Синтез и свойства ацил- и карбамоилхромонов и их аналогов

Семенова, Ирина Сергеевна

Синтез и свойства ацил- и карбамоилхромонов и их аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Семенова, Ирина Сергеевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства ацил- и карбамоилхромонов и их аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства ацил- и карбамоилхромонов и их аналогов"

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК (ИОХ РАН)

На правах рукописи

0050551ьо

Семенова Ирина Сергеевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА АЦИЛ- И КАРБАМОИЛХРОМОНОВ И ИХ АНАЛОГОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 5 НОЯ 2012

Москва-2012

005055168

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской Академии Наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Яровенко Владимир Николаевич (ИОХ РАН)

доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович (РХТУ им. Д.И. Менделеева)

доктор химических наук, профессор Ракитии Олег Алексеевич (ИОХ РАН)

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений имени А.Н. Несмеянова Российской Академии Наук

Защита диссертации состоится «27» ноября 2012 г. в 12— часов на заседании Диссертационного совета Д 002.222.01 в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан « 26» октября 2012 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук Л.А. Родиновская

Актуальность темы. Значительный синтетический потенциал хромонов и возможность создания на их основе разнообразных продуктов с полезными свойствами обусловливает неизменный интерес к этому классу соединений. Их структура, например, входит в состав различных природных веществ, хромоиы широко применяются в синтезе лекарственных препаратов. Недавно проведенные исследования показали, что амидосодержащие хромоиы перспективны в качестве аптиоксидаитов. селективных антагонистов рецепторов мелашш-концентрирующего гормона-1 (МСН-1), лигандов аденозиновых рецепторов п ингибиторов моноаминоксидазы, применяемых при лечении депрессивных расстройств, которые, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2020 году выйдут на первое место среди всех заболеваний, обогнав нынешних лидеров - инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания.

Менее изученной, но быстро развивающейся областью исследований является также использование хромонов в создании фотоактивных соединений. Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН было показано, что З-ацил-2-гетарил-хромоны перспективны в качестве компонентов регистрирующих сред для многослойных оптических дисков архивного типа со сверхвысокой информационной емкостью.

Все вышеописанное инициирует дальнейшее развитие химии хромонов, причем наиболее перспективными направлениями нам представлялись разработка новых подходов к синтезу хромонов с заместителями, содержащими карбонильные группы — амидные или ацильиые фрагменты и изучение их реакционной способности.

Цель работы. Целью диссертационного исследования являлась разработка методов синтеза и изучение свойств новых амидопроизводных хромонов и З-ацил-2-гетарилхромоиов, а также их аналогов, которые могут представлять интерес, главным образом, в качестве компонентов регистрирующих сред, но возможно, перспективны и как ингибиторы моноаминоксидазы.

Научная новизна. Разработаны новые способы получения хромон-З-карбоксамидов и исследованы новые подходы к синтезу производных З-ацил-2-гетарилхромонов и их аналогов.

Синтезированы З-ацил-2-гетарилхромоны с бромметильными группами с целью последующего использования в синтезе разнообразных бензопиранов, а также создания полимерной системы на основе олигосилазалов, иммобилизованных на полимерной подложке.

В рамках исследования влияния структурных факторов на фотохимические свойства хромонов синтезированы продукты с увеличенной цепью сопряжения в бензопирановом фрагменте, а также хромон, содержащий 3,4-этилендиокситиофен (EDOT) в ацильном фрагменте.

Однозначно доказана структура продукта фотоперегруппировки З-бензоил-2-фурилхромона, на модельных соединениях показано, что 3-гетарилпроп-2-ен-1-тионовые системы также фотоактивны и могут быть использованы для создания фоточувствительных веществ. Исследована возможность получения З-ацил-2-гетарилхромонов, содержащих такие пропентионовые фрагменты, в результате чего предложен новый подход к синтезу хромонов, имеющих в положении 3 амидные или тиоамидные группы на основе реакций Р-енаминонов с изоцианатами и изотиоцианатами.

Продемонстрировано превращение амидов под действием гидразина в полифункциональные пиразолы с последующей трансформацией в производные кумарина.

Разработан новый метод получения 3-цианохромонов с различными заместителями, в том числе и гетероциклическими, в положении 2. Исследованы спектрально-кинетические характеристики полученных хромонов.

Практическая значимость. Показана целесообразность использования синтезированных новых З-ацил-2-гетарилхромонов в качестве светочувствительных компонентов и мономеров для регистрирующих сред.

Разработан новый метод получения 3-цианохромонов, имеющих различные заместители в положении 2, в том числе и гетероциклические фрагменты. Получены хромоны с увеличенной цепью сопряжения и соединения, содержащие 3,4-этилендиокситиофеновый фрагмент (EDOT), который широко применяется в синтезе электропроводящих полимеров.

Предложены новые подходы к синтезу производных хромонов с различными заместителями, в том числе карбоксамидными группами, которые представляют значительный интерес для создания новых ингибиторов моноаминоксидазы.

Разработаны способы синтеза пиразолов и кумаринов из 2-хромонкарбоксамидов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на IV Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2010 г); V Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г) (2 доклада); III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н.

Коста (Москва, 2010 г); 3-ем Международном Симпозиуме имени академика А.Н. Теренина "Molecular photonics" (Санкт-Петербург, 2012 г).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 2 научных статьях и 5 тезисах докладов на научных конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из № наименований. Работа изложена на 13$ страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Обсуждению результатов диссертационного исследования предшествует литературный обзор, посвященный методам синтеза хромонов, свидетельствующий о целесообразности создания хромонов 1 с заместителями, содержащими карбонильные группы - амидные или ацильные фрагменты.

0 X

X = O.S; R R = NHAr, Ar, Het; R1 = Alk, Ar, Hal; R2 = Ar, Het, Alk;

Основным содержанием диссертационного исследования являлось создание хромонов, содержащих ацильные, амидные и тиоамидные фрагменты в положении 3, а также заместители в различных положениях гетероциклической системы с целью получения потенциальных ингибиторов моноаминоксидазы и компонентов регистрирующих сред, предназначенных для использования в трехмерной оптической памяти архивного типа. Работа включала в себя как модификацию функциональных групп хромонов, полученных стандартными способами, так и разработку новых методов получения целевых веществ. В ходе исследования были изучены продукты фотоперегруппировки хромонов и осуществлен синтез мономеров для фотоактивных полимеров.

1. Синтез п модификации З-ацил-2-гетарилхромонов

Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН были предложены методы синтеза 3-ацил-2-(2"-гетарил)хромонов 2 (схема 1), которые сами не являются флуорофорами, но под действием УФ облучения (запись оптический

информации) претерпевают необратимое превращение в продукты 3, обладающие флуоресценцией, фиксация которой обеспечивает недеструктивное считывание оптических данных. Схема 1.

К Я1, ^ = А1к, Аг, Не!

х = о, Э

В продолжение этих работ с целью поиска новых светочувствительных соединений нами осуществлен синтез ранее не описанных З-ацил-2-гетарилхромонов (схема 2), содержащих бромметильные группы в ацильном фрагменте, которые являются удобными объектами для последующей модификации хромонов и создания полимерных систем.

Схема 2.

ОН

С1

Ру

5 О

<-ВиОК_ РМР

и и

СС^

ЕЮН

5, 6: а) К1=4-СН3-С6Н4; Ь) Р?1=5-СН3-(2-Шюпу1);

a) Р1=4-СН3-С6Н4, Х=0, Р!2=Н;

b) К1=4-СН3-С6Н4, Х=Б, В2=Н;

c) К'=5-СН3-(2-№юпу1), Х=0, (*2=Н; <)) РГ=5-СН3-(2-№1епу1), Х=3, Р!2=Н; е) Р!1=5-СН3-(2-Шюпу1), Х=Б, Я2=СН3;

a) Я1 =4-ВгСН2-СеН4, Х=0, 1*2=Н;

b) Я1 =4-ВгСН2-С6Н4, Х=Э, Р!2=Н;

c) К'=5-ВгСН2-(2-Ш1епу1), Х=0, Я2=Н <)) И1 =5-ВгСН2-(2-Шюпу1), Х=3. Я2=Н;

е) Я1=5-ВгСН2-(2-Шюпу1), Х=3, К2=СН2Вг;

Атомы брома в полученных соединениях легко замещаются под действием Б-, Ы-, О-нуклеофилов без затрагивания других функциональных групп с образованием веществ 9а-е, 10а-(1 и 11:

a) R = i-BuS;

b) R = BuS;

c) R = PhO;

d) R = N-(3,4,5-trimethoxyphenyl);

e) R = morpholine-4-yl;

a) R = (-BuS;

b) R = PhS;

c) R = N-(3A5-trimethoxyphenyl);

d) R = morpholine-4-yl;

Хромон 8а был наработан и использован в синтезе полимера на основе аминосодержащих олигосилазанов, иммобилизованных на полимерной подложке* (схема 3 дает представление о полимерной структуре одного из слоев, в котором происходит запись, хранение и считывание информации).

Схема 3.

„мн, ^мн,

■1111ШШ

о о

DMF, r.t 140 °С

OC2H6-J-Si-O^C2H

ОС-Н

В рамках исследования влияния структурных факторов в бензопирановом цикле на фотохимические свойства хромонов синтезированы вещества 17а и 17Ь с увеличенной цепью сопряжения (схема 4).

*Автор выражает благодарность заведующему лабораторией гетероцепных полимеров ИНЭОС РАН д.х.н., проф. В. А. Васневу и его сотрудникам за помощь в синтезе полимеров и обсуждении результатов.

Как известно, 3,4-этилендиокситиофен (ЕООТ) широко используется в синтезе компонентов для оптоэлектроники, в создании электропроводящих полимеров. С целью расширения возможности дальнейшего применения производных бензопирановой структуры нами было синтезировано и в настоящее время изучается соединение 22, содержащее фрагмент ЕООТ (схема 5).

Схема 5.

В диссертации обсуждаются результаты спектрально-кинетического исследования фотохимических превращений синтезированных хромонов и взаимосвязь между свойствами соединений и их строением. На рисунке 1 в качестве примера приведены спектры поглощения исходного хромона 2а (кривая 1), фотопродукта, полученного из 2а под действием УФ излучения (кривая 2), а также спектр фотоиндуцированной флуоресценции последнего (кривая 3). Остальные

синтезированные соединения характеризуются подобным фотоиндуцированным изменением спектров поглощения и флуоресценции**.

о 1.6

и/п

I е ,отн. ед. -,2500

1.4

2000

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

300

400

500

600

—1о

700

Рис. 1. Спектры поглощения (1, 2) и флуоресценции (3) соединения 2а в толуоле до (1) и после (2, 3) УФ облучения. Флуоресценция регистрировать при фотовозбуждении светом с длиной волны 420 нм.

Анализ экспериментальных данных, показывает, что исследованные хромоны в исходном состоянии характеризуются интенсивными коротковолновыми полосами поглощения с максимумами, расположенными в УФ области спектра 310-314 нм. При облучении растворов УФ светом они превращаются в фотопродукты, поглощающие и излучающие в видимой области спектра. Фотохимические свойства хромонов 17а,Ь, содержащих нафтопирановый цикл вместо бензопиранового цикла, а в положении 2 фурановый или тиофеновый фрагменты оказались хуже ранее полученных, в которых увеличение цепи сопряжения было достигнуто за счет введения заместителей в положения 2 и 3 хромона. Замещение фснилыюго фрагмента на тиофеновый (2а и 8с) вызывает батохромное смещение полос поглощения (на 30 нм) п флуоресценции (на 20 нм) фотопродукта. Такая замена заместителя при карбонильной группе резко усиливает интенсивность полосы флуоресценции, но снижает устойчивость соединения к необратимым фотопревращениям. Введение брома в метальный фрагмент 3-(5-метилтиофен-2-карбош1л)-2-тиенилхромона дает бромметильное производное 8(1 со значительно большей интенсивностью флуоресценции, что обусловливает его практически приемлемые характеристики.

**Автор выражает благодарность заведующему лабораторией фотохромных систем ЦФ РАН к.ф.-м.н., В.А. Барачевскому и его сотрудникам за проведенное исследование фотохимических свойств хромонов и обсуждение результатов.

2. Спите! хромонов с тиоацильным фрагментом в положении 3 хромоновой

системы

Особое внимание в диссертационной работе уделялось модификации хромонов, которая могла бы привести к улучшению целого ряда фотохимических свойств продуктов фотоперегруппировки в связи с тем, что именно они определяют возможность считывания информации. Важным моментом этого направления явилось установление структуры продукта фотоперегруппировки 23, что позволило целенаправленно осуществлять его модификацию, видоизменяя, соответственно, строение исходных веществ.

В результате продолжительного УФ-облучения хромона 23а был выделен и охарактеризован продукт 23Ь, 'Н ЯМР- и масс-спектры которого подтвердили ранее предложенную структуру, что позволило более четко определить влияние структурных факторов на фотохимические свойства продуктов фотоперегруппировки.

Существенное внимание в работе было уделено синтезу хромонов 24, содержащих в положении 3 тиоацильный или тиоамидные фрагменты. При фотоизомеризации таких соединений возможно образование тиенохромонов 25 (схема 6). ранее полученные встречным синтезом и, которые, как было показано, являются более светостойкими, чем фуранохромоны 23, образующиеся при фотоперегруппировке З-ацил-2-гетарилхромонов.

Схема 6.

О Б

о1

И'

2.1. Синтез модельных соединений на основе тназола

Поскольку синтез бензопиранов 24 оказался непростой задачей, первоначально была оценена возможность протекания такой перегруппировки па более простых объектах, содержащих фрагмент, который, на наш взгляд, непосредственно трансформируется в ходе фотоперегруппировки хромонов - это пропеноновая система, выделенная в структуре 23а (схема 7).

Схема 7.

В диссертации подробно описан синтез модельных, более доступных соединений 26 (схема 8) с аналогичными фрагментами, на которых проверили фотоактивность пропеноновой и пропентионовой систем. Схема 8.

Тиазолы 26 были получены по схеме, включающей взаимодействие морфолина с изотиоцианатом 28 и послед\тощей циклизацией тиоамида 29 в тиазолы 26 реакцией с бромкетонами 30. Карбонильную группу превращали в тиокарбопильную под действием пентасульфида фосфора (схема 9).

Схема 9.

В обсуждении результатов приводятся данные исследования фотохимических свойств полученных тиазолов 26а-(1, которые свидетельствуют о том, что они действительно являются фотоактивными веществами. Таким образом, была подтверждена возможность и целесообразность синтеза хромонов с тиокарбонильной группой.

Следует отметить, что хромоны, содержащие тиокарбоннльные группы в положении 3 и различные заместители положении 2, до нашего исследования не были неизвестпы. Для синтеза тиоаналогов хромонов мы использовали несколько подходов, которые, как мы предполагали, позволяют вводить тиокарбоннльные группы как в конечную хромоновую систему, так и в предшествующие соединения на разных стадиях синтеза хромонов.

2.2. Синтез тиоаналогов хромонов с использованием реакций тноиирования

Первоначально наиболее простым способом получения тиоаналогов хромонов казалось превращение обеих карбонильных групп в 3-ацил-2(2'-гетарил)хромонах в тиокарбоннльные с последующей региоселективной трансформацией серосодержащей функции пиранонового цикла в карбонильную группу, ввиду их разной реакционной способности.

Тионирование хромонов проводилось различными способами. Использовали пентасульфид фосфора, реагент Лавессона и сероводород в различных растворителях и при различных температурах, в условиях микроволнового облучения (схема 10). Однако во всех случаях в реакцию вступала только карбонильная группа пиранонового цикла хромона 23а с образованием монотиопроизводного 31. По-видимому, превращение более реакционноспособной пираноновой кетогруппы в тиокарбонильную группу создает стерические препятствия для дальнейшего тионирования ацилыюго карбонила.

Схема 10.

Р235 ог l_.Fi.

СН2С12 Н2Э, НС1

СНзСИ Нг3, НС1

ЕЮН

23а

На следующем этапе исследовалась возможность введения тиокарбонильных групп на стадии промежуточных продуктов, используя реакции осернения винильных галогенов.

2.3. Синтез тноаналогов хромонов на основе галогенвнннлзамещенных фенолов

Подход предполагал создание тиокарбонилыюй группы путем замены винильных атомов галогенов в халконах на меркаптогруппу. Исходный кетоацетилен 34 был синтезирован по схеме 11, включающей окисление диоксидом марганца пропаргилового спирта 33, полученного взаимодействием фенилацетилена 32 с салициловым альдегидом.

Схема 11.

При взаимодействии с галогенами кетоацетилен 34 образует три- и ди-галогенпроизводные 35-37 (схема 12).

36 (Рг = Н, На1 = I)

37 (К На1 = Вг)

Мопобромпроизводное 38 было синтезировано реакцией присоединения бромоводорода к кетоацетилену в уксусной кислоте (схема 13). Схема 13.

НВг

сн,соон

Оказалось, однако, что полученные соединения очень легко циклизуются под действием оснований и кислот с образованием 2-фенилхромонов, что препятствует их

дальнейшей функционализации, в т.ч. на основе нуклеофильного замещения атома брома на меркапто-группу.

Для предотвращения возможной циклизации мы защитили гидроксильную группу в монобромпроизводном 38, превратив его в ацетат 39 (схема 14). Реакцию проводили в уксусном ангидриде в присутствии бромоводородпой кислоты, которая препятствовала отщеплению атома брома и, таким образом, протеканию процесса циклизации в хромой.

Схема 14.

Располагая продуктом 39 в качестве модельного соединения, мы исследовали возможность получения соединения 40 с тиольной группой с тем, чтобы распространить этот подход на соединение 41, из которого можно было бы получить целевой продукт — структурный аналог вещества 26.

Замещение атома брома в соединении 39 пытались провести сульфидом натрия в ДМФА. гидросульфидом натрия в ДМФА. калиевой солью тиоуксусной кислоты. Во всех случаях, однако, образовывался хромон 42 (схема 15), т.е. в процессе реакции всегда происходило снятие ацетильной группы. Схема 15.

Поскольку попытки модификации полученных галогенпроизводных 35-39 во всех случаях приводили к их циклизации в хромоновый цикл, мы защитили

гидроксильную группу заместителями более устойчивыми в условиях проведения реакции. С этой целью были получены кетоацетилены 43-45 по схеме 11, описанной выше, в которых гидроксигруппа во фрагменте салицилового альдегида защищена метилыюй, бензильной и «рет-бутилдиметилсилилыюй группами.

Действительно, мы обнаружили, что при взаимодействии эфиров 43-45 (схема 16) с калиевой солью тиоуксусной кислоты образуются ранее не описанные в литературе монотиодикетоны 46, содержащие в орто-положении гидроксильную группу или ее эфир. Схема 16.

a) Ме

b) РЬСН2

c) (-Ви(СН3)231

Алкилирование тиола 46Ь не представило сложности - на схеме 17 продемонстрировано получение З-метильного производного монотиодикетона 47. Схема 17.

46Ь 47

Последние (46а-с) были введены в реакцию с хлоранглдридом фуранкарбоновой кислоты (схема 18). Однако даже при варьировании условий проведения реакции, включая использование различных растворителей, не удалось выделить целевой хромой 48 из смеси образующихся продуктов.

О э

О БН

С1

46а-с

В процессе исследования реакционной способности эфиров было обнаружено, что взаимодействие иода в дихлорэтане с соединением 46с привело к образованию в качестве основного продукта 1,2-дитиафульвена 49, который может существовать в виде трех таутомеров:

Строение продукта доказано на основании спектральных данных и рентгеноструктурного анализа, из которого следует, что структура 1,2-дитиафульвена является промежуточной между изомерами 49Л и 49В. Следует отметить, что, как правило, стабилизация положительного заряда на атоме серы в 1,2-дитиафульвенах происходит за счет внешнего аниона, но есть немногочисленные примеры внутренней стабилизации за счет атома азота или кислорода. В диссертации приводится предполагаемая схема образования 1,2-дитиафульвена.

Мы пришли к выводу, что при получении тиопроизводного целесообразно модифицировать уже готовую хромоновую систему, исключая более сложные стадии циклизации в пираноновый цикл. Изучалась, в частности, возможность использования литиевых соединений в синтезе тиопроизводных хромона.

2.4. Синтез тиоаналогов хромонов па основе литннрованных производных

хромопов

В диссертации исследовано взаимодействие литиированпых производных с хлорангидридами тиокислот. Следует отметить, такого типа реакции в литературе не описаны.

Мы показали, что хромон 42 реагирует с хлорангидридом тиобензойной кислоты (схема 19), образуя соответствующее тиокарбонильное соединение 50.

Исследовалась также возможность получения продукта 52 реакцией хлорангидрида тпобензойной кислоты с хромоном 51, содержащим тиофеновый цикл в положении 2 (схема 20). Схема 20.

При этом после проведения реакции тиоацилирования и многократной очистки полученной смеси удалось выделить с небольшим выходом продукт, масс-спектр которого не противоречил структуре хромона 52.

3. Синтез амндопронзводных хромонов

В связи с тем, что хромоны. содержащие в положении 3 амидные и тиоамидные группы, могли представить интерес в качестве фотоактнвных и, несомненно, биологически активных соединений, нами были разработаны методы их синтеза. На наш взгляд, удобными исходными соединениями для этих целей являются нитрилы 53.

З-Цианохромоны представляют значительный интерес в качестве биоактивных веществ и исходных соединений в синтезе производных бензопирапов и различных гетероциклов. В литературе известно несколько подходов к синтезу 3-цианохромонов, однако с их помощью получают продукты с ограниченным набором заместителей, а синтез 3-циаиохро.монов, содержащих в положении 2 гетероциклические фрагменты описан не был. Мы исследовали несколько подходов к синтезу такого рода нитрилов, в

результате чего был предложен новый способ получения этих соединений из кетонитрила 56, полученного раскрытием изоксазольного производного 55 в щелочных условиях по схеме 21. Схема 21.

Альдольная конденсация альдегидов с кетонитрилом 56 протекает быстро, в течение 15-20 минут, и отличается от аналогичных реакций альдольной конденсации Р-дикетонов, которые требуют 6-12 часов. Этот факт свидетельствует о высокой активности метиленовой группы, поэтому, логично было предположить, что О-ацилированные соединения будут с большей эффективностью реагировать с метиленовой группой кетонитрила 56 именно по атому углерода карбонила. Действительно, ацилирование нитрила 56 хлорангидридами кислот приводит к образованию 3-цианохромонов 53 (схема 22).

Схема 22.

оГ"

и:

С1

Ру

Реакция имеет общий характер, не требует труднодоступных реактивов и хроматографических методов очистки продуктов, позволяет получать с хорошими выходами широкую гамму 2-алкил-, 2-арил- или 2-гетарил-З-цианохромонов (53 а-1).

2-Р-С6Н4;

4-Р-С6Н4;

2-Ме-С6Н4;

Ме;

Е1;

СН2РЬ;

Нами синтезирован ряд соединений 58 с амидной группой в положении 3 хромоновой системы гидролизом нитрилов 53 в серной кислоте (схема 23). Схема 23.

сбб

a) И = ^гап-2-у1;

b) Р? = Р1п;

c) К = 4-Р-С6Н4

a) К = Ригап-2-у1; д) И =

b) И = РИ; И) РЧ =

c) Я = Т1пюр11епе-2-у1; ¡) к = с1) (Ч = б-МеШуИЫорГюпе-г-у!; .:

е) К = 2-С1-С6Н4; » * =

Г) К = 4-С1-С6Н4; |/р =

н,о

Тем не менее, при попытках тионирования З-карбамоил-2-фурилхромона 58а под действием гидросульфида натрия или серы в присутствии триэтиламина выделялись лишь исходные соединения. Под действием же пентасульфида фосфора или реагента Лавессона на З-карбамоил-2-фурилхромон (схема 24) по аналогии с данными раздела 2.2. происходило тионирование карбонильной группы в пираноновом цикле с образованием тиохромона 59.

Схема 24.

4. Синтез хромоиов на основе р-епамннопов

Мы предположили, что амидопроизводные хромоиов можно получить реакцией енаминокетонов с изоциаиатами. Из предполагаемой схемы реакции (схема 25) следует, что протеканию процесса будут способствовать полярные растворители.

Действительно, при проведении процесса в ДМФА прн нагревании нам удалось выделить соответствующий хромон 63, содержащий амидную г руппу. Реакция в менее полярных растворителях (ТГФ, дихлорэтан) не идет. Строение соединения доказывалось на основании спектральных данных и рентгеноструктурного анализа.

Реакция носит общий характер и позволяет получать амиды, имеющие различные заместители, в две стадии (схема 26), тогда как описанные в литературе процедуры синтеза таких соединений включают не менее 4-х стадий.

Схема 26.

ОН 64

^N00

ОМР 110-120 °С

О 65

И1 = Вг, СН3, Н;

К2 = Р11, 3-С1-СеН4; 4-С1-С6Н4;

2-С1-4-С1-С6Н3; парЬ№а1еп-2-у1;

ЯМСО РМР 110-120 °С

К = Р11, 3-С1-С6Н4; парЬ№а1епе-2-у1;

При распространении этого подхода на изотиоцианаты метод дает возможность получать также практически не описанные для этого класса соединений хромоны 68, 69 с тиокарбамоильными группами (схема 27). Схема 27.

^^ ♦ ршсэ омр,

I 110-120 °С

ОН О

ОН 66

^ ОМР | + РЬ^СЭ -»110-120 °С

Подчеркнем, что ранее ни изоцианаты, ни изотиоцианаты не применялись на стадии гетероциклизации в хромоновую систему.

Полученные амиды, судя по литературным данным, могут представить интерес в качестве ингибиторов моноаминоксидазы и. кроме того, они являются ценными исходными соединениями в синтезе различных биоактивных соединений. В частности, такие амиды можно использовать в синтезе дизамещеииых пиразолов 72 и 73, которые, как описано в литературе, исследуются в качестве противораковых средств. Они образуются гладко при взаимодействии 2-хромонкарбоксамидов с гидразингидратом при комнатной температуре (схема 28).

Схема 28.

о о

мн,-ын, Н20

М. 40 тт

О О

О N1-1 70 N4,

ОН N 71 Ц

a) Я = РГ);

b) К = 3-С1-С6Н„

c) Я = 4-С1-С6Н4

NN,-N4, Н,0

г.|. 40 гтпп

ОН НЫ — N

Строение пиразолов было доказано на основании спектральных характеристик и рентгеноструктурного анализа.

Последующий гидролиз пиразолов в уксусной кислоте привел к образованию производных пиразолокумарина 74, 75 (схема 29), которые на основании литературных сведений, представляют интерес в качестве антибактериальных средств.

Схема 29.

НЫ-N

ОН НИ—N

СН3СООН

01 60 °с

ВЫВОДЫ

1. Получены новые ацил- и карбамоилхромоны и исследована их реакционная способность и спектрально-флуоресцентные характеристики.

2. Разработаны методы синтеза бромметильных производных З-ацил-2-гетарилхромонов, проведена функционализация синтезированных хромонов с помощью нуклеофильных реакций, получена полимерная система на основе олигосилазанов. иммобилизированных на полимерной подложке.

3. Предложены способы получения хромонов с увеличенной цепью сопряжения в бензопирановом фрагменте и хромона, содержащего в ацилыюй группе в положении 3 3,4-этилендиокситиофеновый фрагмент.

4. Разработан новый метод получения 3-цианохромонов, имеющих различные заместители в положении 2, в том числе и гетероциклические фрагменты.

5. Предложен новый подход к синтезу хромонов, содержащих в положении 3 амидные или тиоамидные группы на основе реакций р-енаминонов с изоцианатами и изотиоцианатами, представляющие интерес в качестве ингибиторов моноаминоксидазы.

6. Показана возможность превращения амидов под действием гидразина в полифункциональные пиразолы с последующей трансформацией в производные кумарина.

7. Исследование фотохимических свойств полученных соединений, показало, что ряд хромонов может представить интерес для создания регистрирующих сред.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. К. S. Levchenko, I. S. Semenova, V. N. Yarovenko, P. S. Shmelin, M. M. Krayushkin. Facile syntheses of 2-substituted 3-cyanochromones. Tetrahedron Letters, 2012, 53, 36303632.

2. И.С. Семенова, К.С. Левченко, В.Н. Яровенко, М.М. Краюшкин, В.А. Барачевский, О.И. Кобелева, Т.М. Валова. Синтез и модификация светочувствительных З-ацил-2-гетарилхромонов, содержащих бромметильную группу в ацшьном фрагменте. Изв. АН, Сер. хим., 2012, № 9, с. 1745-1752.

3. И.С. Семенова, К.С. Левченко, В.Н. Яровенко, М.М. Краюшкин, В.А. Барачевский, Ю.А. Пьянков, Т.М. Валова, О.И Кобелева. Светочувствительные производные 3-ацетил-2(2'-гетарил)хромонов для фотоиндуцируемых люминесцентных сред. III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста. Москва, 2010, с. 184.

4. И.С. Семенова, К.С. Левченко, В.Н. Яровенко, М.М. Краюшкин, В.А. Барачевский, Ю.А. Пьянков, Т.М. Валова, О.И Кобелева. Синтез бромпроизводных 3-ацетгш-2(2'-гетарил)хромонов для фотоиндуцируемых люминесцентных сред. IV Молодежная конференция ИОХ РАН, Тезисы докладов, Москва, 2010, с. 170.

5. И.С. Семенова, К.С. Левченко, В.Н. Яровенко, М.М. Краюшкин, Калик М.А., В.А. Барачевский. Ю.А. Пьянков, Т.М. Валова, О.И Кобелева. Синтез фоточувствительных производных тиазола. V Молодежная конференция ИОХ РАН, Тезисы докладов. Москва, 28 - 29 марта 2012, с. 164.

6. И.С. Семенова, К.С. Левченко, В.Н. Яровенко, М.М. Краюшкин, Т.К. Барышникова. Удобные методы получения 4-окси-4Н-хромен-3-карбонитрнлов. V Молодежная Конференция ИОХ РАН Москва, 28 - 29 марта 2012, с 166.

7. V.N. Yarovenko, I. S. Semenova, K.S. Levchenko, М.М. Krayushkin, V.A. Barachevsky, T.M. Valova, O.I. Kobeleva, G.D. Markova, V.A. Vasnev, B.A. Izmailov. New chromone based photosensitive polymer for three-dimensional optical memory. 3-й Международный Симпозиум имени академика А.Н. Теренина "Molecular photonics" Санкт-Петербург, 2012 г., с. 206.

Подписано в печать 24.10.2012г. Заказ № 1655А Условный печатный лист 1.5 Тираж 120шт. Отпечатано в типографии «ИноПринт» г.Москва, Варшавское шоссе, д.26 тел.: (495) 789-19-42

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Семенова, Ирина Сергеевна

Введение.

1.Методы синтеза хромонов (литературный обзор).

1.1 Синтез монозамещенных хромонов

1.1.1. Методы получения на основе 1,3-дикетонов.

1.1.2 Разные методы получения монозамещенных хромонов.

1.2 Синтез дизамещенных хромонов.

1.2.1 Синтезы на основе 1,3-Дикетонов.

1.2.2 Циклизация под действием ангидридов и хлорангидридов кислот.

1.2.3 Разные методы получения дизамещенных хромонов.

1.3 Синтезы хромонов на основе (3-енаминонов.

1.4 Синтезы на основе халконов.

1.5 Синтез на основе производных ацетилена.

1.5 Синтез хромонов, содержащих амидные группы.

1.6 Синтез фотоактивных З-ацил-2-гетарилхромонов.

2. Обсуждение результатов

2.1. Постановка задачи.

2.2 Синтез и модификация бромметилсодержащих З-ацил-2-гетарилхромонов.

2.3 Синтез хромонов с увеличенной цепью сопряжения и хромона, содержащего 3,4-этилендиокситиофеновый фрагмент (ЕБОТ).

2.4 Синтез хромонов с тиоацильным фрагментом в положении 3 хромоновой системы.

2.5 Синтез модельных соединений на основе тиазола.

2.6 Синтез тиоаналогов хромонов с использованием реакций тионирования.

2.7 Синтез тиоаналогов хромонов на основе галогенвинилзамещенных фенолов.

2.8 Синтез тиоаналогов хромонов на основе литиированных производных хромонов.

2.9 Синтез амидопроизводных хромонов.

2.10 Синтез хромонов на основе (3-енаминонов.

3. Экспериментальная часть.

5. Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства ацил- и карбамоилхромонов и их аналогов"

Актуальность темы. Значительный синтетический потенциал хромонов и возможность создания на их основе разнообразных продуктов с полезными свойствами обусловливает неизменный интерес к этому классу соединений. Их структура, например, входит в состав различных природных веществ, хромоны широко применяются в синтезе лекарственных продуктов. Недавно проведенные исследования показали, что амидосодержащие хромоны перспективны в качестве антиоксидантов, селективных антагонистов рецепторов меланин-концентрирующего гормона-1 (МСН-1), лигандов аденозиновых рецепторов и ингибиторов моноаминоксидазы, применяемых при лечении депрессивных расстройств, которые, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения к 2020 году выйдут на первое место среди всех заболеваний, обогнав сегодняшних лидеров — инфекционные и сердечно-сосудистые заболевания.

Менее изученной, но быстро развивающей областью исследований является также использование хромонов в создании фотоактивных соединений. Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН было показано, что З-ацил-2-гетарил-хромоны перспективны в качестве компонентов регистрирующих сред для многослойных оптических дисков архивного типа со сверхвысокой информационной емкостью.

Все вышеописанное инициирует дальнейшее развитие химии хромонов, причем наиболее перспективными направлениями нам представлялись разработка новых подходов к синтезу хромонов с заместителями, содержащими карбонильные группы - амидные или ацильные фрагменты и изучение их реакционной способности.

Цель работы. Целью диссертационного исследования являлась разработка методов синтеза и изучение свойств новых амидопроизводных хромонов и З-ацил-2-гетарилхромонов, а также их аналогов, которые могут представлять интерес, главным образом, в качестве компонентов регистрирующих сред, но возможно, перспективны и как ингибиторы моноаминоксидазы.

Научная новизна. Разработаны новые способы получения хромон-3-карбоксамидов и исследованы новые подходы к синтезу производных 3-ацил-2-гетарилхромонов и их аналогов.

Синтезированы З-ацил-2-гетарилхромоны с бромметильными группами с целью последующего использования в синтезе разнообразных бензопиранов, а также создания полимерной системы на основе олигосилазанов, иммобилизованных на полимерной подложке.

Однозначно доказана структура продукта фотоперегруппировки 3-бензоил-2-фурилхромона, на модельных соединениях показано, что 3-гетарилпроп-2-ен-1 -тионовые системы также фотоактивны и могут быть использованы для создания фоточувствительных веществ. Исследована возможность получения З-ацил-2-гетарилхромонов, содержащих такие пропентионовые фрагменты, в результате чего предложен новый подход к синтезу хромонов, имеющих в положении 3 амидные или тиоамидные группы на основе реакций (3-енаминонов с изоцианатами и изотиоцианатами.

Разработан новый метод получения 3-цианохромонов с различными заместителями, в том числе и гетероциклическими, в положении 2.

Исследованы спектрально-кинетические характеристики полученных хромонов.

Практическаязначимость. Показана целесообразность использования синтезированных новых З-ацил-2-гетарилхромонов в качестве светочувствительных компонентов и мономеров для регистрирующих сред.

Разработаны способы синтеза пиразолов и кумаринов из 2-хромонкарбоксамидов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на IV Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2010 г), V Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2012 г) (2 доклада), III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, (Москва, 2010 г), 3-ем Международном Симпозиуме имени академика А.Н. Теренина "Molecular photonics" (Санкт-Петербург, 2012 г).

Публикации. Основное содержание работы изложено в 2 научных статьях и 5 тезисах на научных конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 158 наименований. Работа изложена на 140 страницах.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

2. Разработаны методы синтеза бромметильных производных З-ацил-2-гетарилхромонов, проведена функционализация синтезированных хромонов с помощью нуклеофильных реакций, получена полимерная система на основе олигосилазанов, иммобилизированных на полимерной подложке.

3. Предложены способы получения хромонов с увеличенной цепью сопряжения в бензопирановом фрагменте и хромона, содержащего в ацильной группе в положении 3 3,4-этилендиокситиофеновый фрагмент.

5. Предложен новый подход к синтезу хромонов, содержащих в положении 3 амидные или тиоамидные группы на основе реакций (3-енаминонов с изоцианатами и изотиоцианатами, представляющие интерес в качестве ингибиторов моноаминоксидазы.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Семенова, Ирина Сергеевна, Москва

1. N.-G. Li, Z.-H. Shi, Y.-P. Tang, H.-Y. Ma, J.-P. Yang, B.-Q. Li, Z.-J. Wang, S.-L. Song, J.-A. Duan. / Synthetic strategies in the construction of chromones I J. Heterocycl. Chem., 2010, 47, 785-799.

2. M. A. Ibrahim, T. E. Ali, Y. A. Alnamer, Y. A. Gabr. / Synthesis and chemical reactivity of 2-methylchromones IARKJVOC, 2010, i, 98-135.

3. V. Ya. Sosnovskikh. / Synthesis and reactions of halogen-containing chromones / Rus. Chem. Rev., 2003, 72, 489-516.

4. Hasan, Aurangzeb; Mughal, E. U.; Sadiq, A. / Structure Activity Relationship Studies of Some Potent Antifungal Flavones, 4-Thioflavones and 4-Iminoflavones / Asian J. Chem., 2012, 24, 4361^1364.

5. D. Sarkar; R. Venkateswaran. / Biomimetic type approach to the tricyclic core of xyloketals. Application to a short, stereocontrolled synthesis of alboatrin and first synthesis of xyloketal / Tetrahedron, 2011, 67, 4559^1568.

6. M. Vimal, U. Pathak, S. Mathur, L. K. Pandey, M. V. S. Suryanarayana. / Silica-PCL5: An Efficient and Reusable Catalyst for Cyclodehydration of 1, 3-Diketones to Flavones / Heterocycl. Comm., 2010, 16, 151-154.

7. C. I. C. Esteves; C. M. Brito, A. M. S. Silva; J. A. S. Cavaleiro, C. M. M. Santos. / Synthesis of Novel 1-Aryl-9H-xanthen-9-ones / Synlett, 2011, 10, 1403-1406.

8. X. Zheng, F. F. Zhao, Y. M. Liu, X. Yao, Z. T. Zheng, X. Luo, D. F. Liao. / Synthesis and Preliminary Biological Evaluation of Chrysin Derivatives as Potential Anticancer Drugs / Med. Chem., 2010, 6, 6—8.

9. J. Zhao, Y. Zhao, H. Fu. / K2C03-Catalyzed Synthesis of Chromones and 4-Quinolones through the Cleavage of Aromatic C-O Bonds / Org. Lett., 2012, 14, 2710-2713.

10. L. A. Stubbing, F. F. Li, D. P. Furkert, V. E. Caprio, M. A. / Brimble Access to 2-alkyl chromanones via a conjugate addition approach / Tetrahedron, 2012, 68, 6948-6956.

11. R. S. Varma, R. K. Saini, R. J. Dahiya. / An Expeditious Synthesis of Flavones on Montmorillonite Clay with Microwaves / Chem. Res. (S), 1998, 348-349.

12. S. R. Sarda, M. Y. Pathan, V. V. Paike, P. R. Pachmase, W. N. Jadhav, R. P. Pawar / A facile synthesis of flavones using recyclable ionic liquid under microwave irradiation / ARKIVOC, 2006, xvi, 43-48.

13. H. S. Mahal, K. Venkataraman. / A synthesis of flavones at room temperature / Curr. Sei., 1933, 2, 214—215.

14. H. S. Mahal, K. Venkataraman. / Synthetical experiments in the chromone. group. XIV. Action of sodamide on l-acyloxy-2-acetonaphthones / J. Chem. Soe., 1934, 11, 1767-1769.

15. C. Dyrager, L. N. Möllers, L. Karlsson Kjäll, J. P. Alao, P. Diner, F. K. Wallner, P. Sunnerhagen, M. Gnatli / Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Chromone-Based p38 MAP Kinase Inhibitors / J. Med. Chem., 2011, 54, 7427-7431.

16. A. Horvath, P. Nussbaumer, B. Wolff, A. Billich. / 2-(l-Adamantyl)-4-(thio)chromenone-6-carboxylic Acids: Potent Reversible Inhibitors of Human Steroid Sulfatase / J. Med. Chem., 2004, 47, 4268-4276.

17. L. Tang, S. Zhang, J. Yang, W. Gao, J. Cui, T. Zhuang. / A Novel Approach to the Synthesis of 6-Amino-7-hydroxy-flavone / Molecules, 2004, 9, 842-848.

18. L. Tang, S. Zhang, J. Yang, W. Gao, J. Cui, T. Zhuang. / Novel and Convenient One-Pot Synthesis of 3-Aroyl-7-Hydroxy-6-Nitroflavones / Synth. Comm., 2005, 35, 315-323.

19. M. Matsugi, M. Takeda, A. Takahashi, T. Tazaki, H. Tamura, T. Shioiri. / An Effective Synthesis of 5,4'-Disubstituted Flavones via a Cesium Enolate Assisted Intramolecular ipso-Substitution Reaction / Chem. Pharm. Bull., 2010, 58, 1107-1110.

20. M. Tsukayama, H. Wada, Y. Kawamura, K. Yamashita, M. Nishiuchi. / Regioselective Synthesis of 6-Alkyl and 6-Prenylpolyhydroxyisoflavones and 6-Alkylcoumaronochromone Derivatives / Chem. Pharm. Bull., 2004, 52, 1285-1289.

21. S. Klutchko, M. P. Cohen, J. Sharel, Jr. and M. von Strandtmann. / Heterocyclic Synthesis with (3-Ketosulfoxides IV. Synthesis of 3-Substituted Chromones / J. Heterocycl. Chem., 1974,11, 183-188.

22. S. G. Jagadeesh, G. L. D Krupadanam, G. Srimannarayana. / Selective C-3 Monochlorination of 2-Methylchromones and Chromone-2-Carboxaldehydes / Synth. Commun., 1998, 28, 3827-3833.

23. K. A. Ismail, T. Abd El Aziem. / Synthesis and biological evaluation of some novel 4H-benzopyran-4-one derivatives as nonsteroidal antiestrogens / Eur. J. Med. Chem., 2001, 36, 243-253.

24. M. M. Ali, S. T. Sana; K. C. Rajanna, P. K. Saiprakash. / Ultrasonically accelerated Vilsmeier-Haack cyclisation and formylation reactions / Synth. Comm., 2002, 32, 1351— 1356.

25. W. K. Su, Z. H. Li, L. Y. Zhao. / One-pot synthesis of 3-formylchromones from bis-(trichloromethyl)carbonate-DMF / Org. Prep. Proced. Int., 2007, 39, 495-502.

26. S. S. Ibrahim. / Uses of o-Hydroxybenzoylacetone in the Synthesis of Some Substituted 2-Methylchromones, Chelating Agents, and Related Materials / Ind. Eng. Chem. Res., 2001, 40, 37-38.

27. H. Miyake, S. Nishino, A. Nishimura, M. Sasaki. / New Synthesis of 3-Bromoflavones via Bromination of l-(2-Hydroxyphenyl)-3-arylpropane-l,3-dione by CuBr2, and Conversion into 3-Aminoflavones / Chem. Lett., 2007, 36, 522—523.

28. H. Takeno, M. Hashimoto, Y. Koma, H. Horiai, H. Kikuchi. / Bis-l,4-dihydronicotinamides. Intramolecular Electronic Interaction and Its Consequence in the Reduction of a Carbonyl Substrate in Aprotic Solvents I J. C. S. Chem. Comm., 1981,10, 474-475.

29. J. Allan, R. Robinson. / An accessible derivative of chromonol / J. Chem. Soc., 1924, 125, 2192-2195.

30. C.-C. Peng, T. Rushmore, G. J. Crouch, J. P. Jones. / Modeling and synthesis of novel tight-binding inhibitors of cytochrome P4502C9 / Bioorg. Med. Chem., 2008,16, 4064-^074.

31. P. Königs, О. Neumann, О. Kataeva, G. Schnakenburg, S. R. Waldvogel, Convenient Synthesis of 3-Cinnamoyl-2-styrylchromones: Reinvestigation of the Baker-Venkataraman Rearrangement / Eur. J. Org. Chem., 2010, 6417-6422.

32. I. C. Henao Castañeda, S. E. Ulic, С. O. Delia Védova, N. Metzler-Nolte, J. L. Jios. / One-pot synthesis of 2-trifluoromethylchromones / Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1436-1440.

33. C. Riva, C. DeToma, L. Donadd, C. Boi, R. Pennini, G. Motta, A. Leonardi. / New DBU (l,8-Diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene) Assisted One-Pot Synthesis of 2,8-Disubstituted 4H-l-Benzopyran-4-ones / Synthesis, 1997, 195-201.

34. C. F. Chee, M. J. C. Buckle, N. Abd. Rahman. / An efficient one-pot synthesis of flavones / Tetrahedron Lett., 2011, 52, 3120-312.

35. L. Wen, H. Zhang, H. Lin, Q. Shen, L. Lu. / A facile synthetic route to 2-trifluoromethyl-substituted polyfunctionalized chromenes and chromones / J. Fluorine Chem., 2012, 133, 171-177.

36. Y.-W Kim, R. W. Brueggemeier. / A convenient one-pot synthesis of 2-(alkylthio)isoflavones from deoxybenzoins using a phase transfer catalyst / Tetrahedron Lett., 2002, 43,6113-6116.

37. A. S. Shawali. / Bis-Enaminones as versatile precursors for terheterocycles: synthesis and reactions / ARKIVOC, 2012, i, 383-431.

38. D. Ostrovskyi, V. O. Iaroshenko, I. Ali, S. Mkrtchyan, A. Villinger, P. Langer, A. Tolmachev. / 3-Methoxalylchromone a Versatile Reagent for the Regioselective 1-Desazapurine Synthesis / Synthesis, 2011,1, 133-141.

39. Пат. W02012/40641 (A2), ARRAY BIOPHARMA INC.; Compounds for treating neurodegenerative disease / K. W. Hunt, T. P. Tang. A. A. Thomas; заявлено 23.09.2011, опубл. 29.03.2012.

40. M. Khoobi, A. Shafiee, M. Alipour, S. Zarei, F. Jafarpour. / A facile routeto flavone and neoflavone backbones via a regioselectie palladiumcatalyzed oxidative Heck reaction / Chem. Comm., 2012, 48, 2985-2987.

41. T. Korenaga, K. Hayashi, Y. Akaki, R. Maenishi, T. Sakai. / Highly Enantioselective and Efficient Synthesis of Flavanones Including Pinostrobin through the Rhodium-Catalyzed Asymmetric 1,4-Addition / Org. Lett., 2011,13, 2022-2025.

42. Пат. US2011/72185 (Al); Therapeutic drug for adult T-cell leukemia / M. Baba, Y. Hashimoto; заявлено 22.08.2009, опубл. 14.07.2011.

43. Т. Patonay, A. Vasas, A. Kiss-Szikszai, A. M. S. Silva, J. A. S. Cavaleiro. / Efficient Synthesis of Chromones with Alkenyl Functionalities by the Heck Reaction / Australian J. Chem.; 2010, 63, 1582-1593.

44. I. Yokoe, K. Maruyama, Y. Sugito, T. Harashida, Y. Shirataki. / Facile synthesis of 3-substituted chromones from an enaminoketone / Chem. Pharm. Bull, 1994, 42, 1697-1699.

45. M. C. Bryan, K. Biswas, T. A. N. Peterkin, R. M. Rzasa, L. Arik, S. G. Lehto, H. Sun, F.-Y. Hsieh, C. Xu, R. T. Fremeau, R. J. Allen. / Chromenones as potent bradykinin B1 antagonists / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 619-622.

46. S. Zhiliang, W. Chunquan, Z. Tiantian, L. Yikai; F. J. Jia; H. Sun, H. Zhong, C. Niu, K. Li, / Design, Synthesis, and Antihepatitis В Virus Activities of Novel 2-Pyridone Derivatives / J. Med. Chem., 2010, 53, 660-668.

47. C. R. Eisnor, R. A. Gossage, P. N. Yadav. / Oxazoline Chemistry. Part 11: Syntheses of natural and synthetic isoflavones. stilbenes and related species via C-C bond formation promoted by a Pd-oxazoline complex / Tetrahedron, 2006, 62, 3395-3401.

48. A. Ikedo, I. Hayakawa, T. Usui, S. Kazami, H. Osad, H. Kigoshi. / Structure-activity relationship study of glaziovianin A against cell cycle progression and spindle formation of HeLa S3 cells / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 20, 5402-5404.

49. M. A. Selepe, S. E. Drewes, F. R. van Heerden. / Total Synthesis of the Pyranoisoflavone Kraussianone 1 and Related Isoflavones / J. Nat. Prod. 2010, 73, 1680-1685.

50. J. D. St. Denis, J. S. Gordon I.V., V. M. Carroll, R. Priefer. / Novel Synthesis of the Isoflavone Genistein/Synthesis, 2010,10, 1590-1592.

51. S.-Y. Zheng, Z.-W. Shen. / Total synthesis of Hirtellanine A / Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2883-2887.

52. K. F. Biegasiewicz, J. D. St. Denis, V. M. Carroll, R. Priefer. / An efficient synthesis of daidzein, dimethyldaidzein, and isoformononetin / Tetrahedron Lett., 2010, 51, 4408-4410.

53. Y. K. Zhang, Z. L. Lv, C. J. Niu, K. Li. / Synthesis and anti-HBV activity of novel 5-substituted pyridin-2(l//)-one derivatives / Chinese Chem. Lett., 2012, 21, 290-292.

54. G. Li, Z.-T. Zhang, L.-Y. Dai, Y.-L. Du, D. Xue. / Synthesis of Novel Disubstituted Pyrazolol,5-tf.pyrimidines, Imidazo[l,2-a]pyrimidines, and Pyrimido[l,2-ajbenzimidazoles Containing Thioether and Aryl Moieties / Helv. Chim. Acta, 2012, 95, 989-997.

55. J.-P. Wan, Y.-J. Pan. / Chemo-regioselective synthesis of 6-unsubstituted dihydropyrimidinones, 1,3-thiazines and chromones via novel variants of Biginelli reaction / Chem. Comm., 2009,19, 2768-2770.

56. S. K. Panja, S. Maiti, C. Bandyopadhyay. / Synthesis of 3-allylchromones, homoisoflavones and bischromones from (E)-l-(2-Hydroxyphenyl)-3-(N,N-dimethylamino)prop-2-en-l-one / J. Chem. Res. Synop., 2010,10, 555-558.

57. T. Ghosh, S. Saha, C. Bandyopadhyay. / Synthesis of 2,2'-Diaminobischromones Using a Modified Procedure for the Rearrangement of 5-(2-Hydroxyphenyl)isoxazole to 2-Aminochromone / Synthesis, 2005, 11, 1845-1849.

58. W. Loewe, N. Matzanke. / Synthesis of flavone-3-sulfonylureas / J. Heterocycl. Chem., 1996, 3, 943-948.

59. M. Deodhar, D. Stc. Black, N. Kumar. / Synthesis of New Biheterocycles by a One-Pot Sonogashira Coupling Reaction / Heterocycles, 2011, 82, 1489-1501.

60. A. V. Chate, R. S. Joshi, P. G. Mandhane, C. H. Gill, S. R. Mohekar. / (Phenylthio)Phenyl)-l//-Pyrazole-2(5//)-Carbothioamide Analogues of 2-(4-(Phenylthio)Phenyl)-4//-Chromen-4-One / Phosph., Sulf. and Silicon and Relat. Elem., 2012,187, 327-335.

61. K. Yamasaki, E. Kato, J. Kawabata, R. Hishiki. / Study of Kaempferol Glycoside as an Insulin Mimic Reveals Glycon To Be the Key Active Structure / Med. Chem. Lett., 2011, 2, 17-21.

62. Z. Du, K. Zhang, H. Ng, H. Zeng, J. Wang. / Ionic liquid mediated Cu-catalyzed cascade oxa-Michael-oxidation: efficient synthesis of flavones under mild reaction conditions / Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6930-6933.

63. G. Sagrera, A. Bertucci, A. Vazquez, G. Seoane. / Synthesis and antifungal activities of natural and synthetic biflavonoids / Bioorg. Med. Chem., 2011, 19, 3060-3073.

64. C. Chiruta, D. Schubert, R. Dargusch, P. Maher. / Chemical Modification of the Multitarget Neuroprotective Compound Fisetin / J. Med. Chem., 2012, 55, 378-389.

65. X. Ren, J. Wang, L.-L. Shen, W. Li, M. Cheng, O. Muraoka. / An Efficient Total Synthesis of Resokaempferol 3-0-/?-d-Glucoside / Chem. Lett., 2011, 40, 1135-1137.

66. C.-Y. Chen, C.-T. Chen. / A PNIPAM-based fluorescent nanothermometer with ratiometric readout / Chem. Comm., 2011, 47, 994-996.

67. B. Liu, H. Wang, T. Wang, Y. Bao, F. Du, J. Tian, Q. Li, R. Bai. / A new ratiometric ESIPT sensor for detection of palladium species in aqueous solution / Chem. Comm., 2012, 48, 2867-2869.

68. A. Bouraioua, A. Debachea, A. Belfaitah, F. Berreeb, B. Carbonib, S. Bouacidac, T. Royneld. / Efficient Syntheses of New Chromone- and Chromanequinoline Hybrids and their Aza-analogs / Lett, in Org. Chem., 2011, 8, 374-379.

69. B. S. Jayashree, J. C. Thejaswini, Y. Nayak, D. V. Kumar. / Synthesis of novel flavone acyl esters and correlation of log P value with antioxidant and antimicrobial activity / Asian J. Chem., 2010, 22, 1055-1066.

70. R. C. Kamboj, R. Arora, D. Kumar, G. Sharma. / Photo-reorganization of 3-alkoxy-6-chloro-2-(thiophen-3-yl)-4#-chromen-4-ones: Regioselective cyclization via y-hydrogen abstraction / J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 2011, 220, 124-133.

71. M. A. Arai, M. Sato, K. Sawada, T. Hosoya, and M. Ishibashi. / Efficient Synthesis of Chromone and Flavonoid Derivatives with Diverse Heterocyclic Units / Chem. Asian J., 2008, 3, 2056-2064.

72. M. Yoshida, Y. Fujino, K. Saito, T. Doi. / Regioselective synthesis of flavone derivatives via DMAP-catalyzed cyclization of o-alkynoylphenols / Tetrahedron, 2011, 67, 9993-9997.

73. В. M. O'Keefe, N. Simmons, S. F. Martin. / Facile access to sterically hindered aryl ketones via carbonylative cross-coupling: application to the total synthesis of luteolin / Tetrahedron, 2011, 67, 4344-4351.

74. J. Renault, Z. Qian, P. Uriac, N. Gouault, / Electrophilic carbon transfer in gold catalysis: synthesis of substituted chromones / Tetrahedron Lett., 2011, 52, 2476—2479.

75. С. Zhou, A. V. Dubrovsky, R. C. Larock / Diversity-Oriented Synthesis of 3-Iodochromones and Heteroatom Analogues via ICl-Induced Cyclization / J. Org. Chem., 2006, 71, 16261632.

76. F. Lin, T.-H. Duh, W.-D. Lu, J.-L. Lee, C.-Y. Lee, C.-C. Chen, M.-J. Wu. / Synthesis of 3-Halogenated Flavonoids via Electrophile-Promoted Cyclization of 2-(3-Aryl-2-propynoyl)anisoles / J. Chinese Chem. Soc., 2004, 51, 183—186.

77. E. Awuah, A. Capretta. / Access to Flavones via a Microwave-Assisted, One-Pot Sonogashira-Carbonylation-Annulation Reaction / Org. Lett., 2009, 11, 3210—3213.

78. X. Fan, Y. Wang, Y. Qu, H. Xu, Y. He, X. Zhang, J. Wang. / Tandem Reactions Leading to Bicyclic Pyrimidine Nucleosides and Benzopyran-4-ones / J. Org. Chem., 2011, 76, 982985.

79. K. N. Tiwari, J.-P. Monserrat, F. D. Montigny, G. Jaouen, M.-N. Rager, E. Hillard. / Synthesis and Structural Characterization of Ferrocenyl-Substituted Aurones, Flavones, and Flavonols / Organomet., 2011, 30, 5424-5432.

80. H. Lee, K. Lee, J. K. Jung, J. Cho, E. A. Theodorakis. / Synthesis and evaluation of 6-hydroxy-7-methoxy-4-chromanone- and chroman-2-carboxamides as antioxidants. / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15, 2745-2748.

81. A. Gaspar, J. Reis, S. Kachler, S. Paoletta, E. Uriarte, K.-N. Klotz, S. Moro, F. Borges. / Discovery of novel A3 adenosine receptor ligands based on chromone scaffold / Biochem. Pharmacol., 2012, 84, 21-29.

82. A. Gaspar, J. Reis, M. J. Mato, E. Uriarte, F. Borges. / In search for new chemical entities as adenosine receptor ligands: Development of agents based on benzo-y-pyrone skeleton / Eur. J. Med. Chem., 2012, 54, 914-918.

83. A. Gaspar, J. Reis, A. Fonseca, N. Milhazes, D. Vina, E. Uriarte, F. Borges. / Chromone 3-phenylcarboxamides as potent and selective MAO-B inhibitors / Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, 21, 707-709.

84. A. Gaspar. / Chromone, a Privileged Scaffold for the Development of Monoamine Oxidase Inhibitors I J. Med. Chem., 2011, 54, 5165-5173.

85. T. K. Macklin, J. Panteleev, V. Snieckus. / Carbamoyl translocations by an anionic orthoFries and cumulenolate -acylation pathway: regioselective synthesis of polysubstituted chromone 3- and 8-carboxamides / Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 2097-2101.

86. M. A. Ibrahim. / Ring transformation of chromone-3-carboxamide Tetrahedron, 2009, 65, 7687-7690.

87. V. Ya. Sosnovskikh, V. S. Moshkin, M. I. Kodess / Reactions of 3-(polyfluoroacyl)chromones with hydroxylamine: synthesis of novel RF-containing isoxazole and chromone derivatives / Tetrahedron, 2008, 64, 7877-7889.

88. V. Ya. Sosnovskikh, V. S. Moshkin, M. I. Kodess. / Structure and reactivity of 2-amino-3-carbamoylchromone / Russ. Chem. Bull., 2009, 58, 1253-1258 (H36.AH, Cep. Xum., 2009, 58, 1218-1223).

89. S. Maiti, S. K. Panja, C. Bandyopadhyay. / An organocatalytic rearrangement of 2-(N-alkyl-aryl-)amino-4-oxo-4//-l-benzopyran-3-carbaldehyde. / Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1946-1948.

90. A. G. Neo, J. Diaz, S. Marcaccini, C. F. Marcos. / Conjugate addition of isocyanides to chromone 3-carboxylic acid: an efficient one-pot synthesis of chroman-4-one 2-carboxamides / Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 3406-3416.

91. T. Walenzyk, C. Carola, H. Buchholz, B. Konig / Chromone derivatives which bind to human hair / Tetrahedron, 2005, 61, 7366-7377.

92. P. S. Bevan, G. P. Ellis. / Synthesis and some reactions of ethyl 3-bromo-4-oxochromen-2-carboxylate / J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 8, 1705-1709.

93. R. Kumar, M. Yusuf. / Chromones and bischromones: an account of photoinduced reactions / ARKIVOC, 2006, xi, 239-264.

94. S.-W. Yang, A. Elangovan, T.-I. Ho. / Donor-substituted phenyl-^-chromones: electrochemiluminescence and intriguing electronic properties / Photochem. Photobiol. Sci., 2005, 4, 327-332.

95. A. C. Gutierrez, M. H. Gehlen. / Time resolved fluorescence spectroscopy of quercetin and morin complexes with Al3+ / Spectrochim. Acta Part A: Mol. Biomol. Spectosc., 2002, 58, 83-89.

96. A. S. Klymchenko, T. Ozturk, V. G. Pivovarenko, A. P. Demchenko. / 3-Hydroxychromone with dramatically improved fluorescence properties / Tetrahedron Lett., 2001, 42, 7967-7970.

97. V. A. Barachevsky, Y. P. Strokach, Y. A. Puankov, О. I. Kobeleva, Т. M. Valova, K. S. Levchenko, V. N. Yarovenko, M. M. Krayushkin. / Light-sensitive heterocyclic compounds for information nanotechnologies / ARKIVOC, 2009, ix, 70-95.

98. R. T. Cummings, J. P. Diio, G. A. Kraffit. / Photoactivable fluorophores. 2. Synthesis and photoactivation of functionalized 3-aroyl-2-(2-furyl)-chromones / Tetrahedron Lett., 1988, 29, 69-72.

99. M. M. Krayushkin, K. S. Levchenko, V. N. Yarovenko, L. V. Christoforova, V. A. Barachevsky, Y. A. Puankov, Т. M. Valova, О. I. Kobelevab, K. Lyssenko. / Synthesis and reactivity of l-aryl-9#-thieno3,4-b.chromon-9-ones. / New J. Chem., 2009, 33, 2267.

100. К. С. Левченко. В. А. Барачевский, В. H. Яровенко, М. М. Краюшкин, И. С. Семенова, О. И. Кобелева, Т. М. Валова, П. С. Шмелин. / Синтез и свойства светочувствительных соединений на основе бромсодержащих З-ацил-2-фурилхромонов / ХГС, 2011, 198-210.

101. A. Zwejg. / Photochemical Generation of Stable Fluorescent Compounds (photofluorescence) / Pure Appl. Chem., 1973, 33, 389-410.

102. R. T. Cummings, J. P. Diio, G. A. Krafft. / Photoactivable fluorophores. 2. Synthesis and photoactivation of functionalized 3-aroyl-2-(2-furyl)-chromones / Tetrahedron Lett., 1988, 29, 69-72.

103. K. A. Thakar, V. N. Ingle. I Ind. J. Chem., Section. B, 1977,15B, 1059.

104. J. T. Ganvir, V. N. Ingle / Synthesis of 4-Benzoyl-3,5-diarylisoxazoles / J. Ind. Chem. Soc., 1988, 65, 878-879.

105. С. K. Ghosh, S. K. Karak, A. Patra. / Benzopyrans: Part 47 Reactions of 3-(b-dimethylaminoacryloyl)-l-benzopyran-4-one with some nitrogen nucleophiles / Ind. J. Chem., Sec. B, 2004, 43, 2666.

106. K. R. Huffman, С. E. Kuhn, A. Zweig. / Photoisomerization of 3-aroyl-2-(2-furyl)chromones. Example of quenching of a photochemical reaction by a product / J. Am. Chem Soc., 1970, 92, 599-605.

107. К. T. Potta, S. A. Nye, K. A. Smith. / (Pyridinylmethylidene)dithioles: synthesis, structure, and reactivity /J. Org. Chem., 1992, 57, 3895-3901.

108. A. M. B. S. R. C. S. Costa, F. M. Dean, M. A. Jones, R. S. Varma. / Lithiation in flavones, chromones, coumarins, and benzofuran derivatives / J. Chem. Soc., Per kin Trans. 1, 1985, 799-808.

109. F. Lassagne, I. Bombarda, M. Dherbomez, S. Sinbandhit, E. M. Gaydou. / Synthesis of 3-Cyanoflavones and Their Biological Evaluation / Heterocycles, 2006, 68, 787-799.

110. Пат. US3937837 (A), Warner-Lambert Company; Substituted chromone-3-carbonotriles, carboxamides and carboxylics acids useful for preventing asthmatic symptoms / S. Klutcko, R. E. Brown, M. Von Strandtmann; заявлено 09.09.1974, опубл. 10.02.1976.

111. M. Cushman, D. Nagarathnam, D. L. Burg, R. L. Geahlen. / Synthesis and protein-tyro sine kinase inhibitory activities of flavonoid analogs I J. Med. Chem., 1991, 34, 798-806.

112. F. Lassagne, F. Pochat. / A convenient access to 3-cyanoflavones / Tetrahedron Lett., 2003,44, 9283-9285.

113. M. Kawase, T. Tanaka, H. Kan, S. Tani, H. Nakashima, H. Sakagami. / Biological activity of 3-formylchromones and related compounds / In vivo, 2007, 21, 829-834.

114. V. Ya. Sosnovskikh, V. S. Moshkin, M. I. Kodess. / Structural revision in the reactions of3.cyanochromones with primary aromatic amines. Improved synthesis of 2-amino-3-(aryliminomethyl)chromones / Tetrahedron. Lett., 2009, 50, 6515-6519.

115. M. A. Ibrahim. / Novel Chromeno2,3-b.pyridines from Basic Rearrangement of 4-Oxo-chromene-3-carbonitrile / Synth. Comm., 2009, 39, 3527-3545.

116. A. Nohara, H. Kuriki, T. Saijo, H. Sugihara, M. Kanno, Y. Sanno. / Studies on antianaphylactic agents. 5. Synthesis of 3-(l//-tetrazol-5-yl)chromones, a new series of antiallergic substances / J. Med. Chem., 1977, 20, 141-145.

117. C. K. Ghosh, S. Sahana. Benzopyranes: Part 34 Reactions of 3-substituted 1-benzopyran4.ones with N-phenacylpyridinium bromide / Ind. J. Chem., Sec. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem., 1996, 35, 203-206.

118. S. B. Nair, K. N. Wadodkar. / Synthesis and Reactions of l-(2'-Furyl)-3-(substituted-2"-hydroxyphenyl)propanediones / Ind. J. Chem., Sec. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem., 1982, 21, 573-574.

119. N. Hamdi, C. Fischmeister, M. C. Puerta, P. Valerga. / A rapid access to new coumarinyl chalcone and substituted chromeno4,3-c.pyrazol-4(l//)-ones and their antibacterial and DPPH radical scavenging activities I Med. Chem. Res., 2011, 20, 522-530.

120. F. Cramer, G. H. Elschnig. / Über Einschluß-verbindungen, IX. Mitteil.: Die blauen Jodverbindungen der Flavone / Chem. Ber., 1956, 89, 1-12.

121. K. Jakhar, J. K. Makrandi. / An efficient synthesis of 3-bromoflavones under solvent free conditions using grinding technique / Ind. J. Chem., Sec. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem., 2012, 51, 770-773.

122. M. Hoshino. / Studies of Flavanones. XXVI. Bromination of Flavanone Derivatives / Nippon Kagaku Zasshi, 1957, 78, 1754-1757.

123. Pinel et al. / Comptes Rendus Hebdomadaires des Seances de l'Academie des Sciences, 1965, 260, 5065.

124. S. Staudinger, J. Siegwart / Einwirkungen von aliphatischen Diazoverbindungen auf Thioketone / Helv. Chim. Acta, 1920, 3, 833-840.

125. A. K. Mallik, F. Chattopadhyay, S. P. Dey. / Novel conversion of 3-(a-hydroxybenzyl)flavones to 3-benzoylchromones and 3-cyanoflavones with NaNj/TFA / Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4929-4932.

126. S. Danoun, G. Baziard-Mouysset, J.-L. Stigliani, G. Commenges, A. Carpy, M. Payard. / Study of the reactivity of nitriles towards diazomethane: synthesis and structural study of N-methyl-v-triazoles / Bull. Soc. Chim. France, 1995,132, 943-951.

127. W. Loewe, A. Kennemann. / 3-Mercaptochromone / Archive Pharm., 1985, 318, 239-243.

128. B. Trimechea, R. Gharbia, S. E. Houlaa, M.-T. Martinb, J. M. Nuzillard, Z. Mighri. / Reactivity of l.benzopyrano[4,3-c][l,5]benzodiazepin-7(8//)-onestowards some N-binucleophiles / J. Chem. Res., 2004, 3, 170-173.