Синтез новых биологически активных соединений и экстрагентов благородных металлов на основе пиримидина и его производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. 9 1. Методы синтеза производных пиримидина, проявляющих биологическую активность.

1.1. Синтез 5-пиримидинкарбоксипроизводных.

1.2. 1 -Карбамоилпроизводные урацила - ингибиторы опухолей.

1.3. Производные 1.2.3.4-тетрагидро-1-пиримидинкарбоксамид

1 -урацила

1.4. Синтез фторурациламинокислот

1.5. Новый метод синтеза N-алкилированных аналогов 5-фторурацила.

1.6. Новые макроциклические структуры пиримидинового ряда.

1.7. Синтез алкенилациклонуклеозидов - производных 5-галоидурацилов.

1.8. Синтез и противовоспалительная активность 4-замещенных 2изопропилтио-6-метилпиримидинов.

1.9. Синтез производных нуклеозидов, ингибирующие вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

1.10. Связь между химическим строением пиримидинов и их способностью стимулировать РЭС.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез производных пиримидина.

2.2. Изучение реакции Эльбса как пути синтеза 5-оксиурацилов. 46 2.2.1. Синтез З-Р-О-ксилофуранозилнуклеозида.

2.3. Алкилирование производных урацила транс-(3,Рдихлордициклогексил сульфид ом.

2.4. Синтез пиримидиновых ациклонуклеозидов.

2.4.1. Алкилирование производных пиримидина эпихлоргидри

2.4.2. Реакции производных пиримидина с левомицетином.

2.4.3. Реакции хлорпроизводных пиримидина с вторичными аминами.

2.4.4. Синтез 1,3-бис[2-гидрокси-3-(3-метил-5-оксо-2,3-дигидро-1Н-2-пиразолилпропил)]алкилурацила.

2.4.5. Синтез 1,3-бис(3-алкил-2-алкилметилкарбонилоксипропил)-6-метил-1,2,3,4-тетрагидро-2,4-пиримидиндиона.

2.5. Синтез макроциклических производных пиримидина. 59 2.5.1 .Синтез 2-(3,7-дигидрокси-10-алкил-12,13-диоксо-1,5,9триазабицикло[7.3.1]тридек-10-ен-5-ил)-4метилсульфанилбутановых кислот.

2.6. Синтез тиоальдегидов.

2.6.1.Синтез 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегидов.

2.6.2.Синтез бициклических производных пиримидинтио-альдегида.

2.6.3.Синтез пергидро [б,н] [1.4.7] тиодиазонин-5-карбо-тиальдегида.

ГЛАВА 3. ЭКСТРАКЦИЯ БЛАГОРОДНЫХ МЕТАЛЛОВ 1,4-ДИАЖИЛЭТИЛЕНДИАМИН-4-ТИО АЛЬДЕГИДАМИ.

3.1 .Экстракция тиопроизводными пиримидина.

ГЛАВА 4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА.

4.1. Токсичность новых производных урацила.

4.2. Иммунотропная и противовоспалительная активность аналогов ациклонуклеозидов.

4.3. Противовоспалительная активность аналогов ациклонуклеозидов.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ДМФА -14, М-диметилформамид ДМСО - диметилсульфоксид ЭХГ -эпихлоргидрин ГМДС - гексаметилдисилазан Ас - ацетил Вг - бензоил Е1 - этил

ТБАБ - тетрабутиламмонийбромид

МАОП - 2-метил-4-амино-6-оксипиримидин

ДХЭ - дихлорэтан

ДАТМС - диэтиламинтриметилсилан

АОК - антителообразующие клетки

ДМС - диметилсульфат

ТСХ - тонкослойная хромотография

Современная химия гетероциклических соединений представляет собой одну из наиболее интенсивно развивающихся отраслей химической науки. Этому в немалой степени способствует огромный практический интерес к соединениям гетероциклической природы, составляющим до 70% арсенала использующихся в настоящее время лекарственных средств, экстрагентов и ком-плексообразователей.

Несмотря на большое количество средств, способных оказывать имму-номодулирующее влияние, полностью безопасных и дающих однонаправленный эффект с точным механизмом действия препаратов в настоящее время практически нет. Поэтому остается актуальным поиск новых малотоксичных иммуномодуляторов. Одним из перспективных направлений в конструировании новых соединений является использование эпихлоргидрина, 2,2-дихлордициклогексилсульфида, заключающие в себе широкие синтетические возможности для получения разнообразных по химическому строению сера-азотсодержащих ациклических и полициклических цепей производных пиримидина. Обладая весьма низкой токсичностью (ЛД50 3-4 г/кг) они стимулируют нуклеиновый и белковый обмен, ускоряют пролиферацию и дифференцировку клеток, оказывают противовоспалительное действие, повышают резистентность организма к инфекциям.

Кроме того, в последние годы гетероциклические соединения применяются для процессов выделения, разделения и очистки цветных и благородных металлов.

Таким образом, разработка удобных препаративных методов получения гетероциклических соединений - производных пиримидина, изучение их биологических и экстракционных свойств представляются актуальными.

Цель исследования состояла в разработке новых методов синтеза функциональных производных пиримидина и 2-имидазолидинтиона, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений, экстрагентов и комплексообразователей.

В задачи исследования входило также установление строения синтезированных соединений, изучение физико-химических свойств, исследование биологической активности и экстракционных свойств, с целью выявления наиболее перспективных веществ для использования в медицине и гидрометаллургии. В результате проведенных исследований разработаны экономичные методы синтеза Б ^-содержащих комплексообразователей нового типа, перспективных в качестве реагентов для промышленных процессов выделения и очистки' благородных металлов.

Обнаружена новая реакция алкилирования 2-имидазолидинтиона, позволившая разработать общие методы синтеза 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегидов, пригодных для экстракции платины и палладия.

Осуществлен синтез производных урацила, содержащих различные функционально-замещенные группировки и показаны направления их использования в качестве низкотоксичных иммуномодуляторов.

Разработан одностадийный метод синтеза макроциклических тиоальде-гидов.

Предложен метод синтеза 8,Н-содержащих макроциклических производных пиримидина и пиримидиновых ациклонуклеозидов открытого типа.

Осуществлен синтез 1,3-бис[2-гидрокси-3-(3-метил-5-оксо-2,3-дигидро-1Н-2-пиразолилпропил)] алкилурацилов.

Разработана методика синтеза З-Р-Б-ксилофуранозилнуклеозида.

Впервые проведена реакция алкилирования производных пиримидина транс-Р,(3-дихлордициклогексилсульфидом и хлорацетилхлоридом. Полученные соединения исследованы на экстракционную способность иридия, платины, палладия из солянокислых растворов.

Показано, что такой доступный реагент, как эпихлоргидрин, позволяет получать высокореакционноспособные синтоны, приводящие к новым аналогам нуклеозидов, имеющим разнообразное строение ациклической и циклической системы.

Предложен удобный метод получения 5-оксиурацила, его кремнийпроиз-водного и нуклеозида на его основе.

Впервые разработаны методы синтеза сера-азотсодержащих макроцйкли-ческих производных пиримидина, бициклических производных 5-карботиаль-дегида, представляющих интерес в качестве экстрагентов и комплексообразо-вателей.

Осуществлено алкилирование урацила, 6-метилурацила, 5-фторурацила эпихлоргидрином с последующей обработкой вторичными аминами - левоми-цетином, пиперидином, морфолином, диметил- и диэтиламинами, гидразин-гидратом, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных соединений.

Изучена биологическая активность новых производных пиримидина. Показано, что на основе синтезированных веществ целесообразен дальнейший целенаправленный поиск новых ациклонуклеозидов и макроциклических соединений с выраженной иммунотропной, противовоспалительной, антирадикальной активностями, а также экстрагентов благородных металлов. В результате исследования синтезировано 47 новых производных пиримидина, являющихся самостоятельными потенциальными биологически активными соединениями.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Института органической химии УНЦ РАН по теме: "Разработка эффективных путей и методов синтеза новых производных нуклеозидов М-гликозидов" (номер государственной регистрации 01.9.40.009080), а также в рамках программы "Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки" по договору № 484 Госконтракта от 18 июня 2001 г, направление 1.5.

ВЫВОДЫ

1 .Разработаны экономичные методы синтеза 8 ^-содержащих производных пиримидина, перспективных в качестве реагентов для процессов выделения и очистки драгоценных металлов.

2.0существлен синтез производных урацила, содержащих функционально-замещенные группировки в положениях И1, М3 и показана возможность их использования в качестве низкотоксичных иммуномодуляторов.

3.Обнаружена новая реакция алкилирования 2-имидазолидинтиона, позволившая разработать общий метод синтеза 1,4-диалкилэтилендиамин-4-тиоальдегида и одностадийный метод синтеза макроциклических тиоальдеги-дов, представляющих интерес в качестве экстрагентов.

4.Впервые проведена реакция алкилирования производных пиримидина транс-Р,(3-дихлордициклогексилсульфидом и хлорацетилхлоридом - потенциальных экстрагентов.

5.Осуществлен синтез 1,3-бис[2-гидрокси-3-(3-метил-5-оксо-2,3-дигидро-1Н-2-пиразо ли лпропи л)] алкилураци лов. б.Получен ряд новых ациклонуклеозидов и макроциклических соединений с выраженной иммунотропной, противовоспалительной, антирадикальной активностями, а также экстрагентов благородных металлов.

1. Моррисон Р., Бойд Р. Органическая химия. Под. ред. Коробицыной И.К.-М.: Мир.-1974.-С.877, 879.

2. Органикум. Практикум по органической химии. Пер. с нем. // М.: Мир.-Т.2.-С. 77.

3. Brewer A., Minatelli J.A., Plowman J., Paull К, Narayanan V.L.5-(N-Phenylcarboxamido)-2-thiobarbituric acid, a novel potential antitumor agent. Chem Pharmacol. 1985.-Vol 34 (11). - p. 2047-50 (Eng) (C.A.103: 81369x , 1985)

4. Minatelli J.A., Brewer A.D., 5-Pyrimidinecarboxamides and 5-pyrimidinethiocarboxamides useful in treating leukemia and tumors. Ger. Offen DE 3,446,371 1985, US (C.A. 104: 19602k)

5. Brewer A.D. Purification of 5-pyrimidinecarboxamides. Eur Pat. Appl. EP 202,823 1986; US (C.A. 106: 102314c).

6. Brewer A.D., Minatelli J.A. 5-Pyrimidinecarboxanilides and their use as antileu-kemia and antitumor agents. Ger. Offen. DE .3, 613, 447 1986, US (C.A. 106: 33110w).

7. Dlugosz A., Syntheses and biological properties of 8-carbamoylimidasol, 2-cjpyrimidines and their heterocyclic analogs. Pharmacie.- 1987.- Vol.42(6).-p.381-3 (Eng).(C.A. 108:186684c)

8. Brewer A.D., Minatelli J.A., Preparation of 5-pyrimidine-carboxamides as neoplasm inhibitors. S.African ZA 88 03, 119, 1989 (C.A. 113: 6366x).

9. Brewer A.D., Minatelli J.A., Preparation of 6-hydroxy-4-pyrimidone-5-car-boxamides as neoplasm inhibitors Belg BE 1,001, 262 1989, (C.A. 112:139048w).

10. Jagihara J. Goto J, Masamoto K, Morishima J, Osabe H. 1,4-Dihydropyrimidine-5-carboxanilide derivatives and plant growth inhibitors containingthem. Jpn Ko-kai Tokkyo Koho Jp 63,198, 669, 88, 198, 669. 1988, (C.A. 110:75557k).

11. Jugihara H, Morishima, Osabe H, Goto Y,Masamoto K. Synergistic binary herbicide compositions containiing a N-phenylpyrimidine 2 carboxamide and a kniwn herbicide. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 01,180,805 89, 180,805. 1989. (C.A. 112: 50609).

12. Dlugosz A., Machon Z., Preparation of 2-hydroxi-4-(hydroxyethylamino)-6-methyl-5-pyrimidine carboxamides as analgesies and antiflammatories. Pol. PL 144,111 1988, (C.A. 112: 179004 k).

13. Brewer A.D., Minatelli J.A. Preparation of N-phenylpyrimidinecarbox-amides as neoplasm inhibitors. Fr Demande FR2,628,869. 1989, pp (C.A. 112: 198414 k).

14. Brewer A.D., Jugihara H, Goto J Masamoto K Morishima J Osabe H. 5-Pyrimidinecarboxanilide derivatives and plant growth inhibitorscontaining them. Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 63,198,670 (C.A. 110:75558m).

15. Jamamoto J, Shimokawa T, Iwai H, Preparation on testing of l-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors. Eur Pat. Appl EP 264,080 1988. (C.A. 109: 734468 u).

16. Joshizawa S, Jucu T. 5-Fluorouracil derivatives Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 60,181,085 85,181,085. 1985.

17. Baranova Ju. G. Kushko M.T., Patrakova G.G., Kakatseva N.M. Method of producing 1.3-di-o-toluoylfluorouracil.U.S.S.R SU 1,490,118. 1989, From. Otkrytiya Isobret. 1989, (24), 114 (C.A. 111:232855 w)

18. Ozaki S., Watanabe J., Nagase T., Jke J., Mori H. 5-Fluorouracil derivatives. XL Synthesis of l-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil metabolites. Chem. Pharm.Bull.-1986.- Vol 34(2).-p.893-6 (Eng).(C.A. 106:66979g).

19. Wakabayashi K., Toshio O., Katayame H.,l-Aminomethyl)carbamoyl.-5-fluorouracil derivatives. Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 61,204, 171, [86,204,171]. 1986. (C.A. 106.-33106 z)

20. Joshizawa R., Kawashima M., Iano H., Preparation of l-carbamoyl-5-fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors. Eur Pat. Appl .EP 240,352 1987; (C.A. 108:112481 n).

21. Zhao J., Liu S., Wang H. Synthesis of 1-hexylcarbamoyl -5-fluorouracil. Shandong Yike DaxueXuebao 1986, 24(1), 32-4 (Ch). (C.A. 108:21831k).

22. Thoyoshima S., Kurono M., Unno K. Ishihara T, Jamamoto A. Organosilicon compounds as antitumor agents. Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 62 10,09487 10,094. 1985, (C.A. 106:156667r).

23. Zhou R., Fan Ch ., Zhao R. Synthesis and antitumor activity of 5-fluorouracil containing amino acid derivatives. Gaodeng Xuexino Huaxue Xuebao.-1986.-7(6).- 508-512 (Ch). (C.A. 107: 9708lr).

24. Ozawa S., Katayama H., Preparation of fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors and platelet aggregation inhibitors. Eur Pat. Appl EP 222, 155 1987. (C.A. 107:115603 u).

25. Wakabayashi T., Shimuzi M., Hasegawa H., Preparation of 5-fluorouracil derivatives as neoplasm inhibitors and blood platelet aggregation inhibitors. Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 62, 178,- 587,178,5,73. (C.A. 108: 75412t).

26. Andreoli R., Lioveras P., Cirera D. X, 2,4-Dioxopyrimidine derivative. Span ES 523,519 1984, (C.A.- 103:-123513 x).

27. Goto F., Tafusa £, Namikawa J., Manabe J Preparation of 5-fluorouracil derivatives as intermediates for anticancer agents. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 02, 164,871, (90,164, 871., 1990, (C.A. 113: 172047).

28. Li H., Zhang Z., Isi J., Huang K. Synthesis of carmofur. Zhougguo Jiyno Gougye Zarhi 1990, 21(1) p 3-4 (Ch). (C.A. 114: 23912)

29. Izawa Т., Kato K., Suruki M., Nishikawa K., Nagahata T. 5-Fluorouracil derivatives. Eur Pat Appl. EP 193,911, 1986, (C.A.: 102 968 lh).

30. Suzuki M., Saito H., Ikegawa Т., 5-Fluorouracil derivatives and antitumor agents. Jpn Kokai Tokkyo Koho JP 60,199,888, 85,199, 888. 1985. (C.A.104: 109681 q).

31. Suzuki M., Saito H., Ikegawa Т., 5-Fluorouracil derivatives as antitumor agents. Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 60,199,88785, 199, 887. 1985, (C.A. 104:109682r).

32. Suzuki M., Saito H, Ikegawa T. 5-Fluorouracil derivatives and antitumor agents. Jpn Kokai Tokkyo Koho Jp 60, 199, 881, 85,199,881 1985, 84/54,195, 23 Mar 1984,4 pp.

33. Kozai Shigetad J. A new method for N3-alkylated analogs of 5-fluorouracil. // Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1998.-N 19.C.3145-3146 (Англ.). РЖХим, 1999, 21Ж350.

34. Соловьева С. Е., Фаттахов С.Г., Ефремов Ю.Я., Ризванов И.Х., Резник B.C. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. Под. ред. д.х.н. В.Г.Карцева и ак. Г.А.Толстикова. М. Иридиум-пресс.-2001.-Т. 2. 283.

35. Фаттахов С.Г., Соловьева С.Е., Резник B.C. Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. // ЖОрХ.-2000. 70.-Вып.З.-С.495-502.

36. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. 1,3-бис(2,6-дигидрокси-4-тиагептаметилен)-6-метилурацил, проявляющий иммуно-тропную активность. Патент № 2035455, опубл. 10.05.95. Бюл. № 13. РЖХим. 220 56П.

37. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Аминометилирова-ние пиримидинов. //ЖОрХ.-2000.-Т.36.-Вып. 8.-С. 1253-1258.

38. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др Синтез и иммуно-тропная активность производных пиримидина. Сообщение 2. Хим. фарм.ж.-1993.-№ 11.-С.41-44.

39. Голощанов P.M., Голощанова Е.Н., Филинских Г.П., Мичурина Е.А. Новый иммуномодулятор с антимикробной активностью, способ получения и применения. Заявка 97114347/14. Россия. МПК6 А 61К 31/505. Опубл. 27.06.99. Бюл. № 18. РЖХим 00.01-19095П.

40. Redd J. Ту, Bradshaw Jeralds., Huszthy Poter, Izatt Reed M., Dalley N. Rent. Synthesis and complexation properties of pyrimidine derived crown ether lig-ands. // J. Heterocycl. Chem.-1998.-35.-№ l.-C. 1-8. Англ. РЖХим. 7Ж 257.1999.

41. Kumar Subodh, Paul Dharam, Singh Harjit. The synthesis and binding characters of l,3-bis(uracil l/3-ylmethyl)benzene based acyclic and cyclic receptors. Indian J. Chem. B.-2000. 39.-№ 2.-C. 83-88. Англ. РЖХим 01.06.-19Ж 255.

42. Bhuan Pulak J., Lerhon Kuskov G., Sandhu Jagir S. Studies on uracils: A simple and efficient method for the synthesis of novel pyrimido4,5-C.pyridazines. // Tetrahedron Lett.-1999.140, № 9.-C.1793-1794. РЖХим 00.12.-19Ж 236.

43. Bhuan Pulak J., Lerhon Kuskov G., Sandhu Jagir S. Studies on uracils: Synthesis of novel uracil analogues via 1,5-and 1,6-intramolecular cycloaddition reactions. // Chem. Res.Synop.-1998. № 9.-C.502-503 Англ. РЖХим, 08. 19Ж 220 1999.

44. Yakout El-Sayed M.A., Giurgius Dalai В., Boulos L.S. The behavior of 6-methyl-2-thiouracil towards Wittig-Horner reagents. // Phosp H., Suliur und Silicon Relat. Elem .-1999.- 148.-C.177-187.- Англ. РЖХим. 00.10.-19Ж. 244.

45. Van Roeu P., Salerno J.M., Chu С.КУ, Schinazi R.F. Correlation between preferred sugar ring conformftion and activity of nucleoside analogues agenst human immunodeficiency viuus. // Proc. Nat. Acad. Sei. USA.-1989.-V.86.-P.3929-3933.

46. Вайнилавичюс П.Й., Сядярявичюте В.Ю., Гайдялис П.Г., Гумбарагите Л.Ф. Синтез и противовоспалительная активность 4-замещенных 2-изопропилтиопиримидинов. //Хим.фарм. ж.-1993.-С.17-19.

47. Гараниене В., Вайнилавичюте П.Й, Хетцхайм А. Pharmazie. Кардиотониче-ская активность пиразолилпиримидинов.-1998.-53.-№ 4.-С.233-237. Нем. РЖхим. 9Ж 230.-1999.

48. Sederiviciute V.,Garabiene V., Vainilavicius Р., Hetzheim A. Synthese und kar-diotone Aktivität von Pyrazolylpyrimidinen. // Pharmazie.-1998.-53. № 4.-C.233-237 Нем. Резюме Англ. РЖхим. 9Ж 230.-1999.-С.37.

49. Wittenburg Е. Nucleoside and verwandte verbindunqen. VII. Alkylierung and glykosidierung der silyl-dirivate 6-substituerter uracile. // Collect. Czech. Chem. Commun.-1971 .-V.36.-P.246.

50. Sundaralingam J.Stereochemistry of nucleic acids and their constituents. IV. Allowed and preferred conformations of nucleosides, nucleoside mono-, di-, tri-, tetraphosphates, nucleic acids and polynucleotides. // Biopolymer.-1969.-V.7.-P.821-860.

51. Мустафин А.Г., Петрова M.A., Абдрахманов И.Б., Толстяков Г.А. Синтез В-ксилофуранозилнуклеозидов. Башк. хим. ж.-1998.-5. № 5-C.3-14.-Pyc.

52. Negron G, Molina A Jacobo, Islas G., Cruz-Almanza R. Synthesis of l-(2лmethoxyethoxy)methyl.-N -(alkyl)-6-(phenylthio)thymine. Potential anti-HIV agents. // Synth. Commun.-1999.-29, № 3.-С.435-445.Англ. РЖХим. 18E 141.-1999.-C.25.

53. Bergmeier Stephen C., Fundy Susan L., Drach John. Synthesis and antiviral activity of novel aza-acyclonucleosides // Nucleosides and Nucleotides.-1999. 18.-№ 2.-C.227-238. Англ. РЖХим.-1999. 21E 183.

54. Кривоногов В.П., Толстяков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Синтез и иммуно-тропная активность производных пиримидина. // Хим. фарм. Ж.-1993.-С.38-43.

55. Шакирова А.М., Сорокина Г.А., Кривоногов В.П. и др. Способ раздельного количественного определения метилурацила и оксиметацила. А.с. 1483358.1989. СССР.

56. Шакирова А.М., Сорокина Г.А., Павлова JI.B. и др. Способ раздельного количественного определения оксиметилурацила и метилурацила в их смеси. А.с. 1578646. СССР.// Открытия,-1990.-№ 26.

57. Зеленова Л.М., Балтина JI.A., Берг А.А. и др. Определение 6-метилурацила в фармакопейном оксиметилурациле методом газожидкостной хроматографии. //Хим. фарм.Ж.-1990.-С.77-79.

58. Elbs. Persulfate oxidation. J. Pr. Chem.-1893.-Vol. 48-P.179.

59. Hurst D.T. Aplication of the Elbs Persulfate Oxydation to the Préparation of 5-Hydroxy Hyrimidines. // Austr.J. Chem.-1983.-Vol. 36. № 6.-P 1285-1289.

60. Гашев С.Б., Кольцова Л.В., Смирнов Л.Д. 4-Метил-5-оксипиримидин и его N-оксиды. Синтез и исследования реакционной способности при электро-фильном замещении. // Химия гетероциклических соединений.-1989. № 5.-С.636-640.

61. Behrund R., Grunewald R. Oxydation des Methyluracils. // Ann. Chem.-1902.-Bd 323.- S. 186.

62. Карлинская P.C., Хромов-Борисов. Синтез и превращение производных пи-римидина.(У1И). Синтез цитозина. // ЖОрХ.-1957.-27.-№ 8.-С.2113-2114.

63. Карлинская P.C. Синтез и исследование в ряду производных пиримидинов, способных влиять на течение лейкозов. Сборник аннотированных НИИ работ в военно-морской Академии.-1955.

64. Карлинская P.C., Хромов-Борисов. К вопросу об изыскании средств влияния на кроветворение среди производных пиримидина, их аналогов и изомеров. Труды BMMA.-JI.-1956.-Т.55.-С.421-424.

65. Смирнов Л.Д., Сускова B.C. Модуляция иммунного ответа антиоксиданта-ми. //Хим. Фарм. Ж.-1989.-Т.23. №7.-С.773-784.

66. Лазарева Д. Н., Сарманаев С. X. Биоантиоксидант. // Черноголовка.-1986.-С. 138.

67. Hadden J.W., Delmonte L., Oetgen H.F. Immunopotentiation.- New Jork. 1985.-P. 279-313.

68. Spreafico T. Novel potential Allergy agent. // Int. Arch. Allergy.-1985.-Vol. 76. Suppl. l.-P. 108-118.

69. Лазарева Д.Н., Алехин E.K. Стимуляторы иммунитета.-М.-1985.

70. Камилов Ф.Х., Лазарева Д.Н., Плечев В.В. Пиримидины и их применение в медицине. Уфа.-1992. 156с.

71. R. Hull. Pirimidines. Part 1. Synthesis of some 5-Hydroxypyrimidines. // J. Chem. Soc.-1956. № 7.-P.2033-2035.

72. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Ахунов И.Р., Казаков В.П. и др. Кинетические закономерности окисления метилурацила в реакции Эльбса. // Хим. Фарм. Ж.-1997.-Т.31. № 12.-С.36-39.

73. Патент РФ 2000298. 6-Метилурацил-5-аммонийсульфат в качестве исходного соединения для синтеза оксипроизводных 6-метилурацила. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И., Казаков В.П. и др. Опубл. 7.09.93. Бюл. Изобр. № 33-36.

74. Кривоногов В.П., Сивкова Г.А., Абдрахманов И.Б. Определение чистоты оксиметилурацила методом ГЖХ. Региональная научно-практическая конференция. Уфа. БГАУ.2000.-С. 137-139.

75. Петрова М.А. Синтез и исследование структуры ß-Д-ксилофуранозил-пиримидиновых нуклеозидов. Дисс. канд. хим. наук.-1999.-С.43.

76. Wittenburg E. Nucleoside und Verwandte Verbindungen. VII. Alkylierung und glucosidierung der Silyl-derivate 6-Substiterter uracil. // Collekt. Czech. Chem.Commun.-1971 .-V.36.-P. 246.

77. Holy A. Preparation of Acyl Derivatives of Pyrimidin-2-one Nucleosiles by the Silyl variant jf tye Hilbert-Yohnson Reaction. // Collekt. Czech. Chem. Commun.-1977.-V. 42. № 8 -P.902-908.

78. Tolstikov G.A., Novitskaya N.N., Kantyukova R.G., Spirikhin L.V. and N.S. Ze-firov and V.A.Palyulin.// Tetrahedron.-1978.-Vol. 34.-P. 2655-2661.

79. Вебер В., Гюкель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе.-М. Мир.-1980. 328с.

80. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ.-М. Мир.-1987. 485с.

81. Юфит С.С. Механизм межфазного катализа.-М. Наука.-1984.-264с.

82. Асатрян и др. Новые катализаторы межфазных реакций. Арм. Хим. ж.1983.-Т.36. № 8.-С. 527.

83. Кривоногов В.П., Афзалетдинова Н.Г., Муринов Ю.И., Абдрахманов И.Б., Спирихин JI.B. Окисление серасодержащих производных пиримидина. XX Всесоюзная конференция по химии и технологии органических соединений серы. Казань. 18-23 октября 1999 Г.-С.25.

84. Смит А. Прикладная ИК-спектроскопия.-М. Мир.-1982. 328с.

85. Кривоногов В.П., Козлова Г.Г., Сивкова Г.А. и др. Синтез и биологическая активность новых производных ациклонуклеозидов. // Хим.фарм. Ж.-2001,-Т.36. № 1.-С.8-11.

86. Кривоногов В.П., Сивкова Г.А., Абдрахманов И.Б. и др. Синтез 1,3-бис2-гидрокси-3-(3-метил-5-оксо-2,5-дигидро-1-пиразолил) пропил. урацилов. ЖОрХ.-2002.-Т.38.-Вып. 1 .-С.308-311.

87. Ершов Б.А., Ионин В.И., Кольцов A.B. ЯМР-спектроскопия в органической химии.-Л.-Химия.-1983. 270с.

88. Johonson Т. В., Edens С. О. Complex Formations between Iodine and Mercapte dihydro-gleoxalines. // J. Am. Chem. Soc. 1942. V. 64. P.2706-2708.

89. Lien J.C., Hussein. Centraly acting cyclic urea. Thiourea and Their N, N1-dialkylderivatives structur-activity correlations. // Chem. Abstr. 74: 87893t-1971.-V.74.-№ 17. 87893t. J. Med. Chem.-1971.-V.14.№ 2.-P.138-144.

90. Chan-DER Li, Sharon Mella L., A.C.Sartorelli. Cyclic urea and thiourea derivatives as Inducers of murine erythroleucemia differentions. // Chem. Abstr.-1981.-V.95. P.90793. J. Med. Chem.-1981.-V.24.-№ 9.-P.1089-1092.

91. Zienty F.B. Cyclic Thioureas. // J. Am. Chem. Soc.-1946.-V.68.-P.1388.

92. Кривоногов В.П., Дронов В.И., Хисамутдинов Р.А., Афзалетдинова Н.Г., Ю.И.Муринов, Толстиков Г. А., Спирихин Л.В. 1,3-Диалкил-2-имдазолидинтионы и некоторые их свойства. // Ж.П.Х.-1992.-Вып.12.-Т.65.-С.2757-2763.

93. Кривоногов В.П. Синтез новых 8,1Ч-органических и N-гетероциклических соединений и их практическое применение. Автореферат дис. док. хим. наук. Уфа.-1996.

94. Кривоногов В.П., Сивкова Г.А., Козлова Г.Г и др. Синтез бициклических производных пиримидинтиальдегидов. // Всероссийский симпозиум. Химия органических соединений кремния и серы. Тезисы докладов. Иркутск.-2001.-С.205.

95. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Галимов Б.И., Муринов Ю.И., Лазарева Д.Н., Давыдова В.А., Кривоногова И.И. Синтез и ПВА производных 2,2-дициклогексилсульфида. // ХФЖ.-1994. № 9.-С. 29-33.

96. В.П.Кривоногов, Г.А.Толстиков, Ю.И.Муринов и др. Синтез и ПВА производных 2,5-диметилен-1-тиациклопентана. Хим.Фарм.Ж.-1995. № 4.-Т.29.-С.38-40.

97. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Галимов Б.И. и др. Синтез и ПВА производных 13-тиабицикло8.2.1.-5-тридецена. Сообщение 2. // Хим. Фарм. Ж.-1995. № 10.-С.14-16.

98. Кривоногов В.П., Толстиков Г.А., Муринов Ю.И. и др. Синтез и ПВА производных 9-тиабицикло3.3.1.-нонана. Хим.Фарм.Ж.-1997.-№ 8.-С.26-29.

99. Кривоногов В.П., Козлова Г.Г., Сивкова Г.А. и др. Синтез пергроЬ,Н. [1.4.7]тиадиазонин-5-карботиальдегида. Всероссийский симпозиум. Химия органических соединений кремния и серы. Тезисы докладов. Иркутск.-2001.-С.204.

100. Муринов Ю.И., Хисамутдинов P.A., Никитин Ю.Е., Дронов В.И., Нигма-туллина Р.Ф. Экстракция золота некоторыми кетосульфидами. // ЖНХ.-1980.- Т.25, № 2.-С. 500-503.

101. Муринов Ю.И., Хисамутдинов P.A., Никитин Ю.Е., Кривоногов В.П. и др. Влияние строения органических сульфидов на их экстракционную способность по отношению к хлориду золота(Ш). // ЖНХ.-1980.-Т.25.-Вып. 10.-С.2784-2788.

102. Хисамутдинов P.A., Потапов В.В., Кривоногов В.П., Муринов Ю.И., Бай-кова И.П., Шакирова A.M. Комплексообразование хлора-и бромокомплек-сов палладия(П) с К^-дипентилэтилендиамин-ТЧ'-тиокарбальдегидом. // ЖНХ,-1999.-Т.-44. № 8.-С.1302-1308.

103. Хисамутдинов P.A., Потапов В.В., Муринов Ю.И., Кривоногов В.П. Экстракция платины(1У) из солянокислых растворов N,N-дипентилэтилендиамин-Т^-тиокарбальдегидом. // ЖНХ.-2001.-Т.46. № 3.-С.513-516.

104. Хисамутдинов P.A., Потапов В.В., Муринов Ю.И., Кривоногов В.П. Экстракция палладия(П) из солянокислых рстворов 1М,М-дипентилэтилендиамин-N1 "тиокарбальдегидом. // ЖНХ.-2001.-Т.46. № З.-С. 517-523.

105. Хисамутдинов P.A., Потапов В.В., Муринов Ю.И., Кривоногов В.П., Ураз-баев В.Н. Международное совещание по химии, анализу и технологии платиновых металлов. 7-19 апреля 2001.-Москва. ГЕОХИ.-СЛОО.

106. Афзалетдинова Н.Г., Хисамутдинов P.A., Муринов Ю.И. Исследования экстракции иридия (IV) пиперидинаэтилдодецилсульфидом. // ЖНХ.-1990.-Т.35. № 5.-С. 1327-1332.

107. Кривоногов В.П., Афзалетдинова Н.Г., Муринов Ю.И., и др. Тиометилиро-вание кетонов и некоторые свойства полученных соединений. // ЖПХ.-1998.-Т.70.-Вып. 4. № 1.-С.828-834.

108. Кривоногов В.П., Козлова Г.Г., Сивкова Г.А., и др. Синтез и фармакологическая активность новых производных ациклонуклеозидов. // ХФЖ.-2002.-Т.36. № 1.-С.8-10.

109. Кривоногов В.П., Козлова Г.Г., Сивкова Г.А., Исмагилова А.Ф., и др. Синтез новых производных ациклонуклеозидов и испытание их на биологическую активность. Региональная научная конф., посвященная 70-летию БГАУ. Уфа-2000.-С. 140-142.

110. Беленький М.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград.-1963.-С. 186.

111. Moocheod J.W. and Clemon N.A. J. Immunol.-1974.112.- C.l 12-123.

112. Плечев B.B. Влияние некоторых производных пиримидина на эффективность антибиотикотерапии экспериментальных инфекций. // Актуальные вопросы аллергии, иммунитета и защитных механизмов организма. Уфа.-1973.-С.91-96.

113. Плечев В.В. Стимуляция некоторыми производными пиримидина поглотительной способности РЭС и связь их действия с химическим строением. Фармакология и токсикология.-1973.-Т.36. № 5.-С.595-597.

114. Лалэко Л.Ф. Опыт применения пентоксила в комплексном лечении острых пневмоний. // Терапевтич. Архив.-1988.-Т.-35. №. 10.-С.17.

115. Давыдова В.А. Сравнительное действие пирогенала, метилурацила, окси-метилурацила и их комбинаций на активность РЭС и сопротивляемость к инфекции. Автореф. дисс. канд.мед.наук.-Уфа.-1978.

116. Белов А.Е., Исмагилова А.Ф., Авзалов Р.Х., Кривоногов В.П. и др. Стимуляция неспецифических факторов иммунитета кур новыми производными пиримидина. Региональная научно-практическая конф., посвященная 70-летию БГАУ.-Уфа.-2000.-С.80-82.

117. Методы повышения продуктивных и защитных функций организма животных в республике Башкортостан. Уфа-2000. 264с.