Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена

Родионов, Алексей Николаевич

Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Родионов, Алексей Николаевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена"

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

РОДИОНОВ АЛЕКСЕЙ НИКОЛАЕВИЧ

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕРРОЦЕНА

02.00.03 - органическая химия 02.00.08 - химия элементоорганических соединений

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

им. А.Н. Несмеянова РАН

2 5 НОЯ 2010

Москва-2010

004614272

Работа выполнена в Лаборатории механизмов реакций Учреждения Российской академии наук Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Научные руководители: старший научный сотрудник

кандидат химических наук Сименел Александр Александрович ведущий научный сотрудник доктор химических наук Белоусов Юрий Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Кочетков Константин Александрович (ИНЭОС РАН) кандидат химических наук Решетова Марина Дмитриевна (химический факультет, МГУ)

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Защита диссертации состоится 24 ноября 2010 года в 10 часов на заседании Диссертационного совета Д 002.250.01 при Учреждении Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А. Н. Несмеянова РАН по адресу: 119991, Москва, ул. Вавилова, д.28.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН. Автореферат разослан _22_ октября 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.250.01 кандидат химических наук

Ларина Татьяна Анатольевна

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Уже более полувека активно развивается химия ферроцена. При этом особое внимание в последние три десятилетия уделяется синтезу производных ферроцена, содержащих фармакофорные группы: аминокислоты, пептиды, сахара, нуклеиновые основания, различные гетероциклы. Исследования in vivo и in vitro показали, что многие из них проявляют широкий спектр биологической активности, в том числе противомикробную, антибактериальную, противоанемийную, противоопухолевую и другие. В частности, в лаборатории механизмов реакций ИНЭОС РАН разработаны методы синтеза ферроценил(алкил)азолов, которые обладают выраженной, сравнимой с используемыми в клинической практике препаратами, противоопухолевой активностью в сочетании с низкой токсичностью. Поэтому синтез новых производных ферроцена содержащих различные фармакофорные группы и исследование их биологической активности является актуальной задачей.

Цель работы. Разработка методов синтеза ферроценовых производных гетероциклов и аминокислот, исследование их строения, реакционной способности и биологической активности.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы синтеза гетероциклических производных ферроцена, с помощью которых получен ряд новых ферроценсодержащих гетероциклов различной структуры и с различной природой связи между ферроценильным и гетероциклическим фрагментом.

Усовершенствован метод синтеза ферроценил(алкил)тиопроизводных; реакцией ферроценилалкилирования, катализируемой кислотами осуществлен синтез ферроценил(алкил)тиопиримидинов с высокими выходами.

Разработан способ апеллирования ферроценилалкиламинов галогенкарбоновыми кислотами, что позволило получить 7 новых водорастворимых аминокислотных производных ферроиена.

Предложены селективные методы синтеза изомерных ферроценилпиразол-карбальдегидов и способы их дальнейшей функционализации. Изучена реакция восстановительного аминирования альдегидов ферроценового ряда с первичными и вторичными алифатическими и ароматическими аминами. Осуществлён синтез ферроценил-гетероциклических производных аминокислот.

Получено более 20 новых ферроценилз&мещгнных конденсированных гетероциклов, имеющих в своей структуре пиразольный и пиримидиновый фрагменты. Предложен синтез ранее недоступных ферроценсодержащих конденсированных пиразоло[1,5-а]пиримидинов, в которых ферроцен располагается в 4-м положении г.иразолыюго кольца. v

В опытах in vivo (эксперименты проводились на мышах) изучена острая токсичность и противоопухолевая активность некоторых полученных соединений, и показано, что они обладают выраженным противоопухолевым эффектом в сочетании с низкой токсичностью.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на X Молодежной конференции по органической химии (Уфа, 2007); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); International Conference on Organometallic and Coordination Chemistry (N.Novgorod, 2008); Научно-практической конференции: «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, 2009); International Conference «Topical Problems of Organometallic and Coordination Chemistry» V Razuvaev Lectures (N.Novgorod, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи в реферируемых российских и международных журналах, рекомендованных ВАК, и 6 тезисов в сборниках докладов научных конференций.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 150 страницах и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы. Библиография насчитывает 120 наименований.

Во введении изложено современное состояние исследований по изучаемым проблемам. В первой главе ("Литературный обзор") рассмотрены методы синтеза и свойства гетероциклических производных ферроцена азольного и пиримидинового ряда. Во второй главе обсуждены экспериментальные результаты по синтезу, исследованию строения, биологической активности некоторых полученных соединений, а также способы их разделения на энантиомеры методом ВЭЖХ. Третья глава ("Экспериментальная часть") содержит описание экспериментального материала, а именно: методы синтеза соединений, данные физико-химических методов, подтверждающие строение полученных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Материалы и методы исследования

В качестве исходных ферроценилсодержащих соединений были использованы гидроксиметилферроцен, (а-гидрокисиэтил)ферроцен, (а-гидрокисипропил)ферроцен, (а-гидрокисибензил)ферроцен, N, Л-диметиламинометилферроцен, ферроценилацетонитрил и ацетилферроцен.

Состав и строение всех полученных соединений подтверждены широким набором физико-химических методов исследования: ЯМР 'Н, 13С-спектроскопией, для полного отнесения ЯМР сигналов бьии использованы 1D и 2D ЯМР эксперименты, такие как HSQC,

HMBC, COSY и NOESY (совместно с к.х.н. Качалой ВВ., ИОХ РАН), масс-спектро.четрией с ионизацией электронами, рентгеноструктурным анализом (совместно с к.х.н. Корлюковым А.А. и к.х.н. Стариковой З.А., Лаборатория рентгеноструктурных исследований ИНЭОС РАН), ИК-спектрометрией, а также элементным анализом. Для разделения рацемических смесей и установления оптической чистоты полученных соединений использован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии на привитых хиральных сорбентах (совместно с к.х.н. Ильиным М.М. (ст.) и к.х.н. Ильиным М.М. (мл.), Лаборатория стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН).

Острая токсичность и противоопухолевая активность исследовалась на моделях перевиваемых опухолей животных в группе экспериментальной химиотерапии опухолей лаборатории количественной онкологии ИБФХ им. Н.М. Эммануэля РАН (д.б.н. Островская Л.А., к.б.н. Фомина М.М. и н.с. Блюхтерова Н.В.).

2. Синтез ферроценилалкилтиопиримидинов

Одним из наиболее удобных и селективных методов введения ферроценилалкильной группы в различные нуклеофильные агенты, в частности азотистые гетероциклы, является кислотно-катализируемая реакция ферроценилалкилирования. В качестве ферроценилалкил-ирующих агентов чаще всего используются а-гидроксиалкилферроцены и ферроценил-алкиламины. Использование эквимольного количества сильных кислот (HBF4 или НСЮ4) или проведение реакции в уксусной кислоте при нагревании применяют в реакциях фероценилалкилирования нуклеофилов средней силы, например азолов.

Нами предложен эффективный метод введения различных ферроценилалкильных групп в молекулы тиопиримидинов, в присутствии каталитического количества трифторуксусной кислоты (TFA) (схема 1).

W' трд N<

Fe ОН + N^N - Fe S—{

^r гл.. а него и v

^ Th .............. ^ N

la-d 2a-d 3 (a-d) - 6 (a-d)

Л"« R I 11(a) CH,(b) СгН,(с) C6H, (d)

3 R, = R2 = H | 74 95 92 83

4 Я, = Вг = Ме 95 65 82 68

5 R, = Me;R2 = C,H5 92 85 80 80

6 R, = C3H,sRi = OH 50 52 61 68

Схема 1. Синтез ферроценил(алкил)тиопиримидинов.

Проведение реакции в ацетоне при комнатной температуре в соотношении ферроценилкарбинола и тиопиримидина 1:1 позволяет упростить выделение продуктов. Этот

метод позволяет получить ферроценил(алкил)тиопиримидины с высокими, вплоть до количественных, выходами (50-95%).

Так как в дайной работе мы использовали рацемические а-гидроксиалкилферроцены, продукты реакции - ферроценил(алкил)тиопиримидины, представляют собой рацемические смеси, которые были аналитически разделены на энантиомеры методом ВЭЖХ (см. главу 8).

Была исследована острая токсичность и противоопухолевая активность соединения (да>5-(ферроценилэтил)-2-тиопиримидина(ЗЬ) в опытах in vivo (см. главу 10).

3. Алкилирование ДУУ-диметиламинометилферроцена

В отличие от азолов и тиопиримидинов, реакция ферроценилалкилирования аминокислот протекает с невысокими выходами (не более 20%). Поэтому для синтеза ферроценильных производных аминокислот нами предложено использовать реакцию алкилирования ферроценилалкиламинов галогенкарбоновыми кислотами. В качестве легкодоступного амина ферроценового ряда выбран ДМ-диметиламинометилферроцен, алкилирование которого проводили в метаноле при нагревании. В качестве алкилирующих агентов использованы натриевые соли галогенкарбоновых кислот, которые получали in situ добавлением в реакционную массу эквимольного количества NaOH (схема 2). Продукты реакции алкилирования представляют собой порошки желтого цвета, легко растворимые в воде, что позволило при биологических исследованиях вводить исследуемый препарат в виде водного раствора.

if I

..A,

NaOH |

На)" "COOH MeOH 7 R = CI I¡. С JI5. /-C.il b. '-0411.1

^^N^COONa

ТГ I

Ha!

8a-d

тг I

Hal'

-(CH;)„

COOH

n- 1.2.3

NaOH MeOH*

¿Окленд.

тГ i co°Na

Hal 9 ¡i-c

8 a b с d

R CH3 C3H5 я-Рг h-Bu

Hal Br Br Br Br

Выход, % 85 76 75 64

9 a b с

n 1 2 3

Hal CI Br Br

Выход, % 87 76 70

Схема 2. Алкилирование ЭДМ-диметиламинометилферроцена 7.

4. Синтез ферроценилпиразолкарбальдегилов

Ранее в лаборатории механизмов реакций ИНЭОС РАН были получены ферроценил(алкил)азолы, которые в опытах на животных показали выраженную противоопухолевую активность в сочетании с низкой токсичностью. В этих соединениях ферроценилалкильный фрагмент образует с гетероциклом лабильную связь (Ж. Представляло интерес провести биологические исследования соединений, в которых ферроцен связан с гетероциклом связью С-С, что позволит пролить свет на молекулярный механизм противоопухолевого действия ферроценил(алкил)азолов и природу биологической активности ферроценсодержащих соединений в целом. С этой целью были разработаны методы синтеза ферроценилпиразолкарбальдегидов, в которых ферроцен непосредственно связан с гетероциклом, а наличие альдегидной группы позволяет варьировать структуры конечных соединений за счёт характерных для неё реакций.

1-Арил-3-ферроценил-1Н-пирсаол-4-карбальдегиды. Реакция циклизации гидразонов арилметилкетонов под действием комплекса Вильсмейера часто используется в органической химии для получения замещённых пиразолкарбальдегидов. 1-Арил-З-ферроценил-1Я-пиразол-4-карбальдегиды 11 а^ были получены из ацетилферроцена 10 в две стадии (схема 3). При взаимодействии ацетилферроцена с арилгидразинами в абсолютном этаноле при катализе ледяной уксусной кислотой были получены соответствующие арилгидразоны с высокими выходами.

Ре + 10

ЕЮИ, А г ^

Н,N Н

Д. АсОН

.К N Н

Ре

РМК РОС),.

Аг

сно

Ре

Па-е

11 а Ь с (1 е { в

Аг РЬ 2-Р-С6Н4 3-С1-С»Н4 2-ОМе-С6Н| 4-ОМе-С6Н, г-м-а-сл

Выход, % 85 64 71 75 62 61 70

Схема 3, Получение 1-арил-3-ферроценил-]Я-пиразол-4*карбальдегидов (11

Гидразоны ацетилферроцена очень неустойчивы, они разлагаются при хранении на воздухе и в растворах. Поэтому все полученные гидразоны были сразу обработаны двойным эквивалентом комплекса Вильсмейера в диметилформамиде, что привело к образованию пиразолилиминиевых солей. При гидролизе водным раствором карбоната натрия были выделены соответствующие ферроценилпиразолкарбальдегиды (РсРСА), структура одного из которых показана на рисунке 1.

Рис. 1. Молекулярная структура |-фекил-3-ферроценилниразол-4-карб альдегид 11а. Некоторые длины связей (А) и валентные углы(°): С(3)-С(4)= 1.500(13), С(2>-С(20) = 1.451(9), N(2)-C(14)= 1.429(8), С(3)-С(4)-С(5) = 125.1(6), С(2)-С(3)-С(4) = 130.5(7), ф)-С(20)-С(2) = 125.2(6), C(l)-N(2) -С(14) = 131.0(6), C(19)-C(14)-N(2)-121.8(7).

1-Арил-5-ферроценил-1Н-гшразол-3-карбальдегиды. Для синтеза изомерных ферроценилпиразолкарбальдегидов (FcPCA) в качестве исходных реагентов использовали сложные эфиры пиразолкарбоновьгх кислот. Этиловый эфир ферроценоилпировиноградной кислоты 12 получачи в условиях конденсации Кляйзена из ацетилферроцена и диэтилоксалата в присутствии основания.

о оо

^А о ,

. , M I 1. основание/pacniopirrcjn, II Fe + s -1-!-Fc О 1

Г If 2.CH,COOH/CH,CI,

I л

? 1 о ""

10 12

Основание l'a створ m ель Время, ч Выход (%)'

I" КаН THF 3 62

2Ь 1-ВиОК бензол 2 89

3" Г-ВиОК THF 1 74

Схема 4, Синтез этил ферроценоклпирувата 12. "Выход выделенного продукта. ""Условия реакции: ацетилферроцен (10 ммоль), основание (10 ммоль), диэтилоксалат (10 ммоль), растворитель (25 мл), Аг, кипячение.

Установлено, что использование трет-бутилата калия в бензоле позволяет существенно повысить выходы и упростить выделение продуктов. Так как калиевая соль этилового эфира ферроценоилпировиноградной кислоты нерастворима в бензоле и может быть легко отделена от непрореагировавших исходных соединений. При добавлении эквимольного количества уксусной кислоты к суспензированной в СНгСЬ калиевой соли получили свободное 1,3-дикарбонильное соединение 12. В спектре *Н ЯМР эфира 12 в растворе СЕЮЬ присутствует уширенный синглет при 15 м.д. (ОН) и синглет интенсивностью 1 Н при 6.54 м.д., т.е. эфир 12 в растворе полярных апротонных слабокоординирующих растворителей находится в енольной форме (схема 5).

и О

Ре 12

О 1

С) (III

Ре IГ

'Л

Схема 5. Кето-енольная таутомерия эфира 12.

Этиловые эфиры 1-арил-5-ферроценил-1Я-пиразол-3-карбоновых кислот были получены с высокими выходами конденсацией 12 с монозамещенными арилгидразинами в этаноле при катализе уксусной кислотой. Необходимо отметить, что в результате реакции образуется только один из возможных изомеров (схема б). Структура соединений подтверждена спектрами ЯМР 'Н и 13С, а также 'Н/|3С гетероядерными корреляциями и экспериментами КОЕ.

Схема 6. Синтез этиловых эфиров 1-арил-5-ферроценил-1//-гшразол-3-карбоновых кислот.

В экспериментах КОЕ наблюдается взаимодействие между протонами арильного заместителя и незамещенного циклопентадиенильного кольца ферроцена, что свидетельствует об их пространственной близости. Кроме того, рентгенострукгурное исследование соединения 13] также подтверждает строение сложных эфиров ферроценилпиразолкарбоновых кислот, которые образуются в этих условиях (рис. 2).

о о

Ге 12

ТП :

о 1 + ш

ш.

Условия реакции Соотношение, (%)

13к 13 к'

ЕЮН - 1 к. АсОН 60 40

АсОН 85 15

Схема 7. Конденсация 12 с метилгидразином.

Рис. 2. Молекулярная структура 1-фенил-3-ферроценилпиразол-4-карбальдегида 13] Некоторые длины связей (А) и валентные углы(°):0(1)-С(14) =1.339(3), 0{1)-С(15) =1.452(3), 0(2)-С(14) = 1.200(3), N(^N(2) = 1.356(3), Ы(1)-С(и) = 1.377(3), М1)-С(17) = 1.432(3), Ы(2)-С(13) = 1.329(3), С1(1)-С(19) = 1.728(3), Р(1Ь С(18) = 1.341(3).

С другой стороны, конденсация 12 и метилгидразина при катализе уксусной кислотой приводит к смеси обоих возможных изомеров с соотношением примерно 60:40 (на основании данных ГН ЯМР), с преобладанием этилового эфира 5-ферроценил-1-метил-3-пиразолкарбоновой кислоты 13к (схема 7). При проведении реакции в ледяной уксусной кислоте выход изомера 13к повышается до 85%. Этот изомер был выделен в аналитически чистом виде после двойной кристаллизации из смеси этанол-хлороформ (50/1).

Соответствующие спирты получаются при восстановлении эфиров 13 а^ ЬьМНд в смеси ТГФ-1,4-диоксан 1:1 с выходами до 98%. На примере (5-ферроценил-1-фенил-1Я-пиразол-3-ил)метанола 14а была разработана методика селективного окисления спиртов до альдегидов (схема 8). Окисление карбинола 14а по Пфицнеру-Моффатгу (ОМЯО-ОСС) или МпОз в СНгСЬ при комнатной температуре протекает с высокими выходами (85 и 87%, соответственно).

В реакции 12 с гидрохлоридом гидроксиламина в качестве единственного продукта был выделен этиловый эфир 5-ферроценил-З-изоксазолкарбоновой кислоты 131 (схема 9), строение которого подтверждено на основании данных ЯМР-спектроскопии.

12 r NlbOH IK'l

Схема 9. Синтез ферроценилизоксазолов 131 -151.

Для окисления других (1-арил-5-ферроценил-Ш-пиразол-3-ил)метанолов 14 а^ и (5-ферроценилизоксазол-3-ил)метанола использовали активированный диоксид марганца. В результате получены продукты окисления - соответствующие альдегиды 15 а-1, с выходами до 95%.

1-Арил-5-ферроцеиил-1Н-пиразол-4-карбальдегиды были получены по сходной методике. В условиях реакции конденсации Кляйзена ацетилферроцена с эфирами угольной кислоты при использовании в качестве основания (-ВиОК в бензоле осуществлен синтез соответствующих эфиров ферроценоилуксусной кислоты 16 а,Ь (схема 10).

о о

ПС<ОЕ0,/Лс,О ^^^Чр^омс о 0 0 / Лг. Д Гс Ц) -15%

о оЛЛ»/ к

^^ + 150 01* 2.О1,С1,/С11,С00П 0 0

1» Я = »)Мс.Ь)Е> |6,,ь \nMADMF «О^Т™

......^С»

CSS? / 74-80% 17 b,c

Схема 10. Синтез соединений 17 а-с.

Для получения синтетических эквивалентов форматированного эфира ферроценоилуксусной кислоты 17 а-с использовали реагенты - ортомуравьиный эфир в уксусном ангидриде и диметилацеталь ДМФА. Показано, что наиболее эффективным реагентом, позволяющим достичь более высоких выходов, является диметилацеталь ДМФА. С другой стороны, реакция конденсации 1,3-дикарбонильных соединений 17 а-с с различными арилгидразинами протекает со сходными выходами. Необходимо отметить, что в результате реакции образуется также только один из возможных изомеров эфиров пиразолкарбоновых кислот 18а-к (схема 11). Структура соединений подтверждена спектрами ЯМР 'Н и ,3С, а также 'н/3С гетероядерными корреляциями и экспериментами МОЕ. Кроме того, рентгеноструктурное исследование соединения 18а подтверждает строение сложных эфиров ферроценилпиразолкарбоновых кислот, которые образуются в этих условиях (рис. 3).

17 b,с

Схема 11. Синтез эфиров 1-арил-5-ферроценил-1Я-пиразол-4-карбоновых кислот 18 а-к.

Рис. 3. Молекулярная структура метил 1-фенил-5-ферроценилпиразол-4-карбоксилата 18а. Некоторые длины связей (А) и валентные углы ("): С(1)-С(П) = 1.463(3), C(16)-N(l) = 1.434(2), N(l)-N(2) = 1.377(2), C(5)-C(l)-С(11) = 69.87(10), C(I2)-C(1 l)-C(l) = 132.64(17), С(11)-С(12)-С(14) = 129.07(18), С(13)-С(12)-С(!4) = 125.76(17).

Восстановление эфиров ферроценилпиразолкарбоновых кислот 18 а-к и последующее окисление образующихся спиртов 19 а-е до альдегидов проводили так же, как при синтезе соединения 14а.

Схема 12. Синтез 1-арил-5-ферроценил-1//-пиразол-4-альдепщов.

Выходы по двум стадиям достигали 95%. Сравнение химических сдвигов сигналов протонов и ядер 13С в ЯМР спектрах трех изомерных альдегидов приведено в таблице 1.

Таб. 1. Данные ЯМР 'Н и "С изомерных ферроценилфенклпиразолкарбальдегидов 11а, 15а, 20а

Соединение Рс Рг РЬ сно

0 Г; ^ и 4.15 (с, 5 Н); 4.42, 4.96 (оба с, по 2 Н) 8.44 (с, 1 Н) 7.37(т,У = 7.5Гц, 1 Н); 7.94(м, 2 Н, СН);7.76(д,У=8Гц,2Н) 10.32 (с, 1 Н)

69.4, 69.7, 69.8, 75.7 122.6, 131.4, 153.7 119.4,127.6, 129.6,138.9 184.5

4.09 (в, 5 Н); 4.16,4.23 (оба с, по 2 Н) 7.03 (с, I Н) 7.37 - 7.41 (м, 2 Н); 7.47 - 7.49 (м, 3 Н) 10.04 (с, 1 Н)

68.9,69.1, 70.0, 73.5 105.2, 144.6 126.0,129.0, 139.6,151.5 187.0

V; I <£2 И 4.10(с,5Н); 4.31,4.35 (оба с, по 2 Н) 8.16 (с, 1 Н) 7.29 (ы, 2 Н); 7.42 (м, 3 Н) 10.6 (с, 1 Н)

69.5,70.3, 70.7,71.5 121.5, 139.6, 141.5 126.2, 128.8, 129.0, 146.3 185.2

Рис. 4. Молекулярная структура 4-метилгкцрокси-1-фещи-5-ферроценилгшразола 19а. Некоторые длины связей (А) и валентные углы (°): С(1)-С(11)= 1.458(4), С(12)-С(14) = 1.495(4), С(14)-0(1)= 1.436(4), С(15)-К(1) = 1.434(4), N(1)—N(2) 1.359(3), С(5)-С(1)-С(11) = 129.9(3), С(12)-С(11)-С(1) = 130.5(3), С(11)-С(12)-С(Н) =131.0(3), С(13)-С(12)-С(14)= 124.5(3), 0(1>С(14)-С(12)= 114.4(2), К(2)-М(1)-С(15) = 116.9(2), С(11)-Ы(1)-С(15) = 130.4(3).

Таким образом, предложены методы синтеза изомерных ферроценилпиразол-карбальдегидов.

5. Восстановительное аминирование ферроценилформилпиразолов

Изучение реакции прямого восстановительного аминирования трёх изомерных ферроценилфенилпиразолкарбальдегидов 11а, 15а и 20а с различными первичными и вторичными алифатическими и ароматическими аминами (схема 13) показало, что

наилучший выход достигается при использовании в качестве восстановителя триацетоксиборгидрида натрия в .дихлорэтане.

„ . , , .. I ТГ Кт'Н-тПИОАс),

Ге N >1,-¡щ^-— Ге >■ р|, ^^ Рь' ~ м/

11 N

(15,20)а

^ 111 65-94° • 22,23

0 1 К|,; п

■ чО-о С З-^О!-111" х -о- й р. - Й к ' Т рс

Схема 13. Восстановкгепьное аминировакие изомерных ферроценилпиразолкарбальдегидои.

При взаимодействии со стерически затрудненными аминами (схема 14), такими как диизопропиламин, в качестве единственного продукта образуются соответствующие спирты.

Те ----

Па

МЦ/-1М1-,!-

С'-1Г4Си/МпПП(ОЛс),

Гс 24

ре у«

(15,20) а

КаВН(ОАс)3

гс

Те

(14,19) а

Х^У 85-90%

Схема 14. Восстановительное аминирование со стерическизатруднённым амином.

По аналогичному методу было получено более 20 аминокислотных производных ферроценилпиразолкарбальдегидов. Необходимо отметить, что при использовании оптически активных аминокислот реакция протекает с сохранением конфигурации, при этом энантиомерный избыток продуктов, установленный методом ВЭЖХ, достигал 99%.

Ге

ъ-тя

РЬ

№ВН(ОАс)_,

На

Ге 25 а-у

РЬ 78-93%

№ томер аминокислота

25а - Оа-ОМе

25Ь -

25с DL А1а-ОМе

25(1 £

25е Д

25Г . VI АЬи-ОМе

25К 1

25Ь V

№ изомер аминокислота

251 01 УаЮМе

25к 0

251 01 РЬе-ОМе

25т £

25п о

25о £>£ Туг-ОМе

25р ь

№ изомер аминокислота

25ч О Тут-ОМе

25г 0£ Бег-ОМе

258 Ь

25« 0£ Тгр-ОМе

25и £

25\ Д£ Рго-ОМе

25« £

Схема 15. Синтез аминокислотных производных.

Интересно отметить, что в условиях реакции восстановительного аминирования всех трех изомерных РсРСА с эфиром у-ачиномасляной кислоты вместо ожидаемого аминокислотного производного образуется А'-замещённый пирролидон с практически количественным выходом, т.е. образующийся продукт реакции восстановительного аминирования в этих условиях легко претерпевает внутримолекулярную циклизацию.

№ВН(ОАс).

^ О

№

О С2Н4С1,

Схема 16. Восстановительное аминирование 11а с эфиром у-аминомасляной кислоты.

6. Синтез ферроцениламинопиразолов

4-Ферроцениламинопиразолы 28 а-е получены при взаимодействии ферроцснил-кетонитрилов с гидразингидратом при катализе уксусной кислотой (схема 17). Исходные ферроценилкетонигрилы - неустойчивые соединения, поэтому все синтезированные ферроценилкетонитрилы без дополнительной очистки введены в дальнейшее превращение.

Ге

№ 28а 28Ь 28с 28(1 28е

% 90 82 80 74 82

И Н Ме Е1 Рт СООЕ1

Схема 17. Синтез 4-ферроценкламинопиразолов из кетошприлов. Ферроценилкетонитрилы в свою очередь были получены конденсацией ферроценил-ацетонитрила 29 с эфирами карбоновых кислот и диметилацеталем диметилформамида (схема 18).

Ге 29

о-^о

Ре 27

Тс 25

Л1-Ви0К и к С6Н6,Аг*

// ' Ре ^=0

Схема 18. Конденсация ферроценилацетоншрила 29.

Трёхстадийный синтез изомерного кетонитрила 31 осуществлен без дополнительной очистки промежуточных продуктов при раскрытии цикла в щелочнной среде из 5-ферроценилизоксазола 30, полученного при взаимодействии диметиламинометилиденового

производного ацетилферроцена и гидроксиламина. Суммарный выход предложенного нами метода синтеза составляет около 70%.

1.Г)МГГ)МА.Л г 1-е -—-;-Го

Е|0№. Д

2. N11,011/ПОИ ^ 74,.„ ™)П ^ Ч5»1

10 30 31

Схема 19. Синтез ферроценоклацетонитрила 31.

При конденсации с шдразингидратом был выделен 3(5)-ферроценил-1Я-пиразол-5(3)-амин 32.

N-N71

Ре

N,1(4 &

Ре

Ш; 12%

ЕЮН/ЛсОН 31 32

Схема 20. Синтез 3(5)-ферроценил-1Я-пиразол-5(3)-амина 32.

7. Синтез и свойства конденсированных ферроценсодержащнх гетероциклов

С целью синтеза ферроценилгетероциклов, в которых есть азольный и пиримидиновый фрагменты, нами предложено использовать реакцию конденсации ферроцениламино-пиразолов с 1,3-дикарбонильными соединениями. Так, при конденсации с 1,3-дикетонами выделены ферроценилпиразолопиримидины 33 и 35 (Схема 21), а при взаимодействии с ацетоуксусным эфиром - ферроценилпиразолопиримидон 37 (Схема 22). Взаимодействие с продуктами формилирования кетокарбоновых кислот приводит к соответствующим эфирам ферроценилпиразолопиримидиновых кислот 34 и 36 (Схема 21).

о о

ШОП. Л. АсОМ

к| 11

.лл, ^ЧХ "'•у-^чй

ЛсО!I. Д. ГЮ! 1

"2 ЛсОП.Д.КЮ11

Гс

................ ..............

35 32 36

Схема 21. Синтез ферроценкипиразолопиримвдинов. Из таблицы 2 видно, что целевые соединения образуются с высокими выходами, которые в случае реакции с формилкетокарбоновыми кислотами достигают 92%.

Таб. 2. Выходы ферроценнлпиразолопиримндинов 33-36

№ К к, Выход, %

33а Ме н н 79

ЗЗЬ Ме Ме Ме 80

33с Ме СР, СР, 60

зза с3н, Ме Ме 86

34е сгн, СОСЖ Ме 93

34а СЛ Ме - 90

34Ь сгн, с,н7 - 89

№ Выход, %

35а Н н 85

35Ь Ме Ме 82

35с Ме СООЕ1 89

35(1 СР, СР, 63

36а Ме - 90

36Ь СА - 87

36с РЬ - 81

Исследована реакция [гуклеофильного замещения в 7-хлор-2,5-диметил-3-ферроценил-пиразоло[1,5-а]пиримидине 38 с различными азот- и серосодержащими нуклеофилами. Исходное вещество было получено при взаимодействии ферроценилпиразолопиримидона 37 с хлорокисью фосфора при нагревании.

я- Г Vх-

30а-с I 78-89%

П й

Схема 22. Нуклеофильное замещение хлорпроизводного 38.

8. Разделение на энантиомеры и определение энацтиомерного избытка методом ВЭЖХ

Для анализа энантиомерной чистоты и возможности установления энантиомерного избытка полученных соединений совместно с лабораторией стереохимии сорбционных процессов ИНЭОС РАН (к.х.н. М.М. Ильин ст. и к.х.н. М.М. Ильин мл.) были разработаны методики аналитического разделения на энантиомеры рацемичесих смесей, в случае ферроценил(алкил)тиопиримидинов 3-6 и определения энантиомерного избытка продуктов восстановительного аминирования ферроценилпиразолкарбальдегидов с эфирами аминокислот 25. Использование в качестве хиральной стационарной фазы целлюлозы, модифицированной карбамидом ("СЫга1се1 ОБ", "СЫга1се1 АЯ-Н") (элюент - гексан-изопропанол, гексан-изопропанол-триэтиламин) позволило разделить ряд ферроценил-(алкил)тиопиримидинов и аминокислотных производных 1-фенил-3-ферроценил-4-

формилпиразола. В таблицах 3 и 4 приведены результаты аналитического разделения рацемических смесей полученных соединений.

Таб. 3. Разделение (Т^-ферроценил(алкил)тиопиримидинов методом ВЭЖХ

№ Соединение k", k'i a

ЗЬ _ Me О-Ч 1<=Ч Fe S-<4 J о N 2.89 5.00 1.73

Зс Fe S4 J 2.79 3.72 1.34

3d OK JL J CS? N 3.75 5 83 1.56

4d CMju О N~\ Me 0.76 1.06 0.92

5b _ Мг Me «SM M Fe S-<\ } ^^ № 2.03 2.47 1.22

№ Соединение k', k'2 a

5c Ol Me «5M M Fe s-i /) ^^ Ph 1.68 2.03 1.21

5d FJ(> Me «SM M Fe S-4 /> ^ H Pli 2.11 2.33 1.10

6b Me Pi Fe S-<\ ) Oll 1.05 2.10 1.99

6c _ Fl Fr «SM Ы Fe s4 ) ^ M 011 0.45 0.80 1.79

6d _ Pll P> «SM M Fe S4 /) Oll 1.23 2.97 2.41

Chiracel OD, гексан/изопропанол 80/20 Механизм хирального разделения состоит в образовании стереоспецифических водородных связей между гетсроатомами и атомами водорода карбаматных групп.

Таб. 4. Разделение DL-аминокислотных производных 1-фенил-3-ферроценил-4-пиразолкарбальдегида

Элюент гексан/изопропанол 90/10 Элюент гексан/изопропакол/ТЭА 90/10/0.01

В случае разделения аминокислотных производных 1-фенил-3-ферропенил-4-пиразол-карбальдегида при переходе от простых атифатических аминокислот, таких как £>£-аланин, £>£-а-аминобутановая к ароматическим аминокислотам (£>1-фенилапанин) или имеющим гетероатом в боковой цепи аминокислотного остатка (01-серин), время удерживания увеличивается.

На рисунке 5 представлена хроматограмма разделения рацемата метилового эфира 14-[(3-ферроценил-1-фенил-1#-пиразол-4-ил)метил]-££-2-аминобутановой кислоты 25Г, а также хроматограммы его оптически чистых энантиомеров 2Sg и 25Ь. Видно, что в случае реакции с оптически активным эфиром аминокислоты в продуктах реакции сохраняется энантиомерный избыток, то есть аминокислотный остаток не подвергается рацемизации в ходе синтеза. Энантиомерный избыток в реакциях с оптически активными эфирами аминокислот составил 96-99%.

О 5 10 15 МИН

0 К 18 1$ МИН

Л.

• 5 10 15 мин

Рис. 5. Хроматограмма разделения рацемической смеси (верхняя хроматограмма) и отдельных этнантиомеров ферроценилшфазального производного а-аминобутановой кислоты.

9. Рентгеносгруктурное исследование производных ферроцена

Строение четырех полученных соединений было установлено методом РСА в лаборатории рсштеноструктурных исследований ИНЭОС РАН к.х.н. Корлюковым А.А. и к.х.н. Стариковой З.А. На рисунках 1-4 показаны молекулярные структуры

ферроценилпиразолов. В таблице 4 представлены основные кристаллографические данные изученных соединений.

Во всех структурах ферроценилпиразолов циклопентадиенильные кольца ферроценового фрагмента почти параллельны друг другу (межпланарные углы между ними не превышают 5°). Атом железа, как правило, расположен ближе к замещенному циклопентадиенильному кольцу. Интересно, что в структурах 13] и 19а пиразольное кольцо располагается практически в той же плоскости, что и замещенное циклопентадиенильное кольцо. Плоскость фенильного кольца в этих структурах в свою очередь практически перпендикулярна плоскости пиразолыюго, вероятнее всего из-за стерических факторов.

Таб. 4. Кристаллографические данные исследованных соединений

Соединение «=> и о CI \ ъЪ

№ 11а 13j 18а 19а

Формула Cj„H16FeN20 CaHuCIFFeNA C2,HlsFeN202 C20lI,sFeN,O

Молекулярный вес 365.11 452.69 386.22 358.21

Цвет и вид кристаллов Желтые иглы Оранжевые иглы Оранжевые иглы Оранжевые призмы

Размер кристаллов, мм 0.25x0.35x0.50 0.23x0.13x0.11 0.25x0.35x0.50 0.24x0.17x0.11

Кристаллическая упаковка Ромбическая Моноклинная Моноклинная Моноклинная

Пространственная группа Р21,'с С 2/с Р 21/с Р21/с

а, А 14,450(3) 13.500(3) 10.5142(14) 11.9518(16)

Ь, А 5.6134(10) 16.398(4) 9.1541(13) 9.6177(13)

с, А 37.185(8) 17.622(4) 18.430(3) 14.1201(19)

а,Ле£ 90 90 90 90

А асе 90 99.028(5) 106.103(3) 102.506(3)

У, ^ 90 90 90 90

К А' 3016.21(11) 3852.5(16) 1704.2(7) 1584.6(4)

г 8 8 4 4

^расч.. г см'3 1.569 1.561 1.505 1.502

Дифрактометр Siemens РЗ/РС Siemens РЗ/РС Siemens РЗ/РС Siemens РЗ/РС

Т,К 100 120 120 120(2)

10. Биологическая активность синтезированных соединений

Биологические испытания двух полученных соединений на противоопухолевую активность были проведены в Институте биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН (в.н.с. д.б.н. Островская Л.А.).

Противоопухолевые свойства соединений изучались в экспериментах in vivo на мышах самцах колонии SHK, массой 18-20 г. Экспериментальными моделями служили солидные

опухоли карцинома 755 и карцинома лёгких Льюиса, развивающиеся на мышах гибридах fi(C57BI/6 х DBA2) и мышах линии BALB/c, соответственно. Действие препаратов изучено в двух и более дозах, каждая из которых вводилась группе из 5-7 животных. Животные контрольных групп получали соответствующие растворители.

В связи с особенностями растворимости исследуемых соединений, биологическое тестирование препаратов проводилось в разных растворителях. В случае (RS)-S-(ферроценилэтил)-2-тиопиримидина раствор препарата приготовленного с использованием растительного (подсолнечного) масла вводили животным перорально. Плохая растворимость в воде не позволила определить для него ЛД50, поэтому в таблице 5 приведена максимально переносимая доза (МПД), при которой животные не погибали. Натриевая соль Л'Л'-диметил-Л^-ферроценилметилглицин хлорида применялась в виде водного раствора, вводимого внутрибрюшинно.

Эффективность терапии оценивалась по торможению роста опухоли (ТРО). Введение тестируемых препаратов осуществлялось, начиная со следующих суток после перевивки опухолей, и проводилось в течение пяти суток ежедневно.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженной, сравнимой с используемым в клинической практике препаратом "Цисплатин", противоопухолевой активности тестируемых препаратов, при более низкой токсичности.

Таб. 5. Противопухолевая активность in vivo некоторых синтезированных соединений

Соединение ДД» mi/кг МПД мг/кг ТРО, %

Fe - 150 95

1. ci Гс 0 100 60

Cis-Pl(NH3)¡Cli 18 70

*ТРО - торможение роста опухоли; МПД - максимально переносимая доза

Таким образом, результаты биологических испытаний свидетельствуют о принципиальной возможности создания низкотоксичных противоопухолевых препаратов на основе соединений ферроцена.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза новых гетероциклических и аминокислотных производных ферроцена, с помощью которых получены ферроценсодержащие гетероциклы ряда ферроценилалкилтиопиримидинов, ферроценилазолов и ферроценилпиразоло-пиримидинов, а также аминокислотные производные ферроцена.

2. Предложены селективные методы синтеза изомерных ферроценилпиразол-карбальдегидов и способы их дальнейшей функционализации.

3. Показано, что реакция восстановительного аминирования ферроценилпиразолальдегидов с аминами и аминокислотами (как с рацемическими, так и оптически активными формами) протекает с высокими выходами.

4. Осуществлена реакция конденсации ферроцениламинопиразолов с 1,3-дикарбонильными соединениями, с помощью которой получен ряд новых ферроценилпиразолопиримидинов.

5. В экспериментах т vivo изучена острая токсичность и противоопухолевая активность двух синтезированных соединений, которые проявили значимый противоопухолевый эффект в сочетании с низкой токсичностью.

Основные результаты диссертации изложены в следующих публикациях:

1. Осипова Е.Ю., Сименед A.A., Родионов А.Н.. Качала В.В., Жеребкер К.Я.. Получение 1-(Р-нафтил)-3-ферроценилпиразол-4-карбальдегида и синтезы на его основе. Вестник МИТХТ. 2009, Т. 4, №2, с. 100.

2. Nekrasov Yu.S., Borisov Yu.A., Skazov R.S., Simenel A.A., Snegur L.V., Belousov Yu.A., Rodionov A.N.. The reactivity of ferrocenylalkyl azoles under the conditions of electrospray ionization, J. Organomet. Chem., 2009, V. 694, p. 1807-1812.

3. Родионов A.H.. Сименел A.A., Некрасов Ю.С., Качала В.В., Осипова Е.Ю., Жеребкер К.Я.. Восстановительное аминирование ферроценилформилпиразолов. Известия Академии наук, Серия химическая. 2010, № 2, с. 397.

4. Родионов А.Н.. Сименел A.A.. Восстановительное аминирование ферроценилформилпиразолов. X Молодежная конференция по органической химии, Уфа, тезисы докладов, 2007, с. 252.

5. Родионов АН., Сименел A.A.. Синтез аминокислотных производных ферроценил-пиразолов. XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, тезисы докладов, 2007, с. 405.

6. Rodionov A.N.. Simenel A.A., Kachala V.V., Zherebker К.Ya., Osipóva E.Yu.. Synthesis of ferrocenylformylpyrazoles. International Conference on Organometallic and Coordination Chemistry, N.Novgorod, book of abstracts, 2008, p. 89.

7. Simenel A.A., Rodionov A.N.. Redutive amination of ferrocenylformylpyrazoles. International Conference on Organometallic and Coordination Chemistry, N.Novgorod, book of abstracts, 2008, p. 98.

8. Родионов A.H.. Сименел A.A., Качала B.B.. Синтез и свойства конденсированных гетероциклов на основе ферроценилпиразолов. Конференция - Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения, Украина, Новый Свет, тезисы докладов, 2009, с. 153.

9. Rodionov A.N.. Simenel A.A.. Synthesis and properties of ferrocenecontaining heterocycles. International Conference «Topical Problems of Organometallic and Coordination Chemistry» V Razuvaev Lectures. N.Novgorod, book of abstracts, 2010, p. 80.

Подписано в печать:

20.10.2010

Заказ № 4331 Тираж -120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Родионов, Алексей Николаевич

СОДЕРЖАНИЕ.

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ДАННОЙ РАБОТЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Синтез и свойства ферроценилпиримидинов.

1.2. Синтез и свойства ферроценилпиразолов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Ферроценилалкилирование тиопиримидинов.

2.2. АлкилированиеК,К-диметиламинометилферроцена.

2.3. Синтез ферроценилпиразолкарбальдегидов.

2.4. Восстановительное аминирование ферроценилформилпиразолов.

2.5. Синтез ферроцениламинопиразолов.

2.6. Синтез конденсированных ферроценсодержащих гетероциклов.

2.7. Окислительно-восстановительные свойства некоторых гетероциклических производных ферроцена.

2.8. Масс-спектральные данные.

2.10. Рентгеноструктурное исследование производных ферроцена.

2.11. Биологическая активность некоторых синтезированных соединений.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Реагенты и приборы.

3.2. Синтез ферроценил(алкил)тиопиримидинов.

3.3. Синтез ферроценилметиламинокислот.

3.4. Синтез 1-арил-3-ферроценил-1Н-пиразол-4-альдегидов.

3.5. Синтез 1-арил-5-ферроценил-1Н-пиразол-3-альдегидов.

3.6. Синтез 1-арил-5-ферроценил-1Н-пиразол-4-альдегидов.

3.7. Восстановительное аминирование ферроценилпиразолкарбальдегидов.

3.8. Синтез ферроценилпиразоло[1,5-а]пиримидинов.

3.9. Синтез 3-ферроценил-7-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства гетероциклических производных ферроцена"

Уже более полувека активно развивается химия ферроцена. При этом особое внимание в последние три десятилетия уделяется синтезу производных ферроцена, содержащих фармакофорные группы: аминокислоты, пептиды, сахара, нуклеиновые основания и различные гетероциклы. Исследования in vivo и in vitro показали, что многие из них проявляют широкий спектр биологической активности, в том числе противомикробную, антибактериальную, противоанемийную, противоопухолевую и другие. В частности, в лаборатории механизмов реакций ИНЭОС РАН разработаны методы синтеза ферроценилалкилазолов, которые обладают выраженной, сравнимой с используемыми в клинической практике препаратами, противоопухолевой активностью в сочетании с низкой токсичностью. Поэтому целью настоящей работы является разработка препаративных методов синтеза гетероциклических производных ферроцена, исследование их строения физико-химических свойств и биологической активности.

-5

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Многочисленными исследованиями установлено, что замена ароматического ядра в органических соединениях на ферроцен может привести к соединениям, обладающих необычными свойствами, которые отсутствуют или менее выражены в исходной молекуле. Это послужило основной для синтеза самых разнообразных производных ферроцена, многие из которых являются модификацией известных соединений, обладающих полезными свойствами, в которых определенные группы заменены на остаток ферроцена. Так, многие ферроценсодержащие соединения широко изучаются в качестве новых материалов [1], например макромолекулы, содержащие ферроцен, сочетают уникальные оптические, электрические, магнитные и химические свойства полимеров [2,3]. Биоконьюгаты, содержащие металлоцен, представляют собой новый класс биоматериалов, где металлоорганический остаток может выступать в роли чувствительного датчика, хромофорной группы, биологического маркера, редокс метки, каталитическим центром [4]. Большое количество ферроценсодержащих лигандов в настоящее время применяются в координационной химии [1,5], а комплексы переходных металлов с хиральными лигандами широко используются в качестве катализаторов в стереоселективном органическом синтезе [1,6]. В настоящее время проводится огромное число исследований по изучению биологической активности производных ферроцена [715]. Поскольку многие гетероциклические соединения обладают биологической активностью, не удивительно, что синтез ферроценсодержащих гетероциклов и всестороннее изучение свойств таких коньюгатов является актуальным направлением исследований и по сей день.

В настоящее время для получения ферроценсодержащих гетероциклических соединений применяют несколько методов синтеза. Во-первых, это введение ферроценильного фрагмента в гетероцикл, уже содержащий необходимые функциональные группы. К таким реакциям можно отнести ферроценилалкилирование гетероциклов различными агентами, например аммониевыми солями алкилферроценов (а также ферроценилалкильными солями пиридиния), а-галогеналкильными производными ферроцена а также ферроценил(алкил)карбинолами. Этот способ обычно используют для получения ферроценилалкильных производных азолов. Также введение ферроценильного остатка в гетероцикл возможно посредством металлокомплексного катализа. В этом случае исходными соединениями являются сравнительно труднодоступные галогенпроизводные ферроцена. Такие реакции обычно протекают с количественным выходом, однако требуют использования дорогостоящих катализаторов. Другой и, пожалуй, самый распространённый метод заключается в построении из простейших производных ферроцена скелета необходимого гетероцикла и его дальнейшая модификация. Чаще всего для этого используют легкодоступные производные ферроцена — ферроценилкетоны, этинилферроцен и другие различные кислородсодержащие производные ферроцена.

К настоящему времени уже опубликовано несколько обзоров, посвященных методам синтеза и свойствам ферроценсодержащих гетероциклам, которые опубликованы в 70-х и 80-х годах XX века [16,17]. В данном обзоре мы рассматриваем методы синтеза и свойства ферроценил-замещёных пиримидинов и 1,2-азолов (пиразолов, оксазолов и изоксазолов), описанные в литературе за последние 15 лет.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

5. В экспериментах irt vivo изучена острая токсичность и противоопухолевая активность двух синтезированных соединений, которые проявили значимый противоопухолевый эффект в сочетании с низкой токсичностью.

-127

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Родионов, Алексей Николаевич, Москва

1. A. Togni, Т. Hayashi (Eds.), Ferrocenes: Homogenous Catalysts, Organic Synthesis, Material Science, VCH, Weinheim, 1995, 540 S.

2. S. Barlow, D. O'Hare, С hem. Rev., "Metal-Metal Interactions in Linked Metallocenes", 1997, 97, 637-670.

3. K. Kulbaba, I. Manners, "Polyferrocenylsilanes: Metal-Containing Polymers for Materials Science, Self-Assembly and Nanostructure Applications", Macromol. Rapid Commun., 2001, 22,711-724.

4. T. Moriuchi, T. Hirao, "Ferrocene-Peptide Bioconjugates", Top. Organomet. Chem., 2006, 17, 143-175.

5. W.R. Cullen, J.D. Woollins, "Ferrocene-containing metal complexes", Coord. Chem. Rev., 1981, 39,1-30.

6. T.J. Colacot, "A Concise Update on the Applications of Chiral Ferrocenyl Phosphines in Homogeneous Catalysis Leading to Organic Synthesis", Chem. Rev., 2003, 103, 3101-3118.

7. C. Biot, G. Glorian, L.A. Maciejewski, J.S. Brocard, "Synthesis and Antimalarial Activity in Vitro and in Vivo of a New Ferrocene-Chloroquine Analogue", J. Med. Chem., 1997, 40, 3715-3718.

8. D. Osella, M. Ferrali, P. Zanello, F. Laschi, M. Fontani, C. Nervid, G. Cavigiolio, "On the mechanism of the antitumor activity of ferrocenium derivatives", Inorg. Chim. Acta, 2000, 306, 42-48.

9. G. Jaouen, S. Top, A. Vessinres, R. Alberto, "New paradigms for synthetic pathways inspired by bioorganometallic chemistry", J. Organomet. Chem., 2000, 600,23-36.

10. D.R. van Staveren, N. Metzler-Nolte, "Bioorganometallic Chemistry of Ferrocene", Chem. Rev., 2004,104, 5931-5985.

11. E.W. Neuse, "Macromolecular Ferrocene Compounds as Cancer Drug Models", J. Inorg. Organomet. Polym. Mat., 2005, 15, 3-32.

12. C.S. Allardyce, A. Dorcier, C. Scolaro, P.J.Dyson, "Development of organometallic (organo-transition metal) pharmaceuticals", Appi. Organomet. Chem., 2005, 19, 1-10.

13. G. Jaouen, W. Beck, M.J. McGlinchey, in: G. Jaouen (Ed.), Bioorganometallics: Biomolecules, Labeling, Medicine, Wiley-VCH, Weinheim, 2006.

14. M.F.R. Fouda, M.M. Abd-Elzaher, R.A. Abdelsamaia, A.A. Labib, "On the medicinal chemistry of ferrocene", Appl. Organomet. Chem., 2007, 21, 613-625.

15. O. Payen, S. Top, A. Vessinres, E. Brûlé, M.-A. Plamont, M.J. McGlinchey, H. Muller-Bunz, G. Jaouen, "Synthesis and Structure-Activity Relationships of the First Ferrocenyl

16. Aryl-Hydantoin Derivatives of the Nonsteroidal Antiandrogen Nilutamide", J. Med. Chem., 2008,51, 1791-1799.

17. A.R. Katritzky, A.J. Boulton (eds.), "Advances in heterocyclic chemistry", New York and London, Academic press, v. 13,1971,453 s.

18. Xu, C.; Gong, J. F.; Wu, Y. J. Tetj-ahedron Lett. 2007, 48,1619.

19. Yu.I. Puzin, R.Kh. Yumagulova, V.A. Kraikin, Eur. Polym. J., 2001, vol. 37, no. 9, pp. 1801-1812.

20. Kraikin, V.A., Ionova, I.A., Puzin, Yu.I., et al., Vysoko-mol. Soedin., Ser. A, 2000, vol. 42, no. 9, pp. 1569-1573.

21. Islamova, R.M., Puzin, Yu.I., Fatykhov, A.A., et al., Vysokomol. Soedin. B, 2006, vol. 48, no. 6, pp. 1014-1018.

22. Islamova, R.M., Sadykova, G.R., Puzin, Yu.I., et al., Vysokomol. Soedin., Ser. B, 2008, vol.50, no. 5, pp. 938-944.

23. Islamova, R.M., Sadykova, G.R., Ionova, I.A., et al., Vysokomol. Soedin., Ser. B, 2009, vol.51, no. 7, pp. 1204-1210.

24. J. Acker, D. Mirelman, Exp.Parasitol., 2005,110, 170-172.

25. M.S. Manhas, S.N. Ganguly, S . Mukherjee, A.K. Jain, A.K. Bose, Tetrahedron Lett., 2006, 47,2423.

26. Nan-Yan Fu, Yao-Feng Yuan, Mei-Li Pang, Ji-Tao Wang, Clovis Peppe, "Indium(III) halides-catalyzed preparation of ferrocenedihydropyrimidinones", J. Organomet. Chem., 2003, 672, 52-57.

27. A. Csámpai, A.Z. Gyorfi, Gy.I. Túrós, P. Sohár, "Application of Biginelli reaction to the synthesis of ferrocenylpyrimidones and 3.-ferrocenophane-containing pyrimido[4,5-d]pyrimidinediones", J. Organomet. Chem., 2009, 694, 3667-3673.

28. С. Fehér, Л. Kuik, L. Mark, L. Kollár, R. Skoda-Foldes, "A two-step synthesis of ferrocenyl pyrazole and pyrimidine derivatives based on carbonylative Sonogashira coupling of iodoferrocene", J. Organomet. Chem., 2009, 694, 4036-4041.

29. Arellano, P. Sharma, J.L. Arias, A. Toscano, A. Cabrera, N. Rosas, "First catalytic synthesis of 7-ferrocenyI-2,4-dioxopyrido 2,3-d.pyrimidines derivatives in water", J. Mol. Cat. A: Chemical, 2007,266,294-299.

30. T. Mochida, F. Shimizu, H. Shimizu, K. Okazawa, F. Sato, D. Kuwahara, "Ferrocenyl-pyrazole A versatile building block for hydrogen-bonded organometallic supramolecular assemblies", J. Organomet. Chem., 2007, 692, 1834-1844.

31. M. Sato; S. Ebine, S. Akabori, Synthesis, 1981, 472.

32. M. Herberhold, M. Ellinger, W. Kremnitz, J. Organomet. Chem., 1983, 241, 227-240.

33. V.H. Purecha, N.S. Nandurkar, B.M. Bhanage, J.M. Nagarkar, "Copper bis(2,2,6,6-tetra-methyl-3,5-heptanedionate) catalyzed synthesis of N-substituted ferrocenes", Tetrahedron Letters, 2008,49, 1384-1387.

34. C. Feher, A. Kuik, L. Mark, L. Kollar, R. Skoda-Foldes, "A two-step synthesis of ferrocenyl pyrazole and pyrimidine derivatives based on carbonylative Sonogashira coupling of iodoferrocene", J. Organomet. Chem:, 2009, 694, 4036-4041.

35. M. Zora, M. Goormen, "Synthesis of ferrocenyl pyrazoles by the reaction of (2-formyl-l-chlorovinyl)ferrocene with hydrazines", J. Organomet. Chem., 2007, 692, 5026-5032.

36. M. Zora, A. Nur Pinar, M. Odabasoglu, O. Biiyukgtingor, G. Turgut, "Synthesis of ferrocenyl pyrazoles by the reaction of 3-ferrocenylpropynal with hydrazinium salts", J. Organomet. Chem., 2008, 693, 145-154.

37. J. Polin, H. Schottenberger, in: R.K. BoeckmanJr. (Ed.), Organic Syntheses, vol. 73, Wiley, New York, 1996, p. 262.

38. G. Doisneau, G. Balavoine, T. Fillebeen-Khan, J. Organomet. Chem., 1992, 425, 113.

39. A. Auffrant, F. Diederich, Helv. Chim. Acta, 2004, 87, 3085.

40. X. Wu, P. Wilairat, M. L. Go, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2002, 12, 2299 -2302.

41. L. Barfod, K. Kemp, M. Hansen, A. Kharazmi, Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 545 -555.

42. G. Saydam, H.H. Aydin, F. Sahin, O. Kucukoglu, E. Erciyas, E. Terzioglu, F. Buyukkececi, S.B. Omay, Leukemia Res., 2003, 27, 57- 64.

43. V. Kudar, V. Zsoldos-Mady, K. Simon, A. Csampai, P. Sohar, "Synthesis, IR-, NMR- and X-ray investigations on some novel N-hetaryl-dihydro-pyrazolyl ferrocenes. Study on ferrocenes, part 16", J. Organomet. Chem., 2005, 690, 4018-4026.

44. V. Zsoldos-Mady, O. Ozohanics, A. Csampai, V. Kudar, D. Frigyes b, P. Sohar, "Ferrocenyl pyrazolines: Preparation, structure, redox properties and DFT study on regioselective ring-closure", J. Organomet. Chem., 2009, 694,4185-4195.

45. Toldy, U. Feh r, S. Lendvay, J. Hem. Soc., 1957, 151, 805 -809.

46. Биометаллоорганическая химия; пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010.-494 с.

47. М.Д. Машковекий. Лекарственные средства. 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна», 2007, 1206 с.

48. А.А. Сименел, Дисс. канд. хим. наук, ИНЭОС РАН, М., 2002.

49. S.C. Nigam, G.S. Saharia, H.R. Sharma. Studies in heterocyclic compounds, "Synthesis and in vitro screening of 4,6-dimethyl-5-(arylaso-.V-substituted /7-sulphamylbenzeneazo) pyrimidine-2-thiols", J. Ind. Chem. Soc., 60,1983, 583

50. D.G. Crosby, R.V. Berthold, H.E. Johnson, "2-Mercaptopyrimidine", Org. Synth., Wiley, New York, vol. 43,1963, 68.

51. A. v. Merkatz, "Zur Kenntnis der Pyrimidine", Ber. Deutsch. Chem. Ges., v. 52,1919, 869.

52. Хрущева H.C., Соколов В.И., "Синтез многоцелевых интермедиатов ферроценового ряда: восстановительное аминирование ферроценкарбальдегида", Изв. АН, Сер.-хим., т.4,2004, 794-798.

53. D.R. van Staveren, N. Metzler-Nolte, "Bioorganometallic Chemistry of Ferrocene", Chem. Rev., 104, 2004, 5931.

54. Joksovic M., Ratkovic Z., Vukicevic M., Vukicevic D., "Syntehesis of 1/i-ferrocenyl-l-fenyl-4-substituted pyrazoles", Synlett, v. 16,2006, 2581.

55. M. Lacan, V. Rapic, "Ferrocene compounds. I. Acetylferrocene and diethyl oxalate condensation products and their derivatives", Croat. Chem. Acta, v. 42,1970, 411-416.

56. D. Lednicer, C.R. Hauser, "Ferrocenylacetonitrile", Org. Synth., Wiley, New York, vol. 40, 1960, 45-46.

57. Коридзе A.A., Вишнякова Т.П., "Синтез ферроценовых ^-нитрилов", Журн. общ. химии, 1969, 922-923.

58. A.J. Deeming, Comprehensive Organometallic Chemistry, G. Wilkinson, F.G.A. Stone, E.W. Abel (eds.), Pergamon Press, 1982,481.

59. Yu.S. Nekrasov, D.V. Zagorevskii, "Stereochemical effects in mass spectrometry of transition metal 7r-complexes", Org. Mass Spectrom., 26,1991, 73.

60. J. Muller, "Decomposition of organometallic complexes in the mass spectrometer", Angew. Chem. Int. Ed., 11,1972, 653.

61. Garmaise D. L., Schwartz R., McKay A. F., "Amino acids. VI. Preparation and chemistry of G)-carbalkoxyalkyl isothiocyanates", J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, 3332.