Синтез и превращения 1,2,3,4-тетрагидрокумарино [3,4-с] пиридинов и 1,2,3,10в-тетрагидроспиро-[кумарино (3,4-с) пиридин-2,2'-хроменов] тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГОСУДА^СТШШй КОМИТЕТ СССР ПО НАРОДНОМУ ОБРАЗОВАНИЮ

ОРДЕНА ДРУЖБЫ НАРОДОВ ' ' / : Университет дружбы народов имени Латриса Лумумбы

на правах рукописи

МАНДАЛ ТАЛАН КУМАР

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОКУМАРИНО [3.4-^ ШРИДИ1ЮВ И 1,2,ЗДОп-1ЕТРАГИДР0СПИРО- : [.КУМАРИНО (3,4-о)ПИРИдаН- 2,2'- ХРОМЕНОВ) (02.00.03 - органическая химия)

Азгореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва- 1990 г.

Работа выполнена на кафедре.органической химии ордена; • Дружбы народов Университета дружбы народов т¡П.Яуцуибы'

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор'

Солдатенков А.Т. :

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Смирнов Л.Д, \ . .

•..■■■. каадидат хиадческюс наук,, старший

\ . ; . научный.сотрудник,

Кирпиченок и.А. ..

Ведущая организация - Московский химико-технологический

институт .Д .11.Менделеева

Защита диссертации состоится ¿Г " декабря 1990 г. в 15 час. 30 мин. на заседании специализированного совета К 053.22,.04 в Университете дружбы народов им.П.Луцумбы по : адресу: 117923, Москва, ул.Орджоникидзе, 3.

С диссертацией можно'познакомиться в научной библиоге-ке Университета Дружбы народов им.П.Луцуыбы по адресу; 117198, Москва, ул.Миклухо-Маклая, 6, ' !

' Автореферат разослан * * декабря 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета каздадат химических наук " Л.А.ГАЙВОРОНСКАЯ

| л ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

| ' Актуальность темы. Производные кумарина широко распространены в растительном сырье и некоторые из них нашли применение !в народной хозяйстве. Ряд синтетических соединений о фрагмен- ' !то« кумарина обладает биологическим действием и практически важными физическими свойствами. Тетрагидропиридокумарины представляют малоизученную группу соединений, к которой в последнее |время привлечено внимание исследователей в связи с возможностью получения на их основе органических красителей для лазеров, .люминофоров и флуораоцирующих меток в биологических объектах. Синтез новых соединений в ряду тетрагидропиридокумаринов, установление строения и изучение химических превращений, разработка новых путей синтеза производных кумарина, конденсированных с частично гидрированным пиридиновым фрагментом, а также поисг.'■>■ ореди них веществ, обладающих полезными свойствами, является актуальной задачей.

Работа представляет собой чаоть плановых научно-исследовательских работ Университета дружбы народов им. П.Лумуыбы, проводимых в соответствии о приказом Минвуза 10/3 от 27.09.84, научно-технической прграммой 0.43.01 ("задания 01.02.0641 и 01.04.1841) и Координационным планом АН СССР по направлению "Синтетическая органическая химия" проблема 2.11, гос. регистрационный й 01.86.0008289.

Цель работы. I. Изучение реакции конденсации ацетоукоус-ного эфира с бензальдегидои и аммиаком.

2. Синтез ранее неизвестных замещенных 1,2,3,4-татрагидрокумарино[з,4-с]пиридинов и изучение их превращений.

3. Разработка метода синтеза 1,2,3,Ш-тетрагидроспиро [ кумарино (3,4-с) пиридин-2,2-хроменов] , установление их строения и изучение химических превращений,

4. Испытает биологич°ской активности иинте-зированных соединений.

Научная новизна. Получена неизвестная ранее информация о веществах, образующихся при конденсации ацетоуксусного эфира с бензальдегидом и ацетатом аммония. Крона 2,6-Д1^феГ{ил-3-к;{рбо-"' • *оксипиперидин-4-она выделены аналогично замееекшгв 4-амкао-1, 2,5,6-тетрагидропиридин и 4-пмшюпиперидин. Впервые изучена

их ишшо-енаыинная таутомерия и химические превращения. ' .1 По методу Пехмана синтезированы неописанные ранее 2,4-ди4 . фенил-8-гидрокси(метил)-1,2,3,4-тетрагкдрокумарино13,4-с]пи- | ридины и их Ы-производные. Впервые осуществлен синтез совди-.; нений ряда 1,2,3,10в-тетрагидро[кумарино (3,4-с)пиридин-2,2'-1 . хромена], которые относятся к неизвестной ранее гетероцикли- { ческой системе. Осуществлено раскрытие их пиранового цикла I. . при действии ангидридов карбоновых кислот, а также дегидриро-1 вание и И-деалкилирование их азотсодержащего цикла при натре-» ; ■ ваниц . с серой. Впервые получены С^-бромметильное и С^ —бром- ;

-С^-броыметильные производные этого спиросоединения. Установ-; . лено строение геометрических изомеров последнего и изучены | взаимные превращения этих изомеров. ' , |

Практическая значимость работы. Разработан одностадийном I метод синтеза замещенных 1,2,3,Юв-тетрагидроспиро[кумарино -1 (3,4-4пиридин-2-,2'-хроменовЗ. Получена новая информация о син-. тезе замещенных тетрагидрокумарино[3,4-с]пиридинов и их . . . ,: свойствах. Ряд синтезированных веществ обладает биологической ' ! активностью - фунгицвдной, гербицидной и психотропной.

. Апробация работы.Основные результаты диссертации долоте-5 ны на IX молодежной конференции по синтетическим и природным ; >/ физиологически активным соединениям (г.Ереван, 1988 г.)» на '

I, Ш конференциях научно-учебного центра физико-химических ; методов исследования УДН им.П.Лумумбы (г.Москва, 1988-90 гг). ; : - ■■■' Публикации. По материалам диссертации опубликовано пять печатных работ.

:;■л Объем и структура диссертации. Диссертация объемом стр. состоит из введения, литературного обзора, обсуждения : , I, результатов (5глав), экспериментальной части, выводов, списка . литературы из 66 наименований и содержит 9 таблиц, ¡¡¡рисунков и приложений ( 2.0 сор.).

• - ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

-Я: • . Г . . [:

,1. Синтез исходных соединений I ■ ■ ' В качестве исходного соединения в синтезах 1,2,3,4-тетра-; ! гвдро^мариноГЗ,4-с]пиридинов нами использован описанный в литературе 2,6-дйфенил-3-карб£токсипиперидин-4-он (I). При Цровденсации яцетоуксусного эфира с бензальдегодом и ацетатом

аммония, кроме пиперидона I (выход 25%) из продуктов ре-. I | акции нами был выведен 4-амино-2,6-дифенил-3-карбэтокси-1,2, , 5,б-тетрагидропиридин (2) (выход 10^). При обработке спирто- I його раствора енамина 2 хлористым водородом он превращается в 2,б-дифенил-4-амино-3-карбэтоксипиперидеин (3) (выход 80$). Когда реакция конденсации проводилась при кратковременном нагревании реакционной смеси с.последующей обработкой соляной кислотой» то пипвридон 1 не был получен, а с выходом 28$ был | I вцделен гидрохлорид шина 3. Действие на последний водного | | раствора аммиака приводит к енамину 2. ■ !

«Ж ~~^Ц1?* I

I I I---=-* -

I Для подтвврздения строения соединения 2, а также с цель» ,

!получения объектов для изучения их биологической активности ! 'синтезированы некоторые его производные. При ацетилировании (пропионилировании) соединения 2 ангидридами кислот получены 1 ': I-ацетил (4), 1-ацетил-4-ацвтиламино (5), 1-пропионил-З-кар- .'Г бэтокси-1,2,5,5-тетрагвдропирцдины. Существенно, что диаци-': льные производные 5 и 6 удалось получить лишь при'длитель-; ном нагревании реакционной смеси. Реакция соединения 2 с фе- I нялизоцианатом, фенилтиоизоцианатом и бензальдегидом протекает только по вторичной аминогруппе. Таким путем получены 1-Ы-фенилкарбамоил (7), Ы-фенилтиокарбамоил (8), ос-гкдро-, оксибензил (9)3 -2,6-дифенил-4-амино-3-карбэтокси-1,2,5,б-' -тетрагидропиридины. На основании полученных эксперименталь-; ных данных можно предположить, что первичная аминогруппа ен-[ амина 2 менее активная, чем вторичная; что обусловлено, по-вкдкмоцу, таутомерией енамина 2 и имина 3.

инг мн«'

V

н 2

Я

4-9

4,5 а--С0СН5; 6 Кгр1 = сосгНу; 7 К=С0МНС4Н5; 8 й = С5м»к6иь-9 а = см(он)с*Н5 ,'4,7-9 н п'-а(.н5

Строение соединений 2 - которые ранее были неизвестны,; подтверждено спектральными методами (ИК,5(ИР и масс-спектроско-пией).Соединения были использованы в синтезах конденсированных систем, содержащих фрагменты кумарина и тетрагидропири-дина, |

2. Синтез 1,2,3,4-те1рагидрокумарино (3,4-с) [бена{Ь)ку-; марино (3,4-с)]пиридинов , ' -"! |

\ В литературе одисан один пример использования шшервдо^а 1 ¡1в реакции Пехмана. При его конденсации с резорцином в коиЦ. 1 ¡серной кислоте полечен б-гидрокси-Е^-дифеиил-Х^З.^-тетра- 1. !гидрокуыарино[з,4-с] пиридин (10). Нами повторен синт'еа соеди-« нения 10 с целью получения его спектральных характеристик, ц ) также для синтеза его производных г объектов для изучения бцо~' логической активности. !

В зсловиях аналогичных синтезу соединения ¿0 при коаден- | сации соединения | о м-креаолом нами получен 8-ыетил-2,4-ди- ■ фенил-1,2,3,4-1в1рагцдрокумаршо [ 3,4-а]пиридин Щ), а при конденсации его с Ы-нафтолом-2,4~дифенил-1,2,3,4-тетрагидр<Н бенэ£/Ыкумарино [3,4-с]пиридин Ц£). Соединение получено I

также при конденсации имина 3 с ы-кр^золом (выход БОр).Татра-' гидрокумаринопиперидин И не образуегся из енамина .2 и м-*ре- I

ЯП7ГЯ . й Пйя V тг-ьтяфй Ли тг яилйпйи ггялнтллли Т

£ ■ X 3 Х'вЫН; {о « К = СН3

' Соединения легко ацилируютоя ангидридами кислот, С ; количественным,выходом получены при атом ацилыше производные ! :

Метилирование ооединения Ц (диметилсульдат в условиях I Ш; формальдегид с муравьиной кислотой; протекает с низким

»

jвыходом,(22-27$), НО соединение Ig метилируется иодистым мети-^ ! лом количественно( соединения I8-J2)* Раскрытие с<-пираново-| го; цяяла в соединении Ц осуществлено с помощью гидразингидра-та. С выходом 58$ получен гидразид 2,6-дифеяил-4-(4-метил-2- ; гидрокоифвнил)-1,2,5,б-татрагидропиридиц-3-карбоновой кисло- j

™ (га)- ;

I C«Hi,(0H)tHj-« Г CONHUHi

Г J?—- , И —Ч

Ш ii-15,18. |

iJR'W; 13,15,1? R - CHjCO- 17 (ЬС^СО; U,(J fUCH3;i5,IJ R'^Hj'J-JJV^OCOCHj

Строение дроиаводных тетрагидропиридокумаринов подтверж-j дено спектральными методами, В их ИК спектрах присутствует ин* I «неявная полоса поглощения лактонного карбонила (I7I5-I738 | I ом~^) и полосы поглощения двойной связи пиперидеинового фраг-| мента (I6I8-I630 см"1). В опектрах ПМВ имеются наборы сигна-! лов всех протонов пиперидеинового цикла соответствующей мульти-; типлэтности и интегральной интенсивности. Прото«ы Н1 всех тет-j рагидропиридокумаринов резонируют в области 2,88-3,70 м.д.' в I виде сложных мультиплетов. В случае соединений 10-12 протон при 'Cg резонирует в области 4,2-4,6 м.д. (И**- в области 5,2-5,6 ; м.дО, а у Ы-ацилзамещенных соединений 12, -Щ аналогичные протоны дают аигналы в более слабом коле при 5,4-5,6 (Н2) и

, 6,9-7,0 (Н4) м.д. _

* присутствуют пики

I в масс-спектрах тетрагидрокумаринопиридиновгмолекулярньд

ионов U+ высокой или средней интенсивности и образуются харак теристические фрагменты С М-Phi1'. Следует отметить наличие в масс-спектрах соединений 10-12 и 18 пиков ионов [М-н] , (Н-2Н)+, '.м-ЗнЭ4и [М-^НЗТ что обусловлено последователь: ным дегидрированием пиперидеинового цикла до пиридинового. Од: нако осуществить ароматизап'чо пиперидоипового цикла путСх наг. ревания соединений 10-12 с серой не удалось.

2-ЭТ1

. 3. Риме» 3,^-Д4и»81ия(5-а1ил-4-иа1ид-3-карбЭ20Кои-1,;2,8»| Л

.■,■:■. 10в-$в1рагидросдадо[нуиар)|Ц1о(3,4-с)пиридии-2,2-хрр«в-1] на] К;

. ... ., . !■■-■•

- Ранее показано, что при конденсации ацатоунсусаого эфи-'-ра, салицилового альдегида и адезаха ашоиия образуется 4-ие-' , тид-2^(3-куиаринид)кумарино{Ч,3-£1пиридш. Подобная коадено§И ции, когда вместо атшака применяют адкиламииы на проводилась^ , Ьаии установлена, что конденсация ацатоуксусного эфира и оалит цилового. альдегида с мехйл(эгид)аиаиами протекает ииаче: « выт | ходоц до 5С$ были получены В,4-дшатилС21), 3-эгилЧ-изтид(22)>. | 8-карб8токси-1,2,3,10в-тетрагидроспиро[ ку ыар^шо(3,)пири-дин-2,2-хроиены]. . ,

.CH3C0CHAC00CaHs ; QiHpOQ е-МОСьНдСНО '---——

, R-W

' '' 24 R=CHJi itM-.exHs . i

В ИК спектра спироооединания 21 ииеется полоса поглощения лакгонного карбояила (1736 си"1), кирбонила слокноафирной группы (1682 си"1), а такав две полосы ( при 1638 и 1622 си"1), которые относятся к двуи неароиатичвскии -С=С-свяаяи. В его опактре ПМР имеется сложный иультиплетный сигнал ароиатичвс- , них цротонрв (6,95-7t65 it.s.) и выделяется синглетный сигнал I протона Ы^ (при 8,41 и.д.) пиранового цикла. В области 2,41 и t ¿,79-и.Д. наблюдаются два синглета двух СН3-групп. Протоны [группы СН2 пиперидеинового фрагиента резонируют в виде двух , Радблет-дублетных сигналов (при 1,94 и 2,62 и.д,, J = 12,5; '[¡8,7:И 2,6 Гц), Протон £0*дави триплетный сигнал при 4.РЧ и.д.; Строение соединения 21 подтверкдено также спектрои ЯМР С, ,1 ■ Спектр ПИР Ы-эаильиого производного 22 аналогичен ( группа дает опектр АВХд при 0,9; 3,2 и 3,5 и.д., J = 15 a L 7 Гц). • |

При синтезе .соединения 21, 22 из продуктов реакции хрома-« »графически такке выделено три побочных вещества: 3-ацилкуна-рвн (28) 3-(]^-о-гидроксифенил)акрилоилкуиарин (24) и 6-ие-_тилаи*но-7-карбэтокси-9-Ы-ивтилкарбоиоил-1-оксобаязо[2,3]~ :

«L........;....................... - .....

|бицикло[3,3,1]яонан (25). ! |

Химией образования спиросоединеНий 21 и 2£. можно представить следующей схемой. При конденсации салицилового альдегида; |с ацетоуксусным эфиром образуется этид-<*-ацвтил- {^-гидрокси-|фенил)акрилаз(ЗА), циклизация которого приводит к соединению |23. Присоединение к ацетилкумарину 23 следующей молекулы ВА ! ¡приводит к 3,4-дигидро-3-ацЬтил-4-(1^-о-гидроксифенил-2-карб- ! |этокси-3-оксобутен-1-ил-4)кумарину, при конденсации которого | о алкиламином и послвдущей внутримолекулярной реакции дегид- ; ¡ратации образуются соединения'21 и 22.

О-НО^НдСНО СНзСОСН^СООС^Н«; соснз НцССОС=СНС&Н),ОН-о

соси г

о-И0С£,Н^СН = С-С00СгИ5

л ' 0>А)

; +эл

2\,гг

Я си5 о

' Когда в реакции вместо алкиламинов вводились циклогекоила-мины, а также зтаноламин, то спиросоедияеиия, аг алогичные 21 и 2£ получены не были. В этом случае были выделены соединения аз и 24. •,

На следующей охвмо показан возможный хиииэм образования \ соединения 25.

К^соснгсоос^ I - "

СОГ^ о^г:

«Н».С0СН>.С00С2Н5-

-ооон Ч'0С«5

-СНя.

(^Г ЧчСн-СОМНСН5 С-МСН« -^^он I /

400^%

4,0

СМ:

СООС^

25

СООСаНУ СН,.

25 Я =

& й' ^ ссои

б

' ' ' 1 ,

.■•/.' При обработке соединения 25 уксусным ангодридом получено i соединение (й>). i i

В масс-спектре соединения 25 имветдя пик молекулярного i йона с И+ 344 и фрагменты: [}4-ШСН^+ и[М-С0ШСН3]+. В его ИК спектре набледаются полосы поглощения при 3317 и 1672-16*40 см-*. В спектре ПМР два ЫН протона проявляются в виде щиро- ! ких дублетных сигналов при 9,06 (амидный) и 6,53 м.д. (енами»-; ный), которым соответствуют два дублета с КССВ 4,8 Гц Ы-ме4 | тильных груш (2,67 и 2,77 м.д.).: Протоны циклогексенового ' .}. цикла резонируют при 3,33 м,д. (IH, шир.сигнал) и в области, ; 2,6-2,8 м.д. в виде сложных наложившихся сигналов в три про4 тонных единицы(КССВ 17,1, 4,8 и 1,1 Гц). 1 !

: ' В масс спектре соединения 26 имеется мик молекулярного, | иона М* 331. В его спектре ПМР протоны группы NHCH3 резоннт ! руют в виде очень широкого сигнала при 5,25 м.д. (IIH) и / дублета при 2,63 м.д. (СН3). Четыре циклоалифатических прото- ' на дают два сложных цультиплета при 2,72 (-Ш) и 4,00-4,38 (ЗН) М.д. 1 ' ; J .!

4. Превращения 1,2,3,Юв-тетрагидроспиро[кумарино- t ! ;■■ (3,4-с )пиридин-2,2' -хроменов] •''Я';1'' !

: , Спирохроменовый цикл устойчив к действию ангидрвдов кар-у j боновых кислот при умереном нагревании в пиридине. Но при -длительном кипячении соединений 21 и 22 с уксусным (пропионо-вым) ангидридом происходит раскрытие пиранового цикла и они j превращаются с выходом 82-905? в 3,Юв-дигидро-З,4-диалкил-2- | (V-карбэтокси -р -о-ацилоксифенилвинил)куыарино[3,4-с] пири- ; дина (£7-23).

^Kj-ooc-C'CH-CgH^focoe'; R -

qHsOOC

(«Но

C«HSN

if R - р'* СНз • 2§ R='Cj Us-, к Я9 R^HJyft'=Ca,Hs- [

В ИК спектре соединения 27 три" кар4аш^ьных группы поглог-щавт в области 1772 (ацил), 1736 (дактон) и 1690см~* (сложно- | эфирная). Сопряженная система двойных связей (дигидропиридин и ^книльная группа) имеют полосы поглощения при 1664, 1647 и

11630 си""*. Спектр 1ШР такке подтверждает его строение: 1,1 к', .. 14,0 (СН2СН3); 2,3.3-,64 и 3,1 (все оинглеты, ЗСН3); 4,86 И :(д,1Н каждый; J =6,6 Гц, IIи н'дигидропиридинового щша); ;>|, | 7,64 (с, И4') и.д. -

I В литературе описан синтез 4-ыетил-2-(куцаран-8-ия)куАа* |рино[з,4-с]пиридина (30). Он получен при конденсации двух ио-^ | лей З^ацетилкуцарина с фориаыидоы. С^тдинение получена ва-1" |ни при нагревании соединения 21 с серой при 200°С.

с+Ю^н»

Ш

с^АС-^сн-СьНзОн-о

л-снз сушс-е*сн

^СН;

СН3

ох

тр»н<-

ЦмС-

¡ин-г'-ч*, «г'-смэ; 35 к»кумарин-;

•з-на:

И'-СН5; 35 КаКушзрин-Я'гСНвгд

: По-видиыоиу, это превращение происходит через ре^крытие | :пиранового цикла с последующей транс-цис-изоыериаацией зтокоа-! карбонильной'и фенольной групп и циклизацией с образованием'^;., |куцарильного фрагыента, при атом происходит Ы-деметилиров^нио| | и дегидрирование аэотсодергащего цикла. .'V ' "

]' При сплавлении соединения 32 со щелочью с выходом 3<$ по-| :лучен описанный в литературе 2,4-д1шетилкуиарино[3,4-с]пйри-'. | дин 31» На примере нагревания соединения 32 нитрущей сиесьп ' | |при 0-20°С рассмотрено направление элентрофильного замещения |этой гетероциклической системы. 4-Метил-2-(4',б-динитрокунарин-, 8'-ил)кумарино[з,4-с]пиридин (32) юлучен с количественным вн^ ходом. В его спектре ШР шшатся система сигналов АБС]> типа ■;'■[ (при 7,70 и 8,45 и.д., установлено двойным резонансом), укаё"-| вающая на то, что обе нитрогруппы находятся в куыаринильном рй? дикале. При,8,95,и.д. наблюдается дублет дублетный сигнал (211)' Протон резонирует в виде упиренн

V».

п/. о/

протонов Н и Н°

синглета при 9.00 и.д., а протон Н1 - при 9,10 м.д. ( в исход-*Г [ном 30 он дает синглет при 9,15 ил.). Сплавлением динитропро-[ ¡дуктн 32 со щелочью получено соединение 31, что дополнительно^]

¡' I .......................................:..... .....................,......—

подтвэрадеет нахождение двух нятрогрупп в кумаринильном ради- > кале. :

При обработке соединения бромной водой с выходом 42% | получено 4-дибромметилыше производное 33 . В его спектре ПНР ; отсутствует сигнал метальной группы. |

I пани изучено бромирование соединений 21 и 22. бромом, бром^-.,оукцииинидом, а также их превращения при обработке бромной во-. !дой. Строение этих соединений позволяет предполокить, что бро-: (мярование мот происходить по различным направлениям-прнсоеди-ненив по двойной связи пиперидинового фрагмента, замещение по ' ■ ¡кетилыюй группе ила в пирановый цикл н др.). При атом установлено, что при действия бромной воды (или БСй) ва соединение « ' :21 брокируетоя только метидьиая группа о образованием монобром. 1*етильнсго производного (34). В случав действия брома в уксусной кислоте наблюдается дальнейшее бромирование в положение С^ : |в реаудьтате получено дкбромпроизводное (35). Цохно предполо- I ¡ить, что рри бронировании по положению С^ проиоходит раскрытие пиранового цикла, присоединение брома по двойной связи

дпгидропйрвдинового 4раг>.^нта о последующей циклизацией вследствие отщепления бромистого водорода.

2J , &

О

CH^Jfft.CaHy &

В слектра ДЦР монобромпроизводного ¿i сигнал метальной группы при С4 ( в исходном при 2,8 м.д.) исчезает и вместо не-|го появляется АВ опектр групп 4-СнхВг (при 4,7 и 4,8 м.д., ÍKCCB 10,6 Гц), иультипдвтность и химсдвиги сигналов остальных Протонов практически совпадают с параметрами спектра исходного 21.

В спектре ШР дибромпроизводного 35 циклические протоны (пиперидеина) при Cj и C|0t дают два дублетних сигнала при 4,7 и 5,1 м.Д. с КССВ 2,7 Гц (вместо АЫС спектра исходной -СН^-СН-грушш). Два прогона при 4-CH¿Br дают АВ спектр (v,6 и 4,85

№............. .......

, j м»д.) В случав Ы-этильного производного 22 при его бромиро- р. ] вании получено дибромлроизводное (36) (выход 6655). , { »

j 1^£роы-3-этил-4-бромметил-3-карботокси-1,2,3,10в-тотрагидро-ijv: i спиро[куыарино(3,4-с)п1фИдин-2,2,-хромен1 36 вццеляли в ви- j ' | дв бесцветных кристаллов с т.пл. 167-169°С. После длительно-»-■ ■, j го кипячения (60 ч) его раствора в хлороформе нами били вцдд-'-« , лешф выходом 30$ кристаллы с Т.пл. Ч5~147°С. По данный j ТЕХ I" i превращение происходит полностью. По аналитически* данши 1Ю-4 | лученное соединение аналогично исходному. Существенно, чта ¡^ при очистке полученных. кристаллов на колонке с силикагелем; j f j он частично (~30$) превращается в исходное соединение. Hai .[" j рассмотрения моделей Дрейдинга соединения 36 следует, что оно : j может существовать в виде двух геометрических изомеров в свл»й; I с тем, что пирановый цикл имеет конфигурацию полукреол»: с it ; цис-положением атома брома в положении Cj и окса-звена пира-|; ; нового цикла (цис-Зб) и транс-положением зтнх фрагментов j ! (транс-Зб). Из рассмотрения молекулярных моделей этих изомер ¡т.: | ров можно сделать предположение, что энергетический барьер j'1 ! их взаимных превращений сравнительно небольшой.

COOCzHy

CH4Bt-

CaHsOOC

m

1 Таблица |

j ■; ' i Характеристики цис-и транс-изомеров bó j

I г \ | ■ *)| Спектр ПНР, S u.a. Г" ■ Изомер}Т ал?С 1 1 ' ■ (КССВ, j , Гц) |конфигурация j , |(SiQt)| K*'l Н' I H,a>l4-CH¿Br )_ , j

ÍWO-3g 167-Ifa9 0,72 8,17 5,45 4,58 5,93 и 4,02 < ]

с уш.д(4,0) Д уа.д(-ЯО) (К)Н4 -trHe'cO^

Г- ' 8,50 5,30 4,58 5,25 и 4,18

«рано- 145-147 ' <м, . •

§Г 0,61 о Д13.0) д Д10.0) (ржГ-Ь-ИгЦ1

^Бензоя:ацвтои 9:1 i

Анализ спектра йШ\н модели Дрейдинга исходного изомера Í í§ позволяет заключить, что 'заместителя пиперидеиаового кольца i (в конфоркацин искажвиного кресла) имеет конфигурацию (R)H¿40 <транс)Ив-(цлс)Ов. Оря atol конфигурации значительный сдвнг ; оягнала одного протоиа группы С -Clí^Bt- в слабые поля (пря I 5,93 м.д.) может быть обьяснен магнитоаниаотропным влиянием вдактронно-акцоптарной карбзтоксигруппы, находящейся на расстоянии от I до 3 А от этого протона.

1 Большая разность химедвягов сигналов двух протонов ( а8 mi,9 и.д.) этой СН2Ьг группы свидетельствует о аначи-| тельной зат июхешюсти для её свободного вращения. Лрм пере; ходе от цяс-36 к транс-изомеру атом кислорода при C¿ становит-| оя в трано-полохение. Пря этом разность сдвигов протонов CH¿ | группы уменьпается почти в два раза » 1,12 м.д.) пря ; сохранении той ме мультиплетности сигналов), но все же остается значительной, что связано, по-видимому, с близостью расположения группы C»¿&r с бензольным ядром хромена (от 3,5 до j4 I ) в этой конфигурации.

5. Биологическая активность синтезированных соединений

Среди синтезированы« соединений были обнаружены вещества, |обладающие гербицидной, бактерицидной и (¿унгицидной активностью. 4-Аминопроизводные пиперидина 2 и 5_оказывают ервдневыра-женное психостимулирующее действие.

.. . выводи

] I, Остановлено, что в иввеотной реакции конденсация"-| ацетоуксусного одира о бензальдегидом н аммиаком крсшв 2,6- I 1 дифенил-3-карбэтоксшшдеридин~4-она образуются аналогична , | ;замещенные 4-амино-1,2,5,б-тетрагидропиридни и 4-иминояилерм»'1 ;дин. Осуществлены их взаимные превращения. Получены производи ; ¡нае : ¿Г-амино- д3-пиперидеина по циклической и экэоцикличеокой ;аминогруппе. Установлены условия юс образования. ;• V

I 2, Конденсацией 2,6гДифенил-3-карбэтоксипипвридиц-4-оаа ; ¡с м-крезолом, а также о <* -нафтолом получены неизвестные ра~ ■ нее а~мвтид-2,4-дифенил-1,2,3,4-тетраг1щюиуиарино{3^-с ] пи~ ¡', рвдиц и 2,4-дифени4-1,2,3,4-тетрагидробен8^ЬЗ-кумарино пиридин. Проведены их М-алкилирование и К-ашшроваиие, а такке раскрытие се-пи*.анового цикла. ' . 1 - I

Ь. газрао'отан метод синтеза 8,4-диалкил-З-кербетокси- > Х.г.З.Юв-тетрагидроспиро^кумарино (3,4-о)пиридик-2,2-хромено)3 (коддвасация ацетоуксусного эфира с салициловым альдегидом и I ¡алкиламинаци), относящихся к новой гетероциклической системе. Изучено превращение этих соединений в 3,10в-дигидро-Ь,4-диад-,| :кил-2-(о<.-карбэтокси-^ -o-aцилoкoифeнилвинил)кyмapинo[3,4-oJ•,'* пиридины под действием ангидридов карбоновых кислот, а также в; Л-метил-2-(кумарин-3-ил)куыарино[з,4-с]пиридин при нагревании ] с серой. ; ;■■, ■

Г Изучено бромирование в. различных условиях.3,4тДиметил-1

3-карбэтокси-1,2,3,10в-твтрагидроспиро£.кумарино(3,4-с)пиридин- ; '2,2-хромена] до 4-бромметил- и 1-бром-4-бромметильных производ-И ных. Установлено, что 1-бром-3-а1ил-4-броммвтилпроизводнов су^/ чествует в виде цис- и транс-изомеров по положению атома брома! при С^ и окса-звена пиранового цикла. Установлено их строение я изучено их взаимное превращение при названии, а также под ¡! влиянием силикагеля. \ ■■'.,/!

1 5, Синтезировано 30.неизвеотных ранее соединенна.Некрто-рые из них обладают гербици'ной, фунгицидной и психотропной > активностью. .; !

! ■

Я / ,' Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах.

1.Сташенко Е.Е..Захаров П.И., Талан Кумар М. Масс-спект-: рометрическое исследование 1,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидрояи-

ридоГз,4-с] кумаринов// I Конференция научно-учебного центра i физико-химических методов исследования: Тез. докл. - М., r I968.-C.53.

2. Кузнецов В.В., Мобио И.Г.,Талан K.M..Литвинов A.I.

j Синтез 4- N -арил С N -окси- N-ацилК N -ацил)амино- д1 ( д'1)-j пиперидокнов//1Х молодежная конференция по синтетическим и | I природным физиологически активным соединениям: Тез. докл.- I Я Ереван, I988.-C.3.

3. Мацдал Т.К., Солдатенков А.Т., Сергеева Н.Д., Агеев S.A. Синтез и бронирование спкро-^4Н-кумарино[3,4-о]-1,2,3,10в-тетрагидропирцдин(2,2»)-2Н-хромена} // Ш Конферен- I ция научно-учебного центра. Применение физико-химических ме- j ■годов мсехедоваиия в науке и технике: Тез. докл.-М.,1990.-•€.153. j

4. Мацд&я Т.К., Солдатенков А.Т., Стааенко Е.Е. ,

Агеев Е.А. и др. Синтез и фунгицидная активность замещенных j j *етрагидропиридо(3,4-с]м бензо1к]тетрагидро[3,4-с] кумаринов// Химтфарм.журнал. 1990.-» &.-G, Щс^цт,

5. Манды Т.К., Солдатенков А.Т., Сергеева Н.Д., ' Агеев Е.А.. Простаков Н.С. Синтез спиро- [ 4Н-кумарино-[3,4-с}--1,2,3,4-тетрагидропиридин(2,2»)-2Н-хрсмена] //ОЮрХ - 1990.- ' Т.26 - V 4.-С.919-920.

| 6. Маццал Т.К., Мобио И.Г., Кузнецов В.В., Литвинов A.I. I к др. Синтез и фунгицидная активность замененных 4-аминопи-' перВАКНов и тетрагидропир^«0"-/Дим,-фарм.»урнал (в печати)^