Синтез и особенности структуры пиримидинофанов, содержащих атомы азота или серы в соединительных мостиках тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

НИКОЛАЕВ АНТОН ЕВГЕНЬЕВИЧ

СИНТЕЗ И ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ ПИРИМИДИНОФАНОВ, СОДЕРЖАЩИХ АТОМЫ АЗОТА ИЛИ СЕРЫ В СОЕДИНИТЕЛЬНЫХ МОСТИКАХ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань - 2008

003458597

Работа выполнена в лаборатории Химико-биологических исследований Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Семенов Вячеслав Энгельсович

Официальные оппоненты: член-корреспондент РАН,

доктор химических наук, профессор Миронов Владимир Федорович доктор химических наук, профессор Чмутова Галина Алексеевна

Ведущая организация:

Институт органической химии УНЦ РАН

Защита диссертации состоится «28» января 2009 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан «24» ноября 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

Муратова Р.Г.

Актуальность работы. Производные пиримидина проявляют исключительно широкий спектр биологической активности - препараты на их основе применяются в разных областях медицины: как антимикробные (хлоридин, триметоприм), противовоспалительные (метилурацил), антивирусные (азидовудин, дидезоксицитидин), гипотензивные (урапидил, миноксидил), противораковые (фторурацил, фторафур) препараты. В ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН создан высокоэффективный противоожоговый и иммуномодулирующий препарат ксимедон. Кроме того, пиримидиновый цикл является составной частью всех нуклеотидных оснований, а нуклеотидные основания помимо того, что являются строительными блоками ДНК и РНК, входят в состав соединений, обслуживающих сотни ферментативных реакций как в качестве коферментов, так и в качестве источника энергии. Мы предположили, что введение в структуру макроцикла пиримидинового фрагмента может придать соединению совершенно новые свойства и, в частности, биологическую активность.

Достаточно подробно исследованы макроциклы, содержащие нуклеотидные основания - аденин или урацил, которые соединены друг с другом или сами на себя рибозидфосфатными мостиками (аденозиндифосфатрибоза и многочисленные синтетические аналоги). Еще один в настоящее время интенсивно исследуемый тип макроциклов, содержащих производные нуклеотидных оснований - внутримолекуляр-но циклизованные нуклеотиды. Другой тип пиримидинсодержащих макроциклов, в которых пиримидиновые циклы соединены углеводородными мостиками - полимети-леновыми или ксилиленовыми - по аналогии с циклофанами получил название «пиримидинофаны». Пиримидинофаны представляют собой достаточно известный в синтетическом плане класс макроциклов. Однако, за исключением единичных публикаций, практически отсутствуют данные о структуре пиримидинофанов и их свойствах, например, биологической активности. На наш взгляд, пиримидинофаны являются перспективными биологически активными макроциклическими соединениями, способными выступить в роли неспецифического фрагмента, усиливающего действие специфического фармакофора и даже придающего ему новую направленность. Таким образом могут быть получены новые лекарственные средства.

Между тем, в молекулах описанных в настоящее время в литературе пиримидинофанов практически отсутствуют возможности для дальнейшей функционализации. Введение в состав углеводородных соединительных мостков

пиримидинофанов атомов азота или серы позволяет модифицировать структуру макроциклических соединений: в дальнейшем гетероатом может быть переведен в группировку, способную выступить в качестве специфического фармакофора, например, ониевую или сульфониевую. Также перспективными представляются структурные исследования подобных соединений, поскольку гетероатом в составе соединительных мостиков может выступать в роли дополнительного фактора, стабилизирующего определенный набор конформаций, тем самым ограничивая конформационную лабильность макроциклов. Кроме того, пиримидинофаны с гетероатомами в соединительных мостиках представляют интерес как лиганды для комплексообразования с нейтральными и заряженными субстратами и как объекты изучения супрамолекулярной химии.

Целью данной работы является синтез макроциклических соединений на основе производных пиримидина - пиримидинофанов, содержащих гетероатомы в соединительных мостиках, а именно атомы азота, серы и кислорода. Варьирование длины и конформационной лабильности соединительных мостиков, а также заместителей при гетероатоме позволяет оценить влияние различных факторов на структуру и свойства синтезированных макроциклов. Целью данной работы также является определение биологической активности, и, в частности, антимикробной активности некоторых из синтезированных пиримидинофанов.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза пиримидинофанов различного строения с гетероатомами в составе соединительных мостиков. Впервые синтезирован ряд макроциклических соединений, содержащих один или два урациловых фрагмента, а также атомы азота, серы и кислорода в соединительных полиметиленовых или ксилиленовых мостиках. В составе целевых соединений варьировались заместители при С5 и С6 пиримидиновых циклов, гетероатомы в составе соединительных мостиков и заместители при гетероатомах. Методами РСА, ЯМР и МДМ установлено, что как в кристалле, так и в растворе [9]- и [11](1,3)пиримидинофаны находятся в жесткой «свернутой» конформации, а [13](1,3)пиримидинофаны - в «развернутой», с удаленными друг от друга структурными элементами. Изомерным двухфрагментным пиримидинофанам приписана определенная структура на основании данных РСА и МДМ. Обнаружена зависимость конформационного состояния однофрагментных пиримидинофанов от присутствия в растворе доноров протонов - органических и неорганических кислот. Протонирование мостикового атома азота сопровождается

структурными переходами. Эти переходы обратимы - при добавлении более сильного основания макроцикл возвращается в исходное состояние. Различия в конформационном состоянии пиримидинофанов отражаются на их основных характеристиках. В результате взаимодействия 1,3-бис(3-бромметилбензил)-5-бромурацила с л-метоксибензиламином выделен макроциклический продукт, содержащий 5-гидроксигидантоиновый фрагмент, тогда как в литературе описано лишь превращение 5-бромурацилового фрагмента в гидантоиновый.

Некоторые из синтезированных макроциклов проявляют высокую антибактериальную и противогрибковую активность.

Синтезировано и охарактеризовано 97 новых соединений - производных 5- и 6-замещенных урацилов, хиназолин-2,4-диона, аллоксазина, 5-метилизоцианурата, 5,6-дигидро-6-метилурацила и в том числе 70 макроциклических соединений.

Практическая значимость заключается в разработке методов синтеза пиримидинофанов с гетероатомами в соединительных мостиках. Использованный подход позволяет вводить в состав пиримидинофанов различные замещенные урациловые фрагменты, в том числе с конденсированными ароматическими циклами, варьировать длину и конформационную лабильность соединительных мостиков, вводить в состав мостиков атомы Ñ, О или S, облегчающие дальнейшую функционализацию пиримидинофанов, и может использоваться для проведения направленных синтезов макроциклов с целью получения веществ с заданными свойствами. Пиримидинофаны с кватернизованными атомами азота или сульфониевой группировкой обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к грам-положительным бактериям и могут найти применение в качестве антибактериальных препаратов. Обнаруженные для некоторых из синтезированных пиримидинофанов обратимые структурные переходы под действием кислот и оснований могут использоваться при создании молекулярных рН-переключаемых устройств.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на итоговых научно-образовательных конференциях студентов КГУ (Казань, Россия, 2004, 2005), итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Россия, Казань, 2005. 2007, 2008), XLIII международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Россия, Новосибирск, 2005), научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ (Россия, Казань, 2006, 2007), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых

ученых по фундаментальным наукам "Ломоносов" (Россия, Москва, 2005, 2008), V Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина» (Россия, Уфа, 2005), IV Национальной кристаллохимической конференции (Россия, Черноголовка, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Россия, Новосибирск, 2007), Всероссийском симпозиуме «Эффекты среды и процессы комплексообразования в растворах» (Россия, Красноярск, 2007), XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Молдова, Кишинев, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Россия, Москва, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Россия, Санкт-Петербург, 2006), 3 международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященной памяти проф. А.Н. Коста (Россия, Черноголовка, 2006), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Украина, Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007), XXX International Symposium on macrocyclíc chemistry (Германия, Дрезден, 2005), International symposium "Advances in science for drug discovery" (Россия, Москва-Кижи-Валаам-Санкт-Петербург, 2005), IVth International symposium "Design and synthesis of supramolecular architecture" (Россия, Казань, 2006), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Украина, Судак, 2006), 1st European Chemistry Congress (Венгрия, Будапешт, 2006), 10th Session of the V.A. Fock Meeting on quantum and computational chemistry. (Россия, Казань, 2006), International Summer School "Supramolecular Systems in Chemistry and Biology" (Россия, Туапсе, 2006), International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry (Россия, Санкт-Петербург, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в центральных отечественных и международных журналах, а также тезисы 26 докладов различных конференций и симпозиумов.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН по теме: «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности

реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ гос. per. 0120.0503489), при поддержке гранта РФФИ 05-03-32497 «Пиримидиноазациклофаны - рН-зависимые сенсоры» 2005-2006 гг, программ ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» и «Биомолекулярная и медицинская химия», программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», совместного гранта CRDF и Министерства образования и науки РФ (REC-007).

Объем и структура работы. Работа выполнена на 242 страницах, содержит 4 таблицы, 41 рисунок и библиографию, включающую 218 наименований.

Диссертационная работа состоит из введения, списка использованных сокращений, 5 глав, посвященных методам синтеза пиримидинофанов и исследованию их свойств, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В 1 главе приведены литературные данные по теме работы, во 2 - представлены методы синтеза пиримидинофанов различной структуры, в 3 главе описываются результаты исследования структуры синтезированных соединений различными физико-химическими методами, 4 глава посвящена изучению химических свойств пиримидииофанов, 5 глава - экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез пиримидинофанов, содержащих гетероатомы в соединительных

мостиках

1.1 Синтез исходных соединений - 1,3-бис(со-бромалкил)урацилов и их

производных

В качестве исходных соединений для синтеза целевых пиримидинофанов были выбраны бис- и моно((а-галогеналкил)урацилы. Заменой концевых атомов галогенов в алкильных цепочках подходящим агентом - амином в случае введения азота и сульфидом в случае введения серы - могут быть получены макроциклы разнообразного строения с соответствующими гетероатомами в мостиках.

В работе осуществлен синтез ряда ранее не описанных 1,3-бис(со-бромалкил)-урацилов (1а-з) взаимодействием 8-10 кратного избытка дибромалкана с предварительно полученной динатриевой солью соответствующего урацила в ДМФА при 60-70°С (схема 1). Использовались как незамещенный урацил, так и его 5- и 6-замещенные производные. Синтез соединения (2) (схема 1) проводили в сходных уело-

ВиСЖа | ВиОН

2Ыа*

На(-Х-На1 ^ ОМР

•X—На1

'О

На1=Вг;

Я=СН3, Я'=Н - 1а (43%), Х=(СН2)а. 1Ч=СНз, -16 (44%), 1Ч=Ш2, Я'=Н - 1в (43%), Р=Вг, Р'=Н - 1г (67%),

Х=(СН2)8, Р?=Н, (?'=СН3 - 1д (41%), Р=СН3, - 1в (41%), Я=Н, Я'=Н -16 (48%), К=С10Н21, Р!'=СН3- 1ж(31%),

(81%)

На!=С1, -СН3, Х=(СН2)20(СН2)2 - 2 (50%)

Схема I

виях с добавлением каталитических количеств иодида натрия для ускорения протекания реакции. Выходы соединений (1,2) колеблются от 30% до 80%. Помимо 1,3-бис(ю-бромалкил)урацилов в результате реакции также образуются 1- и 3-моно(со-бромалкил)урацилы, а также разнообразные олигомерные продукты. Разделение этих сложных смесей осуществляли колоночной хроматографией.

Аналогично были проалкилированы и производные урацила с конденсированной ароматической системой. Так, были получены 1,3-бис(со-бром-алкил)хиназолин-2,4-дионы (За-в) и 1,3-бис(5-бромпентил)аллоксазин (4) (схема 2).

0= „30'п=5' - За (28%), Р!=ОСН3- 36 (27%), п=6, - Зв (36%)

®=С0'П=5"4(21%>

Схема 2

Попытка получить 1,3-бис(5-бромпентил)-5,6-дигидро-6-метилурацил (5) по аналогичной схеме оказалась безуспешной, по-видимому, из-за нестабильности динатриевой соли. В несколько измененных условиях - при использовании гидрида натрия в ДМФА - соединение (5) было синтезировано с 44% выходом (схема 3). о

1 N88, РМР 2. Вг(СН2)5Вг, ОМР

Схема 3

М-(СН2)5ВГ

N

5^СНг)6Вг

1.2 Синтез макроциклов, содержащих один пиримидиновый фрагмент 1.2.1 Получение пнримидинофаиов с атомом азота в соединительном мостике

В результате реакции 1,3-бис(«-бромалкил)урацилов с первичными аминами при соотношении реагентов 1:1 или при небольшом избытке амина были получены пиримиданофаны (6-14) (схема 4).

Ун^ У-^сн,

\\ /=0 -\л N_R,

x.Bf 1СНг2СН2Х R2 CHjZCH^

Z=(CH2),; R<=CH3, R2=H; R3=Bn - 6a (17%), R3=Bu - 66 (19%); R3=(CH2)3Ph - 6a (5%). R3=4-MeO-CeHt-CH2 - 6r (28%), R'=H, R*=CH3, R3=Bn - 7a (16%), R3=Et - 76 (9%), R3=CH(CH3)C8H5 - 7b (9%); R3=Bu - 7r (17%), R3=Allyl - 7д (18%); R*=CH2Nap- 7e (14%), R3=Ts - 7ö (28%); R3=CN - 7ж (29%), R'=H, R!=H, R3=2-CI-C5H4-CH2 - 8a (5%), R3=4-CI-C6H4-CH2 - 86 (10%), R3=3-MeO-C6H4-CH2 - 8в (11%), R3=4-MeO-C6H„-CH2 - 8r (22%), R3=CH2Nap - 8д (5%), R3=4-MeO-C6H4 - 8e (1%), R'=N02. RJ=H, R3=Bn - 9 (4%), R'-Br, R2=H. R3=4-MeO-C6H4-CH2 -10 (13%),

Z=(CH2)4; R<=CH3, R2=H, R3=Bn - 11 (22%). R'=H, R!=H, R3=CH(C6H5)2 -12 (6%), ZsCHjOCHj, R'*H, R3=CH3, R3=4-MeO-CeH4-CH2 -13 (28%); Z-jf^, R'-ßr; RJ-H. R!=4-MeO-C6H4-CH2 -14 (4%)

Схема 4

Циклизацию проводили в CH3CN или я-BuOH в присутствии К2СО3 при 80100 °С при соотношении реагентов от 1:1 до 1:2. Синтез пиримидинофанов (7ё) и (8е) проводили в ДМФА в присутствии NaH. Макроцикл (7ж) был получен в результате реакции 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила с Na2NCN в CH3CN.

Образование макроциклов четко фиксируется в спектрах

ЯМР 'Н

- структура

сигналов метиленовых групп при атомах N пиримидинового цикла претерпевает драматические изменения, и исчезает мультиплет в области 5=3.40 м.д., соответствующий фрагменту СН2Вг (рис. 1). В масс-спектрах всех синтезированных пиримидинофанов наблюдаются пики молекулярных ионов, значения m/z для [М]+ прекрасно согласуются с вычисленными значениями. В некоторых случаях были получены кристаллы, пригодные для проведения рентгеноструктурного анализа (РСА), полученные результаты подтвердили правильность структуры, приписанной синтезированным соединениям (рис. 2а,б). Использованный подход позволяет ввести в состав пиримидинофанов помимо урацилового фрагмента его производные с конденсированной ароматической системой - например, хиназолин-2,4-дион и аллоксазин. Так, взаимодействием соединений (За-в) с бензиламином или 1-нафтилметиламином синтезированы пиримидинофаны (15-16) (схема 5), а в результате реакции соединения (4) с бензиламином получен макроцикл (17) (схема 6). Структура

' СН, НХ.1 Меб ">Н,С ' ,СНг < \ ..СН^НДз \|

1 .СИ, г N г N

А-4-«."6'

7.0 6 Ч

1.5 ЗС 7 1 7.Г) I,1)

Рис. 1. 'Н ЯМР спектр в СЭС13 макроцикла (7а).

Рис. 2. Геометрия молекулы (а) (7а), (б) (11), (в) (15а) в кристалле

кгсо,

ВиОН Я'

N-(СН2)„

А, \

к

(1=5, Р!=Н, К'=Вп - 15а (17%),

\

о ^Ы—К

п-5, Я=Н, Р-СН2Мар -156 (10%),

(СН2)„

п»5, Р=ОМв, К=4-Ме0-СеН4-СН2 -15в (11 %) п=б, Р=Вп- 18 (11%)

Схема 5

17 (7%)

Схема 6

полученных соединений доказана комплексом физико-химических методов исследования, в том числе данными РСА (рис. 2в).

Вместо пиримидинового фрагмента в состав макроциклов были введены и другие лета-диазагетероциклы. Так, взаимодействием 1,3-бис(5-бромпентил)-5-метилизоцианурата (18) с бензиламином получен макроцикл (19) (схема 7), а исходя из соединения (5) был синтезирован макроцикл (20), содержащий неароматический гетероциклический фрагмент (схема 8).

О Кгл о

V0 J5!ürV К У^ 5 W ( >=о yj^

18 19(13%) 20 (26%)

Схема 7 Схема 8

Выходы целевых макроциклов невысоки, и все попытки их увеличения (проведение реакции циклизации в условиях разбавления, добавление в реакционную среду солей переходных металлов, варьирование растворителей) не дали заметных результатов. При проведении реакции циклизации в ионной жидкости пиримидинофан (7г) был получен с выходом всего лишь 3% (схема 9), а пиримидинофан (7з) в условиях межфазного катализа был синтезирован с выходом 11% (схема 10).

V /-«"А* V-N-(CH'\

/Л bunh' 7r V >=о yjbj

\ Z^0 [bmim]BF4 Р™е'н20 /—г/ /

/ Ч NaOH / (СН,),

' 1и (СНДВГ [NBKJHSO. 7з

Схема 9 Схема 10

В реакциях циклизации соединений (1-5,18) аминами выделенные макроциклы являются минорными продуктами. Помимо них также образуются 1,3-бис(ш-алкиламиноалкил)урацилы (21) и продукты олигомерного строения (схема 11).

(CHj)5NH 21а

Схема 11

1.2.2 Синтез ниримидннофанов с атомом серы в соединительном мостике

В результате взаимодействия 1,3-бис(ш-бромалкил)урацилов с №28 в ДМФА при 90-100 °С был получен ряд пиримидинофанов (22а-ж) (схема 12) с различной длиной и конформационной лабильностью соединительных мостиков. Урациловый фрагмент в макроцикле может быть заменен на хиназолин-2,4-дионовый (схема 13).

\ ^снда V ^сн^сн

^>=0 -^^Гь \

/

--щ НППФА у-N.

^ ^щгсн^х & сягсн/

Х=С1, Вг

Н1=СН3, г=(СНг)2- 22а (15%); И^Н, К2=СН3, г=СН2ОСН2 ■ 226 (28%), 2=(СН2)3 - 22в (31%); г=(СН2), - 22г (24%), Р!'=Ш2, Я2=Н, г=(СН2)3 - 22д (13%), Я1=С,0Нг„ Р!=СН3, г=(СН2)4- 22в (19%), Я1=Вг, И2=Н, г=(СН2)з - 22ё (29%), г=|Р) - 22ж (8%)

Схема 12 Схема 13

Выходы макроциклов в этих реакциях существенно превышают выходы

пиримидинофанов с атомом N в мостике. Кроме того, в результате взаимодействия 1,3-

бис(4-бромбутил)тимина (1а) и 1,3-бис(2-хлорэтоксиэтил)-б-метилурацила (2) с N828

синтезированы пиримидинофаны (22а) и (226) соответственно, тогда как реакция этих

о соединений с аминами дает лишь следовые количества

\ \ пиримидинофанов.

Образование макроциклов подтверждается

характерной структурой сигналов в спектрах ЯМР 'Н

и наличием пиков молекулярных ионов в масс-

о б спектрах, для некоторых соединений удалось

Рис. 3. Геометрия молекулы

(22а) в кристалле выполнить РСА (рис. 3).

1.2.3 Особенности поведения пиримидинофанов, содержащих 5-бромурациловый фрагмент

В результате реакции 1,3-бис(3-бромметилбензил)-5-бромурацила (1з) с п-метоксибензиламином в и-бутаноле в присутствии К2СОз и каталитических количеств [МВи4]Н804 помимо ожидаемого пиримидинофана (14)

о

\ (схема 4) было выделено кристаллическое вещество, которому на основании данных комплекса физико-

химических методов исследования была приписана 24(8%) структура макроцикла (24), содержащего в своем составе

гидроксигидантоиновый фрагмент.

Были проведены модельные реакции и-метоксибензиламина с 1,3-бис(бензил- и пентил)-5-бромурацилами (25а,б) (схема 14). Масс-спектрометрический анализ показал, что в этих случаях также образуются продукты трансформации урацилового фраг-

о

Вг^ ^ М „.очи ^М-Л и К-

-МН 1- №Н/рмгГ У у 2 у^н + у

I 2 ИБг/ОМР У 1 ВиОН, К2С03 О*^ И + н

Й 0 ? 0 я А

я 26 Р=С5Н,,(а), шЛе=240, 27 Р=С5Н„(а), т/г=256,

Р!=С5Н„ - 25а (58%) (6). т/г=280 Р=Вп (6), т/г=296

Я=Вп - 256 (85%)

Схема 14

мента - наблюдаются молекулярные пики гидантоинов (26а,б) и гидроксигидантоинов (27а,б). В литературе описано превращение 5-бромурацилового фрагмента в гидантоиновый, в нашем случае реакция, по-видимому, протекает при участии кислорода воздуха - именно этим может быть объяснено образование продуктов окисления гидантоина. При проведении реакции в инертной атмосфере в реакционной среде не было обнаружено даже следов продуктов трансформации 5-бромурацилового фрагмента. В результате взаимодействия пиримидинофана (14) с п-метоксибензиламином в условиях синтеза макроцикла (24) в масс-спектре реакционной смеси не было зафиксировано следов продуктов превращения 5-бромурацилового фрагмента, на основании чего сделан вывод, что трансформация происходит до образования макроциклического соединения.

1.3 Синтез двухфрагментных пиримидинофанов 1.3.1 Синтез двухфрагментных пиримидинофанов с атомами азота в соединительных мостиках

При взаимодействии 1,3-бис(со-бромалкил)урацилов со значительным (десяти- и более кратным) избытком амина практически количественно образуются 1,3-бис(со-алкиламиноалкил)урацилы (21б-д) (схема 15).

г уч-<^вг °уу кУу°

1\ (СН) Вг V /(СНЛ"Н

/ \ гч-.чп2 к---( \ Н'' (^«¡)„ВГ | О | | О |

я-(V У--П 10-20 экв ---М-й2*^^ ы-я2

)-< "РЮН И,/~Л /* А), § (СНА <с"2>- 1 (СНО,

„/ (СН3)0Вг " ВиОН * хмАм.1

21а

п=4, К'=СН3, Яг=Е1 - 216 (93%),

* т 0 К' Т 0

п=5, Р=Н, Н'=СН3, Н2=Е1-21в(82%), " |

^=а11у! - 21г (100%): я И

п=5; - 21 д (100%) п=4; р^н, И'=СН3, К2=Е1 - 28а (13%). 286 (10%),

п»5, Я=Н. К-СН3; Я2=Е1 - 29а (7%), 296 (6%),

№-а«у1 - 30а,б (9%), п=5, И=СН3, Я'=Н, Я2=Вп - 31а,6 (6%)

Схема 15

На следующей стадии в результате реакции соединений (21а-д) с исходными 1,3-бис(ш-бромалкил)урацилами в СНзСИ в присутствии К2СО3 были получены макроциклы (28-31) (схема 15).

Макроциклы (28а) и (286), (29а) и (296) выделены в индивидуальном виде и охарактеризованы комплексом физико-химических методов исследования как в твердой фазе, так и в растворах. Приписание определенной структуры изомерам (28а) и (286), (29а) и (296) было выполнено на основании метода дипольных моментов в

1.3.2 Синтез пиримидинофанов, содержащих два урациловых фрагмента и атомы серы в соединительных мостиках

По сходной схеме были получены макроциклы с атомами серы в соединительных мостиках. Взаимодействием 1,3-бис(5-бромпентил)-6-метилурацила (1и) с тиомочевиной в СНзСЫ была получена тиурониевая соль (32), в результате разложения которой был выделен дитиол (33) (схема 16).

нэс. ,(сн2),-8-(Сн2ц о

I Л'""-5" ь и

1и I Т МаОН I I 1и . 0 (СНг)а—Э—(СН2)/ сн3

32(та%) 33<34%> 6 (СН2)5—э—(СН2)/ о

34а,б (29%)

Схема 16

Реакция дитиола (33) с соединением (1и) в СН3СЫ в присутствии Сз2С03 привела к смеси изомерных пиримидинофанов (34а,б) (схема 16).

1.4 Синтез пиримидинофанов иного строения

В результате циклизации 1,3-бис(ю-этиламиноалкил)урацилов дибромксшшле-нами были выделены пиримидинофаны (35а,б), содержащие один урациловый фрагмент и два атома азота в мостике (схема 17). Реакции проводили в условиях, аналогичных получению двухфрагментных пиримидинофанов (28-31).

о,

Вг-Х-Вг

21 аЛ

КгС03

сн3см

:=СН3, ^Ч-уЗУ"35а (22%)' Я=Н, Xе - 356 (6%)

Схема 17

При использовании в качестве исходного соединения 1-(5-бромпентил)-3,6-диметилурацила (36) был синтезирован пиримидинофан (39) (схема 18).

о

Н3С.

1 I'

Л и о^-^сн, н3с х^Ж сн3

„А МНгЕ,НзС.мА ^^ <СН,5 1 ТГ 1 I

■ " 7^7 1 I

1 X 1-РЮН Ж Л. К2С03 Е,_,1| Си2С12" О^и-^Ыв Ме^-у (СН,).ВГ (СН2Ш скА хн. ' ^ ■

36 Е' ь

37 (100%) Н3С ^ 39

о

38 (82%)

Схема 18

2. Исследование структуры пиримидинофанов 2.1 Структура пиримидинофанов в кристаллах

Согласно данным РСА молекулы макроцикла (7а) в кристаллах находятся в «свернутой» конформации с пространственно сближенными ароматическими фрагментами (рис. 2а). Несмотря на «свернутую» конформацию молекулы, а также ортогональность ароматических фрагментов, последние, однако, в достаточной степени сдвинуты друг относительно друга, вследствие чего между ними отсутствуют как п-л, так и С-Н...тт взаимодействия. Подобные структурные особенности сохраняются и для других однофрагментных пиримидинофанов с 10 метиленовыми

группами в соединительных мостиках, в том числе и при замене урацилового фрагмента на хиназолин-2,4-дионовый (рис. 2в).

Напротив, пиримидинофан (11) с 12 метиленовыми группами в соединительном мостике имеет «развернутое» строение с удаленными друг от друга фенильным и пиримидиновым фрагментами (рис. 26).

Однофрагментные пиримидинофаны с атомами S в мостике сохраняют структурные особенности, характерные для макроциклов с мостиковыми атомами N. В принципе, в кристалле геометрия молекулы макроцикла (22а) с мостиком, содержащим 8 метиленовых групп и атом серы (рис. 3), аналогична геометрии пиримидинофанов с более длинным мостиком, состоящим из 10 метиленовых групп и атома азота.

Таким образом, установлено, что конформация однофрагментных пиримидинофанов в кристалле определяется длиной соединительного мостика: в случае мостика, состоящего из 10 метиленовых групп макроциклы находятся в «свернутой» конформации независимо от урацилового фрагмента и заместителя при мостиковом атоме азота, при увеличении же длины цепочки до 12 метиленовых групп происходит изменение конформации на «развернутую».

Для макроциклов с двумя урациловыми фрагментами возможно образование геометрических изомеров, отличающихся друг от друга взаимным расположением карбонильных групп С4=0 при различных пиримидиновых циклах. На рис. 4 представлена геометрия молекул пиримидинофанов (29а) и (296). Для молекул пиримидинофанов этого типа характерна развернутая геометрия с удаленными друг от друга урациловыми фрагментами.

2.2 Структура пиримидинофанов в растворе

Расшифровка спектров ЯМР 'Н и 13С пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент была осуществлена на основании комплекса экспериментов 1D ROESY, 2D COSY, 2D TOCS Y, 2D HSQC и 2D HMBC (рис. 1).

В спектрах ЯМР 'Н однофрагментных пиримидинофанов с 10 метиленовыми группами в мостике наблюдаются характерные особенности. Резонансы протонов соединительного мостика образуют отдельно расположенные мультиплеты (рис. 1). Магнитная неэквивалентность этих протонов является следствием анизотропии

пиримидинового цикла, которая в свою очередь проявляется ввиду коиформационной «жесткости» молекул пиримидинофанов данного типа.

Данные корреляционных экспериментов, а именно наличие в спектрах 2Э Ж)Е8У и Ш 1ЮЕ5У (рис. 5) нетривиальных ядерных эффектов Оверхаузера (яэО)

-к.

Рис. 5. Спектры ЯМР ]Н и Ш ЯОЕБУ пиримидинофана (7а) между С5Н, С6СНз и сигналами фенильных протонов в макроцикле (7а), свидетельствуют о близком пространственном расположении протонов урацилового и фенильного фрагментов в растворе СБС1з, т.е. реализации некой «свернутой» конфор-мации молекулы, сходной с геометрией макроцикла в кристалле. Это находит отражение и в значениях химсдвигов вышеназванных протонов - они смещены в слабополь-ную область по сравнению с их положением в спектрах ЯМР 'Н исходных соединений.

Четким индикатором описанных выше структурных особенностей пиримидинофанов в растворе является неэквивалентность геминальных протонов метиленовых групп при И1 и Ы3 пиримидиновых циклов. Сигналы этих протонов в спектрах ЯМР 'Н пиримидинофанов располагаются в области 5.0-3.5 м.д. и отстоят друг от друга на 0.2-0.4 м.д. (рис. 1). Установлено, что такая структура сигналов наблюдается в спектрах ЯМР 'Н независимо от строения пиримидинового фрагмента и заместителя при мостиковом атоме N. В частности, при замене урацилового фрагмента на хиназолин-2,4-дион в спектрах ЯМР 'Н вышеописанные особенности сохраняются (рис. 6а). Подвижность (скорость инверсии) пиримидинофанов увеличивается при удлинении полиметиленовой цепочки, что сопровождается коллапсом сигналов геминальных протонов Ы'СНг и К3СН2 в 'Н ЯМР спектрах этих макроциклов в СОС13 (рис. 66). Отсутствие заметных яэО в Ш КОЕЙ У и 2В МОЕ8У спектрах свидетельствует о реализации в растворе «развернутой» конформации с пространственно удален-

сР

>=о

аут.

Н2 Н12 Н12 Н2

-АЛЛО.

и

90 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 3.0 2 5 20

90 85 30 75 70 6.5 60 55 50 4} 40 35 30 2 5 20 1.5

фрт)

Рис. 6. Фрагмент ]Н ЯМР спектра в СБС13 макроцикла (а) (15а), (б) (16). ними друг от друга пиримидиновым и бензильным фрагментами. Таким образом, в этом случае также имеет место корреляция между геометрией молекулы макроцикла в кристалле по данным РСА и ее состоянием в растворе по данным спектроскопии ЯМР.

Пиримидинофаны с атомами Б в мостике сохраняют структурные особенности пиримидинофанов с мостиковыми атомами Ы, однако, в этом случае уширение и слияние сигналов Мт,рСН2-групп происходит уже при длине мостика в 10 метиленовых цепочек, а не 12, как для пиримидинофанов с атомом N.

В спектрах ЯМР 'Н двухфрагментных изомерных пиримидинофанов (28а,б) и (29а,б) подобные спектральные особенности отсутствуют, что объясняется гораздо более подвижными соединительными цепочками. Различия в спектрах ЯМР 'н пиримидинофанов с транс- и г^ис-расположением С4=0-групп очень незначительны, Пиримидинофаны (28а,б) и (29а,б) имеют в растворах развернутое строение, на это указывают данные УФ-спектроскопии - отсутствие гипохромного эффекта в спектрах поглощения водных растворов пиримидинофанов и их растворов в СНС13.

Для определения в растворах структуры изомерных пиримидинофанов очень ценным оказался метод дипольных моментов (ДМ). Молекулярный ДМ изучаемых соединений зависит главным образом от взаимной ориентации проекций ДМ урациловых фрагментов. На основании графика зависимости ДМ от угла между урациловыми фрагментами (рис. 7) (0° - цис- расположение карбонильных групп в

одной плоскости, 180° - транс- расположение групп в одной плоскости) даже в отсутствии данных РСА

N

n. можно однозначно приписать определенную

\

\ структуру изомерному пиримидинофану по величине

\

\ ДМ. Так, поскольку измеренный ДМ макроциклов

\

-V

(28а) и (29а) составляет всего 2.80 и 3.23 D, им была

ВО 100 1 20 140 160 1 ВО 200

ф,(") приписана структура транс-изомера, а макроциклам

Рис. 7. Зависимость ДМ от (286) и (296) на основании их значительно большего

угла между урациловыми п ,0 п „ ,„ „ . ,

, ДМ (8.96 и 9.69 D соответственно) была приписана

фрагментами ' г

структура изомера с цис- расположением карбонильных групп при различных пиримидиновых циклах.

2.3 Факторы, определяющие конформационное состояние пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент

Сближенность фрагментов в составе [11]пиримидинофанов, по-видимому, объясняется стерическими требованиями замыкания пентаметиленовых цепочек в цикл. На это указывает отсутствие признаков нековалентных взаимодействий между сближенными фрагментами. Так, спектры ЯМР 'Н пиримидинофанов остаются неизменными при переходе от неполярных к полярным расторителям, что свидетельствует об отсутствии водородного связывания между фрагментами. Не приходится говорить и о я-тс взаимодействиях в качестве фактора, стабилизирующего конформацию макроциклов, поскольку яэО наблюдаются как для пиримидинофанов с алкильным, так и с фенильным заместителем при мостиковом атоме азота. Фактором, определяющим конформационную лабильность цепочки, является ее длина. Длины цепочки с 10 метиленовыми группами достаточно, чтобы образовать макроцикл, но недостаточно для того, чтобы мостик был конформационно подвижен. Это подтверждается данными по макроциклам с атомами серы в мостиках. Радиус серы (1.84 А) существенно больше, чем у азота (1.50 А), таким образом подвижность мостика в [11]пиримидинофанах с атомом серы будет выше, что отчетливо проявляется в их спектрах ЯМР 'Н.

3. Реакционная способность пиримидинофанов 3.1 Основные свойства 3.1.1 Константы основности

Различия в конформационном состоянии в растворах пиримидинофанов с различным числом метиленовых групп в мостике отражаются и на их основных свойствах. Проведенные на основании данных рН-метрического титрования раствором НС1 водно-этанольных растворов (20 об.% - 80 об.%) пиримидинофанов расчеты (программа СРЕББР) дали следующие значения рКа: для (6а) и (11) - 5.90+0.08 и 7.07+0.02 соответственно, для (15а) и (16) - 6.25+0.02 и 7.33±0.03 соответственно. Для триэтиламина значение рКа, определенное в этих же условиях, составляет 8.61+0.03. Эти данные показывают, что с увеличением длины мостика основность мостикового атома азота увеличивается, но при этом остается меньшей, чем основность КЕ1з.

3.1.2 Изменение структуры при протонировании мостикового атома азота

При добавлении в раствор [11]пиримидинофанов различных органических и неорганических кислот уже при соотношении пиримидинофан - кислота 2:1 в спектрах ЯМР 'Н смеси появляются четкие изменения, а именно уширение сигналов геминальных протонов при атомах азота пиримидинового цикла, При дальнейшем добавлении кислоты спектры ЯМР 'Н пиримидинофанов с протонированным мостиковым атомом N представляют собой спектры в условиях быстрого обмена в шкале ЯМР. Причиной драматических изменений в спектрах, происходящих при протонировании пиримидинофанов, является увеличение подвижности соединительного мостика. Как следствие, геометрия макроциклов из «свернутой» переходит в «развернутую» с пространственно удаленными друг от друга заместителем при мостиковом атоме азота и урациловым фрагментом. Процессы протонирования обратимы: при добавлении в раствор смеси пиримидинофана и кислоты основания более сильного, чем пиримидинофан, спектр ЯМР 'Н принимает исходный вид.

Напротив, спектры ЯМР !Н пиримидинофанов с 12 метиленовыми группами в мостике при добавлении кислоты претерпевают обратные изменения - спектры ЯМР'Н этих макроциклов в условиях быстрого обмена после протонирования мостикового атома N переходят в спектры в условиях медленного обмена, при этом

геминальные протоны групп Мга,рСН2 становятся магнитно неэквивалентными. При добавлении основания в раствор спектр ЯМР 'Н принимает исходный вид.

Как уже упоминалось выше, все описанные превращения являются обратимыми, после трехкратного повторения цикла «протонирование-депротонирование» характерные особенности пиримидинофанов сохраняются.

3.2 Функционализация пиримидинофанов

Многочисленные попытки модификации однофрагментных пиримидинофанов с одним атомом N в мостике на основе литературных методик (снятие защиты с мостикового атома азота, удаление метальной группы с атома кислорода в пиримидинофане (8в), замена брома на этиламиногруппу в пиримидинофане (10), восстановление нитрогруппы в пиримидинофане (9) до аминогруппы, гидрирование двойной связи урацилового фрагмента в том же соединении, введение диазофрагментов в состав макроцикла (8е)) оказались неудачными, и даже кватернизация мостикового атома N протекала с большими сложностями. Нам удалось синтезировать с невысоким выходом макроцикл (40) кватернизацией пиримидинофана (66) с бутильным заместителем при атоме N н-децилбромидом (схема 19). Кватернизацию мостикового атома N пиримидинофана с бензильным заместителем удалось осуществить в жестких условиях метиловым эфиром и-толуолсульфокислоты, используя его и как реагент и как растворитель (схема 20).

Схема 19 Схема 20

Причиной такого необычного поведения макроциклов, по-видимому, является малая стерическая доступность структурных фрагментов макроциклов вследствие их «свернутой» конформации.

Кватернизация более конформационно подвижных пиримидинофанов была осуществлена с высокими выходами 2-4-кратным избытком алкил- или бензилбромидов в СН3СК при температуре кипения растворителя (схемы 21-23).

V ?

н,с /сн^-м—(СН,^ сн, н^Х^-^Х^сн,

2Ва,б или 296 ** • >=0 0=< ) Лг-"0-

CH.CN у,/ ^ __ ^ I

о (СН,) -ы— (СН,)„ о

Д- /ги \ п -» - (СНД (СН,),

Е1 И 2 Вг /^У Е1 ВГ

п=4, Я=Вп ■ 42а (62%), 426 (75%), ОЦю п=5,К=С10Н21.436(9О%)

Схема 21 Схема 22

Окисление мостикового атома в макроциклов перекисью водорода в

зависимости от условий приводит к сульфоксиду (46а) либо сульфону (466) (схема 24).

о

а 53«. нА. r¿5Гv^'(CHг)s МП504. 0-20°С I | I \

б 5эга Н,Ог, О Л

№НСОэ, Мл$о4 \ /

<СН2), а У= БО - 46а (77%) 6. У=80г-4вб(46%)

Схема 23 Схема 24

Мы провели аминирование мостикового атома серы в пиримидинофане (226) взаимодействием с О-мезитиленсульфонилгидроксиламином в СН2С12 с целью получения сульфимина, однако при попытке перевода соли (47) в свободное основание под действием БВ1] произошло разложение до исходного сульфида (226) (схема 25). 9,

МеэЗОзМНд

226 -- (ч 3=МН

СН2С12 ^

Н,С

47 (79%)

Схема 25

Так же как и для пиримидинофанов с мостиковыми атомами N мы попытались провести алкилирование атома Б. Однако все попытки провести реакции макроциклических сульфидов с алкилгалогенидами окончились неудачей. Лишь при использовании значительного избытка алкилтозилата нам удалось получить макроциклы с сульфониевой группировкой в составе мостика (схемы 26-28).

22в,г,е

R3OTs

-(СН2)

n=5, R1=H, R2=CH3, R3=CH3 - 48a (63%), n=5, R'=H, R2=CH3, R3=CgH,9 - 486 (82%), n=6. R1=H, R2=CH3, R3=CH3 - 48B (85%); n=6, R1=C,0H21, R2=CH3, R3=CH3 - 48r (89%), n=6, R1=C10H21, R2=CH3, R3=C8H„ - 48д (46%)

49 (54%)

Схема 27

CsH,sOTs

34a,б

Схема 28

3.3 Биологическая активность пиримидинофанов

Анализ, проведенный в программе PASS, показал, что некоторые пиримидино-фаны потенциально обладают широким спектром биологической активности, в том числе антибактериальной, противогрибковой, противоопухолевой, вероятно наличие действия против различных болезней сердца. Таким образом, исследования биологической активности пиримидинофанов представлялись перспективными.

Синтезированные соединения были исследованы in vitro на бакгериостатическую и фунгистатическую активность по отношению к некоторым грам-отрицательным бактериям (Pseudomonas aeruginosa 9027, Escherichia coli F-50), грам-положительным бактериям (Staphylococcus aureus 209p, Bacillus subtilis 6633, Bacillus cereus 8035, Enterococcus faecalis ATCC 8043), патогенным грибам (Aspergillus niger BKMF-1119, Trichophyton mentagrophytes var. gypseum 1773) и простейшим (Candida albicans 885-653) (табл. 1).

Таблица 1. Антибактериальная и противогрибковая активность пиримидинофанов

№ п/п соединение Минимальная ингибирующая концентрация, мкг/мл

Ба Ее Вс Ра ЕГ Тт Ап Са Вэ

1 40 78 >1000 - - - - - - 625

2 48а 50 >1000 150 >1000 >1000 100 250 100 -

3 486 1000 >1000 >1000 >1000 >1000 500 1000 500 -

4 48г 0.75 190 2.9 500 250 50 100 50 -

5 48д 3 >1000 15 >1000 >1000 50 100 50 -

6 42а 312 - - - - - - - 625

7 426 312 - - - - - - - 625

8 436 0.98 62.5 - >1000 500 125 250 250 7.8

9 50а,б 31 1000 62.5 >1000 500 625 >1000 625 -

10 ампициллин 0.13 3.13 - - - - - - 625

Как видно, некоторые из синтезированных соединений демонстрируют активность на уровне используемого в медицинской практике препарата.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза пиримидинофанов, содержащих один или два урациловых фрагмента и гетероатомы в соединительных мостиках. В качестве исходных соединений использовались 1,3-бис(ю-бромалкил)урацилы, которые были введены в реакции с аминами или сульфидом натрия с образованием [п](1,3)пиримидинофанов либо переведены в 1,3-бис(со-алкиламиноалкил)урацилы, которые в результате циклизации с исходными 1,3-бис(со-бромалкил)урацилами привели к [п.п](1,3)пиримидинофанам. При использовании моно(а-бромалкил)урацилов были получены [п.ш](1,5)пиримидинофаны. Варьируются производные урацила (5- и 6-замещенные урацилы, хиназолин-2,4-дион и его производные, аллоксазин), гетероатомы в составе соединительных мостиков, заместители при гетероатомах, длина соединительных мостиков. Проведена оптимизация условий получения макроциклов с целью повышения выходов и образования меньшего количества побочных продуктов. В состав макроциклов введены и другие гетероциклы (5-метилизоцианурат), а также неароматические фрагменты (5,6-дигидро-6-метилурацил).

2. Синтезированы пиримидинофаны, содержащие в составе мостиков ониевые или сульфониевые группировки. Такие макроциклы обладают растворимостью в полярных растворителях и, в частности, в воде.

3. Установлено, что как в кристалле, так и в растворе [9]- и [11](1,3)пиримидинофаны находятся в конформации, характеризующейся сближенными урациловым фрагментом и заместителем при гетероатоме, а [13](1,3)пиримидинофаны - в конформации с удаленными друг от друга структурными фрагментами. Конформационные отличия [11]- и [13](1,3)пиримидинофанов отражаются на основности мостикового атома N - рКа пиримидинофанов различны. Конформационные особенности [11](1,3)пиримидинофанов определяют их реакционную способность - пиримидинофаны практически не вступают в традиционные химические реакции.

4. На основании данных методов РСА и дипольных моментов изомерным пиримидинофанам, содержащим два урациловых фрагмента и атомы азота в мостиках и отличающимся друг от друга цис- и транс- расположением карбонильных групп при различных пиримидиновых кольцах, приписана определенная структура как в кристаллах, так и в растворах.

5. Выявлено влияние внешних воздействий на конформационное состояние макроциклов в растворе. Обнаружена зависимость конформационного состояния однофрагментных [11](1,3)пиримидинофанов от присутствия в растворе доноров протонов - органических и неорганических кислот. Показано, что протонирование мостикового атома N сопровождается структурными переходами, и эти переходы обратимы - при добавлении более сильного основания макроцикл возвращается в исходное состояние, что позволяет рассматривать эти системы в качестве моделей молекулярных переключателей.

6. В процессе исследования обнаружено, что в результате взаимодействия 1,3-бис(3-бромметилбензил)-5-бромурацила с п-метоксибензиламином происходит образование макроциклического соединения, в котором 5-бромурациловый фрагмент претерпел превращение в 5-гидроксигидантоиновый.

7. Пиримидинофаны с одним и двумя урациловыми фрагментами и ониевыми и сульфониевыми группировками в составе соединительных мостиков проявляют высокую антибактериальную и противогрибковую активность, сравнимую с эталонными препаратами.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах: Статьи:

1. Nikolaev, А.Е. Macrocyclic 5-bromouracil derivatives: synthesis and transformation of a uracil ring / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova, Yu.Ya. Efremov, V.S. Reznik // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 49. - №41. - P.5994-5997.

2. Семенов, В.Э. Строение и свойства макроциклических структур, содержащих один пиримидиновый фрагмент / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, С.Н. Подъячев, О.А. Лодочникова, О.Н. Катаева, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. -№6. - С.899-908.

3. Семенов, В.Э. Синтез пиримидиноциклофанов, содержащих атом азота в мостике / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, Ю.Я. Ефремов, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // ЖОрХ. - 2008. - Т. 44. - №6. - С.890-898.

4. Semenov, V. Novel macrocyclic uracil derivatives: structure in solid and solution / V. Semenov, A. Gubaidullin, O. Kataeva, O. Lodochnikova, A. Timosheva, V. Kataev, R. Giniyatullin, A. Nikolaev, A. Chernova, R. Shagidullin, A. Nafikova, V. Reznik // Struct. Chem. - 2006. - Vol.17. - №4. - P.409-417.

5. Semenov, V.E. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers / V.E. Semenov., A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova, N.V. Kulik, V.V. Zobov, R.Kh. Giniyatullin, A.S. Mikhailov, A.E. Nikolaev, V.D. Akamsin, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41. - №9. -P.1093-1101.

6. Семенов, В.Э. Синтез и структура пиримидиноциклофанов с атомами азота в мостиках / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, Л.Ф. Галиуллина, О.А. Лодочникова, И.А. Литвинов. А.П. Тимошева, В.Е. Катаев, Д.Р. Шарафутдинова, Ю.Я. Ефремов, А.В. Чернова, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // Изв. АН. Сер. хим. - 2006. - №3. - С.539-547.

7. Galiullina, L. Structure of pyrimidinocyclophanes in solution by NMR / L. Galiullina, A. Nikolaev, V. Semenov, V. Reznik, Sh. Latypov // Tetrahedron. - 2006. - Vol. 62. - №29. -P.7021-7033.

8. Зобов, B.B. Миорелаксантная активность ациклических и макроциклических производных урацила. В.В. Зобов, К.А. Петров, В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е. Николаев, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, А.А. Нафикова, И.Е. Исмаев, В.Е. Катаев, Ш.К. Латыпов, В,С, Резник // Современные проблемы токсикологии. (Modern problems of toxicology, Киев). - 2006. - №2. - C.13-22.

Также опубликовано 26 тезисов докладов.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41,541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 11.11.2008г. Усл. п.л 1,5 Заказ № К-6598. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Список использованных сокращений

Введение

ГЛАВА 1. Макроциклические соединения на основе производных пиримидина (литературный обзор)

1.1 Номенклатура соединений циклофанового ряда

1.2 Пиримидинофаны, содержащие один пиримидиновый фрагмент в макроцикле

1.3 Пиримидинофаны, содержащие два пиримидиновых фрагмента в макроцикле

1.4 Пиримидиновые макроциклы с ароматическими и гетероароматическими структурами в соединительных цепях

1.5 Пиримидинофаны, содержащие более двух пиримидиновых фрагментов

1.6 Краун-эфиры с пиримидиновыми фрагментами и пиримидинофаны с гетероатомами в соединительных мостиках

1.7 Циклические нуклеотиды и их аналоги

ГЛАВА 2. Синтез пиримидинофанов, содержащих гетероатомы в соединительных мостиках

2.1 Синтез исходных соединений - 1,3-бис(ю-бромалкил)урацилов и их производных

2.2 Синтез макроциклов, содержащих один пиримидиновый фрагмент

2.2.1 Получение пиримидинофанов с атомом азота в соединительном мостике

2.2.2 Синтез пиримидинофанов с атомом серы в соединительном мостике

2.2.3 Пиримидинофаны, содержащие легко функционализируемые фрагменты 76 2.2.3.1 Особенности поведения пиримидинофанов, содержащих 5-бромурациловый фрагмент

2.3 Синтез двухфрагментных пиримидинофанов

2.3.1 Синтез двухфрагментных пиримидинофанов с атомами азота в соединительных мостиках

2.3.2 Синтез пиримидинофанов, содержащих два урациловых фрагмента и атомы серы в соединительных мостиках

2.4 Синтез пиримидинофанов иного строения

ГЛАВА 3. Исследование структуры пиримидинофанов

3.1 Структура пиримидинофанов в кристаллах

3.1.1 Структура макроциклов с одним урациловым фрагментом

3.1.2 Структура макроциклов с двумя урациловыми фрагментами

3.2 Структура макроциклов в растворе

3.2.1 Исследование структуры пиримидинофанов методом ЯМР

3.2.2 Метод дипольных моментов

3.3 Теоретическое изучение структуры пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент

3.4 Факторы, определяющие конформационное состояние пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент

ГЛАВА 4. Реакционная способность пиримидинофанов

4.1 Основные свойства

4.1.1 Константы основности

4.1.2 Изменение структуры при протонировании мостиковых атомов азота

4.1.3 Моделирование процессов протонирования

4.1.4 Литературные данные

4.2 Введение функциональных групп в состав однофрагментных пиримидинофанов

4.3 Кватернизация мостиковых атомов азота пиримидинофанов

4.3.1 Кватернизация двухфрагментных пиримидинофанов

4.3.2 Кватернизация однофрагментных пиримидинофанов

4.4 Функционализация макроциклов с атомами серы

4.4.1 Синтетические методы

4.4.2 Структурные изменения в пиримидинофанах с сульфонированным атомом серы

4.5 Биологическая активность пиримидинофанов

Актуальность работы. Производные пиримидина проявляют исключительно широкий спектр биологической активности. Препараты на основе производных пиримидина применяются в разных областях медицины: как антимикробные (хлоридин, триметоприм), противовоспалительные (метилурацил), антивирусные (азидовудин, дидезоксицитидин), гипотензивные (урапидил, миноксидил), противораковые (фторурацил, фторафур) препараты. В лаборатории Химико-биологических исследований ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН создан высокоэффективный противоожоговый и иммуномодулирующий препарат ксимедон. Кроме того, пиримидиновый цикл является составной частью всех нуклеотидных оснований, а нуклеотидные основания помимо того, что являются строительными блоками ДНК и РНК, входят в состав соединений, обслуживающих сотни ферментативных реакций как в качестве коферментов, так и в качестве источника энергии. Мы предположили, что введение в структуру макроцикла пиримидинового фрагмента может придать соединению совершенно новые свойства и, в частности, биологическую активность. Новые свойства макроциклов могут появиться за счет дополнительных возможностей для связывания с различными субстратами, в том числе с биомишенями, не присущих ациклическим соединениям. Макроциклическое соединение, в состав которого входят нуклеотидные основания, способно выступить в качестве неспецифического фрагмента, усиливающего эффект специфического фармакофорного фрагмента за счет более прочного связывания с биомишенью. Таким образом могут быть созданы новые высокоэффективные лекарственные препараты широкого спектра действия и обладающие разноплановой биологической активностью.

Достаточно подробно исследованы макроциклы, содержащие нуклеотидные основания - аденин или урацил, которые соединены друг с другом или сами на себя рибозидфосфатными мостиками. С 1987 года, когда in vivo была открыта циклическая аденозиндифосфатрибоза (cADPR), последовало огромное количество публикаций, посвященных биологической роли этого макроцикла, который оказался вторичным мессенджером, регулирующим концентрацию ионов кальция в клетке. Предполагается, что сАОРЯ и многочисленные синтетические аналоги могут использоваться для создания высокоэффективных препаратов для лечения гипертензии, ишемии, астмы. Другой в настоящее время интенсивно исследуемый тип макроциклов, содержащих производные нуклеотидных оснований и рибозидфосфатные мостики - внутримолекулярно циклизованные нуклеотиды. Такие макроциклы плодотворно используются для изучения стереохимии и конформационных свойств нуклеиновых кислот.

Еще один тип пиримидинсодержащих макроциклов, в которых пиримидиновые циклы соединены углеводородными мостиками -полиметиленовыми или ксилиленовыми, по аналогии с циклофанами получил название «пиримидинофаны». Пиримидинофаны представляют собой достаточно известный в синтетическом плане класс макроциклов. Однако, за исключением единичных публикаций, практически отсутствуют данные о структуре пиримидинофанов и их свойствах, например, биологической активности. На наш взгляд, пиримидинофаны являются перспективными биологически активными макроциклическими соединениями, способными выступить в роли неспецифического фрагмента, усиливающего действие специфического фармакофора и даже придающего ему новую направленность. Таким образом могут быть получены новые лекарственные средства. Между тем, в молекулах описанных в настоящее время в литературе пиримидинофанов практически отсутствуют возможности для дальнейшей функционализации.

Введение в состав углеводородных соединительных мостиков пиримидинофанов атомов азота или серы позволяет модифицировать структуру макроциклических соединений: в дальнейшем гетероатом может быть переведен в группировку, способную выступить в качестве специфического фармакофора, например, ониевую или сульфониевую. Также перспективными представляются структурные исследования подобных соединений, поскольку гетероатом в составе соединительных мостиков может выступать в роли дополнительного фактора, стабилизирующего определенный набор конформаций, тем самым ограничивая конформационную лабильность макроциклов. Такие исследования представляются весьма ценными, поскольку дают редкую возможность получить информацию о взаимном расположении нуклеотидных оснований и других группировок, например, алкильных радикалов, ароматических (в том числе гетероароматических) фрагментов в отсутствие сахарного остатка. Эта информация представляет немалый интерес для моделирования взаимодействий между интеркалирующим агентом и нуклеиновыми кислотами, лекарственным препаратом и нуклеиновыми кислотами, взаимодействий субстрат-рецептор.

Кроме того, пиримидинофаны с гетероатомами в соединительных мостиках представляют интерес как лиганды для комплексообразования с нейтральными и заряженными субстратами и как объекты изучения супрамолекулярной химии.

Целью данной работы является синтез макроциклических соединений на основе производных пиримидина - пиримидинофанов, содержащих гетероатомы в соединительных мостиках, а именно атомы азота, серы и кислорода. Варьирование длины и конформационной лабильности соединительных мостиков, а также заместителей при гетероатоме позволяет оценить влияние различных факторов на структуру и свойства синтезированных макроциклов. Целью данной работы также является определение биологической активности, и, в частности, антимикробной активности некоторых из синтезированных пиримидинофанов.

Научная новизна. Разработаны методы синтеза пиримидинофанов различного строения с гетероатомами в составе соединительных мостиков. Впервые синтезирован ряд макроциклических соединений, содержащих один или два урациловых фрагмента, а также атомы азота, серы и кислорода в соединительных полиметиленовых или ксилиленовых мостиках. В составе целевых соединений варьировались заместители при С5 и С6 пиримидиновых циклов, гетероатомы в составе соединительных мостиков и заместители при гетероатомах. Методами РСА, ЯМР и МДМ установлено, что как в кристалле, так и в растворе [9]- и [11](1,3)пиримидинофаны находятся в жесткой «свернутой» конформации, а [13](1,3)пиримидинофаны— в «развернутой», с удаленными друг от друга структурными элементами. Изомерным двухфрагментным пиримидинофанам приписана определенная структура на основании данных РСА и МДМ. Обнаружена зависимость конформационного состояния однофрагментных пиримидинофанов от присутствия в растворе доноров протонов — органических и неорганических кислот. Протонирование мостикового атома азота сопровождается структурными переходами. Эти переходы обратимы - при добавлении более сильного основания макроцикл возвращается в исходное состояние. Различия в конформационном состоянии пиримидинофанов отражаются на их основных характеристиках. В результате взаимодействия 1,3-бис(3-бромметилбензил)-5-бромурацила с я-метокси-бензиламином выделен макроциклический продукт, содержащий 5-гидроксигидантоиновый фрагмент, тогда как в литературе описано лишь превращение 5-бромурацилового фрагмента в гидантоиновый.

Некоторые из синтезированных макроциклов проявляют высокую антибактериальную и противогрибковую активность.

Синтезировано и охарактеризовано 97 новых соединений - производных 5- и 6-замегценных урацилов, хиназолин-2,4-диона, аллоксазина, 5-метилизоцианурата, 5,6-дигидро-6-метилурацила и в том числе 70 макроциклических соединений.

Практическая значимость заключается в разработке методов синтеза пиримидинофанов с гетероатомами в соединительных мостиках. Использованный подход позволяет вводить в состав пиримидинофанов различные замещенные урациловые фрагменты, в том числе с конденсированными ароматическими циклами, варьировать длину и конформационную лабильность соединительных мостиков, вводить в состав мостиков атомы К, О или Б, облегчающие дальнейшую функционализацию пиримидинофанов, и может использоваться для проведения направленных синтезов макроциклов с целью получения веществ с заданными свойствами. Пиримидинофаны с кватернизованными атомами азота или сульфониевой группировкой обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к грам-положительным бактериям и могут найти применение в качестве антибактериальных препаратов. Обнаруженные для некоторых из синтезированных пиримидинофанов обратимые структурные переходы под действием кислот и оснований могут использоваться при создании молекулярных рН-переключаемых устройств.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на итоговых научно-образовательных конференциях студентов КГУ (Казань, Россия, 2004, 2005), итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (Россия, Казань, 2005, 2007, 2008), ХЫП международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Россия, Новосибирск, 2005), научных конференциях молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра КГУ (Россия, Казань, 2006, 2007), Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам "Ломоносов" (Россия, Москва, 2005, 2008), V Всероссийском научном семинаре и Молодежной научной школе «Химия и медицина» (Россия, Уфа, 2005), IV Национальной кристаллохимической конференции (Россия, Черноголовка, 2006), IX научной школе-конференции по органической химии (Россия, Москва, 2006), Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Россия, Новосибирск, 2007), Всероссийском симпозиуме «Эффекты среды и процессы комплексообразования в растворах» (Россия, Красноярск, 2007), XXII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Молдова, Кишинев, 2005), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Россия, Москва, 2005), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Россия, Санкт-Петербург, 2006), 3 международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященной памяти проф. А.Н. Коста (Россия, Черноголовка, 2006), XXIII Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Украина, Одесса, 2007), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Россия, Москва, 2007), XXX International Symposium on macrocyclic chemistry (Германия, Дрезден, 2005), International symposium "Advances in science for drug discovery" (Россия, Москва-Кижи-Валаам-Санкт-Петербург, 2005), IVth International symposium "Design and synthesis of supramolecular architecture" (Россия, Казань, 2006), International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (Украина, Судак, 2006), 1st European Chemistry Congress (Венгрия, Будапешт, 2006), 10th Session of the V.A. Fock Meeting on quantum and computational chemistry. (Россия, Казань, 2006), International Summer School "Supramolecular Systems in Chemistry and Biology" (Россия, Туапсе, 2006), International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry (Россия, Санкт-Петербург, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 статей в центральных отечественных и международных журналах, а также тезисы 26 докладов различных конференций и симпозиумов.

Работа выполнена в лаборатории Химико-биологических исследований (ХБИ) в соответствии с планами научно-исследовательских работ ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН по теме: «Функционализация клешневидных и макроциклических соединений, содержащих N-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ гос. per. 0120.0503489), при поддержке гранта РФФИ 05-03-32497 «Пиримидиноазациклофаны - рН-зависимые сенсоры» 2005-2006 гг, программ ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров» и «Биомолекулярная и медицинская химия», программы Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», совместного гранта CRDF и Министерства образования и науки РФ (REC-007).

Объем и структура работы. Работа выполнена на 242 страницах, содержит 4 таблицы, 41 рисунок и библиографию, включающую 218 наименований.

Диссертационная работа состоит из введения, списка использованных сокращений, 5 глав, посвященных методам синтеза пиримидинофанов и исследованию их свойств, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В 1 главе приведены литературные данные по теме работы, во 2 — представлены методы синтеза пиримидинофанов различной структуры, в 3 главе описываются результаты исследования структуры синтезированных соединений различными физико-химическими методами, 4 глава посвящена изучению химических свойств пиримидинофанов, 5 глава - экспериментальная часть.

1. Cram, D.J. Macro rings. 1. Preparation and spectra of the paracyclophanes / D.J. Cram, H. Steinberg // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - Vol. 73. - №12. - P.5691-5704.

2. Cram, D.J. Cyclophane chemistry: bent and battered benzene rings / D.J. Cram, J.M. Cram // Acc. Chem. Res. 1971. - Vol. 4. - №6. - P.204-213.

3. Encyclopedia of supramolecular chemistry / J.L. Atwood, J.W. Steed (Eds). Boca Raton : CRC Press, 2004. - 1648p.

4. Vogtle, F. Zur nomenklatur der phane / F. Vogtle, P. Neumann // Tetrahedron Lett. 1969. - Vol. 10. - N60. - P.5329-5334.

5. Vogtle, F. Zur nomenklatur der phane-II / F. Vogtle, P. Neumann // Tetrahedron. 1970. - Vol. 26. - №24. - P.5847-5863.

6. Winberg, H.E. Dimethylenedihydroheteroaromatic Compounds and Heterocyclophanes by 1,6-Hofmann Elimination Reactions / H.E. Winberg, F.S. Fawcett, W.E. Mochel, C.W. Theobald // J. Am. Chem. Soc. 1960. - Vol. 82. -№6. - P.1428-1435.

7. Griffin, R.W. meta-Bridged aromatic compounds / R.W. Griffin, Jr. // Chem. Rev. 1963. - Vol. 63. - №1. - P.45-54.

8. Powell, W.H. Phane nomenclature I. Phane parent names / W.H. Powell. Pure Appl. Chem. - 1998.-Vol. 70. - №8.-P. 1513-1545.

9. Sakamoto, Т. Synthesis of 13-methyl10.(4,6)pyrimidinophane / T. Sakamoto, S. Nishimura, Y. Kondo, H. Yamanaka // Heterocycles. 1988. - Vol. 27. - №2. - P.475-478.

10. Itahara, T. Preparation of pyrimidinophanes from pyrimidine bases / T. Itahara // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - Vol. 69. - №11. - P.3239-3246.

11. Bischoff, C. Uber die synthese von pyrimdindionen-(2,4) aus ketonen und harnstoff / C. Bischoff, H. Herma, E. Schroder // J. Prakt. Chem. 1977. - Bd. 319. -№2. -P.230-234.

12. Verfahren zur Herstellung von Uracilderivativen: пат. 2126148 Германия : С 07 d, 51/30 / K.Ley, G. Aichinger, A. Botta, H. Hagemann, E. Niemers ; заявитель и патентообладатель Farbenfabriken Bayer ; 07.12.1972. 16c.

13. Parham, W.E. 2,2-Dichlorocyclopropyl acetates as intermediates for the preparation of pyrazoles and pyrimidines / W.E. Parham, J.F. Dooley, M.K. Meilahn, J.W. Greidanus // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - №5. - C.1474-1477.

14. Parham, W.E. 1,3-Bridged aromatic systems. I. A new synthesis of pyrazoles / W.E. Parham, J.F. Dooley // J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89. -№4.-P. 985-988.

15. Parham, W.E. 1,3-Bridged aromatic systems. III. Ring-opening reactions of gem-dihaloacetoxycyclopropanes / W.E. Parham, J.F. Dooley // J. Org. Chem. -1968.-Vol. 33.-№4.-P. 1476-1480.

16. Danchev, D. Synthesis of 2,6-dioxo-l,3-polymethylenepurines / D. Danchev, K. Khristova // Farmatsiya (Sofia). 1975. - Vol. 25. - № 2. - P.l-6.

17. Hakimelahi, Gh.H. A novel approach towards studying non-genotoxic enediynes as potential anticancer therapeutics / Gh.H. Hakimelahi, G.Sh. Gassanov,M.-H. Hsu, J.R. Hwu, Sh. Hakimelahi // Bioorg. Med. Chem. 2002. - Vol. 10. -№5. -P.1321-1328.

18. Brown, D.J. The Dimroth rearrangement. Part XVIII. Syntheses and rearrangement of 4-iminoquinazolines and related systems / D.J. Brown, K. Ienaga // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1975. -№21. - P. 2182-2185.

19. Shinkai, S. Asymmetric oxidation by new cyclic flavins with planar chirality (Chiral flavinophanes) / S. Shinkai, T. Yamaguchi, A. Kawase, A. Kitamura, O. Manabe // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987. - №19. - P.1506-1508.

20. Shinkai, S. Synthesis of new deazaflavins with planar chirality. Redox-induced "Rope-skipping" racemization / S. Shinkai, T. Yamaguchi, H. Nakao, O. Manabe // Tetrahedron Lett. 1986. - Vol. 27. - №14. - C.1611-1614.

21. Shinkai, S. Diastereo-differentiating hydrogen transfer in 5-deazaflavins / S. Shinkai, A. Kawase, T. Yamaguchi, O. Manabe // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1988. -№7. -P.457-458.

22. Shinkai, S. Structure and reactivity studies of 5-methyl-l,5-dihydro-5-deazaisoalloxazinophane / S. Shinkai, N. Nishiyama, T. Matsuda,R. Kanazawa, A. Kawase, O. Manabe // Chem. Lett. 1988. - Vol. 17. -№11. -P.1861-1864.

23. Seward, E. Redox-dependent complexation ability of flavin-hosts in aqueos solution / E. Seward, F. Diederich // Tetrahedron Lett. 1987. - Vol. 28. - №43. -P.5111-5114.

24. Zipplies, M.F. 7i.7u-Interactions of flavins: synthesis and molecular structure of a flavinocyclophane / M.F. Zipplies, C. Krieger H.A. Staab // Tetrahedron Lett. 1983. -Vol. 24. - №18. - P. 1925-1928.

25. Bell, R.A. Synthesis and LH NMR spectrum of N6',N9-octamethylenepurine cyclophane / R.A. Bell, H.N. Hunter // Tetrahedron Lett. -1987. Vol. 28. - №2. - P. 147-150.

26. Bell, R.A. Synthesis, C-13 NMR, and X-ray crystal structure of N6,N9-octamethylenepurinecyclophane / R.A. Bell, R. Faggiani, H.N. Hunter, С.J.L. Lock // Can. J. Chem. 1992. - Vol. 70. - №1. - P. 186-196.

27. Capretta, A. Synthesis, NMR spectroscopy, and crystal structure of 9.(N6,9)-6-aminopurinophane / A. Capretta, H.N. Hunter, C.S. Frampton, A.R. Bell // Can. J. Chem. 1993. - Vol. 71. -№1. - P. 96-106.

28. Higuchi, H. Unusual reactivity of (6,9)purinophanes due to stereoelectronic effect / H. Higuchi, M. Mitsuoka, Y. Sakata, S. Misumi // Tetrahedron Lett. 1985. -Vol. 26. -№32. -P.3849-3852.

29. Швецов, Ю.С. Взаимодействие некоторых со-галогеналкилурацилов с я-толуолсульфамидом / Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, B.C. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1976. -№5. - С.1103-1106.

30. Швецов, Ю.С. Взаимодействие натриевой соли /7-толуолсульфамида с некоторыми моно-№-(со-галогеналкил)урацилами /Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, B.C. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1978. - №9. - С.2079-2084.

31. Htay, М.М. N-bridged heterocycles. Part III. A new simple synthesis of 1,3-polymethylenebenzimidazolones, their crown ether analogues and relatedsystems / M.M. Htay, O. Meth-Cohn // Tetrahedron Lett. 1976. - Vol. 17. - №1. -P.79-82.

32. Golankiewicz, K. Synthesis and photochemical properties of quasimetacyclophanes derived from 5-alkyluracils / K. Golankiewicz, B. Skalski // Pol. J. Chem. 1978. - Vol. 52. -№7/8. -P.1365-1373.

33. Itahara, T. Facile synthesis of pyrimidinophanes / T.Itahara // Chem. Lett. -1993. Vol. 22. - №2. - P.233-236.

34. Eiermann, U. 2.2.(2.5)Pyrimidinophanes: synthesis and molecular structure / U. Eiermann, C. Krieger, F.A. Neugebauer // Chem. Ber. 1990. -Bd. 123. - №9. - S.1885-1889.

35. Golankiewicz, K. Effect of polymethylene chain length on photodimerization / K. Golankiewicz, H. Koroniak // Pol. J. Chem. 1978. - Vol. 52. -№7/8. - P.1567-1570.

36. Golankiewicz, K. Physical and photochemical properties of 1,1'-trimethylenebis(5,6-oligomethylene)uracils / K. Golankiewicz, L. Celewicz // Pol. J. Chem. 1979. - Vol. 53. -№10. - P. 2075-2081.

37. Михайлов, A.C. Взаимодействие 2,4-димеркапто-б-метилпиримидина с а,со-дибромалканами / A.C. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, B.C. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. - №4. - С.930-932.

38. Михайлов, A.C. Взаимодействие К,Ы'-бис(2-меркапто-6-метилпиримидин-4-ил)-алкилендиаминов с а,со-дигалогеналканами / A.C. Михайлов, В.И. Скузлова, Н.Г. Пашкуров, B.C. Резник // ЖОХ. 1996. - Т. 66. — №3. - С.514-518.

39. Itahara, Т. Preparation of thiapyrimidinophanes from 2,4-dithiouracil / Т. Itahara // J. Het. Chem. 1997. - Vol. 34. - P. 687-688.

40. Черкасов, B.M. Пиримидинотиациклофаны / B.M. Черкасов, Дашевская T.A. // Укр. Хим. Журнал. 1983. - Т.49. - №12. - С. 1308-1310.

41. Черкасов, В.М. Синтез тиациклофанов пиримидинового ряда / В.М. Черкасов, Т.А. Дашевская, A.A. Кисиленко // ХГС. 1980. - №6. - С.848-853.

42. Itahara, Т. Preparation of novel heterocycles by dimeric alkylation of 2-thiouracils and formation of complexes with copper and silver ions / T. Itahara // Chem. Lett. 1996. - Vol. 25. -№12. -P.1099-1100.

43. Upadhyay, N. A concise synthesis of pyrimidinophanes from 6-aryl-5-cyano-2-thiouracil / D.N. Upadhyay, N. Agarwal, A. Goel, V.J. Ram // J. Chem. Res. 2003. - №6. - P. 380-382.

44. Kauffman, T. Synthese heterocyclisher cyclopolyaromaten mit verschiedenartigen aromatischen ringgliedern / Т. Kauffman, В. Muke, R. Otter, D. Tigler // Angew. Chem. 1975. - Bd. 87. - №20. - S.746-747.

45. Muke, B. Heterocyclopolyaromaten, IX. 4,4l!l,6,6",-Tetraazahexa-w-phenylen und 4,4,,4m,4m,,6,6,,6m,6""-octaazahexa-w-phenylen / B. Muke, T. Kauffman // Chem. Ber. 1980. - Bd. 113. - №8. - S.2739-2748.

46. Kumar, S. The first synthesis of uracil based calix4.arene derivatives / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. - №20. - P.3607-3608.

47. Kumar, S. Heterocalixarenes. Part 1: Calix2.uracil[2]arene: Synthesis, X-ray structure, conformational analysis and binding character / S. Kumar,G. Hundal, D. Paul, M.S. Hundal, H. Singh // J. Org. Chem. 1999. - Vol. 64.-№21.-P.7717-7726.

48. Kumar, S. Heterocalixarenes. Part 2: Calixm.uracil[n]benzimidazol-2(lH)-one[3]arenes: Synthesis and binding characteristics / S. Kumar, D. Paul,H. Singh // J. of. Incl. Phenomena and Macrocyclic Chem. 2000. - Vol. 37. — №1/4. -P.371-382.

49. Kumar, S. The synthesis and binding characters of l,3-bis(uracil-l/3-ylmethyl)benzene based acyclic and cyclic receptors / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Indian J. Chem. Sect. B. 2000. - Vol. 39. - №2. - P.83-88.

50. Doyama, K. Synthesis of pyrimidinopurinophanes / K. Doyama, F. Hama, Y. Sakata, S. Misumi // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol. 22. - №41. - P.4101-4104.

51. Doyama, K. Synthesis, structure and hypochromism of pyrimidinopurinophanes / K. Doyama, T. Higashii, F. Seyama, Y. Sakata, S. Misumi // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. - Vol. 61. - №10. - P.3619-3628.

52. Doyama, K. Synthesis and unusual reaction of (l,3)pyrimidino(6,9)purinophanes / K. Doyama, F. Hama, Y. Sakata, S. Misumi // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. -№47. -P.5253-5256.

53. Sakata, Y. Unusual reactivity of purinophanes due to stereoelectronic effect / Y. Sakata, H. Higuchi, K. Doyama, T. Higashii, M. Mitsuoka, S. Misumi // Bull. Chem. Soc. Jpn.- 1989.-Vol. 62.-№10.-P.3155-3160.

54. Кривоногов, В.П. Синтез макроциклических производных пиримидина / В.П. Кривоногов, Г.Г. Козлова, Г.А. Сивкова, JI.B. Спирихин, И.Б. Абдрахманов, Ю.И. Муринов, Г.А. Толстиков // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. -№2. - С.279-282.

55. Сивкова, Г.А. Синтез новых биологически активных соединений и экстрагентов благородных металлов на основе пиримидина и его производных: Автореф. дис. . канд. хим. наук / Г.А. Сивкова; Институт органической химии УНЦ РАН. Уфа, 2003. - 21 с.

56. Черкасов, В.М. Новый тип азамакроциклов с пиримидиновыми фрагментами / В.М. Черкасов, И.А. Графова, Н.А. Капран, Е.А. Романенко // Докл. АН УССР. Сер. Б. 1989. - №8. - С.54-58.

57. Caplar, V. A novel type of rigid macrocycle with bis(3-uracilyl)methane and hexadiyne units. The uracilophane / V. Caplar, L. Tumir, Ml. Zinic // Croatica Chemica Acta. 1996. - Vol. 69. - №4. - P. 1617-1631.

58. Cramer, R.E. Structure of (24-pyrimidinium crown-6)(DMS0)HgI3.[Hgl4][Hg2I7]-llDMS0-2H20 / R.E. Cramer, M.JJ. Carrie // Inorg. Chem. 1990. - Vol. 29. - №19. - P. 3902-3904.

59. Shimahara, N. Decomposition of thiamine in alcohol solution. II / N. Shimahara, H. Asakawa, Y. Kawamatsu, H. Hirano // Chem. Pharm. Bull. 1974. -Vol. 22. - №9. - P. 2086-2090.

60. Newkome, G.R. Synthesis of multiheteromacrocycles containing the 4,6-pyrimidino moiety connected by carbon-oxygen and/or -sulfur linkages / G.R. Newkome, A. Nayak, M.G. Sorci, W.H. Benton // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. -№22. -P.3812-3816.

61. Redd, J.T. Pyrimidino- and proton-ionizable pyrimidono-crown ether ligands: synthesis and preliminary complexation studies / J.T. Redd, J.S. Bradshaw, P. Huszthy, R.M. Izatt // J. Incl. Phenom. Molec. Recogn. Chem. 1997. - №29. -P.301-308.

62. Redd, J.T. New pyrimidino-crown ether ligands / J.T. Redd, J.S. Bradshaw, P. Huszthy, R.M. Izatt // J. Het. Chem. 1994. - Vol. 31. - P. 1047-1052.

63. Cichy, A.F. l',2'-Secothymidines. The preparation of 2,3'-anhydro derivatives and the formation of two unusual dimeric products / A.F. Cichy, R. Saibaba, H.I. El Subbagh, R.P. Panzica, E. Abushanab // J. Org. Chem. 1991. -Vol. 56. - №15. - P.4653-4658.

64. Kinoshita, Т. Synthesis of S^'-Cl^-hexanediy^bis-pyrimidine derivatives and 3,4-dithia6.6.(1.3)pyrimidinophane / T. Kinoshita, S. Odawara, K. Fukumura, S.J. Furukawa // J. Heterocyclic Chem. 1985. - Vol. 22. - №6. - P.1573-1576.

65. Фаттахов, С.Г. Реакция Манниха удобный путь к новым макроциклическим соединениям, содержащим урациловый фрагмент / С.Г. Фаттахов, С.Е. Соловьева, B.C. Резник, И.Х. Ризванов, Ю.Я. Ефремов // ЖОХ. - 2001. - Т. 71. - № 3. - С.506-507.

66. Antisense oligodeoxynucleotides and antisense RNA: novel pharmacological and therapeutic agents / B. Weiss (Ed.). Boca Raton : CRC-Press, 1997.-272p.

67. Uhlmann, E. Antisense oligonucleotides: a new therapeutic principle / E. Uhlmann, A. Peyman // Chem. Rev. 1990. - Vol. 90. - №4. - P. 543-584.

68. Зацепин, T.C. Нуклеозиды и олигонуклеотиды с реакционноспособными группами при С(2')-атоме: синтез и применение / Т.С. Зацепин, Е.А. Романова, Т.С. Орецкая // Успехи химии. 2004. - Т. 73. - №7. -С. 757-791.

69. Lee, Н.С. Cyclic ADP-Ribose and NAADP. Structure, metabolism and functions / H.C. Lee. Springer, 2002. - 460 p.

70. Zhang, F.-J. Bioorganic chemistry of cyclic ADP-ribose (cADPR) / F.-J. Zhang, Q.-M. Gu, C.J. Sih // Bioorg. Med. Chem. 1999. - Vol. 7. - №5. - P. 653664.

71. Shuto, S. Chemistry of cyclic ADP-Ribose and its analogs / S. Shuto, A. Matsuda // Curr. Med. Chem. 2004. - Vol. 11. - №7. - P. 827-845.

72. Guse, A.H. Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) / A.H. Guse // Curr. Med. Chem. 2004. - Vol. 11. -№7. -P. 847-855.

73. Guse, A.H. Cyclic ADP-ribose / A.H. Guse // J. Mol. Med. 2000. - Vol. 78. -№1. - P. 26-35.

74. Bai, N. Emerging role of cyclic ADP-ribose (cADPR) in smooth muscle / N. Bai, H.C. Lee, I. Laher // Pharmacol. Therapeut. 2005. - Vol. 105. - №2. - P. 189-207.

75. Clark, V.M. 655. Nucleotides. Part VIII. cyc/oNucleoside salts. A novel rearrangement of some toluene-p-sulphonylnucleosides / V.M. Clark, A.R. Todd, J. Zussman // J. Chem. Soc. 1951. - P. 2952-2958.

76. Mizuno, Y. The organic chemistry of nucleic acids / Y. Mizuno. -Amsterdam : Elsevier, 1986. 342 p.

77. Ikehara, M. Purine 8-cyclonucleosides / M. Ikehara // Acc. Chem. Res. -1969. Vol. 2. - №2. - P. 47-53.

78. Yoshimura, Y. Nucleosides and Nucleotides. 108. Synthesis and optical properties of .sy^-fixed carbon-bridged pyrimidine cyclonucleosides / Y. Yoshimura, B.A. Otter, T. Ueda, A. Matsuda // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40. - №7. - P. 1761-1769.

79. Groziak, M.P. Synthesis of new transglycosidically tethered 5-nucleotides constrained to a highly biologically relevant profile / M.P. Groziak, D.W. Thomas // J. Org. Chem. -2002. Vol. 67. -№7. - P. 2152-2159.

80. Seio, K. Chemical synthesis and properties of conformationally fixed diuridine monophosphates as building blocks of the RNA turn motif / K. Seio, T. Wada, K. Sakamoto, S. Yokoyama, M. Sekine // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. -№5.-P. 1429-1443.

81. Seio, K. Synthesis and properties of oligothymidylates incorporating an artificial bend motif / K. Seio, T. Wada, M. Sekine // Helv. Chim. Acta. 2000. -Vol. 83. — №1.-P.162-180.

82. Borsting, P. Tandem ring-closing metathesis and hydrogenation towards cyclic dinucleotides / P. B0rsting, P. Nielsen // Chem. Commun. 2002. - №18. -P.2140-2141.

83. B0rsting, P. Conformationally restricted dinucleotides: tandem ring-closing metathesis and hydrogenation approach / P. Börsting, P. Nielsen // Nucleos. Nucleot. Nucleic Acids. 2003. - Vol. 22. - №5-8. - P.l 139-1142.

84. Börsting, P. A ring-closing metathesis strategy towards conformationally restricted di and trinucleotides / P. B0rsting, A.M. S0rensen, P. Nielsen // Synthesis. 2002. - №6. - P.797-801.

85. Шинский, Н.Г. Синтез и свойства 5-замещенных уридилил-(5'-^фенилаланинов / Н.Г. Шинский, H.H. Преображенская, З.А. Шабарова, М.А. Прокофьев // ЖОХ. 1970. - Т. 40. - №5. - С. 1122-1132.

86. Moan, J. Effects of UV radiation on cells / J. Moan, M.J. Peak // J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1989. - Vol. 4. - №1. - P.21-34.

87. Bollum, F. J. Ultraviolet inactivation of DNA primer activity. I. Effects of different wavelengths and doses / F.J. Bollum, R.B. Setlow // Biochim. Biophys. Acta. 1963. - Vol. 68. - P.599-607.

88. Chan, G.L. Cyclobutane pyrimidine dimers and (6-4) photoproducts block polymerization by DNA polymerase I / G.L. Chan, P.W. Doetsch, W.A. Haseltine // Biochemistry. 1985, - Vol. 24. - №21. - P.5723-5728.

89. Sauerbier, W. UV damage at the transcriptional level / W. Sauerbier // Adv. Radiat. Biol. 1976. - Vol. 6. -P.49-106.

90. Weinblum, D. Isolation and properties of isomeric thymine dimers / D. Weinblum, H.E. Johns // Biochim. Biophys. Acta. 1966. - Vol. 114. - P.450-459.

91. Varghese, A.J. Cytosine derived heteroadduct formation in ultraviolet-irradiated DNA / A.J. Varghese, M.H. Patrick // Nature. 1969. - Vol. 223. -№5203. - P.299-300.

92. Wang S.Y. Uracil-thymine adduct from a mixture of uracil and thymine irradiated with ultraviolet light / S.Y. Wang, D.F. Rhoades // Biochemistry. 1970. — Vol. 9. - №22. - P. 4416-4420.

93. Cadet, J. Photosensitized reactions of nucleic acids / J. Cadet, M. Berger, C. Decarroz, J.R. Wagner, J.E. van Lier, Y.M. Ginot, P. Vigny // Biochimie. -1986. Vol. 68. -№6. - P. 813-834.

94. Clivio, P. DNA photodamage mechanistic studies: characterization of a thietane intermediate in a model reaction relevant to "6-4 lesions"/ P. Clivio, J.-L. Fourrey, J. Gasche, A. Favre // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. - №14. -P.5481-5483.

95. Clivio, P. NMR and molecular modelling studies of two photoproducts of 2'-deoxy-4-thiouridylyl-(3\5')-thymidine / P. Clivio, A. Favre, C. Fontaine, J.-L. Fourrey, J. Gasche, E. Guittet, P. Laugaa 11 Tetrahedron. 1992. - Vol. 48. - №9. -P.1605-1616.

96. Mayo, J.U.O. y-Radiolysis DNA products: synthesis of 6-(a-thyminyl)-5,6-dihydro-4-thiothymine derivatives / J.U.O. Mayo, F.-Y. Dupradeau, D. Guillaume, J.-L. Fourrey, P. Clivio // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - №14. -P.4797-4801.

97. Clivio, P. Novel insight into the stereochemical pathway leading to (6-4) pyrimidine-pyrimidone photoproducts in DNA / P. Clivio, J.-L. Fourrey, J. Gasche, A. Favre // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - №12. - P. 1615-1618.

98. Fourrey, J.-L. Sequence dependent photochemistry of di(deoxynucleoside) phosphates containing 4-thiouracil / J.-L. Fourrey, J. Gasche, C. Fontaine, E. Guittet, A. Favre // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. - №18. -P.1334-1336.

99. Clivio, P. Photochemistry of di(deoxyribonucleoside) methylphosphonates containing N3-methyl-4-thiothymine / P. Clivio, J.-L. Fourrey // J. Org. Chem. 1994. - Vol. 59. - №24. - P.7273-7283.

100. Desnous, C. The sugar conformation governs (6-4) photoproduct formation at the dinucleotide level / C. Desnous, B.R. Babu, C. Moriou, J.U.O.Mayo, A. Favre, J. Wengel, P. Clivio // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130. -№1. -P.31.

101. Bellon, S. Cross-linked thymine-purine base tandem lesions: synthesis, characterization, and measurement in y-irradiated isolated DNA / S. Bellon, J.-L. Ravanat, D. Gasparutto, J. Cadet // Chem. Res. Toxicol. 2002. - Vol. 15. - №4 -P.598-606.

102. Семенов, В.Э. Синтез пиримидиноциклофанов, содержащих атом азота в мостике / В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, Ю.Я. Ефремов, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // ЖОрХ. 2008. - Т. 44. - №6. - С.890-898.

103. Николаев, А.Е. Пиримидиноазациклофаны новый класс пиримидинофанов / А.Е. Николаев, Ш.К. Латыпов, В.Э. Семенов, B.C. Резник // Сборник тезисов Международной конференции по химии гетероциклических соединений. 17-21 октября 2005. Москва, Россия. - С.257.

104. Galiullina, L. Structure of pyrimidinocyclophanes in solution by NMR / L. Galiullina, A. Nikolaev, V. Semenov, V. Reznik, Sh. Latypov // Tetrahedron. -2006. Vol. 62. - №29. - P.7021-7033.

105. Nikolaev, А.Е. Macrocyclic 5-bromouracil derivatives: synthesis and transformation of a uracil ring / A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova, Yu.Ya. Efremov, V.S. Reznik // Tetrahedron. 2008. - Vol. 49. - №41. - P.5994-5997.

106. Синтезы органических препаратов. Сб. 1 / Г. Гильман (ред.) ; пер. с англ. -М. : гос. изд-во иностранной литературы, 1949. — С. 180-182.

107. Handbook of metathesis / R.H. Grubbs (Ed.). Weinheim : Wiley-WCH, 2003. - 1204p.

108. Bradshaw, Т.К. 5-Substituted pyrimidine nucleosides and nucleotides / Т.К. Bradshaw, D.W. Hutchinson // Chem. Soc. Rev. 1977. - Vol. 6. - №1. - P.43-62.

109. Озеров, А.А. Синтез 1-(арилоксиалкил)-5-(ариламино)урацилов / А.А. Озеров, M.C. Новиков, A.K. Брель, Г.Н. Солодунова // ХГС. 1998. -№5. - С.691-697.

110. Matsui, M. Ozonolysis of substituted uracils / M. Matsui, K. Kamiya, K. Shibata, H. Muramatsu, H. Nakazumi. // J. Org. Chem. 1990. - Vol. 55. - №4. -P.l 396-1399.

111. Otter, B.A. Nucleosides II. Novel transformations of the pyrimidine moiety of ribonucleosides / B.A. Otter, E.A. Falco, J.J. Fox // Tetrahedron Lett. -1968. Vol. 9. - №25. - P.2967-2970.

112. Otter, B.A. Nucleosides. XLII. A nucleoside rearrangement. Formation of 2-oxo-4-imidazoline-4-carboxylic acid nucleosides / B.A. Otter, J.J. Fox // J. Am. Chem. Soc.- 1967.-Vol. 89.-№14.-P.3663-3664.

113. Карножицкий, В.Я. Окисление кетонов молекулярным кислородом / В.Я. Карножицкий//Успехи химии. 1981. - Т. 50. -№9. - С.1693-1717.

114. Cyclophanes / P.M. Keehn, S.M. Rosenfield (Eds.). N.Y. : Academic Press, 1983. -357p.

115. Тимошева, А.П. Конформации, полярность и поляризуемость 5,5'-бис(1,3,6-триметилурацилил)метана / А.П. Тимошева, Л.В. Ермолаева, С.Г. Вульфсон, Н.В. Утяганов, В.Е. Катаев // Изв. АН. Сер. хим. 1993. - №5. -Р.818-821.

116. Минкин, В.И. Дипольные моменты в органической химии / В .И. Минкин, О.А. Осипов, Ю.А. Жданов. Л.: Химия, 1968. - 248 с.

117. McClellan, A.L. Tables of experimental dipole moments. Vol. 1 / A.L. McClellan. San-Francisko and London: W.H. Freeman and Co., 1963. - 713p.

118. CS Chem3D Ultra Электронный ресурс. / Электрон, прогр. — Cambridge: CambridgeSoft, 2001.

119. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods.

120. Method / J.J.P. Stewart // J. Сотр. Chem. 1989. - Vol. 10. - №2. - P.209-220.

121. Stewart, J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods.1.. Applications / J.J.P.Stewart // J. Сотр. Chem. 1989. - Vol. 10. - №2. - P.221-264.

122. Becke, A.D., Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange / A.D. Becke // J. Chem. Phys. 1993. - Vol. 98. - №7. - P.5648-5652.

123. Lee, C. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density / C. Lee, W. Yang, R.G. Parr // Phys. Rev. B. -1988. Vol. 37. - №2. - P.785-789.

124. Miehlich, B. Results obtained with the correlation energy density functionals of Becke and Lee, Yang and Parr / B. Miehlich, A. Savin, H. Stoll, H. Preuss // Chem. Phys. Lett. 1989. - Vol. 157. - №3. - P.200-206.

125. Сальников, Ю.И. Полиядерные комплексы в растворах / Ю.И. Сальников, А.Н. Глебов, Ф.В. Девятов. Казань : Изд-во Казан, ун-та, 1989. -288с.

126. Balzani, V. Molecular devices and machines a journey into the nano world / V. Balzani, A. Credi, M. Venturi. - Weinheim : Wiley-VCH, 2003. - 494p.

127. Alder, R.W. Medium-ring bicyclic compounds and intrabridgehead chemistry / R.W.Alder // Acc. Chem. Res. 1983. - Vol. 16. - №9. - P.321-327.

128. Takemura, H. Syntheses and properties of highly symmetrical cage compounds: pyridine analogues of hexa-m-xylylenetetraamine / H. Takemura, T, Shinmyozu, T. Inazu // J. Am. Chem. Soc. 1991. - Vol. 113. -№4. -P.1323-1331.

129. Кузьменко, В.В. Пурины, пиримидины и конденсированные системы на их основе. 2. Синтез 1-метил-9-аминоксантина и 9-аминотеофиллина / В.В. Кузьменко, Т.А. Кузьменко, Г.Г. Александров, А.Ф. Пожарский, А.В. Гулевская // ХГС. 1987. - №6. - С. 836-844.

130. Long, R.A. Synthesis and antimicrobial evaluation of substituted 5,6-dihydro-5-nitrouracils / R.A. Long, T.R. Matthews, R.K. Robins // J. Med. Chem. -1976.-Vol. 19. — №8. — P.1072-1074.

131. Colthup, N.B. Introduction to infrared and raman spectroscopy / N.B. Colthup, L.H. Daly, S.E. Wiberley. N.-Y. : Academic Press, 1964. - 51 lp.

132. Alonso, D.A. Simple, economical and environmentally friendly sulfone synthesis / D.A. Alonso, C. Najera, M. Varea // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. -№19. -P.3459-3461.

133. Tamura, Y. O-Mesitylenesulfonylhydroxylamine and related compounds powerful aminating reagents / Y. Tamura, J. Minamikawa, M. Ikeda // Synthesis. - 1977. -№1. -P.l-17.

134. Szeja, W. Synthesis of sulfonic esters under phase-transfer catalyzed conditions / W. Szeja // Synthesis. 1979. - №10. - P.822-823.

135. Резник, B.C. Разработка лекарственных препаратов пиримидинового ряда в ИОФХ // Синяшин О.Г. (ред.). Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова 2004. Ежегодник. Казань : ФизтехПресс, 2006. — С.24-28.

136. Prediction of Activity Spectra for Substances Электронный ресурс. / Институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича. Режим доступа: http://195.178.207.233/PASS/index.html. - Загл. с экрана.

137. Popovych, О. Correlation between apparent рН and acid or base concentration in the ASTM medium / O. Popovych // Anal. Chem. 1964. - Vol. 36. - №4. - P.878-882.

138. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд ; пер. с англ. М. : Мир, 1976.-541с.

139. Altomare, A. E-map improvement in direct procedures / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. A. 1991. - Vol. 47. -№6. -P.744-748.

140. Straver, L.H. MolEN. Structure determination system. Program description. Vol. 1 / L.H. Straver, A.J. Schierbeek // Delft : Nonius B.V., 1994. -180p.

141. Sheldrick, G.M. A short history of SHELX / G.M. Sheldrick // Acta Crystallogr. A. 2008. - Vol. 64. - №1. - P. 112-122.

142. Farrugia, L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. 1999. - Vol. 32. - №4. -P.837-838.

143. Spek, A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATON / A.L. Spek // J. Appl. Crystallogr. 2003. - Vol. 36. - №1. - P.7-13.

144. Фаттахов, С.Г. Синтез некоторых 1-замещенных 3,5-бис(ю-галогеналкил)изоциануратов / С.Г. Фаттахов, М.М. Шулаева, B.C. Резник // ЖОХ. 2001. - Т. 71. - №7. - С. 1157-1162.

145. Zee-Cheng, K.-Y. Pyrimidines. III. 5,6-Dihydropyrimidines / K.-Y. Zee-Cheng, R.K. Robins, C.C. Cheng // J. Org. Chem. 1961. - Vol. 26. - №6. - P.1877-1884.