Синтез и строение альфа-аминокислот циклопропанового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГООСИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ГЕДЛГОГИ'ГЕСКИП УНИВЕРСИТЕТ плени Л.И.ГЕР1ЩА

На правах рукоплся УДК 547.235:517.313:547.512

А II И С II М О В Л Надежда Александровна

СШТЕЗ II СТГОЕНЖ Л-АМИНОКИСЛОТ ЦШОПРОПЛНОПОГО РЯДА

Органическая химия - 02.00.03

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических тук

С-этст - Петербург 1РР1

Работа выполнена на кафедре органической химии Российского государстве иного университета имен" А.И.Герцена

Научный руководитель: доктор химических наук, щюфеосор

Научный консультант: кандидат химически наук, старший научный сотрудник

Официальные оппоненты: доктор хилических наук, профессор '

кандидат химических наук, доцент

ПЕРЕКАЛШ

Всеволод Васильевич

Д!ЕЙК0 Любовь Ивановна

ИВИН Борис Александрович,

ХАРИЧЕВА Эльвира Михайловна

Ведущее предприятие - Санкт-Петербургский государствешшй институт прикладной ХИМИИ

Защита состоится 9 января 19Э2 г. на заседании специализированного совета Д 113.05.05 в Российском государственном педагогическом университете им.А.И.Герцена по адресу: 191186, Санкт-Петербург, наб.р.Мойки, 48, РГПУ им.А.И.Герцена, химический факультет.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Iосударственного педагогического университета им.А.И.Герцена.

Отзыви и замечания в 1-ом экземпляре, заверенные гербовой

печатью, просим направлять по адресу: наб.р.Мойки, 48, РГПУ им.А.И.Герцена, Автореферат разослан " "......

Оек^гарь специализированного совета Л II3.05.05, кандидат химических наук

^91186, Санкт-Петербург, Ученый совет. 1991 г.

\ Ладачашкова Т.Д.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Интенсивное развитие химии аминокислот циклопропанового ряда в последние годы связано с их широким распространением в природе и разнообразной физиологический активностью. Особый интерес среди них представляют цчклопропано-вне производные дикарбоновых л.-ампнокислот-ж-эсткие структурные аналоги аспарагиновой и глутаминовой кислот, являющиеся "родоначальниками" нового класса веществ медиаторпого типа действия-возбуждающих аминокислот. Установлено, что дикарбоновне .¿-аминокислоты являются основными возбуждащами нейропоредатчиками в Щ1С млекопитающих, а также в нейро-мышечных синапсах насекомых и членистоногих. Высказано предположение, что с нарушениями медиаторной системы возбуждающих аминокислот (глутачатерги-ческой передачи) связаны различные паталоггш типа заболевания Альцгеймера а Харингтона, некоторые формы эпилепсии, паркинсонизма. Важная роль отводится глутаматергической передаче в процессе обучения и памяти. В связи с этим проблема поиска эффективных возбуждающих аминокислот и их антагонистов в ряду «¿-аминокислот циклопропанового ряда является актуальной, представляет несомненный интерес для химии аминокислот п важна с практической точки зрения, поскольку в названном ряду могут быть обнаружены как новые лекарственные препараты, так и инсектициды избирательного типа действия.

Настоящая работа является продолжением систематических исследований по синтезу физиологически-активных соединений глу-таматергического типа действия на основе модификации структуры природного медиатора (^-глутаминовой кислоты), проводимых на кафедре органической химии РШУ им.А.И. Терпена совместно с институтом эволюционной физиологии и биохимии iiM.il.'.I. Сеченова АО СССР и ИЛИ фармакологии при Волгоградском медицинском институте. Работа выполнена в соответствии с координационным ппаном АН СССР на 1986-1990 гг. по направлению "Синтетическая органическая химия" (код 2.II.2.1) в проблемной лаборатории нптросо-едчнзний кафедры органической химия РП1У им.Л,и. Гэрцепз в рамках: ПсесоюзпоЯ научно-технической программы на 1986-1990 гг. "Создание теоретических основ изыскания новых инсектицидов".

Цель работы. Разработка удобных1 методов синтеза и комплексное изучение ¿-аминокислот циклопропанового рада и их предг-ст-венников.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые провзде-но комплексное исследование реакции диазоалканов с метилош,ш эфирами П-„цетилдегидроаланина (I), П-ацетилдегидрофенилалаш1-на (2) и 2-ацетиламино-2-аллилциалкилмалонатами (3,4) без катализатора и в присутствии тетраацетата диродия (II) в качество катализирующего агента.

Разработаны удобные методы синтеза замещенных Н-адетилмета-ноаспарагиновой (метаноАсп), Н-ацетилметанофениласпарагиновсЗ (метанофенидАсп) и 2-ацетила\1ино-2-метоксикарбонил-4,5-мотано-адшшнозой кислот. Найден универсальный растворитель для разложения пиразолиновых производных,- позволяющий получать с рошим выходом производные циклопропановых аминокислот. Впервые получены Е- и Z -йзомеры метаноДсп, Е-Я-ацетиламиноАсп, Е~,Ъ-2-ацетиламшю-2-карбокси-4,5-метаноадишшовая кислоты.

Спектральными методами изучено строение предшественников кислот циклопропанового и пиразолинового рядов. Отмечено участие трехчленного кольца в передаче электронных эффектов заместителей.

Проведены первичные биологические испытания психотропной активности диметил-Н-ацетиламиноАсп (Е- и Ъ -изомеров)

н 2:-Н-ацетиламиноАсп. Установлено, что Z.-диметил И-аце- • тилметаноАсп и 2 -О-ацетилметаноАсп обладают анальгетичоским, транквилизирующим эффекта".! со снижением двигательной активности животных; Е-диыетил-Н-ацетилметаноАсп, напротив, повышает двигательную активность.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены на конференциях: "Совремешшо проблемы получения лекарственных препаратов" (Ленинград, ВН.-íT 'АФ, май 1990 г.), "Теоретическая органическая химия" (Волгоград, ВАТОХ, октябрь 1991.Г.), на XXXI и XXXII Герценовских чтениях (Ленинград, 1989-1990гг.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страница-. машинописного текста а состоит из 3 глав, выводов. Библиография включает 163 источника. Первая глава представляет собой литературный обзор, вторая - обсуждение результатов, третья -

экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ Р\Б0ТЫ I.СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ АйШОКИСЛОТ ЦЛКЛОПРОПАНОВОГО Р>ЩЛ

Анализ литературных данных показал, что для полулег щ аминокислот цяклопропанового ряда и пх предшественников в качзст-вз наиболее перспективных можно рассматривать следующие метода построения трзхуглеродного цикла: I) конденсация замещенных дегндро-сб-аминокислот (1—1) с броммалоновнм эфиром; 2) реакция присоединения диазосоединений к замещенным дегидро-«¿.-аминокислотам (1-4) без катализатора и с использованием катализирующих агентов; 3) разложение замзщешшх и А.^-пиразоли-новых производных.

1.1. Конденсация замещениях дегидро-рС-ашшокислот с бромма-лоновыч эфиром.

Реакция производных галогенкарбоновых кислот с непредельными соединениями в классических условиях основного катализа (этилат натрия) обычно завершается замыканием трехчленного кольца. Однако, попытки использовать этот способ для синтеза предшественников аминокислот цяклопропанового ряда из замещенных дегидро-<£-ачинокислот (1-4) а бромдиэтилмалоната не увенчались успехом - в результате были выделены исходные алкеиы (2-4) или полимер соед. (I). При проведении реакции в условиях межфазного катализа в системе (СН2С12-ТЭБА-50$ ЯаОН) удалось осуществить конденсацию бромдиэтилмалоната лишь с одним из производных дзгидро-^-аминокислот (I) и получить Я-ацетил-2-эток-сикарбонилметаноЛсп (5) с небольшим выходом; в значительных количествах выделен полйм^р, по-видимому, процессу циклопропан лрования предшествует реакция полимеризации.

1.2. Реакция замзщешшх дегидро-^аминокнслот с диазосоедине-

а) В отсутствии катализатора. Цпклопрдсоединение диазосоединений к ?ктпв:1рованны.ч алкеиагл является одним из распространенных методов получения замещенных циклопропанов. Однако, систе-

ниями.

- о -

матичзскиз исследования но синтезу предшественников ^аминокислот циклопронанового рада таким способом до настоящего времени на проводились. Нами исследовано взаимодействие замещенных дегидро-сС-аштокислот (1-4) с диазометаном и алкилдиазоацетатами (АДА). •

Диазо;.'Ьтан вводился в реакцию с соед.(1,2) по усовершенствованной нами литературной методике - использовалась (вмзсто СЛ^С!^) смесь СЬ'С!^:ацетон, что позволило сократить продолжительность процесса и получить производные -гпразолинов (6, 7) с количественным выходом. Попытки осуществить реакцию с аце-тиламшталлилдиалкилмалонатачл (3,4) (с неактивированной двойной связью) в аналогичных и более жестких условиях не привели к успех/ - выделены исходные догидроаминокислотн (3,1).

В отличие от диазометана алкилдиазоацетаты реагировали только с завещанной дегидро--аминокислотой (I) в Й^С^ при комнатной температуре с одновременным образованием 5-ацетилами.но~ 3,Ь-диалкокси- ¿^-ниразолинов (8,9) (60 %) и смеси Н--(10,12) и Е- (II,ГЗ) иэ • »яров замещенной И-ацетилллзтаноАсп (30 %). Хроматографпрование этой смеси на силикг1геле позволило выделить изомеры в индивидуальном виде.

сн^с-соасяз + яаос.снм4 мнсосн),

р.оос. ©

и-.

" I

И = с н^

(ч><г.\ <ь)

I э

снг-с-соосн4

э

I СООЧНь Г(НСОСН>,

ЯООС нчсоен,, /о, лг

М ИйСОСН),

Контроль за ходом реакции АДА с метиловим эфором ацотплачано-дегидроаланина (П осуществлялся методом ПЛР спектроскопии но сигналам протонов ниразолинового и циклопропанового колец. Одновременное образование в смеси трех продуктов реакции (8,Ш, II) однозначно свидетельствует о параллельном протекании двух процессов А и В.

Варьирование соотношения исходник реагентов, пенользучого растворителя и температурного режима позволило лапти оптимпль-нне условия реакции и сделало возможным смещение ее в сторону одного из конкурирующих направлении.

Таблица I. Влияние экспериментальных условий на направление реакции присоединения АДА к метет Ы-ацетпл-^аегидроаланипу (П

Соот..оше- шение (1)/АДА Растворитель Температура °С Время реакции (ч) Выход, %

замещенный ппразолин зачг ОбЩ'Ш ценный юпронан

1/2 ач4 20 72 98 - -

1/2 0Н2С12 20 72 60 30 7/23

1/2 Л1С13 20 72 26 70 33/37

1/1 20 72 30а - -

1/2 сп2ох2 40 2 30 68 1°/50

'^Примечание: Лз реакционной массы выделено 60 % исходного (I)

Таким образом, как видно из таблицы I,увеличение температуря реакции и полярности растворителя, а тякуе "спотезованне двухкратного избытка алкилдяазоацетата способствует образования производных циклопропана.

б) В присутствии катализатора. Каталнтччесг'е цикпопроишпро-ванне непредельных соединений диаэоалкчначн находит все более широкое применение в синтезе замещениях циклопропанов. Нами впервче осуществлено циклоприсоединение АДА к дегидро-Л--аминокислотам (1-1) с испопьзовпнпеч в качестве кптапизатора тет-раацетатл дирояия (Ю. Установлено, что реакция в этих условиях протопчет неоднозначно п завершается образованием разных по структуре продуктов. Так, защищенный дегидроаланип (I) с ЛДЛ (в С11рИ12 при 0°С) образует продукта цнклопронаннроппння (1013) с небольшими выходами (в основном были выделены полчм°рн

р. оосснмг.

¿оос

CHi-e.-Cv.acHj

•/о-а

-т

Мнсосн^

влюс

■/6-/9

. СООЙ*

> сИд-С-СООВ.*-

Ннсоснь

соон I »

СН^СН-СН^С-СООЯ.

Мнсосн^

Ъ,ч

С6НгСИ=С-СООСН5 а ННСОСН!

юс. -I-№-С6Нь

сн^ос.

СНьОСНИ

■/к,15

с оо иг

я'оос-н^с-с-н=сн -снг-с-ссшр?

МНСАСН3

го-25

исходного алкен.а и эфиры фумаровой кислоты). Производные дегид-р о-¿--аминокислот (3,4), содержащие неактивированную кратную связь, в аналогичных условиях образуют предшественники 2-ацетил-. алг.шо-2~карбокси-4,5-,\]етаноадишшовой кислоты (16-19) с выходом 35-40 % и непредельные аналоги (20-23) с выходом 20-25 Метиловый вфир дегидрофенилаланина (2), содержащий три замещенную эта-леновув связь, в таких условиях не реагирует о АДА, в более жестких условиях ( в С11С13 при 60°С) реакция завершается образованием адцуктов 1,3-диполярного щшлоприсоецинения - /\2-ш""аэо-линов (14,15). Отличие в реакционной способности производных дегидрс-^-ачинокислот (1-4) обусловлено, по-видимому, различной поляризацией кратной связи и как следствие этого разной' способностью к образованию дс-олефиновнх комплексов исходных (1-4) с катализатором.

1.3. Разложение л1- и пиразолиновнх производных

Примеры использования фотохимического, каталитического и термического ряплотепия г^-иирлзолмюв для синтеза предаст-

венников аминокислот циклопропанового ряда единичны.

Попытки получить предшественники глетпноАсп облучением замещенных /^-пиразолинов (8,9) лампой УФ-254 в хлороформе и кипячением в толуоле или этнленгликоле, по аналогии с замещенными Д^-пиразолинами (6,7), а также нагреванием в присутствии платины на силикаг-ле не привели к успеху. Однако, проведение термолиза замещенных Д?-(6,7) и ¿^2-пиразолинов (8,9,14, 15) в высококипящем и полярном растворителе диметилформамиде (кипячением в течение 20-10 минут) позволило получить с хорошими выходами предшественники аминокислот циклопропанового ряда: метаноАла (24), метанофенплАла (25,26), метаноАсп (10-13), ме-танофенилАсп (27,28) (табл.2).

Таблица 2.Разложение пиразолпновнх производных в ДМФА

Лсходные диразолины Продукты разложения в соед Изомер К Выход, % Тпл.°С

6 инсосн» 24 - - 95 66-67

7 н.са//АЧ>-(:00Сна шнеасн} 25 Н- 20

26 Е- 42

8 9 10 2- сн3 35 121-122

II Е- сн3 15 69-70

ННСОСН} 12 г- °2115 35 83-85

13 Е- и2Н5 15 ■19-50

14 15 3) ЛНг 27 сн3 40

мнсос.н& 28 2 С2Н5 40

че ство 2-фенил-2ацетиламинобутеноатов.

^Продукты разложения (27,28) выделены в виде масла и являются смесью стереоизомеров, разделить которую для соед.(27) не удалось.

Показано, что процесс разложения пиразолиновых производных (7,8,9,14,15) протекает нестереоспецифично и приводит к смеси геометрических изомеров.

Таким образом, для получения предшественников метаноАсп (10-13) и метанофенилАсп (27,28) кислот оптимальными методами синтеза являются реакция циклоприсоединения АДА к замещенным дегидро- </.-аминокислотам и термическое разложение ¿^-пиразо-линов в ДЙА, а для предшественников 2-амино-4 .Ьчлетаноадипи-новой кислоты ,16-19) - каталитическое циклопропанирование ацетилачлноалкилмалонатов алкилдиазоацетатами.

2 . ГЭДР0ЛИ2 ПРО .ВВОДНЫХ АМИНОКИСЛОТ ПИРАЗОЛШОВОГО И ЦШО-ПР0НАН0В0Г0 Р)ЩА Возможность использования пиразолиначинодикарбоновых кислот в качестве частично закрепленных структурных аналогов глу-таминовой кислоты для изучения его взаимодействия с глутамат-ным рецепторно-каналышм комплексом предопределила необходимост-поиска условий гидролиза 5-ацетилачино-3,5-диметоксикарбонил~

А.^-пиразолина (8). Однако, все попытки сохранить в этой реакции пиразолиновый цикл не увенчались' успехом - даже в мягких условиях щелочного и кислого гидролиза, проводимого при комнатной температуре, наблюдается гидролитическое расщепление пира-золинового кольца.

Изучение состава и строения полученного в результате гидролиза пираэолина (8) соед.(29) методами 1ЫР-,НК-,УФ-спектроскопии позволяет приписать ему структуру моногидразона 2,4-диоксоглу-таровой кислоты (29); продукт его аяк и дарования является моно-гидррзоном дшетш1-2,4-диоксоглутарата (30).

Поведение в условиях гидролиза Н-ацетилпроизводных аминокислот циклопропанового ряда, как показсл анализ литературных и собственных экспериментальных результатов, существенным образам зависит от природы заместителей в трехчленном цикле. Описанный в литературе синтез монокарбоновых аминокислот циклопро-

панового ряда (31,32) осуществлялся в жестких условиях (6 ч кипячения в GH HCl). Смягчение условий гидролиза (I5-2Ü мин кипячения в 3fl HCl) позволило нам существенно упростить методику их выделения.

Введение в цикл второй карбоксильной группы снижает устойчивость циклопропанового кольца в условиях кислого гидролиза - все попытки C.H.Stam.m«i»a, с сотрудниками получить соответствующие циклопропандикарбоновые аминокислоты завершались выделением продуктов деструкции цикла.

tHjOQC.-

_caocHj NHCOW}

Na0Qi 35

cüQNtv qh" -

NHCQCHj

an нее

С00С1Ц

cHjOQt -<0

NHC0CHb

5N H«

C.HjGQC

Ii

-(сн^г С-С00Н

NHCQCHj QdCHj

QH

H

У

NoflQC

NHCQCHj

COQNou

3N

нее.

3?

HOQC I NHj.Htt

+

NHj'W?

4Q 39

2,5 N н cl

2Ы Htt. ri A. NHCOCHi

£0Ло 58

fA

CDOCHj

наос

NHj'HCl

СМИ 40

оуюсд

36

Применение нами мягких условий гидролиза и работа со стереоод-нородными диметил-Н-ацетил^метаноАсп (10,11) позволило сохранить трехчленный цикл и выделить г-(35) и Е-(40) метаноДсп с небольшими выходами (¿-8 %). Метод последовательного снятия Я- и С- защитных групп дал возможность увеличить выход Н-изомера метаноАсп (35) до 15 %. Основными продуктами гидролиза в случае 2-Диметил-Н-ацетплметаноАсп (10) является кетоглутаро-вая кислота (60 %), а в случае Е-изомера (II) - ангидрид метаноАсп (39) (60 %).

Распространение метода последовательного снятия Н-и С- защитных групп на метил-2-ацетиламино-2-метоксикарбонил-4,5-г"!тано- • адипиновую кислоту (16) дало возможность получить в мягких условиях щелочного гидролиза неизвестную ранее тринатриевую соль Н-ацетиламиио-2-карбокси-5,5-метаноадш1иновой кислоты (41) и подкислением с^ли на холоду впервые получить Н-ацетила\шно-2-карбокси-4,5-метаноадипиновую кислоту (42), а в жестких усло-виях-гпдрохлорид 2-амино-4,5-метаноадипиновой кислоты (43) с выходом 40 %.

сн4оос. 46

он

Яо-оас.

и '

ГггТи

| на }

СООСНэ -СНг_С-СООСН1

I

гчнсоснз

СООМо. I

-СН^- е.- слом а, г^нсаснь

се.

холоду

V

V к

ЭN пси

кипячение I ч

Наос.

42

соон .сн^-с-соан

ГЖСОСНз

ноас ■

43

-снг-ан-соац

Таким образом, в условиях кислого гидролиза с хорошим выходом получены гидрохлориды метаноАла, метанофенилАла, 2-амино--4,5-метаноадишшовая кислоты; впервые выделены и охарактеризованы Е- и г-изомеры гидрохлорида метаноАсп.

3.1. СТРОЕНИЕ ПИРА30ЛШЮВ1К ПРОИЗВОДНЫХ. .

Строение впервые синтезированных пиразолиновых производных (8,9,14,15) установлено на основании анализа данных ПМР-.ИК-, УФ-спектроскопии и сопоставления их с соответствующими параметрами модельных соединений (6,7,44,45). Спектры Ш1Р полученных пиразолинов (8,9,14,15) содержат сигналы протонов всех структурных фрагментов (табл.4).

Присутствие в спектрах Н.ЛР этих соединений сигналов протонов принадлежащих двум НН-группам, свидетельствует в пользу их ■¿^-структуры.

Смещение сигналов Ш1-протонов в сторону сильного поля при

разбавлении раствора, указывает на мекмолекулярный характер водородных связей в соед.(8,9,14,15).

Отсутствие удвиения сигналов в спектрах ШЛР, снятых в различных растворителях, говорит о существовании .Л^-пиразолиновых производных в виде одного диастереомера.

Дачн"э ЛК- и Уф- спектров соответствуют принятым структурам (табл.а). Значительное поглощение в области 280-300 нм

Таблица 4. Параметры спектров П!ЛР производных пиразолинов

№ соед Соединение чсн3 0СН3 ЧК11» (ас дн5) С6% протоны никла НН цикл. лин.'

6 1 | соосн* ЫНСОС-С 1.97с (ЗН) 3.75с (ЗН) 4.80м '2.04м • 7.25с

7 Н5с&--|-соос"ь 5 ь ынсоснь 1.58с (ЗН) 3.74с (ЗН) 6.76-7.13м 4.02дд 4.99дд 7.13с

44 А-п сн^оски-1соОСН} 3.74с (311) 3.67о (ЗН) 4.21-4.96м 6.71с

45 н с^оос^^и с^оос^-И-согад- 1.25т 4.27т 1=7 Гг 4.60д 4.87д 1=9 Гц 6.94с

8 1 ,]. саосн4 шсдснз 1.93с (ЗН) 3.73с (ЗН) 3.60с (ЗН) 3.14д 3.35д 3=18 Г1 7.71с ; 7.61с

9 1_|_соосн5 МНСОСН;, 1.98с (ЗН) 3.75с (ЗН) 1.30т 4.28к1 1=7 П I 3.07д 3.40д 1=18 Гг 7.48с 7.18с

14 ч СН?,00С СНьООс! 1с4Нг спросим1 1.78с (ЗН) 5.72с (ЗН) 3.66с (ЗН) 7.24- 7.30м 4. Обо 7.37с тТз9с 6.97с

15 н Слоос СН100Ц__]1С Иг с^сюнм 1.79с 3.70с £.13т 4.14к 3=7 Гг 7.23м 1 4.87с 6.93с

р

<?'» '^и ООО в УФ- спектрах характерно для Л. -пиразолинов. Высокочастотное смещение полосы поглощения ^ „ _ (1640-1630 см-1')

' и — N

в спектрах веществ (14,15) по сравнению с соответствующей полосой (1580-1570 см-1) в спектрах соед.(8,9) и батохромный сшшг ^та-к закономерно связаны с участием в сопряжении фе-нлльного кольца.

Таблиц« 5. . _1рачзтрн спектров 11К-и УФ- производных пиразолинов

№ Соединение ИЛ-спектры, СНСХд, см . УФ-

соед ^с=о ^н=н,с=я

6 1__]-С00СНз мнсос-Н} 1750 1690 1550 3410

7 Н -|_С00СНь 1740 1690 1550 3430

44 У Лн сн5оои-Исоосн4 1750 1710 1530 1560 3440 3100 280 3 800

45 V С^оос ^-1соосгНу 1730 1700 1580 3400 280 9 ООО

8 снг.оос^'^ци 1_|_соосН} МНСОйН! 1750 1710 1690 1580 3440 34203200 280 9 ООО

9 с*«* «скупым 1_1_соосн4 ЫНСОСНз 1760 1720 1690 1570 34403420 280 [0 001

11 * сн3асс_|-Ис6Иб- 1770 1730 1690 1640 34003200 300 17 ООО

15 здоас^Ч, ^оо С. II С6Н5" ouoc.hu' 1770 1725 1690 1630 34003200 300 20 ООО

2.2. СГРОЕН.Й А.МНОК.ЮЛОТ ЦЖЛОИРОПАНОВОГО РЯДА И ИХ ПРЕД-ШЕСТВЕШШОВ

Строение полученных аминокислот циклопропаноного ряда (34, 35,40-43) и их предшественников (10-13,16-19,27,28) изучалось методами 1МР- и ИК- спектроскопии в сравнении со структурно-подобным.. аналогами известными в литературе(31-26>^32)(табл.7-9),

>1К-спектры соед.(10-13,16-19,27,28) аналогичны спектрам модельных соединений и содержат полосы поглощения всех функциональных групп, валентных (3040-2990 см-*) и деформационных (1200-1000 см"*) колебаний СН-связей трехчленного цикла.

Наличие в молекулах изучаемого иами ряда циклопропанов электронодонорных и электроноакцепторннх заместителей делает их интересными обьектами для исследования широко обсуждаемой в литературе проблемы участия трехчленного цикла в сопряжении. Расчет величин интегральных интенсивностей Ас=0 полос поглощения валентных колебаний ацетамидного карбонила в ИК-спектрах соед.(10,II,16,24,26,27) и их сопоставление с соответствующими параметрами структурно-подобных непредельных и насыщенных производных аминокислот позволяет сделать заключение о частично-непредельном характера трехутлеродного кольца циклопропановых аминокислот и его участии в передаче электронных эффектов заместителей ( табл.6).

Таблица 6. Интегральные интенсивности полос поглощения ацетамид-

Соединение ¡М-спектри,СНС1^

^ с=о, см"-1 Лс=о* Юйр.ех

НуСб-снг,-сн-соосн5 (1НС0СНз 1682 0.35

ынсасм^ 1678 1.00

мнаосн5 1683 1.36

Геометрия диалкнл-И-ацетилметалоАсп, (Ш-ГЗ) установлена на основании анализа данных 11.ЛР спектров, снятых в различных

Таблица 7

Параметры спектров ПМР геометрических изомеров эфиров Н-ацетил/металоаспараггновой кислоты

№ Соединение растворитель 0 -е* чосн4 Протоны цикла 1

(ас,н5У нА Чв Н- > -V Явх ЯН

10 си^ас- Ж. соосн4 Нх мнсасн! СДС13 СДдОД 1.68с 1.88с 1.58с 3.40с 3.58с 3.58с 3.40с 3.58с 3.58с 1.87 2.05 1.90 1.23 1.42 1.35 2.02 2.20 2.15 4.5 5.0 5.5 7.5 8.0 8.5 9.5 9.5 9.5 7.3 7.4

II Н, /к моей» снзОас ынсоо^ СДС13 СД2С12 сд3од 1.91с 1.88с 1.85с 3.65с 3.57с 3.55с 3.67с 3.59с 3.61с 1.64 1.63 1.64 1.78 1.70 1.72 2.72 2.65 2.60 4.5 3.5 2.5 8.5 9.0 9.0 7.5 8.0 8.0 6.8 7.0

12 нх ¿исаен» СДС13 1.92с 3.62с 1.16с 4.09КВ 3=7.0 1.98 1.46 2.19 4.5 7.5 9.0 7.3

13 ОД Ни Ж сдасн» :дс!3 1.93с 3.70с 1.20т 4.11КВ 3=7.С 1.63 [.74 2.70 5.0 8.5 7.5 о.З

Таблица 8

Параметры спектров ПМР эфиров Н-ацеталашно-2-карбокси-4,5-метаноадаптовой кислоты

(в СДС13)

Г— № Соединение -С-СН^ б -£0СН3 0 ^З—ОСН^СНд 6 сн2- ЛИН. сн2- | сн- цикл. | цикл. нн-

16 ! /\ ?ооснз | СН}00С-/-..-^-СН» С СООСНз 1 ртслсиз 1.99с .(ЗН) 3.71с (ЗН) 3.67с (ЗН) 2.47м 1.14м 1.60м 2.29 7.19с

17 л соасл сн,аос / л..сн1-с-саосгНу чнсосна 1.98с (ЗН) 3.73с (ЗН) 1.18т(ЗН) 4.21кв (4Н) 0=7.0 Гц 2.31м 1.18м 1.58м 2.73л 6.47с

18 | СООСНз, . |Сгнгоос,,/ Ък .сн» с-соасн} 1.98с (ЗН) 3.62с (6Н) 1.13т(ЗН) 4.20кв(2Н) Я=7.0 Ги 2.41м 1.21м 1.6СМ 2.63м 6.70с

10 СООС2Нг с,НГ110С-^-^-СНг,- С-саО^Нг МНСОСНь 2.0с (ЗН) 1.18т 4.20кв 3=7. ОГи 2.30м 1 | 1.1&л| 1.53м | 5.89с 1 2.53м ! !

ТаблицаЭ •

Параметры спектров [IMP эмиров Н-ацетил- аминокислот циклопропа-fioßoro ряда (в СДС13)

К 'Зоедпнение 4üCH чоснь 0 f36fî5 сн- цикл. CH?- ЦИШ1. HH-

24 соосн, nhcochj 1.94c' oi> 3.62c Ol) 1.04M (210 1.4 4м (211) 7.49c

25 26 10 11 12 ь в »rncacMj E~ 1.82c (3H) z- 1.75Г (310 3.70c (311) 3.75c Ol) 7.181.23л 7.18-7.23м 1.70м (IH) 2.20м (IH) I.I2T 1.98 1.15m 2.00m 7.18c ;.I8o

MjCOOC /ГШСН} iiucoaij Z- I.9Tr> (311) 3.65c OD 2.72лд (IH) 1.64ДД 1.78 1.62c

E-1.68c (3D 3.40c (611) 2.02дд (111) 1.23ДЛ 1.87ДД 7.36c

whcocmj H- 1.93c (311) 3.70c (311) 1.20т 4.11k (211) в й.70дд (111) 1.63ДП 1.74ЛД (IH) 6.38o

13 E- I.92f (3H) 3.620 (311) I.I61 4.09K в ЗЛЭдд ;iio 1.46ЛД (IH) I.SSffi 7.33o

27 JeHr ИСООС.Л \«10Ct¡, MHCOCHj I.76r (3H> 3.69c Ol) 3.70c Oí) 7.20-7.37м (ort) 1. 24m 2.06m (1 -9Гц 6.97c

28 C6Hb- »¡Cjpüz/ jycoixhj NHCOCH; _____________________: 1.76c (311) 3.73c (311) ______ -.4- f. 16 (311) 4.15 cao 7.17-7.31м (Kl) I.69r 1.89л a =7 1 Ц . 6.94c

растворителях (табл.?). Расположение вициналышх протонов цикла Н^ и ¡1^ в более сильном поле для соед.(10,12) по сравнении с соответствующими параметрами соед.(11,13) и характерное для циклопропанов соотноизпиз констант сгшп-спинового взаимодействия (3 цис> Этранс) позволяет отнести вещества (10, и) к Е-, а соед. (11,13) к £ -изомерам диалкил-П-ацетилметаноАсп.

Подобные закономерности в проявлении протонов трехчленного кольца наблюдаются и в спектрах синтезированных свободных аминокислот циклопропапового ряда (33-36,40,42,43),структура и строение которых устанавливались на основании сопоставления со специально полученными модельными соединениями (31,32)(табл.Ю).

Таблица 10.Параметры спектров П.«Р метаноам.шокислог (31-36,40,

42,43)

гё ' соед. Аминокислота Лзо-мер Тпл °С Растворитель Про! цнкJ 011., ГОНЫ 1а СН Функциональные группы

I II III 1У У УI УН УШ

31 Соон <¿23225 Д20 1.80м 1.91м

32 Н5Сб/\ с°он н ¿нг'Нсе. Е- 200202 Д20 1.48м [.80м ,34м 7.76м

34 н /\ соан иоас гшсосн3 г- 113115 Мл БО 1.38м 1.46м 1цис-£ Зтранс 2,43м 3.5 2.Шс (ПСОСН^) 0,80с (НИ)

35 ноо& на 2. 208-¿10 д20 2.00м 2.06м ЗЦИС—* Згрянс з.оа.! 1гем= К5 з=8.0

40 НООС СООН и мирнее 192195 (С^Л БО ^ ла,1 1.85м 1цис=^ Зтранс 2.61м 2.40ч 1гзм=' 1.5 ^7.5 3 .0»! .5

36 И /\ соосн, с^оос мнд'нсе 2- СД01, 5.63о (СООСН.л) 7.3бо ° (Ш1)

I II III 1У У У1 УН УШ

12 ноос- /\ ?оач ' сн,-с-аин ЛнсосНх 80-85 д20 1.44м 1.63м 2.10м 2.55м 2.35с НС0СН3

43 ¡сос /Ч " 0Д30Д 1.20м 1,44м 2.00м 2.55м

ВЫВОДЫ

1. Разработаны препаративно доступные методы получен ¡я ¿-змино-кислог цлклопропрчового ряда и их предшественников: для синтеза замещенных метаноАсп и метанофениАсп рекомендованы реакции де-гидро-сС--аминокислот с диазосоединениями и термического разложения соответствующих пиразолинов; для производных 2-ацетилам:шо--2-оксйкарбонил-4,5-метшюад!ш:1новой кислоты - каталитическое циклопропанирование дегидро-сС-аминокислот.

2. Методом спектроскопии ШР исследована реакция метилдиазоаце-тата с метиловым эфиром Я-ацетилдегидроаланипа: доказано паличие ,двух параллельно протекающих процессов - образование производных

д^-пиразолина и эфира Н-ацзтилмзтаноАсп. Показано, что увеличение полярности растворителя и повышение температуры способствуют увеличению выхода даклопропановнх производных.

3. Выявлена зависимость направления реакции каталитического цик-лопропанирования (тетраацэтат диродия) замещенных дегидро-<£-аминокяслот алкилциазоацетатами от природы двойной связи: аце-тилачлноаллилмалонаты, имеющие неактпвированную двойную связь, образуют циклопропановые производные, а метиловый эфир дегидро-ф-енилаланина, содержащий тризамещенную кратную связь, реагирует в более жестких условиях и приводит к производным пиразоллнор.с-го ряда.

4. Найден универсальный растворитель Для термического разложения ппразолиновых производных, что позволяет рассматривать д.*- и

А.-пиразолины как удобные сннтоны для синтеза замещенных цлкло-пропановых аминокислот.

5. Показано, что найденные экспериментальны? условия синтеза Е-и £-изомэров метаноАсп (последовательное снятие защитных групп и использование мягких услозяй кислотного гидроллза) могут б:;ть рекомендованы для получения М-ацзтплзамещенных и гндро.^лорщов дикарбсновых »(.-а'л^нок-'слот цнклопропапового ряда.

6, азу 1.-и 1в строения слнтззпрован'-.;х соединений ивтоцамл ИЛ'-, ¡'.К-, УI'— СПсЛ'ТрО«КОП;!Я позволило .. ггановить для пар-азолиновых производных А "-структуру, для 'II едшесгв'знников Н-ацетилмзта-нолсн - Е- л 2-конфигурации. Е- 2--изомер« алкалових а!яров П-ацетилмзтаноАсп выделены и охарактеризованы впервые; большая стабильность 2-изомера обусловлена образованием внутримолекулярных водородных связей.

7. Первичные испытания фармакологической активности 2- н изомеров дшетил-И-ацетилметаноАсп, 2-Н-ацетилметаноАсн показали, что 2 -изомзрн вызывают се дативный, анальгзтичесхпй и транквилизирующий эффекты со снижением двигательной активности; Е-изо-мер диметил-И-ацеталметаноАсп повышает двигательную активность.

Основной материал диссертации опубликован в следующих работах:

1. Анисимова Н.А.,До"'!о Л..1. .Лазарева М.В. .Шадрин В.10.,Перекалии В.В.,Мандельштам Ю.Е. Синтез, строение и физиологическая активность аналогов глутаминовсл кислоты //В кп.Современные проблемы получения лекарственных препаратов: Тез.докл.молодыч ученых во В1;,{1*.!А Ф, Ленинград, 1990,С Л 1,

2. Дейко Л.1]. .Лазарева М.Л. .Шадрин В.к)., Анисимова И.А. Синтез соединений, обладающих физиологической активностью относительно глутаматоргическн/с нейронов позвоночных и насекомых (ПгогосиЛ отчет по х/д 23/83, .'5 гоерэгнетращш 01.83.000573, Л., 1990 г)

3. Анпс.влова.Н.А..ДеЯко Л.И.»Еернова Г.Л.,Папэрно Т.Л. ,11ерека-лан В.В. Лсслэдованп? взапмодеЛствля нзкогорнх производных д.э-гндро-</.-аминокислот с алкнлдиаэоацетатамп //Тез. докл.нонфзр. ВлТОХ, Волгоград, 19^1, С.ЗП,

4. Поздняков В.П. .Анисимова Н.А.Дейко Л..1. Спектроскоп!ческое исследование кинетики и механизма щзлочногоги кислотного гидролиза 5-11-ацеталамино-3,5-дикарбометокси-д"-п:1разол:ша (Там же). С.312.

5. .Анисимова Н.А.,Паперно Т.Я.,Дейко Л.Л. Синтез и изучение строения некоторых производных пиразолиновых и циклопропановых дпкарбоновых о(.-аминокислот методом ЛК-спектроскопии //В кн. Синтез, строение и химические превращения органических соединении: нитсосоединен 1й, аминов 11 аминокислот: Межвуз.сб.научн.тр. РГПУ им.А.Л.Герцена, Ленинград ,1991, С.№-100.