Синтез и свойства азафталюцианинов и их конденсированных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГЗ ол ■

" ' . ' « V >

ордена трудового красного знамени еаучно-есследшатеяюсш институт органических полупродуктов и крмжелш (шшю

На правах рукописи УДК 546.831

кудрквач пнятлднд бзяторозяа

синтез п свойства АЗШАШЩШШВ и их ювдшжомнньк ШШГОЪ

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте органических полупродуктов и красителей (НИОПиК)

доктор химических наук, профессор Б.А. Лукьянец;

кандидат химических наук, ст. научн. сотр. М.Г. Гальперн

доктор химических наук, профессор Н.М. Првиялговская;

кандидат химических наук, ст. научн. сотр. В.Л. Солодарь

Ведущая организация: Московская Государственная Академия Тонкой Химической Технологии им. М.В.Ломоносова, факультет биотехнологии и органического синтеза, кафедра химии и технологии тонких органических соединений.

Научные' руководители:

Официальные оппоненты:

Защита состоится 6 января 1994 г. в 10 часов на заседании Специализированного Совета НИОПиК К 138.12.01 по адресу : г.Москва, 103787, ГСП-3, Б.Садовая, дои I, корп. 4.

С диссертацией ыозшо ознакомиться в библиотеке НИОПиК. Автореферат разослан А&^блХих- 1993 г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета, _____

кандидат химических наук р вщярщция

СЩ&Я ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕШ. В последнее время азааналогк фтало- и ,3-нафталоцианнна (Рс и Не) привлекают внимание исследователей в Ечестве катализаторов процессов окисления ыерксптанов, лектрокатапгааторов восстановления кислорода, материалов для лектрохромных дисплеев, сред для оптической записи информации и •д. В то' се вреая появилась ноше области еозмсзного применения Рс родственных соединений, такие, как фотодинаыическая терапия рака 5ДТ). Названный ызтод, основанный на использовании красителя з ачестве фотосенсхбнлкзатора, который при внутривенном введении окализуется в раковой опухоли и при локальном световом воздействии родуцирует цитотонсичные вещества, вызывающие некроз опухоли, роходат клинические испытания во многих странах шра. отосенсибялизаторы, применяемые в настоящее время в клинической рактике, почти исключительно представляет- собой слоягше смеси роизводных гематопорфарина ШрП), к&еюшие ряд недостатков.

Многие классы синтетических красителей были предлосены как озможная альтернатива. Особое внимание среди них привлекают Рс, оскольку они удовлетворяют большей части требований к эффективному отосенсибилизатору. В последние годы появилось множество сообщений б эфЕективяости ОДТ с использованием различных заметенных Рс и N0. айдены некоторые закономерности между структурой молекул и отодинакической активностью. Наиболее привлекательными для е дико-биологических исследований являются аниошше форы одораствориынх Рс. В частности, показано, что наиболее активными отосенсибилизатораыи являются амЭафильные 1фасители, лучше всего роникагсте вовнутрь раковых клеток. Известно также, что ирораствориыые Рс и Ыс, в частности, диалкилсилоксикремниеше омплексы, могут работать как.фотосенсибилизаторы, будучи введены в рганизм в лшосоках либо в виде эмульсии. Вместе с тем уществующие азаРс и их конденсированные аналоги до сих пор ставались неисследованными в плане их фотодинамической активности, то связано, в частности, с тем, что очень немногие соединения акого рода были доступны в растворимых формах. Между тем, наличие ополнительных бензольных колец в азаРс позволяет, осуществить ульфирЬвание этих соединений, а наличие гетероциклических атомов зота может повлиять на кислотные свойства и растворимость

-2 т-

карбокси- и сульфо производных Рс.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - направленный синтез тетра- и октааза Рс и их конденсированных аналогов для изучения зависимости их физико-химических свойств от структуры, в частности, исследования связи структура - фотодинамическая активность красителя. Стратегия работы состоит в переходе от нерастворимых азааналогов Рс к веществам, хорошо растворимым в органических растворителях, служащим удобной моделью для исследования спектральных свойств, а затем - к водорастворимым соединениям, содержащим кислотные функции различного строения, в том числе ам^ифильным.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Разработаны методы синтеза производных гетероциклических о-дакарбоновых кислот с фенильныыи заместителями и с конденсированными бензокольцами. На основе этих исходных соединений синтезированы ряды новых азаРс и их конденсированных аналогов. Показана возможность существенного увеличения растворимости азаРс в органических растворителях за счет введения объемистых заместителей как по периферии молекулы, так и по центральному атому металла. Введением заместителей с кислотной функцией впервые получены водорастворимые неагрегирупцие соединения и анфифышше производные класса азаРс. Исследованы редокс свойства азааналогоз РсСо. В работе получили дальнейшее развитие принципы молекулярного дизайна макрогетероциклических систем с поглощением на границе видимой и ближней ИК-области спектра.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Совокупность свойств синтезированных .соединений делает возможным их использование в качестве моделей при медико-биологических исследованиях по созданию нового типа фотосенсибилизаторов для ФДТ рака, а такие для дезактивации вирусов в крови, сохраняемой для переливания.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы работы докладывались на V Всесоюзной конференции по химии гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991); 2-ом Международном Симпозиуме по химии функциональных красителей (Кобе, Япония, 1992); XX конференции Американского Общества Фотобиологии (Чикаго, США, 1993).

ГОБЛШЦЕИ.. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы трех докладов на научных конференциях, I статья принята к печати.

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из введения, литератур-ого обзора, посвященного синтезу и свойствам азаРс и их онденсированных аналогов, обсуждения результатов, эксперименталь-ой части, выводов, списка литературы.

ОСПССЯОЕ С0ДЕР2АШЕ РАБОТЫ

I. Сюгтез исходных веществ.

Как и в ряду Рс, наиболее удобными исходными вещестЕали для интеза азааналогов Рс являются динитрилы гетероциклических -дикарбоновых кислот, поскольку в этом случае удается получить истые образцы азаРс с больсми выходами, некелл при использовании руг'их производных о-дикарбоновых кислот.

Наряду с уне известными из литературы гетеращкличссккют -динитрилаыи, необходимыми для получения новых растворимых шплексов октаазаанаяогов Рс, ката были синтезированы некие оединения такого типа с использованием двух основных методов: - конденсации диаминомалеодинитрила I г, а,р - дикарбонильнкки

соединениями;

: - де гидрат ацта диаадидов гетероциклических о-дикарбонсвых кислот.

Метод А, известный из литературы, был применен на!ли для :интеза описанных ранее 5,6-дифенил-2,3-дицканотфаз'1на II и >, 6- {9, 10-фенантро) -2,3-дицианогшразина 12, а. также новых »-динитрилов 13 - 19, содержащих 2,3-дицианопиразиновыЯ Фрагмент схема I).

Синтезированные соединения были очищены с помощью колоночной гро:,-атографии и/или перекристаллизации и охарактеризованы данными »лементного анализа, ИК-, масс- и 1Н спектроскопии.

Метод А прост и удобен для получения производных ¡,3-дицианогшразина, но только в тех случаях, когда соответствующие 1,{3 - дякарбонильные соединения доступны и гладко реагирует с I.

Известные из литературы гетероциклические о-динитрилы 24-28, а также нозоэ соединение 23, необходимые нам в качестве трэдшественникоз азаРс, были получены способом Б из соответствующих э-диамидов 24-23. (Схема 2).'

Некоторые функциональные группы, необходимые для придания застворимости азаРс и Ис, были введены в молекулы о-дииитрилов.

Н^уСМ й« 0 ЛсОН

»уАсм + Л £Ш |ДДсм

1 2-10 н-49

6, Л-^-^/Л- 7,16: Л',йа=

8,17- й',Я2= ^^ 9,

.. Р

7:л

10,

Схема 1.

.'ОС?

СИ

24-27

Мз

СОгЕЬ

Я1

МсОИ

яа

N. СОЫН2

30С£Я

СОМ;, 20-23

ЛМ<РА

20,24: &5=Н; А',/}3- ^

21,25: И

¿2,20: В?*ЫО£

25,27:

Схема 2.

26 27

М/С

-СО

H»N

Ns^CN

CN 2. KI

5-Щ или

6-NH2

n^cn

N CN

28: 5-1 29: 6-1

CMsC-CH-,0»

N^CN N^CH

Pd(PPh¿2CtJCul NEt3,AM<PA h0ch£

30: СЯ sC-CM20H 3f : 6-CH~C-CU20H

М/С.

H0CH2

NyîM n cn

32: S-(CH2\0H 33: 6-(CH¡)s0H

33

(eto)2p(o)ce

(СЕУ2(0)Р0СН2

N^CN

зк

Схема 3.

Так, нами осуществлен синтез (З-оксипропил)замещенню 2,3-дицианохиноксалинов 29,33 и диэтил-3-(2,3-дицианохиноксалин-6-ил)пропилфосфата 31, являющегося предшественником соответ-ствущего производного тетра-2,3-хиноксалинопорфиразина (схема 3). Иодопроизводные 28,29 получены в две стадии из 5- ши 6-нитро-2,3-дицианохиноксалинов 26,27. Взаимодействие 28,29 с пропаргиловым спиртом, катализируемое р<КРРЬд)2С12/си1, дает соответствующие 5- или 6-( оксипропинил) -2,3-дицианохиноксалинь 30,31 с количественным выходом. Тройная связь селективно восстановлена гидрированием с использованием палладиевогс катализатора. Диэтоксифосфонилхлорид гладко реагирует с 33, образуя соединение 34. Все синтезированные вещества охарактеризовань данными масс-спектроскопии высокого разрешения.

Исходным соединением для синтеза предшественников тетрааза-аналога N0 - замещенного тетра-2,3-хинолинопорфиразина - является 4-фенидакридиновая кислота 37, полученная щелочным омыление), диэтилового эфира 35, который, в свою очередь, синтезирован аналогично описанному ранее диметиловому эфиру взаимодействие!/ о-аминобензофенона с диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновоЯ кислоты. Поскольку, используя обычные метода амидирования, мь получили диамид 36 с очень низким выходом, нами был синтезирован ангидрид 38 и иыид 39, которые и послужили исходными веществами до; синтеза азааналога Ис (схема 4). Новые соединение 35 и 39 бьш охарактеризованы данными элементного анализа.

Мз

,ССШ2

ои~

35-

Схема 4.

2. Синтез азаРо и их конденсированных аналогов из производных гетероциклических о-дакарбоновых кислот.

Сязико-химнческне свойства азаРс и их конденсированных аналогов.

2.1. Тетра-2,3-(бензо[в]хиноксапкно)порфиргзин ванадила.

Тетра-2, 3- [ 5,6- (9,10-фекантр0 )гс!р2зюю ] порфиразин и его металлические комплексы.

Из литературт известны основные закономерности линейного шнелирования в ряду тетрапиразинопорфнразин - тетра-2,3-хинокса-шнопорфиразин - тетра-2,3-(бензо[$]хиноксалкно)-пор$иразтк Тредставляло интерес изучить влияние ангулярного аннелирования на ЗСП октаазааналогов Ро и Ис.

Тетра-2,3[5,6-(9,10-фенаятро)пиразжо]пор© гоезин 40 был синте-¡ирован путем деметаллирования в соляной кислоте соответствующего доштиевого комплекса, получегшого из динитрила 12 и металлического здтия в амидовом спирте. ?<!етаметческие комплексы 41-46 получены кз зотвэтствувдих дкнитрилов 12 и 18 при нагревании с салями металлов з присутствии мочевины и хинолина. Кике приведены структуры и максимумы основных полос поглощения синтезированных соединений [таблица I).

Очистка кошлексов 41-46 достигалась переосазденкем из концентрированной серной кислоты с последующей экстракцией примесей горячими растворятеляш до постоянства ЗСП. Синтезированию соединения охарактеризованы данными элементного анализа или ¿асс-спектроскопии высокого разрешения, а ■ такна ЗСП. Комплексы 11-46 обладают очень низкой растворимостью в органических растворителях, включая хинолин, ДКФА и ДМСО, и сильно агрегирует в растворах; тем не менее, изучение ЭСП этих соединений позволило зделать предварительные выводы о влиянии азазамещения и ангулярного аннелирования на положение длинноеолнобой полосы поглощения 0 в ряду октаазааналогов Рс. В частности, исходя из тетра-2,3-хино-хсалинопорфиразина, первое ангулярно аннелировалнное бензокольцо вызывает гипсохромнкй сдвиг полосы и, а второе - практически не влияет на положение длинноволнового максимума. Вместе с тем известно, что агрегация молекул Рс в растворах значительно искажает их ЭСП, поэтому для получения достоверной картины необходимо било знять явление агрегации.

-

Таблица /.Максимумы полос, поглощения & ЭСЛ ангулврно-аннели/ю банных аза Ас.

А/ М R' Л2 я3 X* Растворители Лмакс > НИ

АО ни О О Хинолин Снееасг».]

41 V0 706

.42 ff а CU 694

43 мои 692

м Си &84

45 Со SSO

46 V0 о И H Xuhoauh 700

49 V0 н t-ßu н H Хинолин 723

50 Си 2-t-Su C6US 3-t-BuCeHj X/.opopopfti 6S0

51 Си 2■ t-SuC6% 2-t-&uC6U3

52 Си 3-t'SuCnHj 3-i-ßuC6tf3

53 лесе 2-t- Bu С&Нз 690

54 2п ¿92

2.2 Трет-бутилзамепе>:ные октаазааналоги Рс и Nc.

Из литературы известно, что трет-бутильные заместители в бензольных кольцах придают производным Рс повышенную растворимость как .в ароматических, так и в не ароматических растворителях, не вызывая смещения максимумов полос поглощения в ЭСП Рс и их аналогов. Полосы в ЭСП трет-бутилзамещенных соединений более четко разрешены вследствие уменьшения агрегации макроциклов.

Нами предложен модифицированный одностадийный метод синтеза известного тетра-2,3-(5-трет-бутилпиразино)порффазина 47 из I и трет-бутилглиоксаля 3 в присутствии уксусной кислоты без обычного выделения промежуточно образующегося в. результате конденсации о-динитрила, и без использования традиционных катализаторов темплейтного • синтеза Рс и его аналогов из соответствующих о-динитрилов, • каковыми являются сильные органические основания. Путем металлирсвания 17 с использованием хлористого кобальта получен кобальтовый комплекс 48.

Тетра-2,3- (6-трет-бутилхкноксалино) порфиразин вачадала 49 получен из о-динитрила 17 при нагревании с трихлоридом ванадия в присутствии мочевины. Изомерные тетра-2,345,6-(ди-трет-бутил-9, IO-фенантро) -пиразино Зпорфирази'ш 50-54 синтезированы из соответствующих динитрилов I4-IS и солей металлов в присутствии мочевины в смеси хинолина и три-н-бутиламина. Соединения 43-54 охарактеризованы данными элементного анализа/масс-спектроскопии высокого разрешения и 3СП (таблица I). Анализ четко разрешенных ЭСП растворимых соединений позволил подтвердить и уточнить известные закономерности октаазазамещения и линейного аннелфования в ряду азаРс - азаЯс, а так:« установленный нами - на примере менее растворимых соединений 40-46 результат влияния двойного ангулярного аннэлирования на ЭСП октаазааналогов 2,3-Nc. Показано, что накскгум полосы Q сдвигается гипсохромно на ~ 30 нм при переходе от тетра-2,3-хиноксашю- пор£иразина к дваэды ангулярно аннелированным бензологам.

2.3. Арилзамещенныэ а за аналоги Рс и По.

Из литературы известно, что введение арильных заместителей в молекулы Рс и Не приводит к заметному увеличении растворимости

веществ вследствие нарушения планарности молекул. С целью получения растворимых азааналогов Рс и изучения влияния арилзамещения на ЭСП азаРс и азано нагл были синтезирозаны тетра-2,3-(5,6-дифенил-га:раз:шо) порфиразин 55 и его металлические комплексы 55-БЭ, тетра-2,3- (4-Фяшшкшею) порфиразнн ванадила 61 и тетра-2,3-(5-фенилиндало [ 2,3-ъ ] пирзвико) порфпразин мзда 62. Безметальное соединение 55 синтезировано демзталлированкем в концентрированных кислотах соответствующих магниевого и литиевого коьтлексов; соединения 56-60 получены из о-дшштрилов 11,19 и солей металлов при нагревании в присутствии мочевины и хшгалзгаа. Соединение 61 образуется при взаимодействии 38 или 39 с треххлорнстым ванадием в присутствии мочевины и 1-бромнафталина. Синтезированные аналога Рс и N0 очищены с помощью колоночной хроматографии (56-60, 61) или переосаадения из ко:щ. сорной кислоты (55 и 62), охарактеризованы данными элементного анализ а/масс-спектроскопии и ЭСП. Ниже приведены структура к. максимумы основных полос поглощения в ЭСП соединений 55-61 (таблица 2).

рь

РЬ РЬ

рн №

СО

Таблица 2 Максимумы полос поглощения тетра -2,3- (Г,6-ли*еншли{хиино) • ПСррирвЛЦНОй ь лнсо (АМФА)

л/ ' М *макс >

НИ б7в, &Г4

5К 2п ¿те

¿7 АЮМ егз

38 . Со 640

59 УО 6£ГО

60 Си 644

ь'Л 730 им

(& хлороформе)

ЗСП соединений .56-61 в органических растворителях свидетельствуют о зачетно?,! электронодонорном влиянии фенилыщх заместителей, проявляющемся в батохромнсм сдвиге полосы о на 20 нм по сравнению с незамещенные эзааналогами. Этот сдвиг конкурирует с гипсохрошшм смещением, обусловленных азазамещением в ближайаих к макрокольцу положениях бензольных колец. Основные закономерности азазакещения и линейного аннелирования на ЭСП Рс, выявленные ранее, хорошо согласуются с новыми даннши для арилзамещенных соединений.

2.4. ЗСП згиещензшх октаазаачалогов Рс в растворах кислот.

С целью изучения протежирования синтезированных октаазаана-логов Рс в кислых средах наъш измерены ЗСП соединений 47, 55 и 55 в серной кислоте (в диапазоне концентраций 65 - 933), а также в органических растворителях с добавкой фенола или тркхлоруксусной кислоты.

Характер ЭСП этих соединений в сернокислотных растворах изменяется в зависимости от концентрации кислоты, однако максимума полос о щи этом практически не сдвигаются, что свидетельствует о протонирозании азаРс по периферическим атомам азота, тогда как мезоатомы порЗ&разинового цикла не затрагиваются. Эти результаты согласуются с полученными ранее данными о протонировании

-/г-

незамещенного тетра-2,3-пиридинопорфиразина в конц. серной кислоте. Таким образом, наличие гидрофобных и донорных заместителей в молекулах азааналогов Рс не влияет принципиально на их кислотно-основные свойства.

2.5. Бис(три-н-гексилсклокс::)кремниевые комплексы октаазааналогов Рс и Кс.

Влияние ангулярного никелирования на ЗСП октаазааналогов Рс и Nc.

Рс, содержащие в качестве центрального атома один из элементов IV группы, представляет особый интерес, поскольку различные заместители могут быть присоединены к таким молекулам в аксиальной позиции. При этом получается соединения, не агрегирующие в растворах. В литературе имеются данные о перспективности использования соединений такого рода в качестве фотосенсибилизаторов для ФДГ опухолей. Известный ранее способ получения дихлоркремниевых комплексов Рс и Nc состоит в нагревании соответствующих дюшиноизоиндолинов с тетрахлоридом кремния в тетрагидронафталине. Нам удалось синтезировать дихлоркреыниевые производные октаазааналогов Рс и Nc 64-69, используя в качестве исходных веществ соответствующие данитрилы II, 12, 18, 24 , 23 и 2,3-дицианопиразин 63, которые взаимодействуют с тетрахлоридом кремния в присутствии мочевины, хинолина и двукратного избытка три-н-бутилачина.

При переосакдении соединений 64-69 из конц. серной кислоты получены дигидроксикремниевые -производные 70-75. Бис(три-н-гексилсилокси)кремниевые комплексы 76-81 синтезированы в результате взаимодействия 70-75 с хлористым три-н-гексилсиланом в растворе 3-пикалина в присутствии три-н-буталамина. Соединения 76-81 очищены хроматографированием на силикагеле и охарактеризованы данными масс-спектроскопии высокого разрешения, ИК-, УФ- и % ЯМР спектроскопии (схема 5, таблица 3).

В условиях "чистого" эксперимента, когда ш имели возможность сравнивать ЭСП арилзаыещенных и аннелированных октаазааналогов Рс, тлеющих один и тот же центральный атом, в одном и том же растворителе - хлороформе - при отсутствии агрегации молекул красителей, влияние октаазазамещеняя, арилзамещения и аннелирования на ЭСП октаазааналогов Рс было достоверно оценено.

- 13-

/■ s,ce4l /Лиj г h,sov

¿4-69--——

f X

H, a, 18, 2'!, 27, 63

мочевина, XUHO-illH

J. /VAV OH

70-7Г

3- пиколии

Si (<Ув)з

I

R1

0 I

* 76-M S'1 (C6H«)3

Схема S~-

Таблица 3.

Максимум*/ полос поглощения Site (три-н-rctcuj-салоха1)кремний<ыу комллехсоб ceraasaРе. ил/с. & хлороформе.

/V я' R1 Лмакс > нм

7 С Pi, r>h

77 ц-р 679

7S г ess

79 с. 70it

so се 7 Si

и н я 623

Основные вывода, сделанные состоят в следующем:

1. Сравнение ЭСП в видимои области бис(тригексилсилокси)РсЗх (\|акс 668 к") и 81, а также бис(три-н-гексилсилокси) НоБ1

772 нм) и 79 показывает, что величина гипсохромного сдвига, обусловленного октаазазаыещением, возрастает от 1080 до 1250 см"1 при переходе от азаРс к азалс. При расширении ароматической системы макроцикла электроноакцепторное влияние азазамещения усиливается.

2. Сопоставление ЭСП соединении 81 и его октафеиилзамещенного аналога 76 позволяет заметить, как и в ряду комплексов 55-60, батохромный сдвиг, обусловленный арилзамещением.

3. Батохромный сдвиг полосы о в ЭСП азаРс, вызываемый добавлением линейноаннелированного бензокольца, составляет 1820 см~*. Из литературы известно, что соответствующая величина для карбоциклических аналогов составляет 2015 см"1. Электроно-акцепторный характер атомов азота в ароматической системе азааналогов проявляется в том, что они несколько уменьшают роль расширения гс-электронной системы за счет дополнительных бензоколец.

4. При сравнении ЭСП 79 и его ангулярно аннелированных аналогов 78 и 77 установлено, что добавление каждого ангулярно-конденсированного бензольного кольца к молекуле 79 вызывает гипсохромный сдвиг на 10-15 нм.

3. СИНТЕЗ й СПЕКТРАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА' ВОДОРАСТВОРШЫХ АЗААНАЛОГОВ Рс н N0.

3.1. Сульфо-произБОДные авааналогов Рс и Ыс.

Нами были использованы два основных способа введения сульфо-группы в молекулу азаРс: сульфирование олеумом и сульфохлорирозание хлорсульфоновой кислотой с последующим гидролизом полученных сульфохлоридов.

Металлические комплексы 41-45 й 57 были просульфированы с использованием 30%-ного олеума при комнатной температуре с образованием смесей сульфокислот 82-86 и 87 соответственно. Полученные смеси были очищены с помощью препаративной ВЭЖХ (на обращенной фазе), и охарактеризованы данными элементного анализа, ПК- и электронной спектроскопии. Согласно данным элементного анализа смесей 82-86, среднее число сульфогрупп на молекулу тетра-2,3- [5,в-(9,10-фенантро)гтаразино]порфиразина колеблется от

- 1е

5.6 до 6.9 в зависимости л центрального атома (при одинаковых условиях сульфирования), оютветствупаее число для смеси 87 равно

7.7 (что практически соответсвует I сульфогвуппе на каздую фенильную группу уолечулы красителя).

Смеси 81-86 лороио растворимы а воде и значительно менызе агрегируют в водном растворе, чем, например, сульфированные Не. По-видимому, это можно объяснить большей степенью сульфирования. Интересно, что благодаря еще большему числу сульфогрупп на молекулу красителя и наличию внеплоскостных заместителей ЭСП смеси 87 в воде практически идентичен спектру в Д®А, с примерно одинаковыми значениями коэффициентов экстинкЦии, что говорит о значительной мономеризации сульфокислот в водном растворе (рис. I).

Рис.1. ЭСП соединений 87 (—) и 101 (--- ) в воде. .

Тетра-2,З-хиноксалинопорфиразин 88 был подвергнут обработке хлорсуяьфоновой кислотой при, 135°С. Полученная смесь сульфохлоридов 89 Сыла очищена от летучих примесей сублимацией последних в глубоком вакууме и охарактеризована данными элементного анализа и ЭСП в ДНСО. Щелочным гидролизом смеси 89 получена смесь сульфокислот 90, которая охарактеризована о помощью аналитической ВЗЖХ на - обращенной фазе, данными микроанализа и ЭСП. Определена степень сульфирования красителя, равная 2.3. Основные компоненты смеси 90 - тетра-, три-, ди- и моносульфотетра-2,3-хиноксалино-

А

о

Д, ни

порфиразины идентифицированы с помощью хроыатшасс-спектрометрии. Процентное содержание названных компонентов в смеси согласуется с брутто-форыулой, полученной из данных элементного анализа исходной смеси сульфохлоридов 89.

ЭСП смеси 90 демонстрирует картину сильной агрегации молекул сульфотетра-2,3-хиноксалинопорфиразина в водном растворе, сравнимую с агрегацией молекул сульфоНс.

3.2. 1отра-2,3-[в-(3-да5ЯЦфосфатощхища) Зхияокоаликопор^йраанн цинка и его щеточной гядроякз.

Взаимодействием динитрила 34 с ацетатом цинка в хинолине получен тетра-2,3-[6-(3-диэтилфосфатопропил) ]хиноксалинопорфиразин цинка 91, охарактеризованный данными масс-спектроскопии высокого разрешения.

снгор(о)(оЕ^2

(онд^рос^

Схема 6,

При обработке комплекса 31 разбавленным водным рг.г ¿вором ЯаОН толучэна с!.?есь [6-(3~моноэтил4осфатопрогшл)хиноксалино-2.3-1х[6-(3-эксштрогшл)-х1шоксзлзшо-2,3-]4_хпорфиразинов С?-?5, где х=0-3. {азванкые продукты образуются в результ'чс конкурентного г.цфолиса (схема 6). Компоненты 92-55 идентифицированы с помощью хрсматсмасс-зпектргазэтрии. Эти соединения емфифилыш и являются перспективными тотеициальными агентам;! для ФДТ опухолей.

3.3. Узталл:г1&сгп:э ксжязксц тотрз-2,3-(5,6-дшшр£5оэтоксипираэ1гно)-пср^рггсча и т<зтра-2,3-(5,б-д!!карбоэтоксширззино)порф!ра.,зкяа.

При взаимодействии о-диннтрила 13 с хлоридами металлов в 1рясутствяи хинолииа образуются комплексы тетра-2,3- (5,6-дакарбо-)Т0кситфазж10)п0р£фазина 95-99, которые очищены с поиощьп фшатогрэффозания на силикагеле и охарактеризованы данныкн элементного анализа и ЭСП (схема 7).

ca¡Et CQjEt сома. cada

Ja

, -«.-«=4, г/аОН /—:м лм- ч

N „М М -_ |í N

Y—« —f бодн. Меси ^—N чц—f

Et02cV tJ^C02Eb Maoc^f"

СОгЕЬ cOjEt ^ co^a C02rta

S>6< M* VO 100-. М=Сц

97: M* Со -tof;

93: M- Cu

99: M'Zn

Накя Саля найдепи специфические условия мягкого щелочного тодюлиза соединения 93 и 99 в водном метанола, позволившие излучить ссотвзтствундио соли октакарбсновых кислот 100 и 101 в гиде индивидуальных соединений с количественным выходом. Соли 100 и

101 охарактеризованы дань.чи элементного анализа, аналитической ВЭЖХ на обращенной фазе и XII.

ЭСП 100 и 101, измеренные в воде, показывают, что эти соединения в достаточной степени мономеризованы в водном растворе (рис. I).

Таким образом, нами синтезирован ряд октаазааналогов Рс и No, содержащих кислотные функции различного строения, растворимых в воде или амМильных, во многих случаях ыоноыеризованных в растворах и поглощающих в видимой области от 640 до 730 нм.

Начато исследование возможности применения синтезированных бис (три-н-гексилсилокси) кремниевых комплексов в качестве фотосенсибилизаторов для ОДГ опухолей in vitro и in vivo, вводимых в организм в эмульсии Cremophor EL, а также водорастворимых карбоксизамещенных октаазаРс для' дезактивации вирусов в крови, сохраняемой для переливания. Образцы сульфохлоридов тетра-2,3-[5,6-(9,10-фенантро)пиразино]порфиразина и тетра-2,3-(5,6-дкфенил-пиразино)порфиразина переданы для испытания в качестве соединений, способных взаимодействовать с белковыми молекулами, что моает увеличить туморотропность за счет применения принципа направленного транспорта при помощи антител к специфическим антигенам злокачественных клеток.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез ряда новых замощенных азаРс и их конденсированных аналогов, в частности, обладающих повышенной растворимостью в органических растворителях и в воде, исследовано влияние структурных факторов на их спектральные свойства, и показана перспектива их практического применения в медицине.

2. На примере азафталоцианинов и их конденсированных аналогов показана возможность существенного увеличения их растворимости в органических растворителях за счет введения объемистых заместителей как по периферии молекулы, так и по центральному атому металла; введение заместителей с кислотной функцией (сульфо-, карбокси- или моноэтилфосфонатная группа'« приводит к новым водорастворимым соединениям; объединение обоих структурных модификаций делает возможным получение акфифильных соединений.

3. Конденсация а,(3-дикарбонильных соединений с диамино-малеодинитрилом либо дегидратация соответствующих диамидов позволяет получить гетероциклические о-динитрилы, исходные соединения для синтеза азафталоциашшов и их конденсированных аналогов.

4. Введение фенильных заместителей в молекулы азафталоцианинов и их конденсированных аналогов приводит, как и в ряду Pc, к батохромному сдвигу основных полос в электронных спектрах поглощения.

5. Синтезирован ряд бис(три-н-гексилсилокси)кремниевых азаРс и их конденсированных аналогов, обладающих высокой растворимостью й неагрегированных в органических растворителях, на примере которых показано, в частности, что ангулярное аннелирование в ряду азафталоцианинов, в отличие от линейного аннелирования, вызывает лишь слабый гипсохромный сдвиг основной полосы поглощения.

в. На примере новых рядов азафталоцианинов и их конденсированных аналогов показано отсутствие характерного для фгалоциани-нов существенного батохромного сдвига длинноволновой полосы поглощения в растворах сильных кислот по сравнению со спектрами в органических растворителях, обусловленное наличием в их молекулах дополнительных атомов азота основного характера.

7. Впервые синтезированы азаРс, содержащие алкилфосфатные заместители, соответствующие продукты щелочного гидролиза которых обладают амфифильными свойствами.

8. Некоторые из синтезированных соединений представляют интерес в ■ качестве фотосенсибилизаторов для ФДГ, а такке для дезактивации вирусов в крови, сохраняемой для переливания.

Материалы диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Кудревич С.В., Новожилова И.Г., Гальперн М.Г., Лукьянец Е.А. Синтез растворимых арилзамещенных азааналогов фтало- и нафта-лоцианинов - Сборник тезисов г Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991, с. 28.

2. Радшкина К.А.', Ыеренкова М.В., .Тарасевич М.Р., Гальперн Ы.Г., Кудревич С.В., Новожилова И.Г. Азааналоги фтадоцианкна в злектрокатализе реакции восстановления кислорода. - Электрохимия, 1992, т. 28, N 7, с. 1032-1037.

3. Kudrevich S.V., Gal'pern H.G. and Novozhilova 1.0. Synthesis of soluble azaphthalocyanines and their condensed analogues. - The 2nd International Symposium on Chemistry of Functional Dyes, Kobe, Japan, 1992, p. 97.

4. Гальперн Ы.Г., Кудревич C.B., Новожилова И.Г. Синтез и спектральные свойства растворимых азааналогов фтало- и нафтало-цианина, - ХГС, 1993, N I, с. 58-63.

5. Kudrevich S.T., Gal'pern H.G. and van Lier J.E. Jiovel soluble octaazaPc as potential photosensitizers for PDT. - ASP XX Annual lieeting, Chicago, June 1993. Photochem. Photobiol., v. 57s, p. 92b.

6. Kudrevich S.V. and van Lier J.E. The synthesis of novel carboxysubstituted octaazaPc as potential agents for PDT. Synthesis, in press.

Соискатель

С.В. Кудревич

ФНПР. 6997-100