Синтез и противовирусные свойства ненасыщенных производных пиримидиновых ациклонуклеозидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

а а

^ 3 <?£В • <•:

ВОЛГОГРАДОМ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

НОВИКОВ МИХАИЛ СТАНИСЛАВОВИЧ

СШТЕЗ И ПНИИРОЕИРУСНКЕ СВОЙСТВА НЕНАСЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИР15МЯЙНОШП АЦИКЛ0НУКЛЕ03ВД0В

02.00.03 - Органическая, химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Волгоград 1995

Работа выполнена в Волгоградской медицинской академик

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор Брель А.К.

Официальные оппоненты:

ПОПОВ ЮРИЯ ВАСИЛЬЕВИЧ - доктор химических наук, профессор, проректор Волгоградского технического университета,

ШМАТОВ ЮРИИ НИКОЛАЕВИЧ - кандидат химических наук, доцент кафедры химии Волгоградского педагогического университет

' ' Ведущая организация: Самарский государственный университет.

Защита диссертации состоится " " Ф86?- 1995 г. и 10 часов на заседании диссертационного соЕета Д.063.76.01 в Волгоградском государственном техническом университете по адресу: -400056, Волгоград, пр. Ленина, 28.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Волгоградского государственного технического университета

Автореферат разослан

1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук,

Д0Ц9Е7 ЛЬ/иьцЪ^-

Лукасик В.А

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

1.1. Актуальность теш

Яимия гетероциклических соединений в настоящее время является одно® из наиболее интенсивно развивающихся областей химической науки. В наибольшей степени это касается химии шримидиновнх оснований, что связано, преаде всего, с той значительной ролью, какую они играют в процессах жизнедеятельности, внося решапдай вклад в механизм наследственности, дыхания, функционирования центральной нервной и ряда ферментативных систем. Сегодня гетеро-циклы пиримиданового ряда - это разнообразные высокоэффективные лекарственные средства, пестицида, основа для создания ценных красителей, люминофоров и термостойких волокон.

Однако основной упор в изучении свойств гетероциклов был сделан на разработку новых и совершенствование известных способов их получения, детачьный анализ фундаментальных физико-химических характеристик, от которых в первую очередь и зависит реакционная способность гетероциклов. к этим'характеристикам относятся: ароматичность, ^-электронное распределение, электронодоворные и элвктроноакцвпторные эффекты гетероциклов и заместителей, кислотно-основные свойства и ряд других. На базе этих данных рассматриваются в основном реакции электрофильного и нуклеофильного замещения при атомах углерода. Главное место занимает исследование механизмов соответствувдих реакций, а также влияния структурных и внешних факторов, от которых зависит относительная активность гетероциклов в целом и различных положений их молекул.

В значительно меньшей степени изучены методы введения заместителей в гетероцикл по атому азота. Это, в частности, касается синтеза ^-зшещенных урацилов. Подавляющая часть работ, касаю-цихся этой области, посвящена.разработке методов синтеза нуклео-зидных аналогов, в то время как возможности алкилирования урацилов алкилируицими агентами, содержащими различные функциональные группы (например, ненасыщенные или ароматические фрагменты) исследованы недостаточно глубоко. Также слабо изучены I особенности этих реакций, влияние различных параметров на процесс алкилирования и условия синтеза -алкилурацилов с терминальным ненасыщенным фрагментом в боковой цепи.

1.2. Цель диссертационной работа

Цель работы состояла в синтезе новых аналогов шфамвдшю ацзклокукдеозидов с терминальным ненасыщенным фрагментом, раз Ротке.новых методов Еведешя заместителей у атома азота параш нового цикла, изучении влияния различных параметров на ход ре иди, а также в установлении закономерности структура - прели вирусная активность е ряду синтезированных соединений.

1.3. Научны новизна работы

Разработан новий вариант метода Гилберта-Дконса, закляч; пийся в алкилировании 2,4-бис(тргсл9Т11псклшюксх)Ш1р5№:д1Ш0В г лнлглицидилобым эфиром с целью получения 1 -(З-аллилокси-2-гидре сшгрогшл)урацилов, отличающийсй высокой рагиоселективностью ал дарования. Изучено влияние полярности среда, температуры и кс центрации компонентов на ход реакции. Проведена оптимизация вш да целевых продуктов.

Разработан новый вариант метода Гилберта-Дконса, захлюча дайся в алкилировании 2,4-0ис(трпметилсилилокси)1шри?.адапов 2-г логенэтиловшл! эфкрамк, которые обладают пониженной реакцдонн способностью и в этой связи'раше не использовалась в алкклиров нии урацалов по Гилберту-Джонсу.

1'зучены различные подхода к синтезу 1-(аллилоксинегил)ур: иета, обладающего высокой актигерпэсной активностью как in vitr; так X! In vivo. Показано, что наряда с аллилхлормэтиловцм &фпрог обладахнрм низкой термической и гидролитической стабильность} могут быть с успехом использованы более стабильные интермедиа^ диаллнлформаль и аллил(бензоилокси)метиловый э4ир, которые да: аллилбром- ели аллнлхлорлешповый эфиры in eitu в присутствии гг тогенаяглдркдов или кислот Льюиса. Показана принципиальная вог ыскнссть получения 1-(аллклоксиметил)урацила алкшшрованвем 2,4 бис(тркме галсклклокси)пиримидина аллил(бензоилокси )ме тклоенм афп рем в полярной среде при повииенкай температуре, что такке явля атся новым вариантом метода Гилберта-Дконса.

На основании результатов анализа данных по противоЕирусно активности установлена закономерность структура - активность

ряду аналогов пиримидиноБЦх ациклонуклеозидов с терминальным не-наснденшм фрагментом.

1.4. Прсктачэская ценность работы

с Предложи удобный метод получения 1-(3-аллилокся-2-гидрок-сипропил)урацилов.

Разработаны метбды синтеза 1-Ч2-(вивилокси)этил]урацилов. основанные на алкилировании силилированных пиркмидинов винилокск-2-хлорэтилоЕым эфиром.

Отработаны условия с:штеаа 1--(аллилоксиметал)урацила с использованием более стабилышх но сравнении с алшипигорме типовым эфиром алкилируших агентов.

Показано, что аналоги пирикидиновнх ациклонуклеозидов с тор-микалышм ненасвдиннктл фрагментом являются перспективны:/ классом соединений в плане поиска нош/, противовирусных агентов с широким спектром действия.

Найдено 5 соединений с еисокой активностью в отношении гер-песвируса, вируса осповг-..ор:ны и ротавирусов, обладавших вирусин-гибиторшми свойствами как на клеточных культурах in vitro, так и на экспериментальных моделях инфекций у животных in vivo. 1-(Ал-дилокскметил)урацил представлен для углубленных фармакологических и токсикологических исследований.

На основе результатов исследования противовирусной активности разработана экспертная система для предварительной оценки свойств синтезируемых соединений.

1.5. АпроЗзция работы

Основное содержание работы обсувдалось на ежегодных научных конференциях Волгоградского государственного технического университета в период 1987 - 88 г.г. и на научных сессиях Волгоградской "медицинской-..академии в период 1989 - 92 г.г.

1.6. Публикации

По результатам диссертационной работа опубликованы 5 статей в центральной печати, а такхэ получено 1 положительное решение по поданным заявкам.

1.7. Структура и объеи диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 181 страницах машино-

писного текста, содержит 27 таблиц, 9 рисунков, 194 литературные ссылки. В первой главе проанализированы литературные данные по мзтодам синтеза ациклических аналогов шрюашшовкх нуклеозвдов и прстивоЕаруспой активности соединений нуклесзидной природа. После дуидие глаш содержат обсуждение полученных результатов, дапше ГПУ-спектроскопии пиримкдашовых ациклонуклаозадов с теришзльшм кепаскденным фрагментом, данные по противовирусной активности полученных соединений, а также экспериментальные материалы автора.

В прилозонкк пржедеш таблицы фыкко-хшгяесхих свойств целевых продуктов, данные элементного анализа, спектра ШР конечных продуктов и протокола противовирусных испытанна синтезированных соединений.

С0ДЕР2ШЗ РАБОТЫ

сгя&з пнвЗбГдаюЕЗй 1Г52СЛСЭКЛЕ;(Й:З:<® С ^ЕР&шйлькм

НЕЗШЕ$ьК-£Ы «РАПгЭЕГОУ 2 И. Оонз'л^е нзправлеЕля синтеза Ц8х.е2«х продуктов

В настоящей работе была исследована возможность синтеза пл-римляаюЕШ гцкклонуклеозлдов с терьгшальнкм ненгснщзши^м $раг-шягсм и кзучеии их фнзико-хкккческиэ и спектральное свойства.

Все полученные наг.ш соединения нохко условно разбить на четыре основные грушш (А, Б, В и Г; где Б - остаток урацила ш шпгозныа, Н - заместитель, содержащий аллильный, зпнильный илн арома тиче сгай фрагмент):

В В Б ОН В

Цг-О-Й СН2-СН2-0-Н ¿^-¿Н-С^-О-Н ' ¿Н2-СК2-СН2-С-12-0-Е

А Б В Г

Для получения этих соединений нами была использованы метода Гллберта-Дкснса и алкшшрование солей урацилов и цитозкна, а такте разработаны другие способы алкилирования хшримидннов, являает-еся варианта,и известных методов.

2. Получение (аллялохсз1зл1:скс!с:5г;ц;)1Е!р2?ву5П1оз

В качестве а.таг.итарук'^тх агентов для сжтеза 1-[(аллилоксп-хС1;си)кетнл]- к 1,3-ди[ (аллилокслэ.и\окси)метад]урз1дилов и цито-нсв нага были иглользсзамц соответствующие а-хлорэф:рн. Все нтьгирсЕаккые пкркмид'лк.^:-''' ациклсну.члеозида с терминальным но-:снпузннкм (фрагментом, входящие в группу А (см.. раздел 2.1.), Сы-пслучены по методу Гилбврта-Лданса согласно схеме 1.

0Б1Ке~

с1сн-о-г-о-сн0-сн=сн~

I ;

н

0 н-

1 1

К А рч А .сн-о-г-о-снр-сн-сн^

Vх ^кя Ч^ "■к/ 2 "

л л +

I 1

Р." -ЙН -0 - 2 -0-СЯ2-СН-СН2 И " - СН-О- г -0-СН2-СП-СН2

Схема 1. В =- Н. ?, С1. Ег, I, Не;

Н'= Н, йе, СООН; ■

1Г= Н, Ке, Ег;

2 = (СЕ,)2, (СН2)20(СН2),; СН(СН2С1)-СН2;

° СЩСН20-СН2СН=СН2)-СЯ2

Было изучено влияние замзстителей в пирж.гадинсвом цикле и , шорэфарах на еыход коночных продуктов и регсюселективность алкилирования урацилов. Показано, что решающее значение для ре-зселэктаЕНОСти алкилирования урзцилов имеет стерическое влияние г заместителя в положении 5 шгопмздинового кольца, так а алки-зующего агента. Наличие СНд-группы в полокении 6 снижает регио-

селективность олзсилирования, что, по-видимому, является причм относительного понижении Ежода продуктов К^-юкозамещоккя. В ] зкдаонной смеси обнаружено присутствие ,Ы3-дазамев5ошшх прод тов. В случае разветвленных а-хлорзфиров таккэ каблйдглось оО] зование продуктов И, .Нд-дизамещения. Для подавления побочного , алкилзрования нами предложено использование избытка силилирсх;; кос оснований. В то кэ время электронодоыорние к электрокоехц« торные заместители в положении 5 пиримидиновэго кольца ке ока: вали существенного влияния на региоселективность реакции обра: взнкя ^-замещенных урацилов, хотя при переходе от метилы группы в тимиье к 5-фторурацилу выход 1-(аплилокси-1-алкил)ура1 лов несколько снижался.

Использование в качестве катализатора кислот Лышса нэ вй ло на выход конечных продуктоз," однако также понижало регносол; тиькость процесса.

Нами наЕдено, что выход ациклсяуклэоавдов цатоаинь с тор, нальннм ненасыщенным фрагментом при прямом алкилпровааз трз, ТЕЛсилшшроизводных цитозина а-хлорафирами замэтю кта еыхс; соответстувдах производных урацила. Понижение выхода в гтом су чае, по всей вероятности, связано с вовлечением в побочные щ цесси экзоцшошческой аминогруппы цатозява.

2.3. Разработка нэтодоа синтеза 12-(алкешлоксн)эд^]шгр^1Гд^зс

В качестве алкилирувдах агентов для синтеза 1-12-(в:ь£;~.с с;:)этил]- к 1-[2-(аллилокси)этил]уращШ5В нами были и«юльззв£ соответствущие р-хлорэфиры и п-толуолсульфонаты (Схема 2).

Все синтезированные шфишдиновые аииклонуклеозщш с тер/ налышм ненасыщенным фрагментом, входящие ь грушу Б (см. раз;: 2.1.), были получены влыышроэаниеи солей пиримвдиновых основа:: еинил-2-хлорэтиловым эфиром (метод А). Поскольку р-хлорэф'фн, п сравнении с а-хлорэфараш, обладают пониженной реакционной сл собностью, то для повышения эффективности процесса алкшшровак нами использовались более жесткие условия синтеза, что, сднак приводило к снижению региоселективности алкилирования.

х-сн,сяо(сн,з„са-сн.

2

Ч^4

•ОБИ'.е,,

Схема г.

й = Н, ?,

Н, Уе;

н" * сн?сн£о;сг>>псн=снг;

л = С1/"0й'5; п = О, 1: 2 = н, СН,0СН2СН=СН2

1-С2-ЧВгяалюкзп)этялЗтамги Сил такте шг^учеЕ пстречвым сгя-тезсм через гшилкрсваниэ К-со.та тимина 2,2'-дгхлордаэтиловна эфиром с яослвдуксцж двгидрохлорировгяке» прокевуточно: о 1 -£2-(хпорэтоксй)этилЗпроиззодного (метод Б).

С целью улучшает технологичности процесса подучеззгя 1-£2-(виш1локсЕ)эткл17рацалов, нами разработан мэтод эжилирова-ш:я тршетилслли.и1роизЕодаых даримидашсЕЫх оснований, позволяющий получать исключительно -монозадешешае продукты. Показано, что взаимодействие 2,4-бис(тршетилс1ШЫокся)шгоЕлядкнов с эквимоляр-нш количеством винил-2-хлсрэтилового эфира в полярной среде при повышенной температуре (метод В) такгз приводит к желаемым про'дуктам (см. Схему 2).

Идентичность синтезированных по катодам А, Б и В соединений подтверждена методами ГОЛ5, ТСХ и'элементным анализом.

Использование з качестве алкатзухщих агентов р-тозилатов, имеющих повышенную реакционную способность по сравнению с р-хлор-

эфнрамк, позволило проводить синтезы 'в более мягких условиях и более высокой селективностью процесса алкилирования.

2.4. Разработка методов синтеза [3-(аллшюксн)прош1л)1щрг4Ддано1

В качестве алкилирувдих агентов для синтеза 1-[3-(аллкла си )-2-гидроксипроши1] урацилов нами бил использован аллнлгдицида ловый э&ир. Пирикздиновые ациклонуклеозида с терминальной аллши пой грушой, входящие в группу Б (см. раздел 2.1.), были получе; влхилированиеи К-солей урацилов аллилглицидиловым эфиром (Мете А). Однако зто приводило к смеси продуктов {^-моко- и ^ .Ид-да замещения урацила и тимина, а в'случае алкилирования 6-метилург цнла Н^-монозачещенный продукт образовывался в следовых колкчвез вах, что, по-видимому, может быть связано со стеркчесыглл препят степями алкЕлированию по полоаекаю и, со стороны соседней экзе циклической метальной группы.

С целью улучшения технологичности процесса получения 1-12 (аллилокси)-2-гидроксипропил]урацилов наг® был разработан мето.л основанный на взаимодействии 2,4-бис(тршлетл(жлилзкси)т1римвди •нов б полярной апротонной среде с аллилглицидиловым эфиром образованием исключительно продуктов К1-монозамещенкя (Метод Б) представленный на схеме 3.

Поиск оптимальных условий синтеза показал, что наилучший еы ход целевых продуктов наблюдался при использовании! полярных реет ворятелей при температуре 80 °С.

Использование в качестве катализаторов кислот Льюиса (5пС1 ила Т1С14) значительно интенсифицировало процесс алкилирования ко при этом нарушалась региоселективность раскрытия эпоксидног цикла, что приводило к образованию значительного количества изо ?лврных продуктов ^-моно- и .Нд-дизамещезшя.

Стерическое влияние в случае б-метилурацила и б-мзтил 5-бромурацила обусловлено соседней к атому азота кзтильно грушой в положении 6 и триме тилсилилоксигруппой в положении 3 которые экранируют положение ^ при взаимодействии их тримегалси лгдорэпзодшл с 1-аллилокси-2,3-эпоксипропаном, в рьзультате чег образовывались только следовые количества целевых продуктов.

ОЭ 1Ме3 01 |

Iя I

. , СН20СН2СН=СН2 н{ 6

н{ 1---.

\в1Ме3 -Н031Ме3 I

сн0-сн-с

12_ип_СН2-,ЭСН2СН=СН2

А

н

Схема 3. й = Н, Ме

Таким образом, ааг/ч разработан удобный метод синтеза -замененных урацилов, являуяшйся вариантом метода Гилбэртз-Дконса. Этот метод позволяет получать исключительно И^-моноалкплкрованные урацили и монет с усшхом использоваться в синтезе аналогов пири-мидиновых ациклснуклеозидоз.

2.5. Скптзз С4-{аЛЛЯЛОКСИ}СуТИЛ]ГЕф1ШЗД!НОВ

Для синтеза 1 - [4-(8.глйтакса)бутил] урацилов (группа Г - см.. раздел 2.1.) нами был использован метод алкилирования К-солзй урацилов 4-(еллилокси)-1-(п-голуолсульфошиюкси)оутаном согласно схеме 4.

При сравнен™ условий алкилирования солей урацилов 2-(ал-гилокси)-1 -(п-толуолсульфонилокси)этаном и 4-(аллклскся)-1-(п-то-луолсульфошиокси)бутаном было отмечено, что в случае последнего процесс с успехом идет при комнатной темиьратуре, в то врзмя как алкилироание урацилов 2-(алл1!локси)-1-(п-толуолсульфонилокси )-этаном требувг повышенной тешгературн. Вероятно, повяленная реакционная способность 4- (аллшюкси)-1 - (п-толуолсульфонилокси; Зутана связана с так называемым акхимертш содействием атомг кислорода в аллилоксигруппе, способного стабилизировать образующийся ион за счет взашодейстия с катионным центром, и, следовательно, увеличивать скорость гетеролаза.

О .

^ НН + ТЗО-(СН2)4-0-СЕ2СН=ОН2

лоте

К

О

йч^Сч^^.сн2)4-о--сн2сн=сн2

и*

(1н2 ) 4-О-Сх^СЕ^!^ (1Н2)4-0-СВ2С1ЬСН2

Схема 4. Л, Н, СН3

Таким образом, реакционная способность п~толуолсулъфокатов б значительной степени определяется природой алифатической цзпи, а также наличием и положением в ней атомов кислорода.

2.6. Получение С (арилокся) алкал )урацялов

С целью изучения противовирусных свойств нами оыли получены 1-[ (бензилокии)метил]- и 1-Е (цинналз1локси)метил]урацилы, являющиеся ароматическими аналога® 1 -(адлилоксж.ртал)урацила. Их синтез заключался в конденсации эквимолярных количеств силшшрованных пиримидиновых оснований с соответствующим бензилхлорметиловым к циннамилхлорметшювнм эфирами (Схема 5).

Ранее было известно, что при алкилировании К-солз типа бензилхлорметиловым эфиром образуется смесь продуктов Кимоно- и ,Н3-дпзамещения. Метод Гилберта-Джонса, использованный нами для синтеза 1-[(арилокси)метил]производных урацилов, позволил получить с достаточно высоким выходом Ы, -замещенные продукты без каких-либо заметных количеств продуктов Н* ,Н3-дизамещения. Образцы

сседйяенкй, сшп-езррсвааш. ж;\я, по своим физико-хшносккп я сяехтралыш характерастпсач бчяя идентична обрагцсм, получении гэт^зчжч сязй'эзом по методу ьяошфования содой урацвлов.

Сгема 5. Е = 3, йе; й'= Я, Ме,' Вт; п = О, 1

Таюк образом, показало, что пра алагяироваши уращцов по методу Гилберта-ДЬсонса стврические эффекты со стороны ашшлирую-щего агента незначительна и но оказывают существенного влияния на кг?.од Н1-2рллокск.;е'П1яуращ1ла и тшоша. Сопоставление выходов целей« еркяоксаи&талурацплов показывает, что наличие элок-трокодокоржс иетильной группы з ношении 5 шфимидинового цшада способствует пошпенял выхода арзлокагвтглпроизводаих. В то жэ врадя заметно откосат&лыюе понягенге шхода целевых продуктов апашдюваккя б-кетилурацзгла п б--кегнл-5-брсмурацила, что, по всей вероятности, связано со стерпчеекти препятсгэикмя как со стороны мзтзльаой группы з силиетроизводных 6-мзтилурацила й 5-бром-б-метидурацила, так и со стороны алкюврувдего агента.

Отмечена 'более высокая по сравнении с аллихлорметаповым эфаром, использованного для синтеза 1-(аялшхжсиметш1)урацила, термодинамическая стабильность Сэнзилглормоталового эфира, что

О

I

ен2-о -сн2 (сп--ся)п—£3

уу;.'т быть связано с тем, что в стабилизация образующегося при геторолизо хлоргфира карбкатиона участвуют не только карОодаевая {Ъ^ ) и оксониевая (22> формы. По всей вероятности, в стабилизации участвует и бензольное кольцо, образующее циклический бензсксиль-ный катион (Схема 6).

С1СН2-0-СН2-

и"

сн2-о-с:

Схема 6.

СН~=0 -СН.

гО

.сн,

Кроме того, нами также были синтезированы ароматические аналоги 1-[2-(Еинклскси)этил]ураш!ЛОВ - 1-С2-(фенилокси)этил]ураци-ли (Схема 7). Их синтез заключался в обработке К-солей урацилоь 1-бром-2-(фенокси)зтаном. При алкилировгнии Т1с«гна показало относительное увеличение выхода продукта К^ -моноземецэния по сравнений с 1-Е (2--вшшлокси)этял)урацилгми. Однако прл алкилкровгган К-соли 6-мзтилурацила обнаружен противоположный аффект: в аналогичных условиях образуется 1,3-ди[2-(ф0ВДлокси)этилЬ6-метилура-цнл. И,-Замещенный 6-метилурацил был обнаружен лпзь в следовых количествах.

Обнаруженные закономерности можно объяснить тем, что атом брома в р-галогенэфирах (например, в 1-бром-2-(фенокси)этапе) в реакциях нуклеофильного замещения более реакционноспособен, чем атом хлора в винил-2-хлорэтиловом эфдре. Это поззолило использовать для синтеза более мягкие условия, что привело к значительному снинешго выхода продуктов ,110-дазамещения тияша. Однако мощные стерические эффекты со стороны алкилирувдего агента и эк-зоциклической метильной группы в 6-метилурациле препятствуют образованию И,-монозамещенного 6-метилурацила, что приводит к накоплению продуктов Н1.Кд-дизамеиения.

1

3

0 О

1 !

A i -КВг

к

Схема 7. с ^

Н

{ I

(jh2CH2-O-0

Таким осрззсм, метод алкасфованха солей урацилов в целом Золее чувствителен к стеричзс:п<а факторам, чем метод Гилберта-'донса. В дг.нном случае сферические эф^ертц как со стороны алки-пфующего агента, так л со стороны заместителей в пирпкидиновом •.одьце способны существенно влиять на рагкоселективность алкили-ювания урацилсв.

Л. Разработка рззлечшх кетодоз синтеза 1-(аллялоксюгетил)-урацила

Изучение противовирусной активности (см. раздел 3) показа-э, что 1-(оллилоксим9тил)уращ1л проявляет вчра:;енаую антигер-зеную активность как in 7itro, так и in 7ivo. Вследствие этого эзникла необходимость совершенствования ь:этода его синтеза, посылку метод, списанный в разделе 2.2 п первоначально кспользо-¡ккый для синтеза 1-(зллиокс1гйткл)урасш обладает рядом недо-■атков, связанных прежде всего с низкой термической и дролитической стабильностью аллилхлореттклового &фира. В этой язи прэдстэзляет интерес превращение с-хлорэфара в стабильные терледиаты али его получение In Bitu.

Одним из разработанных наш альтернативных способ синтеза 1 (аллилоксиметил)урацила явился метод, основанный на взалмодейст ели диаллилформаля с ацетилбромидом без растворителя. Ооразуипи! ся при этом аллилбромметиловый эфир (Схема 8) без выделения Hoi денсировали с 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидином.

CB2=CH-CH2-0-CH2-R + ВгАс -> СК2=СЫ-СН2-0-СН2-Ьг + АсВ

Схема 6. R = O-CHg-CEbCHg

Другим альтернативным методом получения 1-(аллнлоксшетил) урацила явился способ, также основанный на генерации хлорефира 1 situ посредством обработки аллия(б8нзоилокси)кетпового эфир SnCl^, который далее конденсировался с 2,4-бис(триквтклсилилок си)пиримидином.

Интересным с теоретической точки зрения является метод, ос кованный на взаимодействии 2,-;-бис(тр1&;этилс1итклокси)гиШ1йкц1^а аллил(бензоилокси)метиловым эфиром в среде полярного апротоннсг растворителя при повышенной температуре. Эта реакция так^ приводит к 1-(аллилоксиметил)урацилу- По-видалому, условия проье дения синтеза способствуют поляризации связи CHg-OBs аллил(бзнзоилокси)метиловом эфире, что существенно сказывается н скорости нуклеофильного замещения.

Преимущество перечисленных методов получения аллилгалоидме-тиловых эфиров перед способом, описанным в раздел« 2.2, заключается в том, что в качестве алкилирующих агентов исполъзоввляс: достаточно стабильные интермедиаты, что значительно сникает трудоемкость процесса.

3. Противовирусная активность синтезированных соединений

Изучение противовирусной активности пиримкдиновых ациклонук-леозидов с терминальным ненасыщенным фрагментом показало, что и: 33 тестированных соединений 38 (45 %) проявили In vitro вирусла-гибиторные свойства, причем из них 5 проявили высокую противовирусную активность. Некоторые соединения имели широкий спектр ви-русингисирущэго действия.

йзучение закономерности структура-активность показывает, что противовирусное действие носит сложный характер и определяется как ^природой пирдаидивовсго основания, так и длиной и разветвлен-ность» боковой иепи.

Природа гетероцикла играет одну из осноных ролей в проявлении противовирусной активности. Найдено, что влрусипгибирутаее действие проявляется у соедгненнй, к.;знда в своем составе остаток урацила с электронодснорпзлм заместителями в положениях 5 и в. Их отсутствие или наличие электроноакцепторных заместителей 'приводит, в целом, к снижению противовирусной активности.

Другим аспектом, также игравди значительную роль в проявлении противовирусной активности, является природа ациклической части молекули. Согласно денным исследований вирускнгиби-тсркого действия обнаружены следусаие закономерности в структурах боковых цепей:

1. Расстояние ненасыщенного фрагмента от г-гтерошала. Удзле-ш;е ненасыщенного Фрагмента ведет к понижению противовирусного действия.

2. Положен1/'!' атома кислорода в ациклической части молекулы. Удаление' атома кислорода от атома азота*<пириж;диювого основания нр'.тадит к пониженна частоты проявления противовирусного действия.

3. Природа ненасыщенного фрагмента. Наличие двойной С=С связи является обязательным условием проявления противовирусной активности. В случав налитая фенильного фрагмента в боковой цепи вероятность проявления противовирусных сеойств заметно возрастает. Разветвленная ациклическая часть молекулы, в целом, определяет большую частоту проявления противовирусного действия.

Молекулярная касса соединения тагав является вауным фактором, определяют™ его вирусингибирующие свойства. Найдено, что зависимость проявления ациклонуклеозвдаш противовирусной активности от их молекулярной массы имеет сложный характер и имеет три максимума: до 200, 240 - 300 к более 320 у.е.

Данные по изучению влияния на активность со стороны гетероциклического основания, боковой цепи и молекуляной массы могут служить системой, позволяющей на своей основе делать экспертные

оценки о наличии противовирусных свойств у синтезируемых соединений.

Таким образом, по результатам исследований вирусингибиторных свойств на клеточных культурах найдено 5 высокоактивных соединений, а 1-(аллилоксиметил)урацил проявил высокий индекс защиты на модели экспериментального герпетического менингоэнцефалита мышей.

Обобщая результаты исследований, можно сделать вывод о том, что найден класс соединений, обладающих широким спектром противовирусной активности и имеющих большую перспективность в плане поиска новых ингибиторов вирусной репродукции.

к

вывода

1. Синтезирован ряд новых производных .¿иримщщношх ациклонукпео-зидов, содержащих терминальный ненасыщенный фрагмент в боковой цепи.

2. Выявлена качественная зависимость региоселективности К-алки-лирования пиримвдинов от условий реакции, природы заместителей в пиримидиновом кольце и характера алкшшрупцего агента.

3. Найдено, что 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидины в полярной апротонной среде способны взаимодействовать с аллилглицидаловын эфиром с образованием исключительно продуктов К1 -монозамещения.

4. Впервые показано, что взаимодействие 2,4-0ис(триыетилсилилок-си)гшримидинов с низкореакционноспособными галоидными алкилами может протекать как региоселективное -моноалкилирование.

5. Показано, что пиримвдиновые ациклонуклеозиды с терминальным., ненасыщенным фрагментом являются новым классом противовирусных агентов с широким спектром вирусингибиторного действия. Изучение противовирусной активности выявило 5 высокоактивных соединений, являющихся перспективными в плане создания на их основе

противовирусных средств.

б. Создана система, способная качественно предсказывать противовирусные свойства соединений ь ряду пирзмидиновых ациклонуклеози-ды с терминальным ненасыионнкм фрагментом.

Основные результаты работы отражены в следующих публикациях:

1. Озеров A.A., Новиков М.С., Брель А.К., Владако Г.В., Андреева О.Т., Бореко Е.И., Коробченко Л.В., Верветченко С.Г. Синте? и противовирусная активность новых ненасыщенных пиркчидиновых ациклонуклеозиаов // Хим.-фарм. ж. - 1991. - Т. 25. - J4 8. -С. 44 - 47.

2. Новиков М.С., Озеров A.A., Брель А.К.,' Паршева Г.И. Усовершенствованный метод синтеза 1-(2-гидрокси-3-аллилоксипропил)Ш1ри-мидинов // SOpX. - 1991. - Т. '27. - И. - С. 1919 - 1921.

3. Новиков М.С., Озеров A.A., Брель А.К., Бореко E.H., Владыко Г.В., Коробченко Л.В. йютзз и противовирусная активность 0-аллилпроизЕодЕых 2,3-дигилроксшроп1цурацила и ткяша // Хим.-фарм. Е. - 1991. - Т. 25. - й 12. - G. 35 - 37.

4. Новиков М.С., Озеров A.A., Ерель А.К. Синтез С2-(в1шилокси) этил) и [2-(аллилокси)этил)производш1х урацила // ХГС. - 1993. - JS 3 (103). - С. 393 - 397. .

5. Новиков К.С., Озеров A.A., Брель А.К., Бореко Е.И., Коробченко Л.В., Владыко Г.В. Синтез и противовирусная активность 1 - [ 2- ( еллидокси ) этокежэ тал 1 - и 1-11,3-да(аллилокси)-2-пропок-симетшПп^римидинов // Хиы.-фарм. а. - 1994. - Т.- 28. - й 2. -С. 26 - 28. .

6. Авт. свид. СССР по заявке № 4781551 . Вещество, обладающее противогерпесным действием / Озеров A.A., Новиков Л.С., Бореко Е.И., Владако Г.В., Андреева 0.1., Коробченко Л.В., Вотяков В.И. - Заявлено 11.12.90.