Синтез и превращения 3-алкенилпиразолинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Яковлев, Кирилл Валерьевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ЯКОВЛЕВ КИРИЛЛ ВАЛЕРЬЕВИЧ
49151
СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ З-АЛКЕНИЛПИРАЗОЛИНОВ
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
9 КЮН 2011
Уфа-2011
4849151
Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Докичев Владимир Анатольевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Гатауллин Раил Рафкатович
Ведущая организация:
кандидат химических наук, доцент
Дьяконов Владимир Анатольевич
ГОУ ВПО «Башкирский государственный университет»
Защита диссертации состоится "30" июня 2011 г. в 14 ш часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан "25" мая 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор
Ф. А. Валеев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Ппразолнны и их производные проявляют высокую и разнообразную физиологическую активность: противоопухолевую, психотропную, противовирусную и сосудорасширяющую. Синтез и превращения простейших пиразолинов изучены достаточно подробно. Наибольшее внимание получили термические и фотохимические реакции пиразолинов с образованием непредельных углеводородов и производных циклопропана. В то же время синтез и свойства 3-алкенил-, 3-арил- и 3-гетероарилииразолннов практически не исследованы. Эта соединения являются ценными синтонами для синтеза пиразолов и 1,3-прошшендиаминов, которые лежат в основе многих лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на центральную нервную систему . Кроме того, высокая реакционная способность и разнообразие химических превращений алкенипиразолинов делают их удобными структурными блоками для получения новых соединений с высокой физиологической активностью.
В связи с этим синтез алкенил- и арилпиразолинов на основе реакций 1,3-дииолярного цикпоприсоединення диазосоединений к непредельным соединениям и изучение их превращений в реакциях изомеризации, окисления н восстановления являются актуальными и представляют практический интерес.
Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Института органической химии УНЦ РАН по теме «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (номер государственной регистрации 0120.0500680) при финансовой поддержке программы фундаментальных исследований Президиума РАН "Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов" по направлению "Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами".
Цель работы. Синтез 3-алкенил- и 3-арилпиразолинов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана к 1,3-диенам и алкенилзамещенным ароматическим соединениям, исследование химических свойств полученных пиразолинов и получение на их основе азотсодержащих соединений, обладающих биологической активностью.
Научная новизна н практическая значимость. Изучены основные закономерности 1,3-дииолярного циклоприсоединения диазометана к 1,3-диенам и виниларенам.
На основе реакции каталитического гидрирования З-алкенилпиразолинов и бипиразолинов в присутствии №-Ренея разработан простой и удобный метод синтеза 1,3-диаминов и 1,3,4,6-тетрааминов.
"ЭЛуа УХ.М., А.М.Б. й а1. АЯСШУОС, 2010, (х), 226.
Предложен удобный путь синтеза 3-алкенил-1Я-пиразолов и 3,3'-бипиразолов.
Показано, что 3-винил-4,5-дигидро-3#-пиразол вступает в реакцию радикальной гомополямеризации с образованием полимеров «лестничной» структуры, содержащих в своем составе пиразошшовые и пиразольные циклы.
Апробация работы. Результаты работы доложены на Международном симпозиуме «А80С-2006», (г. Судак, Украина, 2006 г.), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2007 г.), X Молодежной конференции по органической химии (г. Уфа, 2007 г.), Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образоваиие-инновации» (г. Харбин-Санья, КНР,
2008 г.), Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (г. Новый свет, Украина,
2009 г.), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (г. Кисловодск, 2009 г.), VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (г. Уфа, 2010 г.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 7 докладов в сборниках научных конференций.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Материал работы изложен на 122 страницах, содержит 2 таблицы и 114 схем. Список цитируемой литературы включает 116 наименований. В приложении приведены спектры ЯМР 'Н, 13С и гегероядерной "С - [Н корреляции.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1.1,3-Диполярное цнклопрлсоединение диазометана к непредельным соединениям.
Пиразолины представляют интерес для фармакологии и являются синтонами в синтезе биологически важных азотсодержащих соединений (например, производных пиразола, пирролидина и 1,3-пропилеидиамина). Среди многочисленных методов синтеза пиразолинов реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединешш к связи С=С принадлежит одно из ведущих мест.
В настоящей работе изучены основные закономерности взаимодействия диазометана с 1,3-диенами и виниларенами, в качестве которых использованы 1,3-бутадиен (1), пиперилен (2), изопрен (3), 2,3-диметил-1,3-бутадиен (4), /иранс-1,3-дифеншшроп-2-ен-1-он (5), дибензилиденацетон (6), 4-винилпиридин (7) и транс-З-пиридинил-1 -фенил-проп-2-ен-1 -он (8).
Реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения проводили при 20°С в растворе Е120 при мольном соотношении непредельное соединение : СНг^ = 1:2 в стеклянной
круглодонной колбе в течение 24 ч. Изучение влияния природы исходных реагентов на направление реакции показало существенное влияние структуры непредельных соединений. 1,3-Бутадиен при действии СН2К2 дает 3-винил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол (9), диастереомеры 4,4\5,5'-тетрагидро-ЗЯЗ Я-3,3'-бипиразола (10а,Ь) и 4,4',5,5'-тетрагидро-ЗЯ,3'Я-3,4'-бипиразол (10с) с общим выходом 32% и в соотношении 25 : 13 : 1 соответственно. Соотношение диастереомеров 10а и 10Ь определяли по отношению площадей сигналов протонов Нц11(;4 и Н„„с4 в спектре ЯМР 'Н в виде мультиплстов при 8н 1.15 м.д. и 8н 1.39 м.д. соответственно.
Схема 1
+ СН2Н2
1
В20, 20"С, 124 ч, 32%
9 10а,Ь
9 :10а : 10Ь : Юс - 25 :8 :5 : I
С целью изучения влияния пиразолинового фрагмента на решоселективность циклоприсоединения к связи С=С проведено взаимодействие СН2К2 с 3-винил-4,5-дигидро-ЗЯпиразолом (9), в результате которого получена смесь изомерных биггаразолинов -4,4',5,5'-гетрагидро-ЗЯЗ Я-3,3'-бипиразолов (Юа,Ь) и 4,4",5,5'-тетрагидро-3//,3 'Я-3,4'-бипиразола (Юс) с общим выходом 78% в соотношении 16 : 1. Полученные данные свидетельствуют о том, что формирование пиразолинового цикла преимущественно протекает путем образования связи между концевым атомом углерода винильной группы и метиленовым атомом углерода диазометана.
Схема 2
9 10а, Ь Юс
16 : 1
Синтезированные пиразолины выделены с помощью вакуумной ректификации и охарактеризованы спектрами ЯМР 'Н и "с, при этом интерпретация их структуры и отнесение сигналов атомов Н и С в ряде случаев выполнены с применением методики гетероядерной ПС-'Н корреляция. В спектре ЯМР |3С смеси диастереомерных бипиразолинов 10а и 10Ь химические сдвиги сишалов атомов углерода лиразолиновых циклов различаются и наблюдаются при 8С (С3, С3') 88.17 и 88.53, 5С (С4, С4') 19.79 и 19.44, 5С
(С5, С5) 75.88 и 75.23 м.д., соответственно.
Для однозначного доказательства строения соединений 10а,Ь выполнены квантовохимические расчеты с помощью программы «ПРИРОДА 06» в приближении РВЕ/3^. Согласно данным квантово-химического моделирования информационных переходов относительно вращения связи С3-С3 функция зависимости потенциальной энергии от двугранного угла имеет 3 локальных минимума. Для 4,4',5,5'-тетрагидро-ЗДЗ '//-3,3'-биггиразола (10а) наиболее выгодным является конформационное состояние А с антиклинальным расположением атомов азота пиразолиновых циклов (рис. ]).
Ф
Рис. 1. Зависимость потенциальной энергии от двугранного угла между вицинальными атомами Н3 и Н" гетероцикла 10а.
25.ОД0
А
^ 20,000
15,000 10,000 5.000 0.000
Рис. 2. Зависимость потенциальной энергии от двугранного угла между вицинальными атомами Н3 и Н" гетероцикла 10Ь.
В спектре ЯМР ЬС для конформации А бипиразолина 10а наблюдается смещение в
сильное поле сигналов атомов углерода С3 и С3, вызванное снл-взаимодействием протонов Н3 и Н3. Для 4,4\5,5'-тетрагидро-ЗЯ,3'#-3,3'-бипиразола (10Ь) наиболее выгодным является также информационное состояние с антиклинальным расположением атомов азота пиразолиновых циклов В (рис. 2), однако в этой конформации сын-взаимодействие протонов Н3 и Н3 не представляется возможным.
В спектре ЯМР 13С 4,4',5,5'-тетрагидро-ЗЯ,3'Я-3,4'-бшшразола (10с) наблюдаются сигналы шести атомов углерода пиразолиновых фрагментов, что связано с отсутствием элементов симметрии для данного изомера. Сигналы атомов углерода С3 и С5 бипиразолина 10с диастсреотопны и проявляются в спектре ЯМР 13С при 8с 78.22 м.д. и 78.44 м.д. В двумерном спектре соединения 10с (гетероядерная |3С - !Н корреляция) для метанового атома углерода С4 (5с 33.57 м.д.) наблюдается кросс-пик с отдельно стоящим мультиплетом при 5ц 2.37 м.д., а для метиленового углеродного атома С4 (8с 21.09 м.д.) - кросс-пик с мультиплетом при 5н 0.86 м.д.
В аналогичных условиях взаимодействие цме-пиперилена с СНг^ проходит региоспецифично по винильнои группе 1,3-диена, давая 3-(чис-проп-1-ен-1-ил)-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол (цис-11) с выходом 49%. 1,3-Диполярное цпклоприсоединшие СН:^ к смеси цис- и т/га»с-изомеров пиперилена (цис!транс = 7 : 13) показало, что в ходе реакции протекает транс-цис-изомеризация дизамещенной связи С=С. На примере пиперилена и 3-(ч»с-проп-1-ен-1-ил)-4,5-дипщро-ЗЯ-пяразола (цис-11) показано, что 1,2-дизамещенная связь С=С в 1,3-диепах и 3-алкенилпиразолинах не реагирует с диазометаиом.
Схема 3
Г^У^Ч | 01^49'/^
/ N=N цис! транс = 7: 13 2 1/не-изомер 7
цис-11 транс-11 цис-П
8:1
Присоединение СНгХг к изопрену протекает неселективно с образованием трудноразделимой смеси 3-изопропенил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразола (12) и З-винил-З-метил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразола (13) с общим выходом 63% в соотношении 6:1.
Реакция 2,3-диметил-1,3-бутадиепа (4) с двукратным мольным избытком СНгИг дает 3-изопропенил-3-метил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол (14) с выходом 57%.
Схема 4
+ \ / \\ , сиги;. 63% ^ ^ сн2ы2.57% >
12 0' 13 Я ,,
14
На примерах взаимодействия СНг^ с изопреном (3), 2,3-диметил-1,3-бутадиеном (4),
3-изопропенилпиразолином 12 и З-изопропенил-З-метилпиразолином 14 показано, что в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения вступает только сопряженная метиленовая связь С=С.
Таким образом, образование бисадцуктов при взаимодействии диазометана с 1,3-диенами протекает только в случае 1,3-бутадиена (1), а пиперилен (2), изопрен (3) и 2,3-диметил-1,3-бутадиен (4) дают 3-алкеншширазолины.
Пиразолины с ароматическим заместителем в положении 3 представляют большой интерес как в качестве новых лекарственных препаратов, так и синтонов для конструирования сложных молекул, содержащих такие фармакофорные группы как /?-фенилэтиламиновая и/или 1,3-пропилендиаминовая. В связи с этим мы исследовали 1,3-диполярное циклоприсоединение CH2N2 к т/>а»с-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-ону (5), дибензилиденацетону (6), 4-винилпиридину (7) и транс-3-гшридинил-1-фенилпрол-2-ен-1-ону(8).
В среде диэтилового эфира при 20°С реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана (двукратный мольный избыток) к /л/>анс-1,3-дифенилпроп-2-ен-1-ону (5) и дибензилиденацетону (6) протекает региоспецифично с образованием З-бензоил-4-фенил-4,5-дигидро-1Я-лиразола (15) и бис-(4-фенил-4,5-дигидро-Ш-пиразол-3-ил)кетона (16) с выходами 60 и 34% соответственно.
Схема 5
1\ Л Ph О ph
,С—Pll
CH2N2,60% .^^COR CH2N2,34%
М-И К=РЬ(5) а К-СН=СИРЬС6,
,5 5'6 Н .6 Н
В спектре ЯМР 'Н 4,5-дигидро-1//-пиразола 16 наблюдаются 3 дублета дублетов при 5н3.61,4.02 и 4.51 м.д. и уширенный синглет при 6н 6.63 м.д., соответствующий NH-гpyппe.
В выбранных нами условиях диазометан реагирует с 4-вшшлпиридином (7), давая трудноразделимую смесь продуктов. Пиразолин 17 был получен с количественным выходом при проведении реакции при -10°С и увеличении времени до 72 ч.
Схема 6
+ 72 4,99% -
N1—N Н
17
Структура соединеш!я 17 установлена на основании данных спектров ЯМР II, 13С и масс-спеетроскопии. В спектре ЯМР 11С присутствуют сигналы метиленовых групп
пиразолинового кольца при 5с 30.67 (С4) и 47.71 м.д. (С5), а также сигнал четвертичного атома углерода С3 при 8с. 150.16 м.д.
В среде диэтилового эфира при 20°С реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана (двукратный мольный избыток) к тукшс-З-пиридинил-^фешипроп^-ен-Ьону (8) протекает региоспецифично с образованием 3-бензоил-4-(3-пиридишш)-4,5-дипидро-1Я-пиразола (18) с выходом 56%.
Схема 7
18
В спектре ЯМР 'Н 3-бензоил-4-(3-пиридинил)-4,5-дишдро-1Я-пиразола (18) наблюдаются сигналы Н4 в виде дублета дублетов при 5ц 4.67 м.д. (iJ^.;iis=4.8 Гц и 3Ji-5m«is-l 1-7 Гц), а в спектре ЯМР 13С - сигналы углеродных атомов С3, С4 и С5 (5с 151.14, 46.12 и 57.09 м.д.). В ИК-спектре видна характерная полоса поглощения NH при 3311 см"'.
1,3-Бугадиен (1), 2-метил-1,3-бутадиен (3), 3-винил-Ш- и З-винил-ЗЯ-пиразолин (9) не дают продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения с N2CHCO2CH3 в выбранных нами условиях (растворитель - метиленхлорид, бензол, пиридин; 20 - 115ПС; мольное соотношение непредельное соединение : N2CHCO2CH3 =1:2).
Таким образом, реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения CH2N2 к 1,3-диенам и алкенилзамещенным ароматическим соединениям позволяет синтезировать соответствующие пиразолины, которые являются удобными синтонами для получения 1,3-диаминов и пиразолов.
2. Сшггез З-замещенных пиразолов в условиях окислительного дегидрирования пнразолннов
В настоящее время большое внимание уделяется поиску новых методов получения производных пиразола, так как пиразольный фрагмент обуславливает широкий спектр физиологической активности многих синтетических и природных соединений. Например, 3-(2-метил-1-пропенил)-1Я-пиразол усиливает снотворное действие гексенала". Данные гетероциклы являются также синтонами в синтезе практически важных производных индазола, нового класса супрамолекулярных комплексов - металлоорганических каркасных
** Elguero J. Comprehensive Heterocyclic Chem., 1984, 5, 293.
структур и самособирающихся металломакроциклов с бипиразольными лигандами, которые перспективны в качестве катализаторов, препаратов для молекулярной мимикрии, молекулярных магнитных устройств, сенсоров и т.д.
Одним из удобных подходов к получению З-алкенилпиразолов и 3,3'-бипиразолов является применение реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к 1,3-диенам с последующим дегидрированием образующихся пиразолинов. Однако в литературе отсутствуют данные по синтезу 3-замсщснных пиразолов. В первую очередь это обусловлено тем, что 3-винилпиразолины при температуре выше 120°С разлагаются с выделением азота с образованием производных винилциклоиропана и циклопситена.
Нами разработан простой метод синтеза 3-алкенил-1Я-ш1разолов и 3,3'-бипиразолов, основанный на окислительном дегидрировании с помощью Мп02 3-винилпиразолинов и бипиразолинов. Так, 3-винил- и 3-(г(Мс-1-иропенил)-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразолы (9, 11) под действием двадцатикратного мольного избытка МпОг в среде бензола при комнатной температуре превращаются в 3-винил- и 3-(1/!(о1-пропенил)-1Я-пиразолы (19, 20) с выходами 36 и 49%, соответственно. Яие-пр опеки льный фрагмент в данных условиях не подвергается изомеризации, о чем свидетельствует КССВ 1.5 Гц.
Схема 8
мй^ад {У^}
N=N Я 22°С, 5ч КГ-К Я
н
9'11 19 (36%)
20 (49%)
Я = Н(9,19), Ме (11, 20)
Дегидрирование 4,4',5,5'-тетрагидро-ЗЯ,3'Я-3,3'-биииразола 10а,Ь, содержащего в молекуле два пиразолиновых цикла, сопровождается дедиазотированием и приводит к образованию смеси бипиразола 21 и 3-циклопропил-1Я-пиразола (22) с выходами 27 и 18% соответственно, которые были выделены в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии. В отличие от окислительного дегидрирования под действием М11О2, дегидрирование винилпиразолина 9 двукратным мольным избытком серы в среде пиридина при 110°С приводит к сложной смеси продуктов, а бшшразопин 10 дает с общим выходом 63% смесь 3,3'-бипиразола 21, 4,4',5,5'-тетрагидро-Щ1 'Я-3,3'-бипиразола (23) и 4,5-дигидро-1Я,ГЯ-3,3'-биинразола (24) в соотношении 2.2 : 2.8 : 1.
Схема 9
н н
23(29%) 24(10%)
Строение соединений 19-24 установлено на основании данных ЯМР 'Н, 13С и ПК спектроскопии. Так, в спектре ЯМР 'Н пиразола 19 в С ОСЬ наряду с сигналами протонов винильной труппы присутствуют два дублета ниразольных метановых протонов Н4 и Н5 (6.25 и 7.40 м.д. соответственно), "1/= 1.8 Гц. Спектры ЯМР 13С гетероциклических соединений 19-21 имеют в слабом поле три сигнала равной интенсивности: одного четвертичного и двух третичных атомов углерода пиразольного цикла. Для 3-циклопропил-Ш-гтиразола (22) наблюдаются характерный сигнал метанового протона с 5н 1.95 м.д. и сигналы атомов углерода при 5с 13.86 и 7.78 м.д., отвечающих сигналам циклопропанового фрагмента.
Таким образом, предложен простой путь синтеза 3-алкенил-1Л-пиразолов и 3,3'-бипиразолов.
3. Синтез 1,3-пропилепднаминов.
Пропилендиаминовый фрагмент - элемент структуры многих лекарственных препаратов, оказывающих воздействие на центральную нервную систему (например, антидепрессант имипрамин (тофранил)). Модификация концевых фрагментов поли-р-аминоэфиров с помощью 1,3-диаминопентана улучшает биофизические свойства биоразлагаемых полимерных наночастиц, образующихся в результате самосборки плазмид ДНК и гидролитически разлагаемых поли-/?-аминоэфиров, что способствует эффективности функции невирусного переноса генов к зародышевым клеткам человека (ЬЕвСз).
Одним из удобных способов получения 1,3-пропилендмаминов является гидрирование алкил- и арилзамещенных пиразолинов под давлением водорода над N1 Ренея. Этим путем были получены только 1,3-диамины с разветвленным строением углеродной цепи. Известно также, что направление реакции гидрирования определяется природой заместителя в исходном пиразолине. Так, 1-бензил-3,5,5-тримешлпиразолин"* превращается в толуол, а в
"*" Кост А.Н., Голубева Г.Л., Терентьева А.П. Докл. АН СССР; 1959, 129, 1300.
случае метиловых эфиров 1#-пиразолин-3-карбоновых кислот наблюдается образование производных 3- или 1-амино-2-пирролид1шона.
Нами с целью синтеза новых соединений этого ряда, в частности, 1,3-пропилендиаминов линейного строения, изучено гидрирование 3-винил- (9), 3-(((нс-проп-1 -ен-1-ил)- (11), 3-изопропенил- (12), 3-изопропенил-3-метил^1,5-дишдро-3#-пиразола (14), 3-метил-5-(2-фурил)-4,5-дигидро-1#-лиразола (25), 3-ацетил-4-(2-фурил)-4,5-дигидро-Ш-пиразола (26) и 4,4',5,5'-тетрагидро-ЗЯ,3 'Н-3,3'-бипиразола (10).
Гидрирование проводили в стальном вращающемся автоклаве в метаноле над никелем Ренея при 100°С и давлении водорода 10-13 МПа в течение 6 ч. В выбранных условиях пиразолины 9, 11, 12, 14 с различными винильными заместителями в положении 3 гладко превращаются в соответствующие 1,3-пропилендиамины 27-30 с выходами 87-99%. Ни в одном из проведенных опытов не наблюдалось образование побочных продуктов, связанных с характерным для 3-виншширазолинов каталитическим или термическим дедаазотированием пиразолинового цикла.
Гидрирование 3-метил-5-{2-фурил)-4,5-дигидро-1//'-пиразола (25), содержащего в положении 5 гетероцикла фурановый заместитель, протекает как по пиразолиновому фрагменту, так и по связям С=С фуранового цикла. Из реакционной массы были выделены 1,3-диамино-1-(2-фурил)бутан (31) и 1,3-диамино-1-(2-теграгидрофурил)бутан (32) с выходами 9 и 68%, соответственно. 1,3-Диаминобутан 32 представляет собой смесь диастереомеров в соотношении 1 : 1.5 (по данным ЯМР13С).
Схема 10
9,11,12,14
27-30
9,27 (87%): II1 = Я2 = Я3 = Н; 11, 28 (99%); Я1 = Я2 = Н, Я5 = Ме; 12, 29 (95%): К1 = И3 = Н, К2 = Ме; 14,30 (99%): Л' = Н2 = Ме, Я3 = Н.
Схема 11
н
25
31 (9%)
32 (68%)
В выбранных условиях единственным продуктом каталитического восстановления 3-ацетил-4-(2-фуридН,5-дигидро-1Я-пиразола (26) является 3-амино-2-метил-4-(2-
фурил)пирролидин (33), образующийся с выходом 84% в результате внутримолекулярной конденсации диамина А и дальнейшего восстановления соединения В. Полученные данные свидетельствуют о том, что скорость реакции восстановления кетогруппы меньше, чем скорость гидрирования пиразолннового фрагмента и образования промежуточного соединения В.
Схема 12
Строение соединения 33 доказано с помощью ЯМР и масс-спектрометрии. В спектре ЯМР 'Н сигнал протонов метильной группы имеет вид дублета при 5ц 1.26 м.д. (\/=5.6 Гц), а сигналы групп КНг и N11 проявляется в виде уширенного синглета при 5н 1.72 м.д. Сигналы протонов пирролидинового цикла при атомах С2 и С3 наблюдаются в виде мультиплета при 5н 2.76 — 2.90 м.д. и дублета дублетов при 8н 3.31 м.д. (3/=9.9 и /=10.2 Гц). Характерные сигналы атомов С3, С4, С5 и С2 фуранового цикла в спектре ЯМР 13С проявляются при 5с 104.99, 110.00, 141.53 и 155.74 м.д. соответственно.
В масс-спектре соединения 33 зарегистрирован пик молекулярного иона, га/г 166.1103. Все синтезированные 1,3-пропилендиамины обладают очень низкой (< 0.1%) интенсивностью пика молекулярного иона.
Схема 13
Интерпретация масс-спектра гетероцикла 33, проведенная на основании концепции локализации заряда и неспаренного электрона, показала, что характерные диагностические фрагменты образуются при отщеплении NH3 и разрушении азотистого гетероцикла.
При восстановлении 4,4',5,5'-теграгидро-ЗЯ,3'Я-3,3'-бипиразола (10) образуется 1,3,4,6-тетрааминогексан (34) с выходом 99% в виде трудноразделимой смеси дяастереомеров в соотношении 1 :1.2 (по данным ЯМР13С).
Схема 14
n=n h2n nh2
n=tf h2n nh2
10 34(99%)
Состав и строение полученных соединений подтверждены данными масс-спектров, спектров ИК, ЯМР 'Н и 13С. Так, в ИК спектрах наличие полос поглощения групп NH2 в области 3115 - 3356 см"' подтверждает образование аминного фрагмента. В спектрах ЯМР 'Н сигналы протонов групп NH2 и NH имеют вид уширенных синглетов и находятся в области 8н 1.25 - 2.51 м.д. Сигналы атомов С3 (Sc 49.40 - 54.47 м.д.) в спектре ЯМР|3С 1,3-пропилендиаминов смещаются в область слабого поля по сравнению с сигналами атома С1 (5с 39.56- 42.39 м.д.)
Таким образом, каталитическое гидрирование винилзамещенных пиразолинов водородом в присутствии Ni-Ренея позволяет получать соответствующие 1,3-диамины, которые при наличии в молекуле кетогруппы превращаются в пирролидины.
4. Превращения З-шпшл-ЗЯ-ппразолииов.
В литературе хорошо описаны превращения простейших пиразолинов в реакциях изомеризации и нитрозирования. Однако, отсутствуют какие-либо данные по каталитической изомеризации и N-нитрозированию З-алкенил-ЗЯ-пиразолинов и бипиразолинов.
Нами установлено, что 1^ис-3-(проп-1-ен-1-ил)- (цис-11) и 3-изопропенил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол (12) в присутствии Pd(acac)2 в среде кипящего тетрапвдрофурана в атмосфере аргона в течение 5ч превращаются в 3-(проп-1-ен-1-ил)- (35) и 3-изопропенил-4,5-дигидро-1Я-пиразолы (36) с выходами 80 и 59%, соответственно. Необходимо отметить, что пиразолин 35 представляет собой смесь цис- и транс- изомеров в соотношении 1.6 : 1, что свидетельствует о протекающей, параллельно с внутрициклическим сдвигом двойной связи, каталитической изомеризации tfuc-пропенильного фрагмента. В спектре ЯМР 'Н гетероцикла 35 наблюдается дублет при 5н 6.35 м.д. с КССВ J=15.7 Гц, свидетельствующий о трансрасположении протонов при двойной связи ОС. В реакционной массе не были обнаружены
3-пропил- и З-изопропилпиразолы - продукты возможной миграции связи С=С в пиразолиновый цикл.
Схема 15
1К
{-Г
5ч, Рс1(асас)2 Н Н*
г-чУ=/5.7
11
трапс-И 1 : 1.6 цис~35
К—N
N=1^ н 36
12 Н
ы-
13% ы-к
Н 23
Катализируемая Рс)(асас)2 изомеризация 4,4',5,5'-тетрагидро-ЗЯ,3'Я-3,3'-биииразола (10) приводит с выходом 13% к бшшразолину 23, содержащему две сопряженные связи С=И. Спектр ЯМР 13С полученного 4,4',5,5'-тетрагидро-1Я,ГЯ-3,3'-бипиразола (23) имеет в слабом поле характерный сигнал четвертичных атомов углерода С3 и С3 при 8с 149.34 м.д.
Реакция 3-винилпиразолнна 9 с катионом нитрозония, генерированного взаимодействием №N02 с АсОН, при 0°С протекает за 15 минут с образованием 3-винил-Ы(1)-нитрозо-4,5-дигидро-1Я-пиразола (37) с выходом 58%.
Схема 16
№КСЬ, АсОН
0-10°С, 15 мин
9 Ш 37(58%)
Образование продукта 37 подтверждается данными ЯМР и масс-спектров. В спектре ЯМР 13С наблюдаются сигналы при 5с 126.87, 128.81 и 163.8 м.д., соответствующие атомам углерода винильной группы и четвертичному атому углерода С3. Как отсутствие полосы поглощения в ИК-спектре в области 3280 см"1, характеристичной для М-Н-группы, так и наличие полосы поглощения при 1402 см"1, относящейся к К-К=0-группе, подтверждают структуру нитрозосоединения 37.
В выбрашплх нами условиях нитрозирование смеси цис- и трапс-кзоиеров (цис : транс = 8:1) 3-(проп-1-ен-1-пл)-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразола (11) дает с общим выходом 46% трудноразделимую смесь продуктов изомеризации и шпрозирования - транс- и цис- 3-(проп-1-ен-1-ил)-4,5-дигидро-1Я-пиразолов (35), а также транс- и г(ис-М(1)-нитрозо-3-(проп-1-ен-1-ил)-4,5-дигидро-1Я-пиразолов (38) (идентифицированы в смеси по спектрам ЯМР 'Н
и 13С). Равное соотношение пиразолннов с цис- и транс- конформацией пропенильного заместителя в продуктах реакции говорит о том, что в ходе реакции нитрозирования пиразолинового цикла протекает изомеризация связи С=С.
Схема 17
цис / транс = 8:1
N=N 11
NaNO^AcOH
, и \ п 1 ( /г " \ я ,
М-М + Ы-Ы I + >1—N + 1
Н Н I I
оы ^^
трене-35(5%) Чщ-35 (9%) транс-ЗЯ (18%) цис-38(14%) В отличие от пиразолинов 9 и 11 нитрозировагше изопропенилпиразолина 12 нитритом натрия в уксусной кислоте неожиданно селективно дает 3-(1-метил-2-нитровинил)-4,5-дигидро-1#-пиразол (39) с выходом 58%. В литературе отсутствуют данные о подобных превращениях пиразолинов в условиях реакции нитрозирования.
Схема 18
NaNOj, АсОН
СН3
no2
N=N 0-10 с, 13 мин N—N
н н
12
37 (58%)
Строение и состав полученных соединений подтверждены данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 'Н и 13С с использованием методик 'Н-'Н COSY и гетероядерной 13С - 'Н корреляции. Величина КССВ (*'./и,.-л2 т=1.5 Гц) винильного протона с метильной группой позволяет нам предположить, что последняя находится в цис- положении к NO;-rpynne.
-Ь'С^"14 1.5
Рис. 3. Структура соединения 39.
В спектре ЯМР 'Н пиразол и на 39 сигнал протона при связи С=С проявляется в виде синглета при 5н 7.25 м.д., слабопольный сдвиг которого по сравнению с пиразолином 36 (Д5ц
= -2.20 м.д.) вызван наличием нитрозаместителя. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода С2 и С=Ы наблюдается при 5с 141.12 и 160.47 м.д., соответственно.
Данные элементного анализа и ИК-спектроскопии, в частности, наличие полос поглощения в области 3109 см"'(М-Н-грущ1а) и при 1339 и 1508 см"' (ЖЬ-грунпа) также подтверждают структуру нитросоединения 39.
В аналогичных условиях реакции шпрозирования З-изопропенил-З-метил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол (14) не вступает в реакцию, что, вероятно, обусловлено наличием двух заместителей при атоме углерода в 3 положении.
С целью синтеза новых производных циклопропанкарбоновых кислот, содержащих пиразолиновый заместитель и представляющих интерес в плане получения диаминокислот неприродного происхождения, изучено взаимодействие З-алкенилпиразолинов с метилдиазоацетатом в присутствии известных катализаторов циклопроианирования: Си(СШ'), Р(3(ОАс)г, И12(ОАс)4. Однако ни в одном из опытов продукты циклопропанирования не обнаружены.
В условиях реакции Макоши (СНСЬ, 33% водный раствор КаОН, БТЭАХ, 8 ч) при 0-5°С протекает взаимодействие 3-изопропенилпиразолина 12 с дихлоркарбеном с образованием продукта формшшрования по МН группе - 3-изопропенил-К(1)-формил-4,5-дигадро-1Я-пиразола (40) с выходом 89%.
Схема 19
СНСЬ, БТЭАХ
= 0-5С,№С)Н,8ч
12 СНО
40 (89%)
В спектре ЯМР 'Н соединения 40 наблюдается сигнал протона альдегидной группы в виде уширенного синглета при 5н 8.83 м.д., а в спектре ЯМР ,3С - характерный сигнал атома углерода СНО-группы при 8С 160.37 м.д. Изомеризация пиразолинового кольца подтверждается наличием в спектре ЯМР13С сигнала четвертичного атома углерода С3 (8с 159.29 м.д.).
В условиях реакции нитрозирования 3-изопропенил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразола (12) обнаружено неожиданное образование нитросоединения - 3-(1-метил-2-нитровинил)-4,5-дигидро-1Я-пиразола (39)
5. Радикальная полимеризация 3-вшшл-4,5-дигцдро-3//-пиразола.
К виниловым производным азолов проявляется неослабевающий интерес. В большей степени это связано с тем, что винилазолы проявляют высокую полимеризационную активность в условиях радикального инициирования, а полимеры на их основе обладают
широким спектром полезных свойств (высокие энергетические характеристики, комплексообразующая способность по отношению к ионам металлов, малая токсичность, антигепариновая и противовоспалительная активность и др.) и могут найти применение в различных областях науки, техники и медицины. К настоящему времени наиболее полно изучена полимеризация К-кшшлтри- и тегразолов. Имеются сведения о полимеризации И-винилазолов, содержащих два атома азота в цикле. Из С-винилазолов детально исследована полимеризация лишь С-вигоштетразолов, которые проявляют высокую активность в условиях радикального инициирования. Полимеризация С-винилазолов с меньшим содержанием азота в цикле практически не изучена. В этой связи, несомненно, заслуживающим оказался факт, что 3-винил-4,5-дигидро-3№пиразол (9) проявил склонность к полимеризации. Так, в присутствии динитрила азоизомасляной кислоты (ДАК) при температуре 70-90°С в массе он вступает в реакцию полимеризации с выходом полимерных продуктов ~ 60%. Полученный продукт представляет собой смесь полимеров различного строения. Фракция 1 полимера, выделенная в результате осаждения диэтиловым эфиром при комнатной температуре с выходом 6%, представляет собой светло-желтый порошок, растворимый в метаноле, набухающий в хлороформе, диметилсульфоксиде, диметилфорамиде и не растворяющийся в других растворителях (ацетон, метилэтилкетон, бензол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорэтан). Основная часть полимера - фракция 2, выход которой составил 54%, осаждается диэтиловым эфиром только при охлаждении (-5°С). Эта фракция представляет собой коричневый порошок, хорошо растворимый в метаноле, бензоле, хлороформе и нерастворимый в других, широко используемых растворителях.
Элементный анализ полимера показал незначительное снижение содержания элементов N и Н по отношению к элементному составу мономера. ЯМР-спектроскопическими исследованиями установлено, что в условиях проведения реакции обычный для винилъных соединений механизм полимеризации 3-винилпиразолина не реализуется, о чем свидетельствует отсутствие дублетных сигналов, характерных для С2 и С3 в области 6С 34 и 39 м.д. соответственно. В результате анализа данных ЯМР 13С в
Схема 20
спектрах обеих фракций были обнаружены сигналы атомов углерода с'-29.83(с), С2-54.88(с), С3-157.62(с), С4-36.36(т), С5-47.40(т), что позволило предположить структуру полимера «лестничного» типа.
В спектрах второй фракции полимера, осаждающейся при охлаждении и растворимой в хлороформе, бензоле и метаноле (63 - 68% от 2 фракции), обнаружены дополнительные сигналы: синглет при 138.83 м.д., дублеты при 64.0, 103.0, 129.99, 134.0 м.д. и триплеты при 22,0 н 36,77 м.д., из чего следует вывод, что пиразолиновое кольцо в условиях проведения полимеризации также претерпевает превращения, в результате которых образуются полимеры, содержащие пиразольные 41 и пиразолиновыс 42,43 фрагменты.
Схема 21
-г?
N. N. ^ Щ.
—'N N
НД/ \4 5/ VL_l//
41 (18-23%) 42(2-3%) 43(2-3%)
Также, в спектре полученных продуктов (до выделения полимера) просматриваются сигналы при 30, 47, 56, 115 и 140 м.д., которые относятся к З-вшшлпиразолидиновой структуре. Механизм образования полимера лестничной структуры на сегодняшний день не установлен.
Установлено, что 3-винил-4,5-дигидро-3#-пиразол (9) вступает в реакцию полимеризации с радикальным инициированием с образованием смеси полимеров «лестничной» структуры.
6. Исследование биологической активности полученных соединений.
Синтезированные соединения, содержащие пиразольный и пропилендиаминовый фрагменты представляют интерес для фармакологии как биологически активные соединения. Поэтому мы с помощью разработанной в НИИБМХ РАМН компьютерной системы PASS по прогнозированию фармакологической активности соединений провели расчеты, которые показали, что для соединений 19, 20, 21, 27, 28, 29, 30, 34 ожидается противоопухолевая и противовирусная активность, они также представляют интерес в качестве агентов для лечения мочеполовой системы, слизистых оболочек, слюнных желез и психосексуальных расстройств (табл. 1).
СпСПсг^
11 Н ' N—N
Н
19 30 21
(7" ГЛ 0х Г^ rvO"'
hin mi; h2n nh2 iijn mi2 h2n nhj hin mlj 27 2« 29 30 34
Таблица 1.
Прогнозируемая активность иолученпых соединений 19,20,21, 27, 28,29,30,34.
Прогнозируемая активность Вероятность, Ра / Pi
Соединения
19 20 21 27 28 29 30 34
Antidepressant (антидеирессантная) - - - - - - 0.976 -
Antineoplastic (противоопухолевая) 0.702 0.735 0.977 - 0.564 0.563 - 0.596
Antiurolithic (против мочекаменной болезни) 0.588 0.628 0.795 - - - - -
Antiviral (Arbovirus) (противовирусная (Арбовирус)) - 0.523 0.592 0.716 0.753 0.660 0.573 0.718
Sialagogue (стимулирующая слюноотделение) 0.517 0.525 0.664 0.792 0.773 0.777 0.753 0.825
Mucositis treatment (лечение воспалений слизистых оболочек) 0.588 0.636 0.702 0.908 0.895 0.892 0.828 0.931
Psychosexual dysfunction treatment (лечение психосексуальных расстройств) - - - 0.912 0.876 0.780 0.537 0.878
Токсико-фармакологические исследования, проведенные в группе новых лекарственных средств лаборатории биоорганической химии Института органической химии УНЦ РАН, показали, что дигидрохлорид 4,5-диметил-1,3-диаминопентана обладает ноотропной активностью (табл. 2).
Таблица 2.
Нооторопиая активность дигидрохлорида 4,5-диметил-1,3-диамипопентана
в тесте УРПИ (п=7).
Группы Первый день эксперимента (обучение) Второй день эксперимента (воспроизведение)
Количество заходов Латентный период (сек) Количество заходов Латентный период (сек) Время в темной камере (сек) Животные, не вошедшие в темную камеру, %
Контроль 1,4 ±0,21 17,4 ±2,9 2,8 ± 0,21 2,0 ±0,63 191 ±30,5 -
Пирацетам, 400 мг/кг в/б 1,0±0,16 16,2 ±2,3 0,6 ±0,12 239 ± 11,8 30,0 ± 11,7 60
Дигидрохлорид 4,5-диметил-1,3-диаминопентапа, 400 мг/кг в/б 1,0 ±0,34 15,8 ± 0,97 2,0 ±0,19 31,8±2,4 156,6 ± 11,7 -
По результатам теста условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) установлено, что животные, подвергшиеся воздействию препарата, оказались более обучаемыми. Однако по сравнению с пирацетамом дигидрохлорид 4,5-диметил-1,3-диаминопентана проявил меньшую ноогропную активность. Дигидрохлорид 4,5-диметил-1,3-диаминопентана,
согласно ГОСТ 12.1.007-76 и СанПиН 2.1.4.1074-01, принадлежит к 3 классу токсичности (1ЛЭ50 = 1 ООО мг/кг).
ВЫВОДЫ
1. Изучено 1,3-диполярное циклоприсоедннение диазометана к 1,3-диенам и алкенилзамещенным ароматическим соединениям, определены границы применимости метода. Показано, что взаимодействие диазометана протекает преимущественно по наименее замещенной связи С=С, а винильные и гетероарильные заместители оказывают на нее активирующее влияние.
2. Разработан новый эффективный метод синтеза 3-алкенил-1Я-пиразолов и 3,3'-бипиразолов, основанный на окислительном дегидрировании с помощью МпОг 3-винилпиразолинов н бипиразолинов.
3. Показано, что каталитическое гидрирование винилзамещенных пиразолинов и биспиразолинов водородом в присутствии М-Ренея протекает с образованием соответствующих. 1,3-диаминов, которые при наличии в молекуле кетогруппы конденсируются в пирролидины.
4. Обнаружено неожиданное образование нитросоединения - 3-(1-метил-2-нитровинил)-4,5-дигидро-1Я-пиразола из 3-изопропенил-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразола, протекающее в условиях реакции нитрозирования.
5. Установлено, что 3-вшшл-4,5-дигидро-ЗЯ-пиразол вступает в реакцию полимеризация под действием радикального инициатора - динитрила азоизомаслянной кислоты с образованием смет полимеров «лестничной» структуры.
6. По результатам теста условного рефлекса пассивного избегания установлено, что дищдрохлорид 4,5-диметил-1,3-диаминопентана проявляет ноотропную активность.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Яковлев КВ., Петров Д.В., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 3-замещенных пиразолов. НЖОрХ. - 2009. - т. 45. - № 6. - С.962-964.
2. Яковлев К.В., Докичев В.А., Воробьева А.И., Спирихин Л.В., Кояесов C.B., Монаков Ю.Б. О радикальной полимеризации 3-винил-4,5-дигмдро-3#-т1разола. // Докл. АН. -2010.-т. 430. -№ 1. -С.51-53.
3. Яковлев К.В., Петров Д.В., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 1,3-пропилендиамииов. НЖОрХ. - 2011. - т. 47. -№ 2. - С.180-184.
4. Яковлев К.В., Горпинченко В.А., Ложкин С.С., Петров Д.В., Докичев В.А. Применение 3-метоксикарбонил-1Я-пиразолинов в синтезе аминопирролидин-2-онов. // Book of Abstracts of International Symposium on Advanced Science ASOC-2006. - Crimea, Sudak. - 2006.-C. 132.
5. Яковлев K.B., Горпинченко B.A., Басченко Н.Ж, Ложкин С.С., Петров Д.В. Синтез и превращения пиразолинов. // Тезисы докладов ЛУШ Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва. - 2007. - Т. 1. - С. 182.
6. Яковлев К.В., Петров Д.В., Галкин Е.Г. 1,3-Диполярное циклоприсоединение диазометана к 1,3-бутадиену. // Материалы X Молодежной конференции по органической химии. - Уфа. - 2007. - С.328.
7. Яковлев К.В., Петров Д.В., Ложкин С.С. Синтез 3-алкенил- и 3-адамантаноилза-мещенных пиразолов. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука -Образование - Инновации». - Харбин - Санья, КНР. - 2008. - С.58.
8. Яковлев К.В., Петров Д.В. 4,5-дигидро-3//-пиразолы в синтезе диаминов и тетрааминов. // Материалы международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». — Кисловодск. - 2009. - С.486.
9. Яковлев К.В., Петров Д.В., Докичев В.А. Синтез производных 1,3-пропилендиамина на основе 4,5-дигидро-ЗЯ-пиразолов. // Тезисы докладов научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». - Новый Свет, АР Крым, Украина. - 2009. - С. 189. Ю.Яковлев К.В., Петров Д.В. Каталитический синтез 1,3-пропилендиаминов. // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина». - Уфа. - 2010. - С.360.
Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмсдуниверситет РОСЗДРАВА» Лщензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 18.05.2011 г. Тираж 150 экз. Заказ № 198. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ ПИРАЗОЛИНОВ.
1.1. Получение пиразолинов.
1.1.1. Взаимодействие линейных 1,3-диенов с диазосоединениями.
1.1.2. Взаимодействие циклических диенов с диазосоединениями.
1.1.3. Взаимодействие олефинов с диазосоединениями, содержащими алкенильные, арильные или гетероарильные заместители.
1.1.4. Взаимодействие диазосоединений с олефинами, содержащими, арильные или гетероарильные заместители.
1.2. Химические превращения пиразолинов.
1.2.1. Изомеризация.
1.2.2. Восстановление.
1.2.3. Получение пиразолов.
1.2.4. Функционализация.
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. 1,3-Диполярное циклоприсоединение диазометана к непредельным соединениям.
2.2. Синтез 3-замещенных пиразолов в условиях окислительного дегидрирования пиразолинов.
2.3. Синтез 1,3-пропилендиаминов.
2.4. Превращения 3-винил-3//-пиразолинов.
2.5. Радикальная полимеризация 3-винил-4,5-дигидро-3#-пиразола.
2.6. Исследование биологической активности полученных соединений.
Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Пиразолины и их производные проявляют высокую и разнообразную физиологическую активность, например, противоопухолевую, психотропную, противовирусную, сосудорасширяющую. Кроме того, химические превращения данных структур могут привести к потенциальным биологически активным соединениям. Особый интерес фармакологов вызывают природные алкалоиды и их аналоги, содержащие полиметиленаминовый остаток, которые обладают широким спектром биологической активности. Пропилендиаминовый фрагмент — элемент структуры многих физиологически активных природных соединений (например, спермидин) и препаратов, оказывающих воздействие на центральную нервную систему (например, антидепрессант имипрамин). Так, восстановлением пиразолинов можно получить структуры, содержащие пропилендиаминовый фрагмент. С другой стороны, реакция Дильса-Альдера олефинов с 3-винилпиразолами приводит к производным индазола, которые перспективны в качестве антимикробных и антиаритмических препаратов.
Пиразолины и продукты их химических превращений представляют потенциальную ценность не только для фармакологии, но и для получения хиральных лигандов, гербицидов и полициклических синтонов.
Достаточно подробно изучены химические свойства моноциклических пиразолинов. В то же время структуры, содержащие алкенилпиразолиновый фрагмент, изучены мало. Вместе с тем особенности строения таких систем могли бы позволить найти подход к синтезу разнообразных гетероциклических структур.
В связи с этим исследования в области синтеза 3-алкенилпиразолинов на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диазосоединений к 1,3-диенам, изучение реакций изомеризации, окисления и восстановления полученных пиразолинов, а также применение полученных пиразолинов как промежуточных аддуктов в синтезе различных азотистых гетероциклов являются актуальными и представляют практический интерес.
Целью данной работы является разработка доступных методов синтеза пиразолинов на основе реакций 1,3-Диполярного циклоприсоединения диазосоединений к 1,3-диенам, исследование химических свойств полученных пиразолинов и применение их как промежуточных продуктов в синтезе различных азотсодержащих соединений, потенциально обладающих биологической активностью.
ВЫВОДЫ
1. Изучено 1,3-диполярное циклоприсоединение диазометана к 1,3-диенам и алкенилзамещенным ароматическим соединениям, определены границы применимости метода. Показано, что взаимодействие диазометана протекает преимущественно по наименее замещенной связи ОС, а винильные и гетероарильные заместители оказывают на нее активирующее влияние.
2. Разработан новый эффективный метод синтеза З-алкепил-1//-пиразолов и 3,3'-бипиразолов, основанный на окислительном дегидрировании с помощью Мп02 3-винилпиразолинов и бипиразолинов.
3. Показано, что каталитическое гидрирование винилзамещенных пиразолинов и биспиразолинов водородом в присутствии №-Ренея протекает с образованием соответствующих 1,3-диаминов, которые при наличии в молекуле кетогруппы конденсируются в пирролидины.
4. Обнаружено неожиданное образование нитросоединения — 3-(1-метил-2-нитровинил)-4,5-дигидро-1/7-пиразола из З-изопропенил-4,5-дигидро-3//-пиразола, протекающее в условиях реакции нитрозирования.
5. Установлено, что 3-винил-4,5-дигидро-3#-пиразол вступает в реакцию полимеризации под действием радикального инициатора — динитрила азоизомаслянной кислоты с образованием смеси полимеров «лестничной» структуры.
6. По результатам теста условного рефлекса пассивного избегания установлено, что дигидрохлорид 4,5-диметил-1,3-диаминопентана проявляет ноотропную активность.
1. Е.А. Шапиро, А.Б. Дяткин, О.М. Нефедов. Диазоэфиры. // М.: Наука. -1992. 150 с.
2. R. Huisgen, J. Koszinowitski, A. Ohta, R. Schiffler. Cycloadditionen der Diazoalkane an 1-Alkene. // Angew. Chem. 1980. - Vol.92 - No. 3. - S. 198199.
3. J. Geittner, R. Huisgen, R. Sustman. Kinetics of 1,3-dipolar cycloaddition reactions of diazomethane; a correlation with homo-lumo energies. // Tetrahedron Lett. 1977. - Vol. 38. - No. 6. - P. 881-883.
4. C. G. Overberger, R. E. Zangero, R. E. K. Winter, J. P. Anselme. Azo compounds. 1. Synthesis and decomposition of 3,3'-diphenyl-5,5'-bi-l-pyrazoline. //Tetrahedron Lett. 1971. - Vol. 36. - No. 7. - P. 975-978.
5. M. Schneider, G.Mossinger. Thermal and Photochemical Decomposition of 3,5-Divinylsubstituted 1-Pyrazolines. // Tetrahedron Lett. 1974. - Vol. 31 - No. 35.-P. 3081-3084.
6. M. Franck-Neumann, M. Miesch. Stereospecific cyclopropenic synthesis of cis-chrysanthemic methyl esther. // Tetrahedron Lett. 1982. — Vol.23 - No. 13. — P. 1409-1412.
7. М. P. Schneider, M. Goldbach. Facile synthesis of Fucoserratene and the (±)-Dictyopterenes B, D and D' (= Ectocarpene): Constituens of Marine Brown Algae.//J. Am. Chem. Soc. 1980.-Vol. 102.-No. 20-P. 6114-6116.
8. А.Т.Трощенко, А.А.Петров. Взаимодействие винилацетилена с диазометаном. // Доклады АН СССР, Сер. Хим. 1958. - Т. 119. - С. 292-993.
9. L. V. Quang, Y. V. Quang. Cycloaddition de diazoalcanes a quelques alcenynes conjugues. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1974. - Vol. 11. - No. 13. - P. 2575-2584.
10. H. Г. Хуссаинова, Э. А. Иртуганова, А. H. Пудовик. Взаимодействие винилалленилфосфонатов с диазоалканами. // Журн. общ. химии. — 2001. — Vol. 71.-No. З.-Р. 370-371.
11. D. С. G. A. Pinto, А. М. S. Silva, A. Levai, J. A. S. Cavaleiro, Т. Patonay, J. Elguero. Synthesis of 3-Benzoyl-4-styryl-2pyrazolines and Their Oxidation to the Corresponding Pyrazoles. // Eur. J. Org. Chem. 2000. Vol. 2000. - No. 14. -P. 2593-2599.
12. M. P. Schneider, R. J. Crawford. Thermolysis of some 2,3-diazobicyclo3.3.0.octane systems. // Can. J. Chem. 1970. - Vol.48. - No. 4. - P. 628-632.
13. M. Schneider, A. Erben, I. Merz. Sterischer Verlauf des thermischen und photochemischen Zervalls bicyclischer Vinyl-1-pyrazoline. // Chem.Ber. — 1975. — Vol. 108. -No. 9. S. 1271-1284.
14. A. Patti, G. Nicolosi, M. Piattelli, C.Sanfilippo. 1,3- Dipolar addition of diazomethane to l-acetoxy-2-hydroxycyclocexa-3,5-diene. Synthesis of a couple of chiral A^pyrazolines. // Tetrahedron: Asymmetry. — 1995. Vol. 6. - No. 9. — P. 2195-2198.
15. A.S. Kende, X.-Ch. Guo. On the purported synthesis of a bicyclo2.2.1.heptene diester by reaction of diazomethane with dimethyl 1,3-cyclohexadiene-l,4-dicarboxylate. // Tetrahedron Lett. — 2001. Vol. 42. - No. 4 -P. 1233-1235.
16. В.Г. Карцев, O.B. Исакова, P.X. Биккенеев. Синтез гетероциклических фталимидоалкилкетонов. // Химия гетероцикл. соединений. 1984. - No. 1. — С. 78-81.
17. С. De Micheli, R.Gandolfi, R. Oberti. Syn-anti selectivity in cycloadditions. 6. Cycloadditions of benzonitrile oxide, 2-diazopropane, and diphenylnitrilimine to polychloronorbornadienes. // J. Org. Chem. 1980. - Vol. 45. - No. 4 - P. 12091213.
18. N.Fillipescu, R.Member. Spirocyclopropane formation and rearrangement in the thermal and photochemical decomposition of 1-pyrazolines from 9-diazafluorene and bicyclic2.2.1 .olefins. // Tetrahedron. — 1968. — Vol. 24. - No. 23.-P. 5181-5191.
19. H. Cohen, C. Benezra. Steric and electronic factors in 1,3-dipolar cycloadditions. The stereochemical course of the addition of dimethyl aryl- and alkyldiazomethylphosphonates to norbornadiene. // Can. J. Chem. 1974. - Vol. 52.-No. l.-P. 66-79.
20. Ю.В. Томилов, E.B. Шулишов, O.M. Нефедов. Взаимодействие диазоалканов с непредельными соединениями. Сообщение 10. 1,3
21. Диполярное циклоприсоединение диазоциклопропана к напряженным циклоалкенам. //Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. - No. 5 - С. 1057-1062.
22. J.W. Wilt, Т.Р. Maloy. Studies on 3,3-diaryltricyclo3.2.1.02'4.octanes. I. Synthesis and reactionsof exo-3,3-diphenyltricyclo[3.2.1.02'4]oct-6-ene and its derivatives. // J. Org. Chem. 1973. - Vol. 38. - No. 2. - P. 277-283.
23. R. Warrener, A.b. Ferreira, E.R. Tiekink. The preparation of Rigidly-linked 4,5-diazafluorenes: new molrac bidentate ligand systems. // Tetrahedron Lett. -1996. Vol. 37. -No. 13. - P. 2161-2164.
24. J.W. Wilt, P. Mehboob. On the addition of diazomethane to 7-chloronorbornadiene. // J. Org. Chem. 1986. - Vol. 51. -No. 13. -P. 2618-2619.
25. J.W. Wilt, D.R. Sullivan. Addition of diazomethane to 7-tert-butoxynorbornadiene. Formation of exo- and endo-3,3diphenyltricyclo3.2.1.02'4.octane derivatives. // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. -No. 8.-P. 1036-1039.
26. R. Paulssen. Cycloadditon of diazoesters to norbornadiene, and rapid cycloreversion of the adducts; effect of transition-metal complexes. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976. - No. 2. - P. 219-220.
27. В.Г. Ненайденко, A.B. Стацюк, E.C. Баленклва. Реакции диазоалканов с непредельными СР3-кетонами. // Химия гетероцикл. соединений. 2003. -Vol. 39.-No. 5.-Р. 692-698.
28. E.D. H., L. Anthony, H. Heinz. Reactions of a,ß-unsaturated thioamides with diazo compounds. // Helv. chim. acta. 2006. -Vol. 89. - No. 12. - P. 28152824.
29. M. P. Schneider, M. Goldbach. Facile synthesis of fucoserratene and the (±)-dictyopterenes B, D, and D' (= ectocarpene): constituents of marine brown algae.//J. Am. Chem. Soc. 1980. - Vol. 102.-No. 19.-P. 6114-6116.
30. D. Vasile, C.M. Teodor, D. Constantin. 1,3-Dipolar cycloaddition of diazomethane with 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-containing chalcones. // Rev. roum. Chim.-2005.-Vol. 50.-No. l.-P. 47-51.
31. A. Levai. Synrthesis of spiro-l-pyrazolines by the reaction of Z-3-arylidene-l-thioflavanones with diazomethane. // Org. Prep, and Proced. Int. -2002. Vol. 34. - No. 4. - P. 425-429.
32. R. Takagi, M. Nakamura, M. Hashizume, S. Kojima, K. Ohkata. Stereoselective cyclopropanation of 3-aryl-2-phosphonoacrylates induced by the (-)-8-phenylmenthyl group as a chiral auxiliary. // Tetrahedron Lett. — 2001. — Vol. 40-No. 42.-P. 5891-5895.
33. H.C. Гулюкина, A.B. Варакута, И.П. Белецкая. Синтез 1-арилциклопропилфосфонатов. // Изв. АН, Сер.хим. — 2007. — Vol. 56. No. 9. -P. 1820-1826.
34. V. Padmavathi, M.R. Sarma, R. Reddy T.V, D.B. Reddy. Studies on reactivity of bisolefmic diketo sulfides/sulfones. // Synth. Commun. 2003. — Vol. 33.-No. 22.-P. 3879-3889.
35. V. Padmavathi, M.R. Sarma, A. Padmaja, D.B. Reddy. 2-Pyrazolines from 1,3 dipolar cycloaddition of diazomethane to arylsulfonylethenes. // J. Heterocyclic Chem. - 2003. - Vol. 40. - No. 8. - P. 933-937.
36. S.I. Al-Khaffaf, M. Shanshal. A new synthesis of 2- and 4-cyclopropyl pyridine. // J. Prakt. Chem. (Leipzig). 1983. - B. 35. - No. 3 - P. 517-520.
37. Г. В. Дмитриева, Ф. H. Мазитова, В. К. Хайруллин. Реакция винилтиофена и 3-а-тиенил-1-фенилпропен-1-она с диазометаном. // Журн. орган, химии. 1977. - Т. XIII, - Вып. 2 - С. 419-424.
38. Ю. К. Юрьева, Н. Н. Мезенцова, В. Е. Васьковский. Химия селенофена, 2-Винилселенофен. // Журн. общ. химии. 1958 - Т. 28. - Вып. 10,- С. 3262-3265.
39. J.-J. Wang, J.-Z. Li, D. Gryko, Y.K. Shim. Synthesis of chlorins linked with pyrazoline by 1,3-dipolar diazomethane cycloaddition reaction. // Bull. Korean Chem. Soc.-2006.-Vol. 27.-No. 5.-P. 1083-1085.
40. A. Deesjardins, J. Flemming, E. D. Sternberg, D. Dolphin. Nitrogen extrusion from pyrazoline-substituted porphyrins and chlorins using long wavelength visible light. // Chem. Commun. 2002. - No. 12. - P. 2622-2623.
41. J. Lachheb, M.-T. Martin, A.-K. Khemiss. Synthesis and photolysis1 ^behaviour of 2-(A -pyrazolinyl)-A (l,3,4)oxadiazolines. Application to the synthesis of gem-dimethylcyclopropane ketone. // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol. 40-No. 51.-P. 9029-9031.
42. H.C. Зефиров, П.П. Кадзяускас, Ю.К. Юрьев. 3,6-Эндоксоциклогексаны и циклогексены. XXIX. Реакции диазометана с производными 7-оксабицикло2.2.1.гептена и —гептадиена. // Журн. орган, химии. 1966.-Т. 36.-Вып. 1.-С. 23-28.
43. Ю.В. Томилов, Г.В. Оконнишникова, Е.В. Шулишов, О.М. Нефедов. Электрофильное 1,5-присоединение ацилхлоридов к азоциклопропановой системе спиро(1-пиразолин-3,1 '-циклопропанов). //Изв. АН. Сер.хим. — 1994. -No. 11.-С. 1993-1996.
44. Ю.В. Томилов, И.В. Костюченко, Г.В. Оконнишникова, Е.В. Шулишов, Е.А. Ягодкин, О.М. Нефедов. Взаимодействие спироциклопропансодержащих 1- и 2-пиразолинов с электрофильными реагентами. // Изв. АН. Сер.хим. 2000. - No. 3. - С. 471-475.
45. JI.H. Кост, Г.Л. Гольчева, Р.Г. Степанов. Реакции производных гидразина. XXXIII. Синтез 1,3-диаминов гидрогенолизом пиразолинов. // Журн. общ. химии. 1962. - Т. 32. - Вып. 5. - С. 2240-2243.
46. G.A. Whitlock, Е.М. Carreira. Enantioselective synthesis of ent-Stellettamide A via a novel dipolar cycloaddition reaction of (trimethylsilyl)diazomethane. // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - No. 23. - P. 7916-7917.
47. H. Sasaki, E. Carriera. Efficient enantioselective synthesis of 2-methylaspartic acid and 3-amino-3-methylpyrrolidin-2-one. // Synthesis — 2000. — No. l.-P. 135-138.
48. H.E. Carter, F.R. van Abeele, J.W. Rothrock. A general method for the synthesis of a,y-diamino acids. // J. Biol. Chem. 1949. - Vol. 17. - No. 8. - P. 325-334.
49. A. Otto, В. Ziemer, Y. Liebscher. Optically active spirocyclopropyllacton.es and 3-aminopyrrolidones via stereoselective diazoalkane cycloaddition at alkilidenlactones. // Synthesis. 1999. - Vol. 6. - No. 10. - P. 965-972.
50. N. Robjohn, Н. R. Havens, J. L. Rutter. The synthesis of l,4,5-trialkyl-2-pyrazolines from monoalkylhydrazines and aliphatic aldehydes. // J. Heterocycl. Chem. 1966. - Vol. 3. - No. 2. - P. 413-417.
51. K. Weinhardt, M.B. Wallach, M. Marx. Synthesis and antidepressant profiles of phenyl-substituted 2-amino- and 2- (alkoxycarbonyl)amino.-l,4,5,6-tetrahydropyrimidines. // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28. - No. 6. - P. 694-698.
52. S. Grabowski, J. Armbruster, H. Prinzbach. Biocatalysis in the chiral recognition of meso-diamides — an efficient route from cyclic olefinic hydrocarbons to optically pure diamino-polyils. // Tetrahedron Lett. — 1997. — Vol. 38.-No.31.-P. 5485-5488.
53. A. Alexakis, N. Lensen, J.-P. Tranchier, P. Mangeney. Reactivity and diastereoselectivity of grignard reagents toward the hydrazone functionality in toluene solvent. // J. Org. Chem. 1992. - Vol. 57. - No. 17. - P. 4563-4565.
54. M.R. Mish, F.M. Guerra, E.M. Carreira. Asymmetric dipolar cycloadditions of Me3SiCHN2. Synthesis of a novel class of amino acids: azaprolines. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - Vol. 119. - No. 35. - P. 8379-8380.
55. J. Hine, W.-S. Li. Synthesis of some cis- and ira«s-2-dimethylaminomethy cyclic amines and related diamines. // J. Org. Chem. 1975. -Vol. 40. - No. 3. -P. 289-292.
56. JI.H. Кост, Г.А. Голубева. Реакции производных гидразина. XXXIII. О восстановлении и алкилировании пиразолинов. // Журн. общ. химии. — 1960. Т. 30. - Вып. 2. - С. 494-497.
57. И.И. Грандберг, JI.H. Кост. Реакции производных гидразина. XX. Дегидрирование пиразолинов. // Журн. общ. химии. — 1958. Т. 28. - Вып. 12.-С. 3071-3075.
58. R. Ghorbani-Vaghei, D. Azarifar, В. Maleki. Mild oxidation of 1,3,5-trisubstituted pyrazolines with N-bromo-sulphonamides. // J. Chin. Chem. Soc. -2004.-Vol. 51.-No. 6.-P. 1373-1376.
59. V. Padmavathi, B. J. M. Reddy, D. R. С. V. Subbaiah. Bischalcones-synthons for a new class of bis(heterocycles). // N. J. Chem. 2004. - Vol. 28. -No. 6.-P. 1479-1483.
60. V. Padmavathi, M. R. Sarma, A. Padmaja, D. B. Reddy. 2-Pyrazolines from 1,3-Dypolar Cycloaddition of Diazomethane to Arylsulfonylethenes. // J. Heterocycl. Chem. 2003. - Vol. 40. - No. 5. - P. 933-937.
61. K. Bougrin, M. Soufiaouj, M. El Yazidi. Conversion des Cis- et Trans-Pyrazolines en Pyrazoles Sur Support Mineral Impregne de Nitrate Ferrique ou Coivrique. // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - No. 23. - P. 4065-4068.
62. N. Nakamichi, Yu. Kawashita, M. Hayashi. Oxidative Aromatizathion of 1,3,5-Trisustituted Pyrazolines and Hantzsch 1,4-Dihydropyridines by Pd/C in Acetic Acid. // Org. Lett. 2002. - Vol. 22. - No. 4. - P. 3955-3957.
63. Y. R. Huang, J. A. Katzenellenbogen. Regioselective Synthesis of 1,3,5-Triaryl-4-alkylpyrazoles: Novel Ligands for the Estrogen Receptor. // Org. Lett. — 2000. Vol. 18. -No. 2. - P. 2833-2836.
64. N. Boukamcha, R. Garbi, M.-T. Martin, A. Chiaroni, Z. Mighri, A. Khemiss. Stereo- and chemoselectivity in 1,3-dipolar cycloaddition reaction of 2-diazopropane with diarylidenacetones. // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - No. 3. -P. 449-460.
65. R. Murugunantham, S. M. Mobin, I. N. N. Namboothiri. Base-Mdiated Reaction of the Bestman-Ohira Reagent with Nitroalkenes for the Regioselective Synthesis of Phosphonylpyrazoles. // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - No. 6. - P. 1125-1128.
66. M. Mancera, E. Rodriguez, I. Roffe, J. A. Galbis. Stereselective Syntheses of Nitropyrazolines by 1,3-Dipolar Cycloaddition of Diazoalkanes to Sugar Nitro Olefins. //J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - No. 24. - P. 5648-5651.
67. A. R. Katritzky, M. Wang, S. Zhang, M. V. Voronkov. Regioselective Synthesis of Polysubstituted Pyrazoles and Isoxazoles. // J. Org. Chem. 2001. — Vol. 66. - No. 20. - P. 6787-6791.
68. V. К. Aggarwal, J. de Vicente, R. V. Bonnert. A Novel One-Pot Method for the Preparation of Pyrazoles by 1,3-Dipolar Cycloadditions of Diazo Compounds Generated in Situ. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - No. 13. - P. 5381-5383.
69. R. Paulssen. Cycloadditon of diazoesters to norbornadiene, and rapid cycloreversion of the adducts; effect of transition-metal complexes. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1976. - No. 1. - P. 219-220.
70. А.П. Молчанов, A.B. Степанов, P.P. Костиков. Взаимодействие эфиров замещенных 2,3,7-триазабицикло3.3.0.окт-3-ен-4-карбоновых кислот с галогенами. // Журн. орган, химии. 2001. - Т. 37. - Вып. 1. - С. 137-143.
71. Ю.В. Томилов, И.В. Костюченко, Е.В. Шулишов, Б.Б. Аверкиев, М.Ю. Антипин, О.М. Нефедов. Образование и термическое разложение аддуктов фталимидонитрена со спиро(1-пиразолинциклопропанами). // Изв. АН. Сер.хим. 1999. - No. 7. - С. 1328-1333.
72. К. Beck, S. Htinig, P. Remold. 3,3. Valenceisomeric azo bridged carbocycles and cyclic hydrazones: intramolecular [3+2] cycloadditions and [4+2] cycloreversions through N-methylation. // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - No. 11.-P. 3295-3308.
73. M. Cheung, A. Boloor, J.A. Stafford. Efficient and regioselective synthesis of 2-alkyl-2H-indazoles. // J. Org. Chem. 2003. - Vol. 68. - No. 14. - P. 40934095.
74. В.Г. Цыпин, B.B. Качала, Б.И. Уграк, E.JI. Голод. Адамантилазолы. V. Адамантилирование индазола и его С-нитропроизводных. // Журн. орган, химии. 2002. - Т. 38. - Вып. 1. - С. 98-102.
75. P. Hamel, M. Girard. Base-promoted in situ generation of methyl acrylate from dimethyl 3,3'-dithiopropionate. Application to N-alkylation of heterocycles. //J. Org. Chem.-2000.-Vol. 65.-No. 11.-P. 3123-3125.
76. D. Chan, K.L. Monaco, R. Li, D. Bonne, C.G. Clark, P. Lam. Copper promoted C-N and C-O bond cross-coupling with phenyl and pyridylboronates. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - No. 48. - P. 3863-3865.
77. P. Lam, G. Vincent, D. Bonne, C.G. Clark. Copper promoted/catalyzed C-N and C-0 bond cross-coupling with vinylboronic acid and its utilités. // Tetrahedron Lett. 2003. - Vol. 44. - No. 49. - P. 4927-4923.
78. M.P. Doyle, M.R. Colsman, R.L. Dorow. Effective methods for the syntheses of 2-pyrazolines and pyrazoles from diazocarbonyl compounds. // J. Heterocycl. Chem. 1983. - Vol. 20. - No. 5. - P. 943-946.
79. U. Bauer, B.J. Egner, I. Nilsson, M. Berghult. Parallel solution phase synthesis of N-substituted 2-pyrazoline libraries. // Tetrahedron Lett. 2000. -Vol. 41. - No. 43. - P. 2713-2717.
80. А.П. Молчанов, A.B. Степанов, P.P. Костиков. Синтез 2-изоксазолинов из N-нитрозопиразолинов. // Журн. орган, химии. — 2004. Т. 40. - Вып. 10. — С. 1561-1565.
81. Ю.В. Томилов, И.В. Костюченко, Е.В. Шулишов, Б.Б. Аверкиев, М.Ю. Антипин, О.М. Нефедов. Образование и термическое разложение аддуктов фталимидонитрена со спиро(1-пиразолинциклопропанами). // Изв. АН, Сер.хим. 1999. - No. 7. - С. 1328-1333.
82. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, P.P. Костиков. Взаимодействие эфиров замещенных 2,3,7-триазабицикло3.3.0.окт-3-ен-4-карбоновых кислот с галогенами. // Журн. орган, химии. 2001. - Т. 37. - Вып. 1. - С. 137-143.
83. А.П. Молчанов, А.В. Степаков, В.М. Бойцов, P.P. Костиков. Взаимодействие эфиров 4,5-дигидро-1Н-пиразол-3,5,5-трикарбоновых кислотс галогенами. // Журн. орган, химии. 2002. - Т. 38. - Вып. 11. - С. 17231727.
84. V. Poroikov, D. Filimonov. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances. // In: Predictive Toxicology. Ed. by Christoph Helma. N.Y.: Marcel Dekker. 2005. - P.459-478.
85. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика, Мир, Москва, 1976, С. 541
86. К. Райхардт, Растворители и эффекты среды в органической химии, Мир, Москва, 1991, С. 763
87. У.М. Джемилев, Н.Р. Поподько, Е.В. Козлова, Металлокомплексный катализ в органическом синтезе, Химия, Москва, 1999, С. 648
88. JI. Титце, Т. Айхер, Препаративная органическая химия, Мир, Москва, 1999, С. 703
89. J. Attenbarrow, A.F.B. Cameron, J.H. Chapman, R.M. Evans, B.A. Hems, A.B.A. Jansen, T. Walker. Synthesis of vitamin A from cyclohexanone. // J.Chem.Soc. — 1952. — No. 5.-P. 1094-1098.
90. C.S. Marvel, L.E. Coleman, G.P. Scott. Pyridine analogs of chalcone and their polymerization reactions. // J. Org. Chem. 1955. - Vol. 20. - No - 12. - P. 1785-1792.
91. Синтез органических препаратов Сборный том No 2. Под ред. академика Б.А. Казанского, Государственное издательство иностранной литературы, Москва, 1949, С. 179.
92. Синтез органических препаратов Сборный том No 1. Под ред. академика Б.А. Казанского, Государственное издательство иностранной литературы, Москва, 1949, С. 77.
93. L.I. Smith, W.B. Pings. The actions of diazomethane upon a-, ß-unsaturated ketones. I. Bnzalacetophenone. // J. Org. Chem. 1937. - Vol. 02. - No. 1. — P. 23-26.
94. Пономарев A.A. Синтезы и реакции фурановых веществ, Издательство Саратовского университета, Саратов, 1960, С. 117.
95. Александрова И.А., Чернова A.B., Хайруллин В.К., Гайнуллина Р.Г. Реакции диазометана с непредельными соединениями фуранового ряда. // Журн. орган, химии. 1976. - Том 12. - Вып. 23. - С. 2433-2438.
96. Paul H., Kausmann A. Uber die Reactionen von einigen konjugiert uungesattigten Kohlenwasserstoffen mit Diazomethan und Diazoathan. // Chem. Ber. 1968.-Band 101. - S. 3700-3712.
97. Воронина T.A., Островская Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ, Медицина, Москва, 2000, С. 153.
