 614600, г.Пермь, ГСП, ул.Букирева, 15, ПТУ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.

Автореферат разослан " S " ноября IS9I г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат химических наук, старший

научный сотрудник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди оксопроизводных пиррола одними га наиболее реакционного собных являются 2,3-дигидро-2,3-пирролдионы. Для них характерны реакции с мононуклеофилами по кетокной или лак-тамной карбонильным группам, рецикл изации под действием бинуклеофи-лов, циклоприсоединения с активными диенами и диенофилами. На свойства соединений данного класса большое влияние оказывает природа заместителей. Подробно изучены 4,5-диарил-2,3-дигидро-2,3-пирролди-оны, близкие по химическому поведению к изатинам. В то гее время, 4-ацил-2,3-дитидро-2,3-пирролдионы практически не подвергались систематическому изучению в плане исследования реакционной способности по отношению к нуклеофильным реагентам. Меяду тем, наличие в ь*олеку лах 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов нескольких примерно равноценных электронодефицитныг атомов углерода в положениях 2, 3 и 5 приводит к возможности образования в нуклеофильных реакциях нескольких веществ, а в реакциях рециклизации разнообразных гетероциклоа.

Наибольшую практическую ценность представляет весьма высокая противовоспалительная, анальгетическая и противогриппозная актив-кость производных 2,3-дигидро-2,3-пирролдионов. Исследование физиологической активности 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов и их производных явилось важным основанием для постановки настоящей работы.

Цель работы. I. Синтез и исследование взаимодействия 4-ацил--?., 3-диг ядро -?., 3-п ирр олдио нов с мононуклеофилами. 2. Изучение взаимодействия 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов с бинуклеофилаки и разработка на основе этого взаимодействия способов синтеза гетероциклических систем. 3. Поиск биологически активных соединений среди продуктов синтеза.

Научная новизна. Найдено, что 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы взаимодействуют с мононуклеофилами (спиртами, водой, первичными ароматическими аминами) с первоначальным присоединением к атому углерода в положении 5 и последующей атакой избытком нуклеофила карбонильной группы в положении 3. Установлено, что при реакции 4-ацил-2,3-дигцгро-2,3-пирролдионов с вторичными аминами, кроме соответствующих продуктов присоединения к атому углерода в положении 5, образуются продукты атаки амином карбонильной группы в положении 2. Установлено, что под действием о-фенилендиамина и о-аминотиофенола 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы образуют соответственно замещенные пирроло(2,3- Щ^.Ь^бензодиазепины и пирроло[2,3-Ц[1,53бензоти-азепины. Показано, что взаимодействие 4-ацил-5-ыетоксикарбонил-2,3-

**

дигидро~2,3-п:;рролдмонов с о-аыпнофонолом и Л-фенкл-о-^нилендиами-lu-i» пр'.120дкт 1С образования продуктов присоединения первичной будно-TjjEbv. б;ыууэдой.кла атому угазрода в положении 5 молекул пиррол-рэцкккизуицыссл пр:-. наг;:еван:с; в ариламида 3-(2-оксо-3,4-Д'пч1;/ о-2Н-1,Д-бензокаазкн-£-Э-Ш111Дсн)арош1пировкноградныА кислот и i.: члс.\кда 3-(2-о:!со~1-^снил-1,2,3,4-тзтрагвдро-2-3-хиноксал1Э1едси)-арошлзирохшюгрлдных кислот.

Практическая нчнность, Разработаны лрепаративнае методы синтеза неописанных ранее кладов матклевых эфоров 2-арилакино-3-ароил-4-о;с-• со-х-2-пвнтендвошх кислот, Ь-замзщодашх 1-арил-4-ароил-5-метокск-„ к;лрбс::1и-3-оке1>2,5-днгилго-2-пкрролонов, 1-арил-10а-метоксикарбо-ккл-З-арял- £-мети.:-2,3,5, Ю-тетрагкдро-IН-пирроло [2,3- JJ [19 5] -бЕнэод;,-;гзеи;ш-2,3-;,ко;юЕ, 1,4-диар15л~10а-кетокзд1карбонил-2,3-ди-гидро-1Н,41-!-лирро;;о|2,3-Ь'][1,5]]бензоту.азепин-2,3-дионов, арилаик-доб 3-(й~йксо-3,4-Д1Т11Дро-2Н-1,4-бензоксазин-2-3-ил;щвн)аронлпиро-шагахт^дных ккслот и арилемздов 3-(2-оксо-1-фенил-1,2,3,4-тетрагиД-ро--?~3-;сжнс:*салклвден)арогапировиноградпы:: кислот. Ендолены есщзст-DO, сбладат-щие противовоспалительной, противомикробной, противовирусной, проткзогнпсксической активностью, которая находятся на уровне препаратов, применяющихся в медицинской практике или превосходит его.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 13 работ (s юм число 8 статей в центральной печати), получено 5 авторских свидстельстз.

Апробация. Результата работы долокена на 1У Всесоюзной конферсн-циi "Азотсодзржадие гзтероцикяи" (Новоскбирак, 1987 г.), на 1У- Мек-рузовскоп конференции "Карбонильные соединения в сштезо гетероцк:-oz" (Capavc.-;, 1933 г.), на региональных и областной конференциях Шг.ргь, 1986-1988 гг.).

Структура и объе:; длссбртаигл. Диссертационная работа обцга обь-í-ííom 170 листов к^киопкеного текста ссстскт из введения, обзора литература, обсуждения р&зультатов собственных исследований, окспе-рлментальной части, приложения, в которой; пригодятся данные о био-аогичаской активности ряда синтезированных соединений, и выводов, содержит Ю т&блкц, I cxeiiy» 2 рисунка. Список литература включает 126 нгаксковакай работ стзчестЕгжккх и зарубежных авторов.

ПЕРВАЯ глава представляет собой обзор литературы по химии 2,3-дигэдро-З.З-пирролдконов, на основании которого сделан выбор объекта исследования.

Во ВТСГОЙ главо описаны результаты срсзодзвгле ксслодоепяпЛ.

Д-Арил~ к Л-злкияенгшыюхстога

Прткмая do ешшянкз, сто какбо.чзэ раэр-.ботажжм »rrw: с " ияи замененных З^З-д'Л'ВДро-Й.З-гл'ррол-.игкоз яг^пзтсл еззи'одойсугкс пзрзкчных енамккоэ с охс.5д:цгслор5*дон, гсггл в целгж получения 4-ацил-Й.З-диткдро-Й.З-шфролдмоноз изелодозаг/ íícto,^' сштега с«;?-щэнк:?х ji-аркя- и Л -алг.кл21а!пшокб¥опоз. Особое ¿ккганг.э уд!~ггно енаи'.йокэтонем, содзрэтззи электроноакцелторнче r~yr;rш, з час.* то -гв алкоксикарбснкльнугэ группу, у aso:» углерода С* сна; ^окзтоклого фрагигнтс.»

Мэтиловие гфяра 4-ар:1Я-2-окси-4-оксо-2-бутенов-л: кислот и 2-огг» си-4-оксо-2-пс:1тековой кислоты ргапгруэ? с apiuiauKHai::» о образованном кетилозыя ?5иров 4-2р;:з-2-аргакя:»о-4-окоо-2-2-<5утсногах лот (1-3) и мзтилогже эф:;роз 2~ар:1-а«1г!о-4-оксо-2-г-п2нтсногах кислот.(4, 5). •

R*COCH=CCOQCU3 + Q2Í:U¿ -- г'/^ссоос^

СН О-^-М'- м

гдо Э1* CRj(4, 5), С5Й5 ÍI, 2), п-С!.С6Н4(3); B^n-Ci^CgH.,, (I, 4), M-CFgCGi?it C!, 3), n~Br>CñK¿ (5).

При войяходвйстБГЖ .'-35КЯОЕОРО е$*лра 2-OKCK-4-OKCO-4-KjsHrj!-2-íy-тонопой кяояо-га о м-трк-^горогйгаюяяном к мэккозого ефяра 2-cr;c:t-. -4-окоо-2-пентеновой кислота с n-бро:, наряду с оенезнкул проектами - екаикнаии (2 :: 5), вндолоны м-три$торкэ?илфсиклакид 2-о кс п-4-о ко о -4-фскил-2-2~ бутэнэ пой кислота (6) и иетгловнй эфир 4-п-бромф0нилги5яо-2-охсо-2-3-по!геенозой кислоты (7).

При обработке иэгияовыг офаров 4-ар1гл-2-окс1!-4-оксо-2-бутаноЕ1Г£ кислот бензиламкнои^ шссто c^isflaciEíx ыэфияошлс эфкров 4—арил—2— бензи.т1ам;ио-4-с;;со-2-бугенопл; кислот, получр: Л.Л-дпбензшюксамвд (8) велвдетакэ расцепления эйиров по связи

4-Ацил-З,З-дагвдро-2,З-ппрролдкокы

. 4-Ацил-2,3-дигидро-2,3-пкрролдпоны (9-23) синтезировакы взаимодействием соотвэтствуюцих екаминокетоноз с оксалкл^лоридом.

^соси-ссооснз (сось)а_ е'со^_л

тг -2Ш щссМ

•о

где Е*= СН3(22 , 23), С6Н& (9-16), п-СНдС6Н4 (17), п-СН30С6Н4 (18), п-«С6Н4 (19), п-ВгС6Н4 (20), п-Я02СбН4 (21); б£= 05% (9, 1721), п-СНзС6Н4 (10, 22), 2,4-(СН3)2СбН3 (II), 2,4,6-(СН3)3Сб^ (12), п-СН30СбН4 (13), п-С2НкОС6Н4 (14), м-СР3СбН4 (15), п-Ж>2СбН4 (16), п-ВгСбН4 (23).

Закономерности изменения положений максимумов в УФ спектрах I-арил-4-ароил-Ь-метоксикарбонил-2,З-дигидро-2,3-пкрролдионов (9-21) при введении переменных пара-заместителей в бензольные ядра при атомах Л * и С4, а также данные ИК, ШР, ШР спектроскопии свидетельствуют о существовании этих пирролдионов в форме с близким к копланарному расположением бензольного цикла при атоме азота, кар-бонила ароильного фрагмента и пирролдионового цикла и акопланарныа к ним расположением бензольного цикла ароильного фрагмента и меток-сикарбонильной группы.

Взаимодействие 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов со спиртами.

Пирролдионы (9-23) реагируют со спиртами при комнатной температуре с образованием с количественными выходами продуктов присоединения в положение 5 гетероцикла - 5-алкокси-1-арил-4-ацил-5-меток-сикарбонил-3-окси-2,5-дигидро-2-пирролонов (24-32), существующих согласно спектральным характеристикам в форме с внутримолекулярной водородной связью (ВМВС) Н-хелатного типа. п

»'со „о

9-23 й* 24-52

где ^»СН, (31,32), С^ (24-26), п-СНдОС^ (27), п-С1СбН4 (28), п-ВгС6Н4 (29,30); Ё2-^ (24, 27-30), п-СНзСбН4 (25,31), п-ВгСбН4 (32), п-С2%0СбН4(26); ^«СН^24-28,31,32), С2%(29), ¡.-Сд^ОоТ.

Легкость присоединения спиртов к пирролдионам (9-23) является следствием напряженности неароматичного пирролдионового цикла и наличия нескольких електроноакцепторных заместителей, повышающих электрофильность гетероциклического ядра. Кроме того, в пирролди-онах (9-23) имеются стерические препятствия копланарному расположению и, следовательно, сопряжению с пирролдионовым ядром 4-ацильной, 5-метоксикарбонильной и 1-арильной групп. В продуктах присоединения спиртов (24-32) напряженность гетероцикла уменьшается за счет перехода атома углерода в положении 5 из состояния ЗР^-гибридизации в состояние ЗР^-Гибридизации, уменьшаются также и стерические пре-

пятствия вследствие выведения метоксикарбонилькой группы из плоскости цикла, что приводит к возможности реализации для спиртовых ад-дуктов устойчивой формы с внутримолекулярной водородной связью.

С целью подтверждения наших еыеодов о направлении присоединения спиртов к 4-пц!м-2,3-дигндро-2,3-пирролдионам (9-23) в положение 5 ци:'.ла нами было проведено исследование кинетики реакции метанола с рядом пирролдионов (9-13), содержащих переменные заместители а ароматическом кольцо при атоме азота. Значения констант скорости второго порядка ( Ь , л/моль»с) для этой реакции в толуоле при 25°С составили соответственно: соединение (9) 0,385; (10) 0,486; (II) 0,109; (12) 0,000794; (13) 0,414. Из приведенных данных видно, что введение в орто-полояение ароматического кольца при атоме азота одной или двух мзтилънзх групп (соединения II, 12) приводит к значительному уменьшения ксстант скорости по сравнению с соодиненшпги (9, 10, 13), где орто-заместители отсутствуют. Объяснить уненьшзниз скорости электронными эффектами в этом случае невозможно, так как значения к для незамещенного соединения (9) и для соединений (10 г 13), содержащих электрокодонорнме заместители, отличаются незначительно. В то яз время, стерическив факторы, как это и наблюдается, должны проявляться при присоединении нуклеофилов по положения 5 молекулы пирролдионов, но не могут играть существенную роль пр:1 атаке положения 3.

Исследования зависимости скорости реакции 4-ацкл-2,3-дкгидро--2,3-пирролдионов со спиртеми (мзтанолом, этанолом, 2-пропзнолом, трет-бутанолом) показали, что нуклеофильная реакционная способность спиртов для этой реакции определяется исключительно пространственными эффектами заместителей I? спиртов. Наиболее вероятно протекание реакции через циклическое иестичленное переходное состояние, в котором протон от атакующего нуклеофила переносится к атому кислороде карбошиьной группы ацила.

Кислотный гидролиз 5-&лкокси-2-пирролонов (24, 27) приводит к расщеплению пирролонового ци:«ла и образованию 4-арил-2,4-диоксобу-тановых кислот (33, 34).

В целях исследования химических свойств 3-окси-2,5-дигидро-2-пир-ролонов, а также в целях изучения возможностей синтеза на их основе конденсированных гетероциклических систем изучено взаимодействие пирролона (26) с гидразином. При этом, вместо ожидаемых замещенных

3-гидраэино-2-пирролона или пирроло[3,4-с]пиразола, образуются

4-бензоил-5-метоксикарбонил-3-п-этоксифенилкарбшхоилпиразол (35),

5-!летоксикарбонил-3-п-отоксифенилкарбамоилпиразол (36) и гздразид бензойной кислоты. По-видимому, образующийся на первой ста-

дш! реакции 3-гицразинопиррояон переходит из циклической (кольчатой) г;срж в открытую (цепную) форму с последующей внутримолекулярной ц;:.:;.;зацкой з пиразол (35) (направление а). Открытая (цепная) форма 3-ги.",разинопкрролсна в растворе, ыопат подвергаться атаке второй !.'олеку.:ой гидразина (направление б) по карбонилу бензоильной груши, отщеплении гидразида бензойной кислоты и внутркмолекул^кой цикли-' зации 2 пиразол (36). ШНС6Щ0СгН5-П

ми адсо » дао с:^

26

'5

.COJJHC6Hi,OC2Ks-n

(5)-^№C0>^CD)illCg^0C2Hs-n_w I

CMiOCoiS 55 C^f*^ 35

но Л -сензсожнг Л

CHjOCO 0СН3 СН30С0. ООН}

Взаювдайствие 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-гглрролдионов с водой.

При взаимодействии пирролдионов (9, 10, 16, 18, 21, 23) с водой образуются 1-йрил-4-ацил-5-метоксикарбонил-3,5-диокси-2,5-дигидро--2-пирролоkj (37-42). Реакция присоединения воды обратима и при кипячении пирролонов (37-42) в толуоле с насадкой"Дина-Старка происходит отщепление вода и образование исходных пирролдионов.

ß'CO^.O НгР | ß'cfjo сн3огаАЛ ~ Иг но**-

Г- -62

_ 9,ЮЛ Н. 21.23 к 37-42

г^е К^СН'з (42), С^ (37-39), п-СН30С6Н4 (40), п-ДО2С6Н4 (41); Ь2-С6Н5 (37, 40, 41), п-СН3С6Н4 (38), п-^02С6Н4 (39), п-ВгС6Н4 (42)

Согласно спектральным данным пирролоны (37-42) существуют в растворе в форме с БМВС мехду Б*С=0 и С^-ОН группами, а в кристаллическом состоянии кроме того и( в форме с мекмолекулярными водородными с е-язями мегйду С -ОН и 0=С2 группами.

При кипячении 3,5-диокскпирролонов (37, 40) в метаноле происходит их переход в 5-метокси-З-оксипирролоны (24, 27), а 5-метокси--3-оксипирролоны (24, 27) при непродолжительном кипячении в водном диоксане переходят в 3,5-диоксипирролоны (37, 40). Взаимные перехо-

ды осуществляются, вероятно, по схеме отщзплен!:я-присоеднкен:;я вследствие обратимости процессов присоединения вода и спиртов к пирролдионам.

При взаимодействии 3,5-диокскпирролона (40) с гидразингкдр:чог выделен Б-п-метоксифеноя-З-фенилкарбакоилпкразол (43). По-зндгаэ»у, на первой стадии реакции образуется 3-гидразинопроизводное, пзр^г.и дящее из циклической формы в открытую, подвергающуюся нуклеофильной атаке второй молекулой гидразина по кетокной карбонильной группе метоксалильного фрагмента с отщеплением гздразвда изтшюзого эфира щавелевой кислоты и циклизацией в пиразол (43). Структура пиразола (43) подтверждена встречным синтезом из феннлакцда 4~п-кзтокс;'4г;п:л--?.-окс.и-4-пксп-2-б1/твновой кислоты и гипоазингитэата..

Взаимодействие пирролдионов (9, 13, 17-21) с вторичнжи алифатическими аминами и }•! -алкиланилинами приводит к образования двух рядов соединений - продуктов первоначальной атаки амином карбонильной группы в положении 2 с последующим раскрытием цикла - диавкилашодов и Я-алкиланилидов метиловых эфиров 2-ариламино-3-аро1И-4-оксо-2-2-пентендиовых кислот (44-53) и продуктов присоединения в положение 5 гетероцикла - 1-арил-4-арокл-5-диалкилашно- и 5-СЧ-аликланилино)--5-метоксикарбонил-3-окси-2,5-дигидро-2-пирролонов (54-61).

Взаимодействие с вторичными аминами.

9л «-и

44-33

где К1«^ (44-46, 54, 55), п-СНдС6Н4 (47), п-СН30С6Н4 ( 48 , 56),

п-С£С6Н4 (49, 50, 57-59), п-ВгС6Н4 (51, 52, 60), п-Л02С6Н4 (53, 61); ^С^ (44, 45, 47-61), п-СНдОС^ (46); К3«4*

(44, 54), Н_0 (45 , 46 , 48, 49 , 53, 55-57 , 61),Н(СН2С61%)2 (47),Ы(СН3)С6Н5(50 , 52, 58, 60), N(02115)2 (51),НС^)^ (59)

Взаимодействие анидов (44-53) и пирролонов (54-61) с гидразином приводит к образованию двух разных типов пиразолов. Амид (49) реагирует с еквикольным количеством гидразингидрата с отщеплением анилина и образованием 5-метоксикарбонил-3-морфолинокарбонил-4-п-хлор-бензоилпиразола (62).

СО^З1 СОлН) пп ^

п-с^дсаХр^ л2щ п-сесдсо^Л^ п-садсо |ГсмТр

см3осоЛи -М сн5осо V» -с6н5дн2 си3осо-Щ

СбЦ5 49 СЙ 62

При взаимодействии пирролона (57) с гидразингидратом образуется З-фенилкарбамоил-5-п-хлорфенилпиразол (63), полученный встречным синтезом из фениламида 2-окси-4-оксо-4-п-хлорфенил-2-бутеновой кислоты и гидразингидрата.

о^л ?и° ом

w М5 57 63

Взаимодействие с первичными аминами

Взаимодействие пирролдионов (9, 10, 13, 17) с первичными арил-аминами при соотношении реагентов 1:1 приводит к образованию продуктов присоединения к атомууглерода в положении 5 - 1-арил-5-ариламино-4-ароил-5-ыетоксикарбонил-3-окси-2,5-дигидро-2-пирролонов (64-68). В случае реакции 1-мезитил-2,3-дигидро-2,3-пирролдиона (12) с п-толуидином образуется мезитиламид метилового эфира 3-бен-зоил-2-п-толилаыино-4-оксо-^-2-пентендиовой кислоты (69). ^^

3 о'гп п о СОННОСИз

"« О В'Ж " и rii-r.ii.nii- г.и,гп I . У^

СШУГ Д V п-СИзСеМИг ШОо

е5лП2л° ензосо^о снзл с%ооо Лм-н

■И' • В1 С6Ц,СН3-п

: 64-63 ЦО.ЪК СНз 69

где К1*^ (64-67), п-СН3С5Н4 (68); Р^С^ (64, 65, 60),

п-СН3СбН4 (66), п-СН30С6Н4 (67); К3=п-й0оСбН4 (64), г-СГ^Н, (65), 2,4,6-(СНз)3СбН2 (66), п-СН3СбН4(67), п-С^СС^Ь (68/

Существование соединения (69) в открытой (цепной) форма, а г п-:*-чие от соединений (64-68), можно объяснить наличием знач1ГЕГлъ*слс стерических препятствий з соответствующей цязшмеской (кольчатой? форме, создаваемых двукя заместителями в положении 5 а двумя о^то-метильними группами мезитильного радикала.

При взаимодействии пирролдкона (13) с п-толуидином» взятки в соотношении 1:2, кроме продукта присоединения (67), выделены метровый эфир 4-оксо-2-п-1ол:иачино-4-фенил-^-2-бутенозой кислота (I) и Л -п-метоксифенил-Я-п-толилдкамид щавелевой кислота (70), обргзуп-щиеся вследствие амкнолиза второй молекулой п-толуидкна оксалхслько-го фрагмента молекулы открытой (цепной) формы продукта првсоедкнг-

ттшап

»-«'"'«Чад, Й 6?

ЛДОб№СНз-п л я

При проведении взаимодействия пкрролона (68) с.гкдразином выделены 5-метоксикарбонил-4-п-толуоил-3-фекилнарбамоияпиразол (71), 5-метоксикарбонил-З-фенилкарбамоилпиразол (72) и п-этокскфениланзд п-толуиловой кислоты (73). Реакция протекает аналогично реакции спиртовых аддуктов с той разницей, что расщепление о-крытой (цепной) формы 3-гидразкнопроЕзводного происходит кэ гндразкном, а т-деляющимся на первой стадии реакции п-фенэтидкнок.

п-СН3СбЩС0 ^^ОН Мм п-СН3СвЩС0^_гСШ1НСвН5

С%0С0>иЛп ' гмпоп-да +

п-С2Н50СеНаН "5, и СН3°С0 лН

С{Н5 ез Я СОЖвН*

СНаОСоДЙ + «-сМзСбН^С0ЯНС5Н,0СгН5 -п

72 73

Взаимодействие с о-фенилецдиамином

4-Ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы (9, 10, 13, 19-22) реагируют с о-фснилендиамином с образованием 1-арил-10а-мвтоксикарбонил-4-арил- и 4-метил-2,3,5,Ю-тетрагидро-1Н-пирроло[2,3- Ь][1,5]бензоди-аэ е пкк -2,3-дио н о в (74-80). По-видкмоку, на первой стадии реакции происходит присоединение аминогруппы рзагента к атому углерода С5 молекул пирролдионов. Образующийся замещенный 5-о-аминофенилаынно--3-окси-2,5-дигидро-2-пирролон стабилизируется путем внутримолекулярной циклизации с участием свободной аминогруппы и карбснила ацильной группы ц^у^ п<рп пн И*

ЙЯ-.О ¿X) »»__

СЧ,ОСО-ЧлО СДлиГГ0 "НгО кЛл«4»-Ч)

»«.«-а «№»с"да ( й-8о

где ^«СНд (80), 05!% (74-76), п-С1С6Н4 (77), п-ВгСбН4 (78), п-Л02С6Н4 (79); К^С^ (7М 77-79), п~СН3С6Н4 (75, 80), п-СН3СС6Н4 (76).

При кислотном гидролизе пирролодиазепинов (74, 77) происходит их рециклизацкя в ^-3-фенацилвден-1,2,3,4-тетрагидро-2-хиноксалоны (81, 82). Вероятно, вследствие гидролиза связи С^-Д^ диазепиновогс цикла образуется продукт присоединения амина к атому углерода (Я пирролдиона, переходящий в открытую (цепную) форму с последующей внутримолекулярной циклизацией и гидролитическим отщеплением окса-лильного фрагмента. Для подтверадения структуры соединений (81-82) проведен их встречный синтез из эфиров 4-арил-2-окск-4-оксо-2-буте-новых кислот и о-фенилендиамина.

о ми; ^о он в<сотшш2_

3 ^ О и^и

и н

ОН

^-усое4 - иглцсосоон

Взаимодействие с о-аминотиофенолом

При взаимодействии пирролдионов (9, 13, 19-21) с о-аминотиофенолом сбразуотс;> 1,4-диарил-10а-м9Токсикарбонил-2,3-дигидро-1Н,4Н-п!фроло(2,3-Ь][1,Ь]бензоттзеп15н-2,3-дионы (83-87). Образование пирролотиазепинов (83-87) происходит, вероятно, по схеме близкой к таковой для пирролодиазепинов (74-80). „ ,

гдз К1^!^ (83, 84). п-С1С6Н4 (85), п-ВрС6Н4 (86), п-}Ю2С6Н4 (87); 22--С6Н5 ( 83 , 85-87' п-СН30С6Н4 (84).

Строение пирролотиазепинов (83-87) подтверждено РСА соединены

При кипячении соединения (83) в диоксане с о-фекилендиаыкнон происходит образование пирролодиазепина (74). По-видимому, на пзрвой стадии реакции происходит обратимое переаминирование о-фонилендн-емином енаминофрагиента соединения (83) с образованием промежуточного тетрагидропирролдкона, подвергающегося циклизации с отщеплением о-аминотиофенола. Движущей силой процесса может быть как больная термодинамическая устойчивость пирролодиазепина (74) по сравнению с пирролотиазепином (83), так и меньшая растворимость соединения (74),

(85).

Геометрия молекула пирролотиазепша (86).

тго сдвигает равновесно в сторону его образования.

, 0бН5 Ц^т^а Пии о С6Н5

kAs4.ro — ¿и Ц^ЛА

СМ^ОСО С&Н5 ^рипгп С£н5 СНэОСО ¿Бн-

23 ^СИДО^ ^нзиии

Бзакгодзйствив с о-сминофенолом и Д-фенил-о-фенилендиаыином.

Бзагаодействио пирролдионов (13, 14, 17, 19) с о-амкнофенолом и ,4 -^снгл-о-фенилендиаыином, взятыми в соотношении 1:1, при комнатной температуре приводит к образованию продуктов присоединения пор-вхчкой аминогруппы бинуклеофила к атому углерода в положении 5 молекул исходных пирролдионов - 1-арил-4-ароил-5-мзтоксикарбонил-3-окси-5-о-скскфенЕле*:ино- и б-о-фен;шаминофенила%!Ино-2,Б-дигидро--2-пирролонов (88-91). ,

шсоЛро Д-.1Ш 1 0

¿2 г г„: ¿г

38-9*

где ЕХ= СбН5 (88, 90), п-СН3С6Н4 (89), п-С1СбН4 (91); К2 = С6Н„ (6Э, 91), п-СНзОСбН4 (90), п-ОДОС^ (88); X - 0 (88, 89), ЛСб% (90, 91).

При потатхах перекристаллизации 5-о-оксифенкламино- и 5-о-фенил-аминофенклаыкнопирролонов (88-91) происходит их рециклизация в соответственно ариламида 3-(2-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2--3-кл;ц;а1:)йроилпкроаиюградных кислот (92, 93) и арил амиды 3-(2-■ \ о-1-фе51;а1-1,2,3,4-тетраг1адро-2-3-хиноксалилиден)ароилпиров1шо-

■ с дате кислот (94, 95). Образование соединений (92-95) происходит, . -1.10ЯТК0, вследствие дециклизации продуктов присоединения (88-91) ¿о связи и последующей внутримолекулярной циклизации с учас-

тон ОН или группа и слодноэфирной карбонильной группы.

^СО О'Й р'со^сосолне2 г^гМ ,

Л "Чосо^у. ОХш'

Охи Р2 "чгЧаш2

38-и 92-95

При кипячении бензоксазинов (92, 93) с о-аыинофенолом или хино-ксалонов (94, 95) с Л-фэнил-о-фенилендиамином в диоксане происходит

аминолиз С-С связи с отщеплением ариламинооксалильного фрагмента а виде Л-арил-Л-(о-оксифенил)- и»Ч-(о-фениламинофенил)оксемидов {100« 103) и образование соответственно ^-З-фенацилиден-З.^дигидро-ЙК--1,4-бензоксазин-2-онов (96, 97) и 2-3-фенацилидзн-1-фенил-1.2,3.Л-тетрагидро-2-хиноксалонов (93,99). Для подтверждения строения соединений (96-99) проведен их встречный синтез.

' „ .хн

НА ^ С ----Р-"

л-уш'

Ао^сош2 -и к т_т

92-95

В ТРЕТЬЕЙ главе приводятся описания методик синтеза исследованных соединений.

Состав синтезированных соединений подтвержден данными элементного анализа, строение - данными ИК, УФ, ПМР, ЯМР ^С спектроскопии, масс-спектрометрии, РСА, индивидуальность - данными ТСХ.

Представители всех рядов синтезированных соединений были испытаны на наличие у них противовоспалительной, анальгетической, противогриппозной, антимикробной, антидепрессивной, противосудорокнойе противогипоксической активности. Испытанные соединения относятся к классу нетоксичных или малотоксичных веществ (ДЦзд> 500 мг/кг). Соединения (2, 13, 46, 65, 76, 84, 86) обладают выраженной противовоспалительной активностью, находящейся на уровне ортофена или превышающей таковую у амидопирина. Соединения (6, 65, 84, 86) проявили умеренное анальгетическое действие, увеличив вдвое время оборонительного рефлекса мышей по сравнению с контролем. Среди пирролодка-зепинов выявлены вещества, активные в отношении вируса гриппа типа А. Представители различных классов синтезированных соединений (6, 46, 49, 83, 84, 85) обладают выразенным антимикробным действием. Производные 2,4-диоксобутановых кислот (2, 3, 4) проявляют исключительно высокое противогипоксическое действие. По влиянию на выживаемость и длительность жизни животных на предельной высоте они в несколько раз превосходят аналог по действию - гутимин. Соединение (2) в настоящее время проходит углубленные фармакологические исследования с целью определения возможности использования его в медицинской практике.

и Еывода

I. Установлено, что 4-ац!:л-2,3-дигидро-2,3-пирролдионь! обраткко срксое/ипиют нуклзофика с такой осноеностыо и высокой куклеофияь-лостыз (спирта, воду, ариламины) к аго;.гу углерода в положении 5 -Ешшгагу карбонильных групп С^=0 и С^-С=0, а нуклеофилы с высокой основностью (ддалкилбыины) такке и к атому углерод в полокенки 2. Продукта первоначального присоединения могут подвергаться кольчатэ-цвкной изомеризации с разрывом связей и соответственно,

а существование их преимущественно в кольчатой или цепной фермах определяется сочетанием электронных и стерических факторов их строений .

■ 2. Найдено, что второй моль нуклеофила (воды, ариламина) атакует кетонную карбонильную группу оксамоильного фрагмента (С^=0 группу) открытой (цепкой) формы продукта первоначального присоединения этого нуклеофила к атому углерода в положении 5 4-ацил-2,3-дш'идро--2,3-пирролдионов с отщеплением оксамоильного фрагмента вследствие разрыва связи С^-С4.

3. Показало, что кольчатые и цепные формы продуктов присоединения нуклеофилов к атомам углерода в положениях 2 и 5 4-ацил-2,.3-дигндро-2,3-пирролдионов при реакциях с гидразином подвергаются соответственно рециклизации и циклизации с образованием (в зависимости от легкости отщепления первоначально присоединенного нуклеофила) различных типов пиразолов. Реакция сопровождается гидразинолизом »¡ли аминолкзом наиболее электрофильного из трех ацильных остатков в промежуточном ациклическом продукте.

4. Обнаружено, что 1,2-бинуклеофилы с двумя активными нуклео-фильньки группами (о-фенилендиамин, о-аыинотиофенол) последователь но атакуют атомы углерода С5 и С4-С=0 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пир-ролдионов с образованием соответственно пирроло [2,3-Ь][1,53бензоди-езепинового и ппрроло[2,3-^(1,б^бензотиазепинового циклов.

5. Установлено, что продукты присоединения первичной аминогруппы о-аминофенола и Л-фенил-о-фенилендиамина к атоцу углерода в положении 5 4-ацил-5-метоксикарбонил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов при нагревании подвергаются рециклизации с участием второго нуклеофильно-го центра 1,2-бинуклеофила и сложноэфирной группы - заместителя в положении 5 пирролдиона и образованием соответственно 1,4-бензокса-зкнового и хиноксалонового циклов.

6. Обнаружено, что ациклические и гетероциклические поликарбонильные производные 4-ацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов проявляют

высокую проткпогкпокскческуго, противовоспалительную п противогриппозную активность.

Основное содержанке диссертации опубликовано в работах:

I. Андрейч;п»в B.C., Маслизец А.Н., Смирнова Л.И., Красных О.П., Козлоз А.П,, Перевозчиков Л.А. Плтичлзннис 2,3-д;:оксогетероци1>-лы. У. Синтез 1-арил-4-ароил-5-1лзтоксикар6онил-2,3-д:!гвдро-2,3-пн^ролдйонэз, их взаимодействие с водой и спиртами // ШрХ. I9S7. Т. 23. Erai. 7. С. I534-1543.

?., Козлоз а. Л., Перзвозчпков Л. А., Наел ив ец А.Н., Смирнова Л.П., Лнд^еЗчиков D.O. Исследование механизмов реакций 1,3-дккарбо-нильиых соод-.дени" с нухлеофильгымя реагентами. 1У. Кгаетика гидратации 4-аро!1я-5-метоксшсарбон11Л-1-ф.енил-2,3-днгидропирро:!--2,3-дконов в телуолй // ЮрХ. 1987. Т. 23. Вып. 10. С. 22272222.

3. Андоейчиков Ю.С., Масливзц А.К., Смирнова Л.И. Расцепление цикла 3!5-Д1'.ог.си-2,5-дпгидро-2-пирролона гидразином с образогачкеа аряяагйда лиразолкарбоновой кислоты // НОрХ. 1987. Т. 23. Ваа. т0. С. 2254-2255.

4. "аслизец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Расцеплена ц%:~ л а 5-ар*1ла!,:кно-5-!/етоксикарбонил-3-окс:1-2,5-дигидро-2-п11рролона гидратином с образованием амида метилового эфира З.б-пхраг.о-лдн-харйоиовой кислоты // ЯОрХ. 1988. Т. 24. Ban. 5. С. 1347-13-18. •

5. Козлов А.П., Перевозчиков Л. А., Маслиаец А.Н., Сшгрнова Л.И., Андрейчикоз Ю.С. Исследование механизмов реакций 1,3-дякэ.рбс-нильных соединений с нуклеофильными реагентами. У. Кинетшта присоединения спиртов к 4-аро1и-5-метоксикарбонил-1-аркл-2»3~ д!'гтеропиррол-2,3-дионам // ЮрХ. 1938. Т. 24. Вып. 10. С. 21932204.

6. Ласливец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Шличлснныз 2,3-дионеоготероцпклы. УШ. Взаимодействие 1~арпл-4-зроил-&-метокс1!~ карбо1;нл-2,3-дигидро-2,3-пкрролдионов с вторичными алкфатичз-еккми пижам // ШрХ. 1988. Т. 24. Вып. 10. С. 2205-2212.

7. 1£асливец А.Н., Красных О.П., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленчае 2,3-дяоксоготзроциклы. ХП. Термолиз 1-ар!И«4-ароил--5-метоксикарбонил-2,3-дкгидро-2,3-пирролдионов // ЕОрХ. 1989. Т. 25. Был. 5. С. 1045-1053.

8. Маслизец А.Н., Смирнова Л.И., Андрейчиков Ю.С. Пятичленныо 2,3-диокссгетероциклы. ХУ. Взаимодействие 1-арил-4-ароил-5-мэтокс1!-карбснил-2,3-дигидро-2,3-пкрролдионов с первичными арклагкгнеш

// ЕОрХ. 1989. Т. 25. Вып. 8. С. 1748-1753.

9. A.c. 1389220 СССР, МКИ4 С 07 С 103/76, А 61 К 31/16. м-Трифтор-метилфенкламид бензоилпировиноградной кислоты, проявляющий анальгелшескую и противостафилоиокковую активность / Ю.С.Андрейчиков, А.Н.Масливец, Л.И.Смирнова, О.И.Иваненко, Л.П.Дрово-секова, З.Н.Семеиова (СССР). - 4092079/31-04; Заявлено 18.07.86; Не подлежит опубл. в открытой печати.

10. A.c. 1427785 СССР, МКИ4 С 07 Д 295/18, А 61 К 31/445, 31/535. Способ получения морфолидов или пиперидидов ß-(метоксикарбо-нилариламинометилен)ароилпировиноградных кислот / С.С.Андрей-чиков, А.Н.Масливец, Л.И.Смирнова, С.С.Берестова (СССР).— 4197781/28-04; Заявлено 23.02.87; Не подлежит опубл. в откры- . той печати.

11. A.c. I441726 GCCP, МКИ4 С 07 Д 2 07/38. Способ получения I-арил-5-арилам1шо-4-ароил-5-метоксикарбонил-3-окси-2,5-дигидро--2-пирролонов / Ю.С.Андрейчиков, А.Н.Масливец, Л.И.Смирнова, Н.Н.Шапетько (СССР).-4236788/31-04; Заявлено 19.03.87; Не подлежит опубл. в открытой печати.

12. A.c. I5I9I72 СССР, МКИ4 С 07 С 101/453, А 61 К 31/215. Метиловый эфир 4-оксо-2-[(3-трифторметилфенил)аминсГ]-4-(4-хлорфенил)--(2)-2-бутеновой кислоты, проявляющий противогипоксическую активность / А.Н.Масливец, Ю.С.Андрейчиков, Л.И.Смирнова, Л.В. Пастушенков, Е.Е.Лесиовская, Е.Р.Петренко (СССР).-4402612/ /30204; Заявлено 22.02.88; Не подлежит опубл. в открытой печати.

13. A.c. 1545536 СССР, МКИ4 С 07 Д 28I/I0, А 61 К 31/55. п-Метокси-фениламид 3-бензоил-4-метоксикарбонил-2-окси-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-2-карбоновой кислоты, проявляющий противовоспалительную активность / А.Н.Масливец, Л.И.Смирнова, Ю.С.Андрейчиков, Л.Г.Марданова, Н.Н.Шапетько (СССР).-4446877/30-04; Заявлено 23.06.88; Не подлежит опубл. в открытой печати.

14. Козлов А.П., Перевозчиков Л.А., Масливец А.Н., Смирнова Л.И. Механизм присоединения нуклеофильных реагентов по енаминноыу фрагменту 4-ароил-5-метоксикарбонил-1-фенил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионов // Тез. докл. I Уральской конф. "Енамины в органическом синтезе".-Пермь, I986.-C. 19.

15. Андрейчиков Ю.С., Козлов А.П., Масливец А.Н., Красных О.П., Перевозчиков Л.А., Смирнова Л.И. Исследование механизмов термолиза и нуклеофильных реакций замещенных 2,З-дигидро-2,3-пир-ролдионов // Тез. докл. 1У Всесоюзн. конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Новосибирск, 1987. С. 221.