Синтез и свойства халконо-подандов и родственных им соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ОВЧИННИКОВА Ирина Георгиевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ХАЛКОНО-ПОДАНДОВ И РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 — Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ооз

Екатеринбург 2007

003176822

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органического синтеза им И Я Постовского Уральского отделения РАН (г Екатеринбург)

Научный руководитель

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Федорова Ольга Васильевна

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Сосновских Вячеслав Яковлевич, УрГУ, Екатеринбург

доктор химических наук, профессор Ким Дмитрий Гымнанович, ЮУрГУ, Челябинск

Ведущая организация

ИОФХ им А Е Арбузова КНЦ РАН

Защита состоится «17» декабря 2007 года в «1500» час на заседании диссертационного совета Д 212 285 08 в Уральском государственном техническом университете по адресу ул Мира, 28, третий учебный корпус УГГУ-УПИ, аудитория Х-420 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу 620002, Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет Ученому секретарю совета института тел (3432)3754574, е-таг! ог0сЬеш@та11 шш ги

Автореферат разослан «17» ноября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат химических наук

ТА Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Нециклические аналоги краун-эфиров (поданды) образуют липофильные комплексы с ионами и нейтральными молекулами, что позволяет рассматривать их как потенциальные физиологически активные соединения, способные легко проникать через биологические мембраны и взаимодействовать с определенными ферментами, например, ферментами микобактерии туберкулеза (МВТ) Факторами, повышающими селективность взаимодействия «субстрат-рецептор» могут быть модификация подандов фрагментами азагетероциклов, а также введение в эти системы оптически активных центров В этом отношении особый интерес представляют халконо-поданды — соединения, имеющие наряду с полиэфирным, пропеноно-вый фрагмент, удобный для формирования различных карбо- и гетероциклов, в том числе хиральных Однако, реакции циклизации пропенонового фрагмента (в том числе фотоиндуцируемые) в этих соединениях практически не исследованы

Цель работы* разработка методов синтеза халконо-подандов, изучение их реакций с нуклеофилами, а также некоторых фотохимических превращений Синтез мембраноактивных ингибиторов ферментов микобактерии туберкулеза на основе халконо-подандов и родственных им соединений

Научная новизна. Разработаны методы синтеза халконо-подандов с различной длиной оксиэтиленового фрагмента Впервые показано, что присутствие наноокси-да алюминия значительно повышает селективность реакции Вильямсона Впервые исследованы процессы фотоинициированного [2+2] циклоприсоединения в орто-замещенных халконо-подандах и показано, что при облучении кристаллов реакция протекает межмолекулярно и стереоспецифично с образованием олигомеров сте-реорегулярного строения, содержащих циклобутановые звенья а-труксиллового типа В растворах, осуществлен фотоиндуцируемый темплатный синтез краун-эфиров с циклобутановым фрагментом у-труксинового типа (анти-, «голова к голове»)

Исследованы реакции гетероциклизации халконо-подандов и родственных им соединений, впервые синтезированы поданды с оксадиазолиновыми, тетразиновыми, фторхинолоновыми и пиридиниевыми фрагментами Осуществлен мультикомпо-нентный синтез 1-ацил-2-пиразолинил-, а также 2-пирролил-содержащих подандов, выход которых повышается с 10 до 50 % в присутствии оксида самария или наноок-сида алюминия Впервые обнаружена различная реакционная способность терминальных групп исследуемых подандов, обусловленная координацией молекулы реагента подандом Показано, что, варьируя соотношение поданд — реагент можно получать различные продукты дизамещенные симметричные поданды либо несимметричные поданды — перспективные комплексообразователи органических молекул

Показана высокая эффективность ультразвукового воздействия на синтез гид-разоно-подандов, нуклеофильное замещение атома фтора F-7 в 4-хинолон-З-карбо-новых кислотах гликолями, полиоксиэтилендиаминами и полиэтиленполиаминами, алкилирование никотинамида гликолями, а также на комплексообразование подандов с катионами

В качестве соединений, имитирующих лауриновую кислоту — природный субстрат фермента betaketoacyl acyl carrier protein synthase III (KAS III), отвечающего за процесс удлинения жирных и миколовых кислот оболочки микобактерии, получены поданды с фрагментом имидазолидинона и их аналоги

Практическая ценность работы- Разработаны доступные методы синтеза полиэфирных матриц, удобных для формирования карбо- и гетероциклов халконо-,

формил- и уреидо-подандов Предложены методы стереоселективного фотоинду-цированного синтеза циклобутан-содержащих краун-эфиров и их нециклических аналогов, удобные способы синтеза подандов, включающих фторхинолоновые, пи-ридиниевые, оксадиазолиновые, тетразиновые, пиррольные, пиразолиновые и ими-дазолидиноновые фрагменты Разработаны сонохимические методы синтеза гидра-зоно-подандов, а также их координационных соединений и солей в гетерогенной фазе Найдены синтетические модели сидерофоров — соединений, осуществляющих транспорт катионов железа через клеточные мембраны бактерий Создан синтетический подход, позволяющий повышать туберкулостатическую активность и специфичность антибактериальных препаратов при снижении токсичности Получены потенциальные противотуберкулезные препараты, представляющие интерес для практической медицины

Апробация диссертационной работы:

Основные результаты работы доложены на V Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Москва, 1998 г), Всероссийской конференции «Химия твердого тела и функциональные материалы», (Екатеринбург, 2000 г), XX Международном Чугаевском Совещании по координационной химии (Ростов-на-Дону, 2001 г), XVI Уральской конференции по спектроскопии, (Екатеринбург, 2003 г), II и III Международных симпозиумах «Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures (Казань, 2002 г и 2004 г), 7 Международном Семинаре «Scientific Advances in Chemistry Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces», (Екатеринбург, 2004 г), Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (Сыктывкар, 2007 г), XVIII Менделеевском съезде до общей и прикладной химии (Москва, 2007 г)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 статей, 10 тезисов докладов на российских и международных конференциях, получено 2 патента

Работа выполнялась в рамках подпрограммы "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" ФЦНТП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения" по направлению 05 "Направленный синтез и создание базовых структур для новых лекарственных средств", при поддержке РФФИ (гранты 00-0332789, 02-03-32332, 04-03-96011-урал, 06-03-08144-офи, 06-03-33172, 07-03-96113-урал, МНТЦ (проект № 0708), а также Президиума РАН (проект «Дизайн новых су-прамолекулярных структур, содержащих гетероциклические фрагменты»)

Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа общим объемом 194 страницы состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам функционализации подандов азотсодержащими гетероциклами и некоторым их физико-химическим свойствам, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения, содержит 31 таблицу и 43 рисунка Список литературы включает 124 ссылки

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

С целью разработки мембраноактивных ингибиторов ферментов МВТ использовались два подхода 1) создание транспортных форм известных фармакофоров, 2) имитация природного субстрата фермента МВТ

Для достижения цели работы нами были намечены следующие задачи 1) синтез подандов содержащих фрагменты карбо- и гетероциклов, 2) изучение влияния

объемного оксиэтиленового или фенилоксиэтиленового заместителя на реакционную способность, рецепторные свойства и биологическую активность новых соединений

1. Формирование гетероцикла на фенилоксиэтиленовой матрице 11. Синтез карбонил-замещенных подандов. Реакции конденсации

Применение нанооксида алюминия позволило оптимизировать известный метод синтеза формил-подандов 2а-в, а также разработать метод синтеза ацетил-по-дандов 2г-е (схема 1) При этом, за счет повышения селективности реакции Вильям-сона, выходы 2а-е увеличиваются в 2—3 раза, время реакции сокращается в 2 раза и отпадает необходимость проведения реакции в среде инертного газа (таблица 1)

Схема 1

КОН,А12Оа ..

С^УЧ ♦ (X, ^ СЛ-W?

1 у он - ¿

C(0)R 2

2а-в, R = Н, п = 0, 1, 2, 2г-е, R = СНЗ, п = 0, 1, 2 Таблица 1. Влияние нанооксида алюминия на выходы продуктов 2а-е

№ R п Выход, % (без нанооксида) Выход, % (в присутствии нанооксида) № R п Выход, % (в присутствии нанооксида)

2а Н 0 25 64 2г СН, 0 68

26 Н 1 18 50 2д L_CHi_ 1 57

2в Н 2 12 45 2е сн3 2 54

Впервые по реакции альдольной конденсации Кляйзена-Шмидта взаимодействием формил-подандов с ацетофеноном, либо ацетил-подандов с фурфуролом получены орто-замещенные халконоподанды 3, 4,5 с различной длиной оксиэтиленового фрагмента (схема 2) Строение соединений За,б, 4а,в и 5а подтверждено методом РСА (рис 2, 3)

Схема 2

R = Н, CH3 п =

4 а-В (R' = NO¡) 73-87%

Выражаю искреннюю благодарность в н с, к х н Русинову Геннадию Леонидовичу за постоянное внимание, ценные советы и консультации по этой работе

1.2. Фотохимические превращения халконо-подандов в твердой фазе и в растворах. Синтез циклобутансо держащих краун-эфиров и их нециклических аналогов

Известно, что стереоселективность перициклических реакций, используемых для получения циклобутансодержащих макроциклов и их аналогов, в значительной мере определяется типом изомерии пропенонового фрагмента (Е изомер), а также геометрией реагирующих молекул, обеспечивающей максимальное сближение активированных этиленовых групп Причем, для успешного прохождения реакции фотоиндуцируемого [2+2] циклоприсоединения (ФЦП) расстояние между ними должно составлять 3 б—4 2 А

Исследование процессов предорганизации халконо-подандов к реакциям фотоиндуцируемого [2+2] циклоприсоединения Исследование геометрической изомерии халконо-подандов 3-5 в твердом состоянии и в растворах показало, что все они характеризуются транс-конфигурацией двойной связи енонового фрагмента, поскольку вицинальные КССВ а,(3-прото-нов составляют 16 4—15 6 Гц Конформация пропенонового фрагмента 3-5 зависит от длины оксиэтиленового фрагмента и от характера концевого (гетерохроматического заместителя, однако, общим свойством халконо-подандов является существование пропенонового фрагмента в растворах преимущественно в той же конфор-мации, что и в твердой фазе В частности по данным РСА и спектроскопии ЯМР 'Н халконо-поданды 3 в твердом состоянии (рис 1) и в растворе характеризуются транс-%-цис конформацией пропенонового фрагмента, благоприятной для прохождения реакций ФЦП В растворах согласно результатам двумерных 20-М0ЕЗУ и Щ — 13С (Ш(2С и НМВС) экспериментов, при переходе от соединения За к соединениям 36,в происходит конформационный переход из структуры А в структуру Б в результате вращения вокруг связи Сх—Ср (рис 1)

Кристаллическая упаковка орто-замещенных халконо-подандов 3-5 является промежуточной между стопочной и лестничной с элементами полной (За,б) или частичной сендвичевой зоны перекрывания сопряженных участков соседних молекул (рис 2) Отмечена антипараллельная укладка халконовых фрагментов соседних молекул халконо-подандов 3-5 по типу "голова к хвосту", а также сближение активированных этиленовых связей в соединении 36 до 3 69 А, а За до 4 17 А Таким образом, из всех исследованных халконо-подандов 3-5, только соединение 36 предорганизовано к межмо-лекулярнму ФЦП в кристаллах (рис 3), для внутримолекулярного ФЦП халконо-подандов 3-5 в растворах необходим дополнительный фактор предорганизации

Действительно, при облучении видимым светом монокристаллов 1,5-бис-[2-(-1-(1-фенилпропен-1-он-3-ил)-фенокси)]-3-оксапентана 36 в результате межмолекулярного ФЦП получен олигомер 6 стереорегулярного строения с циклобутановым фрагментом а-труксилловой структуры (схема 3) Строение олигомера 6 подтверждается характером фрагментации циклобутанового кольца в масс-спектре электронного удара и наличием в ЯМР 'Н спектре (рис 4) сигналов протонов четырехчленного цикла, представляющих собой характерную для смк-"голова к хвосту" изомера симметричную спиновую систему (АА'ВВ') в форме двух дублетов дублетов с вицинальными КССВ 2 = 10 8 и 3/2 3 = 7 б Гц в области 8 5 м д

Наличие в спектре только одного набора химических сдвигов протонов свидетельствует об образовании олигомера с одним типом стереоизомерии, а отсутствие химических сдвигов протонов концевых халконовых групп позволяет примерно оценить количество звеньев (п) в олигомерных цепочках (более 100)

Рис. 1. Стереоориентация пропенонового фрагмента в соединениях За (а) и 36 (б).

Обнаружено, что облучение видимым светом растворов халконо-подандов За,б, в сопровождается реакциями Е — 2 изомеризации, а также внутри и межмолекулярного [2+2] циклоприсоединения с образованием трудно разделимой смеси сте-реоизомеров. С целью повышения регио и стереоселективности процесса, нами был осуществлен темплатный синтез с использованием катиона калия. В этих условиях халконоподанды 3 претерпевают стереоселективное внутримолекулярное фо-тоиндуцируемое [2+2]-циклоприсоединение (ФЦП), с образованием краун-эфиров 7 в виде рацематов, содержащих циклобутановый фрагмент у-труксинового типа (ян-

Рис. 3. Упаковка кристалла соединения 36 (по данным РСА)

оти-"голова к голове") (схема 4). Значительная разница в скоростях образования соединений 7 (76 образуется в пять раз быстрее чем 7а и 7в) обусловлена оптимальным соотношением радиуса К+ и длины оксиэтиленовой цепочки соединения 36, а также тем, что его пропеконовый фрагмент имеет более реакционноспособную к процессам ФЦП конформацию Б (рис. 1, стр. 7).

В ЯМР 'Н спектрах краун-эфиров 7 сигналы протонов циклобутанового кольца проявляются в виде характерной для данного пространственного изомера (анти-"голова к голове") симметричной спицовой системы (АА'ВВ') в области 5 5—4 м.д.

6

г

С(0)РЬП

о"

С(0)РЬ

л

Схема 3

С(0)РЬ|1^Г'

36 ^

„о 3 [ ^Ч^о^Г

рь(О)С и J ЩО)С

6

а)

Ш

б)

Рис. 4. 'Н ЯМР — спектры (а) халконо-поданда Зб(б) циклобутан-содер-жащего олигомера 6

А-к

I-1-1-1-г

5

„Л.

Схема 4

гКгЬ\

3 а-в

п = 0, 1,2

Ьу, юзом ! а:

ДМФА 1 'г

л

1 [ Л—у

О

(Т\/}71

ООО

О-ОО

7 а-в 73-95% п = 0, 1,2

~р—I—1—I—I—т—I—I 1 I—г

5 4

б) Н2

Н1

5

в) Н 2

1 I I I I I г

-[—г 5

"Т-1-1-г

Рис. 5. Фрагменты 1Н ЯМР — спектров циклобутанов 7а (а), 76 (6), 7в (в) и кристаллическая структура краун-эфиров 7а и 76 (по данным РСА)

(рис. 5). В ЯМР 13С спектрах соединений 7 сигналы ар3-углеродов С, и С2 четырехчленного цикла лежат в области 5 41—46 м.д. Структуры 7а,б подтверждены методом РСА (рис. 5).

1.3. Синтез 1Ч-замещенных 2-пиразолинил-содержащих нодандов

Впервые конденсацией халконо-подандов с производными гидразина или трех-компонентно с гидразин гидратом и алифатическими карбоновыми кислотами получены поданды с фрагментом М-ацил и М-тиокарбамоил-2-пиразолина (схема 5). Все реакции проходили региоспецифично, что связано с существенным различием природы двух электрофильных центров енонового фрагмента. Электронодонорные заместители в орто- и /мра-положениях ароматического кольца в циннамоильном фрагменте халконов обычно способствуют ускорению реакций. Однако, поскольку объемный фенилоксиэтиленовый фрагмент затрудняет подход к реакционным центрам молекулы, продолжительность реакций увеличивалась с 4—6 часов до 40—50 часов. Применение кислотного катализа (НС1) оказалось наиболее эффективным

н,соон

гЬо^

« ^ 1 № 8а,б (95-97%)

-О О.

н,соон тучн,

Схема 5 - ^ „

Ц-о сИ

Л о о J

рь 9я-е (92-98%) РЬ

О о* 3, п=0,1 (

гщшс^угщ I !ЧН,1ЧНС(5)1УН,

Н(0)СШ'

ю

9з (6-8%) ЧНС(0)Н

на

кон

^ гК>^) С

11^-0 оДу

I шч н I

/ 4

>=ГЧ 1ЧН, ® к= РЬ N4

н в

10а,б (90-96%)

НД1/8,8(40%) И,5 (40%) 11а,в 116,г

К/в (20%) 12а,б

Суммарный выход продуктов 11 и 12 (97%)

¡а (п = 0, К2 = 4-Ру), б (п = 1, = 4-Ру), 9а (п = О, И, = Н), б (п= 1, Я, = Н), в (п = 0, Я, = СН3), г (п = 1, = СН3), д (п = О, И, = С2Н5), е (п = 1, Я, = С2Н5), 10а (п = 0), б (п = 1), 11а,б (п = 0), в,г (п = 1), 12а (п =0), б (п = 1)

Рис. 6. Кристаллические структуры соединений 9в (смесь НД-и,^-изомеров (А,), мезо-форма (А2)) и 12а (Б) По данным РСА

для синтеза N-изоникотиноильных производных пиразолинов 8 Основный катализ (КОН) оказался предпочтительным для синтеза N-тиокарбамоильных производных 11, 12 В условиях кислотного катализа соединения 11,12 получить не удалось, так как реакция останавливалась на образовании интермедиата — гидразона 10а,б

Было найдено, что для достижения высоких выходов продуктов 8, 9 и 11 необходимо использование соотношения поданд реагент 1 3 Для соединений 11, даже при избытке реагента, наряду с целевыми продуктами наблюдалось образование несимметричных подандов 12а,б (рис 6 (Б)), продуктов частичного гидролиза Соединения 8, 9 и 11 представляют собой смесь двух диастереомеров (энантиомерной смеси R.R/S.S (рис б (А,)), а также жезо-формы (А2)) в соотношении 1 1 (схема 5) Диастереомеры 9в,г были разделены дробной перекристаллизацией и охарактеризованы методом РСА (рис б)

По данным ЯМР 'Н и РСА соединения 8, 9,11,12 находятся, как в твердом состоянии и в растворах, в более стабильной s-транс форме относительно связи N,— С(О), предположительно, вследствие отталкивания одноименно заряженных атомов азота пиразолинового цикла и кислорода карбонильной группы Напротив, в форме s-цис изомеров образуются поданды 9 в результате переацилирования соединений 8 алифатическими карбоновыми кислотами

1 4. Трехкомпонентный синтез пирролил-содержащих подандов

Разработаны методы синтеза подандов 13 и 14 взаимодействием халконо-по-дандов 3, 5 с нитроэтаном и аминопропанолом (схема 6)

Схема 6

О о

о о 3, n=0,1

одао, д

NHjfCH^CHjOH

NHjiCiyjCHjOH

+ _А¥>,

CHjCHJNOJ

< >

ОН он

13а (п=0),13 б(п=1) 57%, 48% он он

wo

14а (п=0),14 б(п=1) 55%, 42%

Установлено, что проведение реакции в ТГФ или диоксане на свету приводит к продуктам реакции ФЦП и ингибированию образования целевых пирролил-содержащих подандов При взаимодействии без растворителя образуются плохо разделимые смеси и выходы целевых продуктов составляют лишь 10 % В присутствии 8Ю2, А1203, и, особенно, $т203 или нанооксида А1203 (в соотношении соединение 3 оксид металла 5 1) отмечено увеличение выхода целевых продуктов в пять раз (схема 6, таблица 2)

Таблица 2. Влияние оксидов металлов на выход целевого продукта 13а

Оксид металла Растворитель Время, ч Выход, % О Хн А п^у-у V ЛЛАПЛЛЛЛПЛЛЛЛЛЛЛЛЛПЛПЛ Рис. 7. Предорганизация молекул реагентов на поверхности А1203 по данным ИК-спектроскопии

— ТГФ (100 мл) >60 —

— — 36 И

8Ю2 — 26 23

А1203 — 26 43

8т2Оз — 26 54

нанооксид алюминия — 26 57

Оказалось, что предорганизация исходных реагентов на поверхности оксидов значительно ускоряет стадию образования михаэлевского аддукта в результате присоединения С-нуклеофила (рис 7) Образование пирролил-содержащих подан-дов фиксировалось в ЯМР 'Н спектрах сигналами протонов фенильных и фуриль-ного заместителей в области 8 6 2—7 7 м д , синглетным сигналом протона в четвертом положении пиррольного кольца в области 5 6 1 м д и мультиплетными сигналами протонов алифатической спиртовой группы в области 5 4 3 м д (-ОН), 3 7— 3 9 м д , 3 1—3 2 м д и 1 4—1 б м д (-(СН2)3-)

1.5. Синтез гидразоно-подандов и их внутримолекулярная гетероциклизация

Разработан сонохимический способ гетерофазного синтеза гидразоно-подандов 15—17 в воде без катализатора (схема 7), характеризующийся практически количественными выходами 98—99 % и аналитической чистотой целевых продуктов

Схема 7

гГо^о

X. 00

ЮГМ

Л Л

15 а(п=0), б(п=1), в(п=2), 16 ф=0, Б^-РЬ, Х=0), б(п=1, Б1=-РИ, Х=0), в(п=2, Х=0), г(п=0, Р= З-Ру, Х=0), д(п=1, К=-3-Ру, Х=0), е(п=2, Я=-3-Ру, Х=0), ж(п=0, Я= -4-Ру, Х=0), з(п=1, Ы=-4-Ру, Х=0), и(п=2, 1^-4-Ру, Х=0), к(п=0, Я=-ЫН2, Х=0), л(п=1, К=-Ш2, Х=0), м(п=2, Ы=-НН2, Х=0) и(п=0, Я=- Ш2, Х=8), о(п=1, К=- N112, Х=8), п(п=2, N112, Х=3), 17а(п=0), б(п=1), в(п=2)

^ Схема 8

С ^ "' ¿о о^- +асно онсх)

лЛо оК Л ^

16 18а-ж 18з,и 1

18а (п=0 Д=4-Ру Д' =СНЗ), б (п=0Д=4-РуД'=РЬ), в (п=1Д=4-РуД'=СНЗ), г (п=1, К=4-РуД'=Р11), д (п=ОД=РЬД'=СНЗ), е (п=1Д=РЬД'=СНЗ), ж (п=1Д=РЬД'=РЬ), 18з (Я=4-Ру, Я'=С(0)Ме), 18и (Я=4-Ру, Я'=С(0)РЬ)

В качестве нуклеофильных агентов использовались гидразиды бензойной, изонико-тиновой и никотиновой кислот, а также 3-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-6-гидразино-1,2,4,5-тетразин, 7-гидразино-4-оксо-б-фтор-1-этил-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоно-вая кислота, тио- или семикарбазид Введение оксиэтиленового фрагмента приводит к стабилизации в«/яи-изомера Так, для поданда 16з содержание сик-изомера составляет 84 %, а аити-изомера — 16 % по данным 'Н ЯМР спектроскопии

В результате исследования внутримолекулярной гетероциклизации гидразоно-подандов 16 в соответствующие 4-1Ч-ацил-1,3,4-оксадиазолины 18 установлено, что присутствие оксиэтиленового фрагмента влияет на увеличение времени реакции по сравнению со стандартными условиями (5—6 часов) и на сдвиг равновесия в сторону образования побочных продуктов 18з,и, а также соединения 2 (схема 8)

С целью оптимизации метода рассмотрены три системы (реагент, катализатор, растворитель) на примере синтеза соединений 18в,г 1) стандартная, где соответствующий ангидрид (хлорангидряд) является и реагентом и растворителем, 2) ангидрид (хлорангидрид) — — ДМФА, 3) ангидрид (хлорангидрид) — МЕ13 — пиридин Установлено, что использование третьей системы позволяет уменьшить время реакции в два раза со значительным увеличением выхода целевого продукта (табл 3)

Образование подандов 18 характеризуется исчезновением в спектрах ЯМР 'Н сигнала протона N11 группы в области 12 м д , а также сильнопольным сдвигом сигнала метанового протона от 5 8 8—9 0 м д до 5 7 3—7 5 м д Кроме того, в ИК спектрах исчезают полосы поглощения валентных колебаний N11 группы в высокочастотной области Наличие двух диастереомеров (энантиомерной смеси и ме-зо-формы) фиксировалось двумя наборами сигналов протонов в ЯМР 'Н спектрах

Таблица 3. Условия реакции и выходы продуктов 18в,г

№ Система Время, ч Выход, %

18в Ас20 12 10

Ас20, Г^з — ДМФА 10 52

Ас20, — пиридин 6 70

18г РЩО)С1 12 15

РЬСОС1, ^ЕОз — ДМФА 9 55

РЬСОС1, ^ЕОз — пиридин 6 78

2. Формирование гетероциклов непосредственно на полиэфирной матрице поданда 2.1. Функционализация подандов с терминальными нуклеофильными группами.

Сонохимический синтез фторхинолоновых подандов

Замещением диметилпиразольной группы в третьем положении тетразинового кольца соединения 19 или подвижного атома фтора F-7 1-этил-б,7-дифтор-1,4-диги-дро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты (216) или ее этилового эфира (21а) по-лиоксиэтилендиаминами, полиоксиэтиленгликолями и полиэтиленполиаминами осуществлен синтез аминотетразиновых 20а-в и фторхинолоновых подандов 22а-м, соответственно (схема 9) Для смещения реакции в сторону образования дизаме-щенных подандов использовался избыток реагента В случае подандов 22 выявлена зависимость скорости реакции от природы нуклеофильных концевых групп исходных полиэфиров и стабильности промежуточного о-комплекса (устойчивость которого обусловлена эффектом сопряжения с оксо-группой в 4 положении хинолоно-вого цикла) Скорость реакции с ЛГ-нуклеофилами в три раза выше, чем с О-нукле-офилами (таблица 4) Выявлено сонохимическое промотирование исследуемых ре-

, NN N«/

,N4 >"N,J Я* Т 19

N-N

Схема 9

хн

хн

CH,CN, 45-50 °С

О Et

21a(R=Et), 6(R=H)

ROOC.

I

Et

О 20 (n=0,l 2), 93-85%

ûx ,

ч^н/

COOR

K2COj или EtjN, 130-145 °C

22 (n=0 - 4), 52-65% X = O, NH, Y = O.NH

20a (n=0), б (n=l), в (n=2), 22a (n=0,R=H,X=N,Y=0), б (n=l,R=H,X=N,Y=0), в (n=2, R=H,X=N,Y=0), г (n=0, R=H, X=N,Y=NH), д (n=l,R=H,X=N,Y=NH), e (n=2,R=H, X=N,Y=NH), ж (n=0,R=H,X=0,Y=0), з (n=l, R=H, X=0,Y=0), и (n=2,R=H,X=0,Y=0), к (n=0,R=Et,X=0,Y=0), л (n=l,R=Et,X=0,Y=0), м (n=2,R=Et,X=0,Y=0)

Таблица 4. Влияние ультразвука на скорость реакции образования фторхинолоновых подандов 22

Соединение Реагент Время реакции / выход

Стандартные условия Сонохимическое воздействие

22к-м НО-СН2-(СНгО-СН2)„-СН2-ОН 28—30ч/52 % 2 ч / 85 %

22ж-н Н0-СН2-(СН2-0-СН2)п-СН2-0Н — 2 30 ч / 80 %

22а-е H2N-CH2-(CH2-Y-CH2)„-CH2-NH2 8—10 ч / 65 % 0 50ч/92%

акций, проводимых как в гомогенных, так и в гетерогенных условиях (ускорение реакции в 10—15 раз) Кроме того, под воздействием ультразвука, наблюдалось попутное омыление промежуточных продуктов 22к-м, т е возможно совмещение двух стадий Под воздействием ультразвука становится возможной реакция глико-лей непосредственно с кислотой 216, не идущей в обычных условиях

2.2. Функционализация подандов с терминальными электрофильными группами. Синтез пиридиниевых подандов под воздействием ультразвука и высокого давления

Осуществлена кватернизация никотинамида дихлор- и дитозил-замещенными гликолями Установлено, что для предотвращения образования монозамещенных подандов и увеличения выхода дизамещенных подандов 23, 24, также необходим двукратный избыток реагента (схема 10)

Схема 10 1УНг(0)С

4 ггс(0)№>

N

чЛ/

Диоксан, А

а

1

я

с(0)га2

23 (63%)

24а-в(30%), г-е(60%)

24а (Х=С1, п=0), б (Х=С1, п=1), в (Х=С1, п=2), г (Х=ОТ8, п=0), д (Х=ОТ8, п=1), е (Х=ОТ8, п=2)

Обнаружена высокая эффективность ультразвукового воздействия на реакцию ]Ч-алкилирования никотинамида с увеличением скорости реакции в 18 раз, и повышением выхода продуктов 23, 24 (табл 5) Показано, что действие высокого давления (5 кбар) на процесс взаимодействия никотинамида с (3,(3'-дихлордиэтило-вым эфиром позволяет проводить ее в этаноле

Таблица 5 Влияние ультразвука и высокого давления на реакцию кватернизации никотинамида дихлор- и дитозилзамещенными гликолями

Особые условия Т, С0 Растворитель (мл) Время (мин) Соотношение реагентов Выход (%)

Давление кбар Ультразвук, частота, кГц

24д — — 100 Диоксан (20) 180 *НА/ДДЭГ 4 1 60

24д — 22 90 Диоксан (20) 10 *НА/ДДЭГ 2 1 75

246 — — 80 Этанол (20) 180 *НА/хлорекс 4 1 0

246 5 — 70 Этанол (1) 180 *НА/хлорекс 2 1 68

"НА — никотинамид, ДДЭГ — дитозилат диэтиленгликоля

2 3. Синтез имидазолидинон-содержащих аналогов лауриновой кислоты

Лауриновая кислота является природным субстратом фермента betaketoacyl acyl earner protein synthase 111 (KAS III), ответственного за синтез миколовых кислот, осуществляющих барьерную функцию оболочки микобактерии Получены аналоги лауриновой кислоты в ряду замещенных имидазолидинонов, поскольку расчетная прочность комплексов* некоторых из них с «рецептором» превысила таковую для лауриновой кислоты

Схема 11

HjN О NH,

НО. .ОН

ГЛ о

х

HjC-O^CyilN NH

HN_NH4CHj)il-CH,

Т

О

ЕЮН/НС1

65-70°С

26 (0=6,15), 40-37% О

X о ff ™ NH II X

и + »frv V"

HNyN-R ^ t-* О 27а в, 48-60%

о о

28 (П-0.1Д), 90-96%

но._.он

Г~\

ЕЮН/НС1 65-70°С

О (R№S) о

X 1 1 X

HT^J^NH HI^ ^H

YtVV

0 0

29 a в (п-0,1,2), 52-54%

a)R=-(CH,)s СООН, «)-(СНг)б-СН3,

Bi-fCHj,, сн„ г)-(сн,)16 сн3, д)-сн2-рь,

e)-CH(CHjOH)CHiOH, жHCHJyO (СН;),-СН„ з)*циклогексил, и)-адамаитил

Использование нитромочевины в качестве электрофильного агента позволило осуществить синтез ^замещенных мочевин 25а-з и уреидо-подандов 28а-в с выходами 90—98 % Данный подход оказался наиболее удобным для получения хорошо растворимых в воде уреидо-подандов 28 В условиях реакции конденсации с глиок-салем (основный катализ), или с 4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-оном (кислотный катализ) были получены И-замещенныс имидазолидиноны 26а,б и гликолурилы 27а-з, а также гликолурило-поданды 29а-в с выходами 40—60 % (схема И) Было отмечено влияние рН среды на выход целевых продуктов Увеличение кислотности среды от рН 5 до рН 2 способствовало образованию побочных продуктов — гидан-тоина и его И-замещенных аналогов и, как следствие, понижению выходов соединений 27 и 29 Соединения 27а-н и 29а-в в 'Н ЯМР спектрах характеризовались наличием синглетных сигналов протонов №1 групп в области 7 0—7 5 м д и мультиплет-ных сигналов протонов, связанных с узловыми атомами углерода 2,4,6,8-тетрааза-бицикло[3 3 0]октан-3,7-диона в области 5 0—5 5 м д Магнитно неэквивалентные геминальные протоны, связанные с Са углеродным атомом алкильного заместителя, расположенные вблизи от оптически активного центра, регистрировались в виде двух мультиплетов в области 3 0—3 6 м д

" Расчеты проведены методом АиюОоск специалистами ВНИИТФ (г Снежинск) в рамках проекта МНТЦ 0708

Рис. 8. Элементарная ячейка молекулярной упаковки соединения 29а (мезо-форма) (РСА)

Образование двух диасте-реомеров для каждого из по-дандов 29 определялось двумя наборами сигналов протонов в ЯМР 'Н спектрах. Характерной особенностью М-замещен-ных гликолурилов является их способность к образованию сольватов с молекулами растворителя, например, с молекулами воды (рис. 8).

3. Особенности реакционной способности подандов

Согласно данным РСА для молекул орто-замещенных подандов характерна кон-формация со сближенными терминальными гетероароматическими группами за счет невалентных взаимодействий (к—я и водородных) (рис. 9А). Результаты расчетов 30 ОБАЯ" также подтверждают наличие в структуре подандов полости, готовой к координации с ионами металлов или нейтральными молекулами (в растворах) (рис. 9Б).

Это позволяет предполо-у-Ч У (. >—жить механизм взаимодействия

У \ V— молекул реагента с подандами.

—г" По-видимому, первоначально

>у. > \ наблюдается встраивание моле-

>Г кулы реагента в полость подан-

ч^У \ [ Ч , да с дальнейшим взаимодействи-

у— 6М еб ° из терминальных

.у'-у^- | групп лиганда, после чего всту-

)—\ )_/ пает во взаимодействие вторая

7 концевая группа (схема 12).

Эти особенности поведения Б / """-1 подандов в растворах значитель-

/ \ но уменьшают скорости реак-

Рис. 9. Геометрия молекул гид-разоно-поданда 15а (РСА) с левой и правой спиралевидной конфигурацией полиэфирного фрагмента (А). Полукольцевое расположение атомов полиэфирной цепи соединения 22в (расчетные данные) (Б)

Расчеты выполнены в ЧелГУ (г. Челябинск) к.х.н. Потемкиным и к.х.н. Гришиной М.А.

8д(12%)

NH2NHC(0)Py

ДМФА, НС1

8Г(40%)

ций, способствуют стабилизации интермедиатов, обычно не фиксируемых для "малых" молекул, например, 10а, б (стр. 10), образованию монозамещенных продуктов, особенно при соотношении реагентов 1 : 2, как например, в случае синтеза пириди-ниевых подандов 24 (стр. 14). Кроме того, появляется возможность получать различные продукты, варьируя соотношение реагентов в исследуемых реакциях. Так при соотношении халконо-поданд : гидразид изоникотиновой кислоты 1 : 3 получены целевые поданды 8а, б с высокими выходами (схема 5, стр. 10), тогда как при соотношении этих же реагентов 1 : 2, отмечено преимущественное образование интер-медиата 8г, который диме-ризуется на свету в цикло-бутан-содержащий пиразо-линовый диподанд 8д (рис. 10), с син-"голова к хвосту" типом изомерии четырехчленного цикла (схема 13). Необходимо отметить, что геометрия циклобутаново-го фрагмента соединения

Рис. 10. Геометрия молекулы соединения 8д по данным РСА

8д подтверждает предположение (стр 9), что в реакцию ФЦП в растворах поданды 3 вступают в форме более реакционноспособного конформера Б (рис 1, стр 7)

4. Исследование координационных и мембранотропных свойств подандов

Разработан удобный сонохимический способ синтеза координационных соединений гидразоно-подандов 15,16 Получены комплексы L Cu2+ SOJ" (или 2С1~) в соотношении 1 1 1 по данным элементного анализа (схема 14)

Схема 14

° )))

5 мин, CuA, ЕЮН

RHN

-N N.,

дз

Cu L A или Cu L

_

ЯНЫ зо, =

^ 1Э'10 31,R = -C(S)NH2

п=0' 2 п=0,1,2

А=воЛга-

В ИК спектрах координационных соединений 30 и 31 отмечено незначительное перераспределение интенсивностей полос поглощения, ответственных за колебания фрагмента С-О-С, что свидетельствует о существовании псевдоциклической структуры со сближенными концевыми группами (рис 9), которые вносят основной вклад в процесс координации катиона Это подтверждается значительными изменениями полос поглощения терминальных групп лигандов в ИК спектрах медных комплексов 30 и 31 (таблица 6) Таким образом соединения 15а, б и 16 н-п представляют собой тетра-дентатные лиганды, способные, за счет хелатного эффекта, образовывать с ионами переходных металлов устойчивые комплексы с пятичленными циклами (рисунок 11) Кроме того, координационные соединения орто-замещенных гидразоно-подандов 30 и 31 (рис 9,11) могут быть хиральными и существовать в виде рацемических смесей [Ф Фегтле, Э Вебер Химия комплексов «гость — хозяин» // Москва «Мир», 1988 С 125 — 141], Подтверждением этого являются результаты рентгено-структурного исследования комплекса 33 (схема 15, рис 12), продукта взаимодействия 1,5-бис[2-(4\4\4'-трифторо-Г-метил-3"-оксо-бут-Г- ениламино) фенокси]-3-оксапентана 32 с ионами Си (II)"*

Таблица б Основные характеристики ИК спектров соединений 15а,б, 30а,б, 16н-п и 31а-в

№ Полосы поглощения основных функциональных групп, см-1

Тетразин цикл Пиразол цикл C=N N-C=S NH

15а,б 1060, 1030, 960 1550, 1470, 1405 1568—1600 3190

30а,б 1080, 1030, 990 1570, 1500, 1420 1620 уширение полосы

16н-п 1680 1530,1270 3410, 3270,3150

31а-в 1620—1630 1560, 1295 уширение полос

""Работа выполнена в рамках совместного проекта РФФИ с кхн НС Болтачевой и д х н В И Филяковой

Рис. XI. Предполагаемая структура комплекса

V)

Н1Ч-Ч о^ГЛ

Ч у/

.Су

V' >-р

Соединение 33 представляет устойчивый комплекс, содержащий два шестичленных цикла, образованных в результате внутримолекулярного валентного связывания иона меди (II) концевыми группами лиганда. Благодаря стереотопному эффекту оксиэтиленового фрагмента орто-замещенного по-данда, комплекс представляет собой энантиомерную смесь двух антиподов (рис. 12), которые формируют стопки супрамолекулярной архитектуры кристалла за счет л-дативной связи между ионом меди и средним мостиковым атомом кислорода оксиэтиленового фрагмента.

Исследование мембранотропных свойств гидразоно-подандов 15 и 16 показало, что эти лиганды отличаются высокой транспортной активностью в сравнении с модельными соединениями 34 и 35 (рис. 13, 14) по отношению к ионам металлов, особенно к ионам К+, Си2+, Ре3+, играющим важную роль в метаболизме микобактерий туберкулеза (МВТ). Лиганды 16 и 206 обнаружили высокую селективность к ионам Ре(Ш), моделируя поведение сидерофоров — природных соединений, осуществляю-

Схема 15

Си(ОАс)2

Рис. 12. Геометрия молекулы (два антипода) и молекулярная упаковка комплекса 33 (РСА)

щих транспорт катионов железа в микроорганизмах (рис. 13, 14).

При переходе от лигандов 15 к 20 наблюдается исчезновение способности к переносу ионов К+, Си2+. Это, очевидно, связано с отсутствием орто-эффекта заместителя (т. е. способности более полного обертывания лиганда вокруг ка-

16б(п=1)

Рис. 13. Скорость переноса соединениями 16н-п,б катионов через модельную мембрану, (101 моль • ч-1)

Я ^Х X' к

16 н (п—0), К=М1,, Х=Я 16 о(||=1), К=ХН2, Х=Б 16 11(п=2), Х-8

16 б(п=1), Н=РЬ, х=о

15 (п=0.1.2)

Рис. 14. Скорость переноса соединениями 15а-в, 20а,б катионов через модельную мембрану, (107 моль ■ ч~')

1100 \ 90

: во

: 70 ' 60 50 40 30 20 10 О

I....................... ---- .........—

/гр^ОР! - ^ г-^

О и. 35

о и, 20а

о 206

о

15а

. см СЭ

=3 ф

О Ч-

156

£ см со з о О и-

15в

20

т

Таблица 7. Характеристика комплексных соединений лиганда 16п с пикратами меди (II), серебра (I) и железа (III)

Катион Состав комплекса М"+ 16п Рг КуСГ Ю Скорость переноса, 107 моль ч"1 а; °;о n у nh hn s=< >=s nh, h,n 16 н

Ag+ 1 1 1 0 28 26 3

Cu2+ 1 2 1 0 13 39 0

ре3+а) — — 68

а) Из-за отсутствия точек перегиба на кривых, описывающих зависимость величины оптической плотности раствора от концентрации А = /(Сл), как для изомолярных серий, так и для метода насыщения, стабильного комплекса определенного состава не обнаружено

тиона) и уменьшением хелатного эффекта концевых донорных групп В случае лиганда 20 взаимодействие с катионом идет по азоло-азиновому координационному узлу по данным ИК-спектроскопии

Методом изомолярных серий и методом насыщения определены константы устойчивости для комплексов соединения 16п с катионами Cu2+, Ag+ и Fe3+ в хлороформе Обнаружена обратная зависимость между прочностью комплекса лиганда с катионом металла и скоростью его транспорта через модельную мембрану (таблица 7) Увеличение стабильности комплекса способствует тому, что он задерживается в фазе мембраны

Таким образом, наличие орто-эффекта и конформационной гибкости оксиэти-ленового фрагмента в сочетании с хелатным эффектом концевых групп подандов, делает их лучшими ионофорами, нежели их аналоги 34 и 35, не содержащие полиэфирного спейсера

5. Исследование фармакологических свойств подандов

Методом 3D-QSAR"** показана возможность синтезированных подандов взаимодействовать с интегральным пептидом мембранного канала МВТ (рис 15) и конкурировать с ним за связывание ионов металлов Обнаружена корреляция между реальной туберкулостатической активностью подандов и их рецепторной способностью — более активны конформеры с кольцевым расположением подандной цепи (рис 9 (Б))

Исследование туберкулостатической (ТА) активности синтезированных соединений показало, что фенилоксиэтиленовый фрагмент является ключевым в проявлении активности и специфичности новых соединений, тогда как оксиэти-леновый фрагмент придает специфичность и в меньшей степени активность в отношении микобактерий туберкулеза В частности, введение фенилоксиэтилено-вого фрагмента приводит к появлению заметной туберкулостатической активности в соединениях, не имеющих ярко выраженных фармакофорных групп, например, в формил- и ацетил-подандах 2а-е Присутствие фенилоксиэтиленового фрагмента в гидразоно-подандах 16, помимо повышения активности и специфич-

""Расчеты выполнены в ЧелГУ (г Челябинск) к х н Потемкиным и к х н Гришиной М А

Рис. 15. Модель рецептора представляет собой канал с уширенной входной частью

ности приводит к расширению спектра антимикобакте-риального действия (появляется активность в отношении атипичных и устойчивых штаммов МБТ), а также снижает токсичность известных фармакофоров, в частности, изониазида (с 200 до 1000—2000 мг/кг). Утрата фенильных фрагментов в тетразиновых подандах (при переходе от соединений 15 к соединениям 20) приводит к потере транспортных свойств относительно ионов Си(И) и резкому снижению туберкулостатической активности от 0.15 до 12.5 мкг/мл.

Введение транспортного оксиэтиленового фрагмента в молекулу пефлоксаци-на приводит к значительному повышению активности и специфичности в отношении микобактерий туберкулеза (таблица 8).

Известно, что цетилпиридиний хлорид обладает бактерицидной активностью, однако, соединения 23,24, в которых алкильный заместитель заменен оксиэтилено-вым, приобретают специфичность к МБТ.

С другой стороны, введение гетероциклического фрагмента в молекулу подан-да также приводит к повышению ТА. Замыкание в гидразоно-подандах 16 оксади-азолинового цикла увеличивает активность в соединениях 18 в 2—4 раза от 0.8—0.4 до 0.4—0.2 мкг/мл. Превращение 1Ч-замещенных мочевин и уреидо-подандов в соответствующие имидазолидиноны и гликолурилы ведет к появлению активности 12.5—3.1 мкг/мл (29а-в) и 3.1 мкг/мл (27ж) Замыкание на матрице халконо-подан-дов За-в пиразольного, и, особенно пиррольного цикла (9, 13), увеличивает ТА в 5— 10 раз до 12.5 и 0.8 мкг/мл, соответственно.

Таблица 8. Антибактериальная активность соединений 22 и пефлоксацина

Тест-микроб Ингибирующий уровень, мкг/мл

rbrk Hooc-^yC^F FU^C00H О 0 Соединение 22 (п =4) г О" о Пефлоксацин

М. rubere. H37Rv 0,8 4,0

S. aureus 50—200 1,0

S. epidermides 25—200 1,0

E. coli 25—50 0,25—2,0

P. aeruginosa 50—200 4,0

E. cloacae 12,5 1,0—2,0

К. pneumoniae 50,0 0,25—1,0

P. mirabilis 12,5 0,12—1,0

S. marcescens 6,2 1,0—4,0

выводы

1 Впервые получены поданды, содержащие фрагменты гетероциклов пиразо-лина, пиррола, оксадиазолина, имндазолидинона, тетразина, пиридина и хинолина Систематически изучены свойства новых соединений

2 Развиты подходы к синтезу халконо-подандов, а также их предшественников (ацил- и формил-подандов) и родственных соединений (уреидо-подандов)

3 Исследованы фотохимические превращения халконо-подандов в твердой фазе и в растворах Разработаны методы стереоселективного темплатного синтеза циклобутан-содержащих краун-эфиров и стереоспецифичного синтеза их нециклических аналогов

4 Впервые показано, что нанооксид алюминия повышает селективность таких процессов, как реакция Вильямсона (получение формил- и ацил-подандов), а также реакция получения пирролил-содержащих подандов

5 Впервые показано, что под воздействием ультразвука реакции получения координационных соединений и органических солей гетероциклсодержащих подандов, а также гидразоно-подандов (в воде), протекают практически количественно с образованием аналитически чистых целевых продуктов

6 Показано, что склонность opmo-замещенных подандов к координации катионов и нейтральных молекул является причиной различной реакционной способности терминальных групп подандов, а также высокой активности и специфичности подандов в отношении микобактерий туберкулеза при низкой токсичности

7 Получены соединения, перспективные в качестве противотуберкулезных препаратов для практической медицины

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях статьи:

1 Федорова О В , Овчинникова И Г, Русинов Г JI Сонохимический синтез координационных соединений гидразоно-подандов//Журнал общей химии — 1995 —Т 65 — № 4 — С 655—656

2. Федорова О В , Мордовской Г Г , Русинов Г JI, Зуева M H, Овчинникова И Г Поиск соединений с туберкулостатической активностью среди синтетических ионофоров — подандов // Химико-фармацевтический журнал — 1996 — № 10 — С 6—7

3 Овчинникова И Г , Федорова О В , Русинов Г JI, Корякова О В Катионтранс-портные и комплексообразующие свойства гидразоно-подандов // Журнал общей химии —1996 — Т 66 — №8 — С 1384—1386

4. Федорова О В , Русинов Г Л , Мордовской Г Г, Зуева M H , Кравченко M А , Овчинникова И Г , Чупахин О H Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фторхинолоновым фрагментом //Химико-фармацевтический журнал —1997 —№7 — С 21—23

5. Федорова О В , Мордовской Г Г, Русинов Г Л , Зуева M H , Кравченко M А , Овчинникова И Г, Чупахин О H Синтез и туберкулостатическая активность подандов с фрагментом семи- или тиосемикарбазона // Химико-фармацевтический журнал — 1998 — №2 — С 11—12

6. Федорова О В , Русинов Г Л , Гришина M А, Потемкин В А , Овчинникова И Г, Попова В А , Жидовинова M С, Чупахин О H Синтез и исследование мембраноактив-ных противотуберкулезных препаратов В книге «Химия и технологии органических веществ», Екатеринбург, УрО РАН — 2002 — С 321—340

7. Потемкин В А , Гришина M А , Федорова О В , Русинов Г Л , Овчинникова И Г, Ишметова Р И Теоретическое исследование противотуберкулезной активности мембра-нотропных подандов // Химико-фармацевтический журнал —2003 —№9 —С 17—21

8 Овчинникова И Г, Федорова О В , Русинов Г Л , Зуева M H , Мордовской Г Г Синтез и антибактериальная активность N-алкилпиридиниевых подандов // Химико-фармацевтический журнал — 2003 — № 11 — С 38 — 40

9 Овчинникова И Г , Федорова О В , Слепухин П А , Русинов Г JI Фотоиндуцируе-мый темплатный синтез циклобутансодержащего краун-эфира // Известия АН, Серия химическая — Per № 9608

10 Boltachova N S , Fedorova О V , Ovchmmkova IG , Kazheva О N , Chekhlov A N , Dyachenko О A , Rusinov G L , Filyakova VI, Charushin V N Fluonnated lithium 1,3-diketo-nates as reagents to modify podands and crown-ethers // Journal of Fluorine Chemistry — 2007 — 128 — P 762 — 768

патенты

11. Чупахин О H, Федорова О В , Русинов Г JI, Мордовской Г Г , Хоменко А Г, Го-лышевская В И , Зуева М Н, Овчинникова И Г Замещенные ди(формиларил)полиэфи-ры или их координационные соединения или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Патент РФ № 2137750, БИ 1999 — № 26

12 Chupakhin О N , Fedorova О V , Rusinov G L , Mordovskoi G G , Khomenko A G , Golyshevskaya VI, Zueva M N , Ovchinnikova IG Selective antimycobactenal preparations, method for producing the same and pharmaceutical compositions European Patent № 1081131 Bulletin № 10, 2001

тезисы докладов.

13 Чупахин О Н , Федорова О В , Русинов Г Л , Мордовской Г Г , Хоменко А Г, Го-лышевская В И , Чекрышкина Л А , Трухина В И , Чиркова М А , Зуева М Н , Овчинникова И Г , Филатова Е В Предклинические испытания нового противотуберкулезного препарата // Тезисы докладов V Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» — Москва, 1998 С 636

14 Федорова О В , Овчинникова И Г, Русинов Г Л, Корякова О В Взаимодействие медных порошков с полидентантными лигандами под воздействием ультразвука // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Химия твердого тела и функциональные материалы» — Екатеринбург, 2000 С 358

15. Федорова О В , Русинов Г Л , Мордовской Г Г, Зуева М Н , Овчинникова И Г Координационные соединения подандов — потенциальные антимикобактериальные препараты // Тезисы докладов XX Международного Чугаевского Совещания по координационной химии — Ростов-на-Дону, 2001 С 449—450

16 Ovchinnikova IG, Rusinov G L, Zhidovinova M S , Chupakhin О N Tetrazine podands as new siderophores and amino-acids transporters //Abstracts of the Second International Symposium of Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures — Kazan, 2002 P 154

17. Корякова О В , Федорова О В , Овчинникова И Г , Русинов Г Л ИК спектроскопическое исследование замещенных тетразинов // XVI Уральская конференция по спектроскопии — Екатеринбург, 2003 С 184—185

18. Fedorova О V , Zhidovinova М S , Ovchinnikova IG , Rusinov G L, Chupakhin О N Multicomponent synthesis of azaheterocycles and heterocycle-contaimng podands Sonochemical approach // Abstracts of the 7th International Seminar «Scientific Advances m Chemistry Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces — Ekaterinburg, 2004 P 174

19 Ovchinnikova IG , Fedorova О V , Rusinov G L, Valova M S , Zhidovinova M S Multicomponent reactions in synthesis of azole-contaimng podands Abstracts of the Third International Symposium of Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures — Kazan, 2004 P 130

20. Овчинникова И Г , Федорова О В , Русинов Г Л , Чупахин О Н , Кравченко М А , Соколов В А Потенциальные противотуберкулезные препараты среди тетразинзаме-щенных подандов // Материалы научно-практической конференции "Актуальные вопросы мониторинга эпидситуации и деятельности противотуберкулезной службы" — Екатеринбург, 2004 С 228—230

21. Овчинникова И Г , Федорова О В , Русинов Г Л , Слепухин П А Темплатный синтез циклобутансодержащих краун-эфиров // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Природные синтетические соединения и их синтетические аналоги» — Сыктывкар, 2007 С 95

22. Русинов Г Л , Овчинникова И Г , Федорова О В , Слепухин П А, Чарушин В Н Стереоспецифическое фотоиндуцируемое [2+2] циклоприсоединение в ряду халконо-по-дандов // Тез докл XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии — Москва, 2007 Т 5 С 110

Подписано в печать 14 И 2007 Формат 60x84/16 Уел печ л 1,5 Тираж 100 экз Заказ № 276

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии "Уральский центр академического обслуживания" 620219, г Екатеринбург, ул Первомайская, 91

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МОДИФИКАЦИЯ ОТКРЫТОЦЕПНЫХ ЛИГАНДОВ

ПОДАНДОВ) КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛАМИ (аналитический обзор литературы).

1.1. Методы синтеза и комплексообразующая способность гетероциклсодержащих подандов.

1.2. Использование подандов в качестве билдинг-блоков для построения супрамолекулярных структур.

Глава 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ХАЖОНО-ПОДАНДОВ И

РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ.

2.1. Формирование гетероцикла на фенилоксиэтиленовой матрице.

2.1.1.Синтез карбонил-замещенных подандов. Реакции конденсации.

2.1.2. Синтез халконо-подандов и исследование геометрической изомерии пропенонового фрагмента в твердой фазе и растворах. Исследование формирования молекулярных упаковок методом

2.2. Синтез подандов с фрагментами четырехчленных карбо- и пятичленных гетероциклов на основе халконов.

2.2.1. Исследование фотоиндуцируемой реакции [2+2] циклоприсоединения (ФЦП) в твердой фазе (кристаллах).

2.2.2. Исследование фотоиндуцируемой реакции [2+2] циклоприсоединения (ФЦП) в растворах.

2.2.3. Синтез ^замещенных 2-пиразолинил-содержащих подандов.

2.2.4. Мультикомпонетный синтез пирролил-содержащих подандов.

23. Синтез гидразоно-подандов и их внутримолекулярная гетероциклизация.

2.4. Функционализация подандов с терминальными нуклеофильными группами. Сонохимический синтез фторхинолоновых подандов.

2.4. Функционализация подандов с терминальными электрофильными группами. Синтез гшридиниевых подандов под воздействием ультразвука и высокого давления.

2.6. Синтез имидазолидинонсодержащих подандов, аналогов лауриновой кислоты (природного субстрата фермента KAS III, ответственного за синтез миколовых 97 кислот).

2.7. Особенности механизма взаимодействия реагентов с подандами.

2.8. Исследование координационных и мембранотропных свойств подандов методом ИК и УФ спектроскопии.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ

ПОЛУЧЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

4.1. Прогноз биологической активности полученных соединений с использованием квантово-химических расчетов.

4.2. Исследование антимикобактериального действия полученных соединений.

ВЫВОДЫ.

БЛАГОДАРНОСТИ.

Макроциклические полиэфиры и их нециклические аналоги (поданды) легко образуют липофильные комплексы с нейтральными молекулами и заряженными частицами, что открывает широкие возможности для использования этих соединений в различных областях науки и техники. Особый интерес подобные соединения представляют как объекты супрамолекулярной химии, а также как потенциальные физиологически активные соединения, способные легко проникать через биологические мембраны и взаимодействовать с определенными ферментами. Необходимо подчеркнуть, что факторами, повышающими селективность взаимодействия «гость-хозяин» или «субстрат-рецептор» могут быть модификация подандов и краун-эфиров фрагментами карбо- и гетероциклов, а также введение в эти системы оптически активных центров. Последнее особенно важно при разработке рецепторов хиральных органических молекул, а также ингибиторов ферментов, взаимодействующих с оптически активными сайтами белковых молекул. Однако способы получения макроциклических, и особенно нециклических полиэфиров, включающих карбо- и гетероциклические фрагменты, разработаны явно недостаточно, а методы стереоселективного синтеза подобных объектов практически отсутствуют.

В этом отношении особый интерес представляют халконо-поданды -соединения, имеющие наряду с полиэфирным, пропеноновый фрагмент, удобный для формирования различных циклических структур, в том числе хиральных. Однако, реакции циклизации с участием пропенонового фрагмента (в том числе фотоиндуцируемые) в этих соединениях практически не исследованы.

Цель работы:

В связи с этим, в работе были поставлены следующие основные цели:

• разработка методов синтеза халконо-подандов, изучение их реакций с А^-нуклеофилами, а также некоторых фотохимических превращений

• синтез мембраноактивных ингибиторов ферментов микобактерии туберкулеза на основе халконо-подандов и родственных им соединений

Диссертационная работа состоит из четырех глав и приложения. В первой главе приведен аналитический обзор данных по методам введения в поданды карбо- и гетероциклов, вопросам взаимосвязи строения подандов с их рецепторными свойствами. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава содержит описание экспериментальных методик. В четвертой главе приведены данные биологических испытаний синтезированных соединений.

Работа выполнялась в рамках подпрограммы "Создание новых лекарственных средств методами химического и биологического синтеза" ФЦНТП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения" по направлению 05. "Направленный синтез и создание базовых структур для новых лекарственных средств"; при поддержке РФФИ (гранты 00-03-32789, 02-0332332, 04-03-96011-урал, 06-03-08144-офи, 06-03-33172, 07-03-96113-урал, МНТЦ (проект № 0708), а также Президиума РАН (проект «Дизайн новых супрамолекулярных структур содержащих гетероциклические фрагменты»).

ВЫВОДЫ

1. Разработаны подходы к синтезу мембраноактивных ингибиторов ферментов МВТ, что позволило получить соединения, отличающиеся высокой активностью и специфичностью при низкой токсичности.

2. Разработаны методы синтеза карбо- и гетероциклсодержащих краун-эфиров и подандов на матрице халконо-поданда с использованием реакции фотоинициируемого [2+2]циклоприсоединения, а также методологии мультикомпонентных реакций. Получены циклобутан-содержащие краун-эфиры и их нециклические аналоги, а также пиррол- и пиразолидин-содержащие поданды.

3. Осуществлена реакция гетероциклизации гидразоно-подандов в оксадиазолин-замещенные поданды. Функционализацией подандов с терминальными нуклеофильными группами получены тетразиновые, гликолуриловые и фторхинолоновые поданды, на основе подандов с электрофильными группами синтезированы пиридиниевые поданды.

4. Нанооксид алюминия впервые использован в качестве катализатора реакции Вильямсона (получение формил- и ацил-подандов), а также в синтезе пирроло-подандов.

5. Впервые обнаружена различная реакционная способность ароматических или гетероароматических терминальных групп подандов и показано, что, изменяя соотношение реагентов (избыток реагента или эквивалентные количества поданда и реагента) можно направленно синтезировать симметричные либо несимметричные поданды.

6. Разработаны сонохимические методы синтеза фторхинолоновых, пиридиниевых и гидразоно-подандов, а также их комплексов.

7. Разработаны противотуберкулезные препараты, представляющие интерес для практической медицины.

Выражаю искреннюю благодарность и признательность научному руководителю Ольге Васильевне Федоровой, а также Геннадию Леонидовичу Русинову за поддержку и внимание к моей работе за сотрудничество и действенную поддержку д.х.н. В.И. Филяковой, Н.В. Болтачевой асп. М.С. Валовой за дружественный отклик на все мои искания с.н.с., к.х.н. В.А. Потемкину, к.х.н. М.А. Гришиной, к.х.н. Е.Б. Барташевич (Челябинский государственный университет) за проведение квантово-химических расчетов к.б.н. М.А. Кравченко (НИИ фтизиопульмонологии МЗ РФ), д.м.н. Мордовскому и к.м.н. Зуевой (Свердловский областной НПО фтизиопульмонологии МЗ РФ) за исследование туберкулостатической и антибактериальной активности соединебний сотрудникам лаборатории ГС и, особенно, прекрасным специалистам следующих исследовательских групп, без участия которых не состоялась бы данная работа: к.х.н. П.А. Слепухину (рентгеноструктурный анализ), к.х.н. М.И. Кодессу, Е.Г. Маточкиной, М.А. Ежиковой (спектроскопия ЯМР); к.х.н. О.В. Коряковой, асп. Е.Ф. Хмаре (ИК- и УФ- спектроскопия); к.х.н. Л.Н. Баженовой, вед.инж. Л.М. Сомовой, вед.инж. И.В. Щур (элементный анализ ИОС УрО РАН)

Заключение

Сведения, представленные в литературном обзоре, показывают, что поданды, включающие фрагменты частично гидрированных азагетероциклов являются чрезвычайно перспективным, но мало изученным классом соединений. Карбонил-содержащие поданды являются наиболее удобными матрицами для формирования карбо- и гетероциклов, в том числе хиральных. Поэтому настоящая работа посвящена синтезу и исследованию свойств халконо-подандов и родственных им соединений.

СУШ

Схема 1.48

Глава 2. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ХАЛКОНО-НОДАНДОВ И РОДСТВЕННЫХ ИМ СОЕДИНЕНИЙ

Для достижения цели работы нами были намечены следующие задачи:

• синтез халконо-подандов и родственных им соединений

• разработка методов формирования карбо- и гетероциклов на полиэфирных матрицах различного строения

• синтез мембраноактивных ингибиторов ферментов микобактерии туберкулеза, путем создания транспортных форм известных фармакофоров и имитации природного субстрата фермента МБТ

2.1 Формирование гетероцикла на фенилоксиэтиленовой матрице 2.1.1 Синтез карбонил-замещенных подандов. Реакции конденсации

Среди наиболее широко применяемых методов синтеза арил- и гетарилсодержащих подандов, а также бензокраун-эфиров является реакция Вильямсона, которая, однако, как правило, сопровождается побочными окислительно-восстановительными процессами (например, реакция Канницаро), ведущих к значительному осмолению и понижению выхода целевого продукта, в случае орто-замещенных формил-подандов, до 12 -25%. Обычно, увеличения выхода продукта добиваются, проводя реакцию в значительном объеме растворителя в атмосфере инертного газа, или вводя дополнительную стадию тозилирования полиэтиленгликолей [54]. Нами была оптимизирована методика синтеза замещенных формил-подандов 2а-в, разработан метод синтеза ацетил-подандов 2г-е. Впервые показано, что присутствие нанооксида алюминия значительно повышает селективность реакции Вильямсона (без применения инертной атмосферы), и позволяет увеличить выходы продуктов 2а-е в 2 - 3 раза (Таблица 1). По данным ИК-спектроскопии сорбция реагентов осуществляется путем координации атомов кислорода карбонильных групп льюисовскими кислотными центрами поверхности оксида. В пользу этого свидетельствуют сдвиги полос поглощения карбонильной группы 1665 см*1 и 1642 см"1 до 1538 см"1 и 1537 см*1 в низкочастотную область в ИК спектрах сорбированных на поверхности AI2O3 салицилового альдегида и 2-гидроксиацетофенона, соответственно, что может способствовать активации гидроксильной группы субстрата. С другой стороны, ограничение доступа к карбонильным группам, по-видимому, приводит к ингибированию побочных процессов. alj03, кон

C(0)R C(0)R C(0)R

1 2

Схема 1

2а-в, R = Н, n = 0,1,2; 2г-е, R = СН3, п = 0,1,2 Таблица 1. Выходы продуктов 2а-е

R п Выход, % (без А1203) Выход, % (сА1203) № R п Выход, %

2а Н 0 25 64 2г CHj 0 68

26 Н 1 18 50 2д СНз 1 57

2в Н 2 12 45 2е СНз 2 54

2.1.2 Синтез халконо-подандов и исследование поворотной изомерии пропенонового фрагмента в твердой фазе и растворах.

Исследование формирования молекулярных упаковок методом РСА

Халконы являются удобными синтонами для формирования карбо- и гетероциклов. Вследствие делокализации электронной плотности в системе С=С-С=0, они ведут себя как амбидентные электрофилы. Существенное различие природы двух центров енонового фрагмента обеспечивает высокую региоселективность реакций. В зависимости от природы нуклеофила, реакция протекает по типу 1,2- или 1,4-присоединения [74, 75].

Впервые по реакции альдольной конденсации Кляйзена-Шмидта, взаимодействием формил-подандов 2а-в с ацетофеноном, либо ацетил-подандов 2г-е с гетероароматическими альдегидами получены ортозамещенные халконо-поданды 3, 4, 5 с различной длиной оксиэтиленового фрагмента (схема 2). Строение подандов За,б, 4а,в, 5а подтверждено в том числе и данными рентгеноструктурного анализа. г^Чгч ^ О* о О-^и С(0)Н о. - ' к^и и о КОН, ЕЮН

О О

•R1 3 а-в, 4 а-в r' 73-87%

Схема 2

За (п = О, R' = Н); б (n = 1, R' = Н); в (п = 2, R' = Н); 4а (а = О, R' = N02); б (п = О, R' = N02); в (п = О, R' = N02); 5a (n = О, R' = 2-Fur); б (n = 0, R' = 2-Fur); в (n = 0, R' = 2-Fur);

Известно, что реакционная способность ароматических непредельных кетонов (халконов) определяется стереоизомерией пропенонового фрагмента. Литературные сведения по вопросу конформационных переходов еноновых систем весьма ограничены, что связано с высокой скоростью этих процессов. Считается, что энергетический барьер конформационных превращений халконов значительно ниже энергии активации большинства химических реакций, например, для s-цис - s-транс перехода £-халконов он составляет 20 - 40 кДж/моль [75]. Однако конформация может быть определяющей в орбитально контролируемых процессах таких, как реакции циклоприсоединения и Михаэля, и влиять на их скорость, регио- и стерео-селективность.

Поэтому были проведены исследования геометрической изомерии полученных халконо-подандов в твердом состоянии и в растворах. Согласно данным РСА и спектроскопии ЯМР 'Н, соединения 3-5 характеризуются Е-конфигурацией двойной связи енонового фрагмента. Вицинальные константы спин спинового взаимодействия а,Р-протонов составляют 16.415.6 Гц (таблица 2).

1. В.М. Doler. Molecular recognition: Receptors for Cationic guests; in comprehensive supramolecular chemistry // Pergamon Press: New York. 1996. -Vol. 1. - P.267-313.

2. Shivanyuk, J.C. Friese, J. Rebek. Anion dependent molecular recognition of cations // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 7067-7070.

3. D.J. Cram, J.M. Cram. Container Molecules and Their Guests // Royal Society of Chemistry: Cambridge, 1994.

4. Prassanna de Silva, H.Q.N. Gunaratne, Th. Gunnlaugsson, A.J.M. Huxley, C.P. McCoy, J.T. Rademacher, Т.Е. Rice. Signaling recognition events with fluorescent sensors and switchers // Chem.Rev. 1997. - Vol. 97. - P. 1515 - 1566.

5. F. Vogtle, E. Weber. Komplexchemie von Molekulen mit hidrophilen und lipophilen Hohlciumen und Psevdohohlraumen // Angew. Chem. Int. Ed. 1979. -V. 18. - P.753 - 761.

6. N.A. Itsikson, G.L. Rusinov, D.G. Beresnev, O.N. Chupakhin. Modification of macrocyclic compounds by azaheterocycles // Heterocycles. 2003. - Vol.61. - P. 593 - 637.

7. Ф. Фегтле, Э. Вебер // Химия комплексов «гость хозяин» // Москва: «Мир», - 1988. - 511 с.

8. В. Tümmler, G. Maass, E. Weber, W. Wehner, F. Vögtle. Open-chain polyethers. Influence of aromatic donor endgroups on thermodynamics and kinetics of alkali metal ion complex formation // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 101. - P. 2588 -2598.

9. B. Tümmler, G. Maass, E. Weber, W. Wehner, F. Vögtle. Noncyclic crown-type polyethers, pyridinophane ciyptands, end their alkali metal ion complexes: synthesis, complex stability, and kinetics // J. Am. Chem. Soc. 1979. - Vol. 99. -P. 4683 - 4690.

10. K. Hiratani, S. Aiba, T. Nakagawa. NMR-spectroscopic behavior of the complexes of some polyethylene glycol derivatives with alkali ions // Chem. Lett. 1980. -№5. - P. 477 - 480.

11. W. Rabhofer, W.M. Muller, F. Vogtle. Nichtcyclische kronenether-artige ester und ihr metallion komplexe // Chem. Ber. 1979. - 112. - P. 2095 - 2119.

12. D. Collado, E. Perez-Inestrosa, R. Suau, J.-P. Desvergne, H. Bouas-Laurent. Bis(isoquinoline N-oxide) picers as a new type of metal cation dual channel fluorosensor // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - № 5. - P. 855 - 858.

13. Y.L. Zhong-Yu Duan, H. Zhang, X. Jiang and J. Han. Selective Binding and Inverse Fluorescent Behavior Imidazo4,5-f.-l,10-phenanthroline Groups and Its Ru(II) Complex // J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 1450 - 1455.

14. M.V. Martinez-Diaz, J. de Mendoza, T. Torres. Synthesis of optically active macrocycles containing two 1,2,4-triazole subunits // Synthesis. 1994. - №10. - P. 1091 - 1095.

15. Kwon, Il-Chun; Koh, Young Kook; Choi, Jun-Hyeak; Kim, Hong-Seok. Synthesis of thiazole-containing polyethers // J. Heterocycl. Chem. 1996. - Vol. 33. - № 6. -P. 1883 - 1886.

16. Э.Г. Месропян, Г.Б. Амбарцумян, А.А. Авертисян. Синтез новых производных 2-меркаптобензотиазола // ЖОрХ. 1998. - Т. 34. - №3. - С. 462 -465.

17. S. Kumar, R. Saini, Н. Singh. Synthetic ionophores. Part 7. Synthesis and ionophore character of uracil based podands // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1992. -№ 15.-P. 2011 -2015.

18. T.P. Акопян, Е.Г. Пароникян. Химия краун-эфиров. Синтез новых краун-эфиров, содержащих пиридазиновое кольцо // ХГС. 1997. - № 12. - С. 1693 -1695.

19. Kyu-Sung Jeong, Young Lag Cho, Seung Yup Pyun. Podand ionophores capable of forming cation-binding cavitiesthrough intramolecular interactions between the terminal groups // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - № 16. - P. 2827 - 2830.

20. B.B. Воронин, E.H. Уломский. бмс-Гетарилалканы на основе 6-нитро-1,2,4-триазоло1,5-а.пиримидин-7-онов // Тезисы докладов молод, науч. школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, -2001.-С. 81.

21. В.А. Мамедов, А.А. Калинин, А.Т. Губайдуллин, О.Г. Исайкина, И.А. Литвинов. Синтез и функционализация З-этилхиноксалин-2-она // Журн. Орган. Хим. 2005. - Т. 41. - № 4. - С. 609 - 616.

22. А.А. Калинин, О.Г. Исайкина, В.А. Мамедов. Хиноксалин-бензимидазольная перегруппировка в 3-алкилоилхиноксалинах // Тез. докл. VII Молодежнойнаучной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2004. -С. 357.

23. Т.В. Никитина, Д.Н. Кожевников, B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин. Поданды на основе 1,2,4-триазина // Вестник УГТУ-УПИ, серия химическая. 2003. - С. 79-81.

24. A.R. Ahmad, L.K. Mehta, J. Parrick. Synthesis of some substituted quinoxalines and polycyclic system containing the quinoxaline nucleus // J.Chem.Soc.Perkin Trans.l. 1996. - P. 2443 - 2449.

25. М. Fierros, M.I. Rodriguez-Franco, P. Navarro, S. Conde. Regioselective enzyme-catalyzed synthesis of pyrazole-containing podands // Heterocycles. 1993. - Vol. 36.-№9.-P. 2019-2034.

26. J.D. Lamb, A.Y. Nazarenko, J. Uenishi, H. Tsukube. Silver(I) ion-selective transport across polymer inclusion membranes containing new pyridine- and bipyridino-podands // Analytica Chimica Acta, 1998. - 373. - P. 167 - 173.

27. T. Moriuchi, M. Nishiyama, K. Yoshida, T. Ishikawa and T. Hirao. Chiral Helicity Induced by Hydrogen Bonding and Chirality of Podand Histidyl Moieties // Org. Lett.,-2001.-3.-P. 1459- 1461.

28. M.C. Жидовинова, И.Г. Овчинникова, П.В. Плеханов. Поданды на основе фенолов новые нуклеофилы в реакциях с триазолопиримидинами // Тезисы докладов X всероссийской студенческой научной конференции.-Екатеринбург, - 2000. - С. 147.

29. N.A. Itsikson, D.G. Beresnev, G.L. Rusinov, O.N. Chupakhin. Acid-promoted direct C-C coupling of 1,3-diazines and 1,2,4-triazines with aryl-containing macrocyclic compounds and their open-chain analogues // ARKIVOC. 2004. -№12. -P. 6-13.

30. O.H. Чупахин, Г.JI. Русинов, НА. Ициксон, Д.Г. Береснев, О.В. Федорова, И.Г. Овчинникова. Новые 1,2,4-триазинсодержащие поданды: синтез и свойства // Изв. АН, сер. Хим. 2004. - № 10. - С. 2210 - 2215.

31. B.A. Попова, А.Ю. Цивадзе, И.В. Подгорная, Е.Н. Пятова, А.В. Копытин, JI.B. Еганова. Синтез и свойства подандов с 4-антипирил-иминометиновыми группами // Изв. АН, сер. Хим. 1990. - № 9. - С. 2099 - 2102.

32. M. Fierros, S. Conde, A. Martinez, P. Navarro, M.I. Rodriguez-Franco. Regioselective Mucor miehei lipase catalyzed synthesis of podands containing a 1,3-bis( 1 Я-pyrazol-1 -yl)propane unit // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - № 8. - P. 2417-2426.

33. L. Pirondini, D. Bonifazi, E. Menozzi, E. Wegelius, K. Rissanes, Ch. Massera, E. Dalcanele. Synthesis and coordination chemistry of lower rim cavitand ligands // Eur. J. Org. Chem. 2001. - P. 2311 - 2320.

34. J. Arrowsmith, Sh.A. Jennings, D.A.F. Langnel, R.T. Wheelhouse, M.F.G. Stevens. Antitumor imidazotetrazines. Part 39. Synthesis of ¿¿s'(imidazotetrazines) with saturated spacer group // J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 2000. - № 24. -P.4432 - 4438.

35. P. Molina, A. Tarraga, I. Diaz, A. Espinosa, C. Gaspar. Preparation of a novel type of ligand incorporating two or three 1,3,4-thiadiazole units // Heterocycles. 1993. Vol. 36. - № 6. - P. 1263 - 1278.

36. A.R. Katritzky, S.A. Belyakov, O.V. Denisko, U. Maran, N.S. Dalai. New podands with terminal chromogenic moieties derived from formazans // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2: Physical Organic Chemistry. 1998. - № 3. - P. 611 - 616.

37. M.S. Zhidovinova, O.V. Fedorova, G.L. Rusinov, I.G. Ovchinnikova. Multicomponent sonochemical synthesis of podands // Molecular Diversity. 2003. - V. 6. - P. 323 - 326.

38. Жан-Мари Лен. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы // Новосибирск: «Наука», Сибирское отделение РАН. 1998. - 334 с.

39. К.Б. Яцимирский, А.Г. Кольчинский, В.В. Павлищук, Г.Г. Таланова. Синтез макроциклических соединений // Киев: «Наукова думка», 1987. - 280 с.

40. М. Хираока // Краун-соединения // Москва: «Мир», 1986. - 363 с.

41. О.В. Федорова, В.А. Попова, Г.Л. Русинов. Темплатный синтез макрогетероциклов с фрагментом карбо- или тиокарбогидразона // ЖОХ., -1995.-65.-№4.-С. 657-661.

42. TJ. Wenzel, B.E. Freeman, D.C. Sek, J.J. Zopf, T. Nakamura, J. Yongzhu, K. Hirose and Y. Tobe. Chiral recognition in NMR spectroscopy using crown ethers and their ytterbium(III) complexes // Anal. Bioanal. Chem., 2004. - 378. - P. 1536- 154.

43. E. Weber, J.L. Toner, I. Goldberg, F. Vogtle, D.A. Laidler, J.F. Stoddart, R.A. Bartsch and C.L. Liotta. Crown Ethers and Analogs // New York: «John Wiley and Sons», 1989.-558 p.

44. Д.В. Стид, Д.Л. Этвуд. Супрамолекулярная химия // Москва. «Академия». -2007. Т.1. - С. 480.

45. S. Inokuma, Т. Yamamoto and J. Nishimura. Efficient intramolecular 2+2. photocycloaddition of styrene derivatives toward new crown ethers //Tetrahedron Lett., 1990,-31,-P. 97.

46. S. Inokuma, S. Sakai, R. Katon and J. Nishimura. Synthesis and Cation-Binding Properties of Dihydroxycrownophanes and Their Derivatives // Bull. Chem. Soc. Jpn, 1994, - 67, - P. 1462.

47. S. Inokuma, K. Kimura, T. Funaki and J. Nishimura. Synthesis and Compexing Ability of Azacrownophanes: The Cyclodextrin Catalysis of the Photochemical Cyclization Reaction // J. Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chem., 2001, -39, - P. 35.

48. J.A. Ors, R. Srinivasan. Internal Photocycloaddition between Chromophores Separated by 17 Bonds // J. Am. Chem. Soc. 1978, - 4, - P. 315.

49. K. Hiratani, S. Aiba. Intramolecular Photocycloaddition of Noncyclic Polyether Compounds Containing a,co-Dicinnamates End Groups and Uptake of Alkali Metal Thiocyanates with Them // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, - 57, - P. 2657.

50. Akabori S., Kumagai Т., Habata Y., Sato S. The Preparation of Photoresponsive Cyclobutanocrown Ethers by Means of Intramolecular 2+2.Photocycloaddition // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. - V. 61. - P. 2459-2466.

51. J. Svoboda and B. Konig. Templated Photochemistry: Toward Catalysts Enhancing the Efficiency and Selectivity of Photoreactions in Homogeneous Solutions // Chem. Rev., 2006, - 106, - P. 5413.

52. H. Greiving, Н. Hopf, P.G. Jones, P. Bubenitschek, J. Desvergne and H. Bouas-Laurent. Synthesis, Structure and Photoreactivity of Several Cinnamophane Vinylogs // Eur. J. Org. Chem., 2005. - P. 558 - 566.

53. H. Hopf, H. Greiving, C. Beck, I. Dix, P.G. Jones, J. Desvergne and H. Bouas-Laurent. One-Pot Preparation of «JLadderanes by [2я + 2я. Photocycloaddition // Eur. J. Org. Chem., 2005. - P. 567 - 581.

54. В. Смит, А. Бочков, P. Кейпл. Органический синтез. Наука и искусство // Москва: «Мир». 2001. - Глава 4. - Р. 419 - 434.

55. В. Tomapatanaget, Т. Tuntulani, J.A. Wisner and P.D. Beer. New interlocked molecules generated from a podand containing urea units and imidazolium salts using an anion template // Tetrahedron Lett., 2004. - 45. - P. 663 - 666.

56. C.A. Schalley, F. Vogtle, K.H. Dotz. Templates in Chemistry I // Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2005. - 248. - P. 142 - 192

57. H.B. Гэрбэлэу, В.Б. Арион. Темплатный синтез макроциклических соединений // Кишинев «Штиинца», 1990. - С. 335.

58. G. Rapenne, С. Dietrich-Buchecker and J.-P. Sauvage. Copper(I)- or Iron(II)-Templated Synthesis of Molecular Knots Containing Two Tetrahedral or Octahedral Coordination Sites // J. Am. Chem. Soc., 1999. - 121. - P. 994 - 1001.

59. JI.A. Яновская, Г.В. Крышталь, B.B. Кульганек. Нуклеофильное присоединение СН-кислот к а,р-непредельным альдегидам и кетонам // Успехи химии. 1984. - 8. - С. 128 - 1302.

60. С.М. Десенко, В.Д. Орлов. Азагетероциюты на основе ароматических непредельных кетонов // Харьков: «Фолио». 1998. - 148 с.

61. M.D. Cohen, G.M. Schmidt. Topochemistiy. Part I // J. Chem. Soc. 1964. P. 1996.

62. M.D. Cohen, G.M. Schmidt, F. I. Sonntag. Topochemistry. Part П // J. Chem. Soc. 1964.-P. 2000.

63. G.M. Schmidt. Topochemistry. Part Ш // J. Chem. Soc. 1964. - P. 2014.

64. Montaudo G., Caccamese S. Structure and Conformation of chalcone Photodimers and Related Compounds // J. Org. Chem. 1973. - V. 38. - P. 710-715.

65. M. Hasegawa, K. Saigo, T. Mori, H. Uno, M. Nohara, H. Nakanishi. Topochemical "Double" Photocyclodimerization of the 1,4-dicinnamoylbenzene crystal // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V. 107. - P. 2788-2793.

66. Ito Y., Borecka В., Trotter J. et al. Control of Solid-State Photodimerization of trans-Cinnamic Acid by Double Salt Formation with Diamines // Tetrahedron Lett. 1995.-V. 36.-P. 6083-6086.

67. Baret V., Gandini A., Rousset E. Photodimerizatio of heteroaiylene-vinylenes // J. Photochem. and Photobiol. A: Chemistry. 1997. - V. 103. - P. 169-175.

68. Honda K., Nakanishi F., Feeder N. Kinetic and Mechanistic Study on Single-Crystal-to-Single-Ciystal Photodimerization of 2-Benzyl-5-benzylidenecyclopentanone Utilizing X-ray Diffraction // J. Am. Chem. Soc. -1999.-V. 121.-P. 8246-8250.

69. Akabori S., Kumagai Т., Habata Y., Sato S. The preparation of photoresponsive cyclobutanocrown ethers by means of intramolecular 2+2. photocycloaddition // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1989. - P. 1497-1505.

70. F.R. Cibin, G. Doddi, P. Mencarelli. Synthesis of a ditopic cyclophane based on the cyclobutane ring by chalcone photocycloaddition // Tetrahedron. 2003. - V. 59.-P. 3455-3459.

71. F.R. Cibin, N.D. Bello, G. Doddi, V. Fares, P. Mencarelli, E. Ullucci. Photocycloaddition of chalcones to yield cyclobutyl ditopic cyclophanes // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 9971-9978.

72. Ю.А. Пентин, Л.В. Вилков. Физические методы исследования в химии // Изд. «Мир». 2006. - 683 с.

73. F.M. Menger and J.H. Smith. The kinetics and mechanism of reaction s of cis- and frvms-chal cones with amines // J. Am. Chem. Soc., 1969, - 91. - P. 4211 - 4216.

74. А. Жунке. Ядерный магнитный резонанс в органической химии // «Мир», Москва, 1974 - 175 с.

75. W. Seebacher, G. Michl, F. Belaj, R. Brun, R. Saf and R. Weis. One-pot synthesis of 2- pyrazoline derivatives // Tetrahedron, 2003. - 59. - P. 2811 - 2819.

76. M. Ternon, F. Outurquin and C. Paulmier "Synthesis of pyrazolidine, 1-pyrazoline, 2-pyrazoline derivatives by selenium-induced cyclization of homoallylhydrazines // Tetrahedron. 2001. - 57 - P. 10259 - 10270.

77. И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.Н. Жукова // Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда // ЖОХ. 1969, - №39. - С. 70 -77.

78. И.С. Иоффе, А.Б. Томчин // Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда// ЖОХ. 1969. - №39. - С. 1151 - 1155 и 1156 -1160.

79. А.В. Довгилевич, В.В. Пинсон, В.Н. Торочешников, К.Н. Зеленин, JI.A. Свиридова, Г. А. Голубева. Z,E Изомерия 1-формил- и 1 -ацетил-2-пиразолинов.//ХГС. - 1987. - №7. - С. 928 - 932.

80. Н. Shiraishi, Т. Nishitani, S. Sakaguchi, Y. Ishii. Preparation of Substituted Alkylpyrroles via Samarium-Catalyzed Three-Component Coupling Reaction of Aldehydes, Amines and Nitroalkanes // J. Org. Chem. 1998. - 63. - P. 6234 -6238.

81. H. Shiraishi, T. Nishitani, T. Nishihara, S. Sakaguchi and Y. Ishii. Regioselective Synthesis Alkylpyrroles from Amines and Nitroalkanes by Lanthanide Compounds // Tetrahedron. 1999. - 55. - P. 13957 - 13964.

82. S. Lim, I. Jabin and G. Revial. Reaction of Cyclohexanones Imines with Substituted Nitroolefins. New Synthesis of Tetrahydroindole Derivatives // Tetrahedron Letters. 1999. - 40. - P. 4177 -4180.

83. Ю.П. Китаев, Б.И. Бузыкин. Гидразоны //Москва: Наука. 1974. - С. 48 - 80.

84. Г. Будзикевич, К. Джерасси, Д. Уильяме. Интерпретация масс-спектров органических соединений // Москва: Мир. 1666. - С. 323.

85. А.Т. Лебедев. Масс-спектрометрия в органической химии // Москва: Бином.- 2003. С. 493.

86. Зенкевич И.Г, Иоффе Б.В. Интерпретация масс-спектров органических соединений // Л.: Химия, 1986. - 176 с.

87. Терентьев П.Б, Станкявичюс Ю.А. Масс-спекгрометрический анализ биологически активных азотистых оснований // Вильнюс: Мокслас, 1987. -280 с.

88. Г. Беккер. Введение в электронную теорию органических реакций // Мир: Москва, 1965. - С. 356 - 363.

89. Общая органическая химия // Под ред. акад. Кочеткова Н.К, Химия: Москва, 1985. - Т.8. - С. 121-127.

90. Sidney L. Vail, Robert Н. Barker, P.Gary Mennitt. Formation and Identification of cis- and trans-dihydroxyimidazolidinines from ureas and glyoxal // J. Org.Chem.- 1965. vol. 30. - №7. - P. 2179 -2182.

91. Anxin Wu, James C. Fettinger, Lyle Isaacs. Glycoluril derivatives from hydrogen bonded tapes rather than cucurbitn.uril congeners // Tetrahedron, 2002. - 58. - P. 9769-9777.

92. D. W. Johnson, L. C. Palmer, F. Hof, P.M. Iovine, J. R. Jr. New supramolecular organization for a glycoluril: chiral hydrogen-bonded ribbons // Chem. Commun, -2002. P. 2228 - 2229.

93. J. L. Atwood, L. J. Barbour, M. W. Heaven, C. L. Raston. Synthesis of 2-imino-5-phenylimidazolidin-4-one and the structure of its trifluoroacetate salt // J. of Chemical Ciystallography, 2003. - Vol. 33. - № 3. - P. 175 - 178.

94. E. Osz, L. Szilagyi, j. Marton. Structural analysis of hydantoins and 21 'X 1thiohydantoins in solution using С, H NMR coupling constants // J. of Molecular Structure, 1998. - 442. - P. 267 - 274.

95. D. Zhang, X. Xing, G. D. Cuny. Synthesis of hydantoins from enantiomerically pure a-amino amides without epimerization // J. Org.Chem., 2006. - 71. - P. 1750-1753.

96. A.H. Кравченко, A.C. Сигачев, Г.А. Газиева, Е.Ю. Максарева, Н.С. Трунова и др. Реакции N-алкилгликольурилов с электрофильными реагентами // ХГС, 2006.-№3.-С. 411 -423

97. Cintas P., Luche J.-L. Green chemistry. The sonochemical approach // Green chem.- 1999,-Vol.1.-№3.-P. 115-125.

98. Sheldrick, G. M. SHELXTL-Plus. Programm for the Solution and refinement of ciystal structures. Bruker analytical X-ray systems //Madison, WI 1998.

99. Kobuke Y., Katsumi H., Hanji K., Horiguchi K. Macrocyclic ligands composed of tetrahydrofuran for selective transport of monovalent cations through liquid membrane //J. Am. Chem. Soc.- 1976.- Vol.98.- P. 7414-7419.

100. Бабко A.K., Пилипенко A.T. Фотометрический анализ. М.:Химия. 1968. -387 с.

101. Васильев B.H. Микобактериозы и микозы легких // Медицина и физкультура. 1971.-С.377-379.

102. К. Лейдлер. Кинетика органических реакций // Москва: «Мир», 1966. - 346 с.

103. Н.М. Эмануэль, Д.Г. Кнорре. Курс химической кинетики // Москва: «Высшая школа», 1984. - 463 с.