Взаимодействие полифторированных халконов с бинуклеофильными реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи -

Шмуйлович Ксения Сергеевна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПОЛИФТОРИРОВАННЫХ ХАЛКОНОВ С БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 * и:0!12014

005550132

Новосибирск 2014

005550132

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Орлова Наталья Алексеевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Сильников Владимир Николаевич

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, заведующий лабораторией

кандидат химических наук Приходько Сергей Александрович

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт катализа им. Г.К. Борескова СО РАН, старший научный сотрудник

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук, г. Екатеринбург

Автореферат разослан » мая 2014 г.

Защита состоится « 27 » июня 2014 г. в 930 назаседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу: 630090, г. Новосибирск, проспект академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН. Автореферат размещен на официальном сайте Высшей аттестационной комиссии при Министерстве образования и науки Российской федерации по адресу: http://vac2.ed.gov.ru/catalogue

Ученый секретарь диссертационного совета

Шульц Эльвира Эдуардовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Важнейшей задачей синтетической органической химии является разработка методов получения новых соединений, обладающих широким рядом практически полезных свойств. К таким свойствам относятся, в частности, фармакологическое действие, а также фотохимическая активность. Эти свойства могут быть достигнуты и улучшены посредством модификации соединений, используемых в данной сфере. Одним из методов модификации органических соединений является введение атомов фтора и полифторированных остатков, что существенно изменяет свойства веществ и предоставляет дополнительные возможности для их функционализации.

Важными представителями органических соединений, имеющих препаративное значение, являются а,р-ненасыщенные карбонильные соединения, среди которых заметное место занимают бензилиденацетофеноны (хал коны). Халконы и их производные обладают фотохимической активностью и используются как светочувствительные компоненты в фоторезистах, флуоресцентные зонды в медицинской диагностике, органические материалы для нелинейных оптических кристаллов, применяемые в совремеш!ых технологиях. Кроме того, халконы служат исходными веществами для синтеза других классов практически важных соединений. Среди многочисленных реакций, в которых они могут участвовать, особый интерес представляет взаимодействие с бинуклеофильными реагентами, приводящее к обширному ряду гетероциклов, в том числе к пиразолинам, тиазепинам, диазепинам, которые являются базовыми соединениями для получения медицинских препаратов различного назначения.

Несмотря на то, что химия халконов имеет давнюю и богатую историю, интерес к этой области и сегодня продолжает расти. Наряду с традиционными методами получения и превращений халконов применяются новейшие методики и оборудование — синтез на неорганических твердых подложках, использование ионных жидкостей, новых катализаторов, микроволнового излучения, что приводит к сокращению времени реакций, увеличению выходов продуктов, удовлетворению требований современной экологии. Ведется также активный поиск новых функциональных производных гетероциклических соединений, синтезируемых на основе халконов.

Цель работы - исследование взаимодействия поли фторированных халконов с бинуклеофильными реагентами как алифатического, так и ароматического рада, направленное на получение функционально замещенных фотохимически активнь: производных, перспективных для использования в качестве люминофоров, мономеров фоторезистов, прекурсоров для модификации кремнеземных частиц, а такж биоактивных соединений.

Научная новизна. В работе впервые исследовано взаимодействи полифторхалконов - бензальпентафторацетофенона, пентафторбензальацетофенон декафторбензаль-ацетофенона и их замещенных во фторированных кольц. производных с различными алифатическими и ароматическими амино-тиосодержащими бифункциональными реагентами. Выявлен ряд общ] закономерностей этих реакций.

Реакции полифторхалконов с бинуклеофилами протекают по несколью направлениям: по карбонильной группе, (3-атому углерода и фторированному кольцу, зависимости от строения реагента и применяемого катализатора. Так, взаимодействие меркаптоэтанолом в присутствии едкого натра приводит к замещению пара-атома фтор в перфторфенильном кольце тиолыюй группой реагента, а применение триэтиламин дает соответствующий р-тиа-адцукг Михаэля. Реакцией полифторированных халконов о-аминотиофенолом впервые получены неизвестные ранее полифторзамещенны бензотиазепины через первоначальное образование соответствующих тиа-адцуктов Взаимодействие с цинковой солью о-аминотиофенола дает исключительно продук замещения фтора на остаток тиола.

Впервые показано, что бензальпенгафторацетофенон и его замещенные производны взаимодействуют с фенилгидразином на первой стадии как по карбонильной групп (1,2-присоединение), так и по р-атому углерода (1,4-присоединение); последующ циклизация образующихся интермедиатов приводит к получению смесе региоизомерных полифтортриарилпиразолинов. Исследованы спектры флуоресценци полученных пиразолинов, показано влияние атомов фтора и заместителей полифторированных кольцах на положение и интенсивность максимум флуоресценции.

Практическая-значимость. Разработаны методики и осуществлен

целенаправленный синтез полифторсодержащих бензо-1,5-тиазепинов. Значительно расширен рад полифторированных ди- и триарилпиразолинов реакцией замещенных полифторхалконов с гидразингидратом и фенилгидразином. Получены полифторхшпсоны с легко модифицируемыми функциональными группами, превращенные далее в акрилаты - потенциальные мономеры для фотополимерных композиций различного назначения. Разработан способ модификации кремнеземных частиц оксиранилсодержащим пенгафторхалконом, показана возможность применения пленок на их основе в качестве сенсора на фенилгидразин.

Работа выполнялась в соответствии с Планом научно-исследовательских работ по приоритетному направлению 5.2 «Современные проблемы химии материалов, включая наномагериалы», Программой 5.2.1 «Создание нового поколения материалов различного функционального назначения для использования в технике, в медицине, в химической технологии. Химия наночастиц и нанообъектов», Проектом 5.2.1.16 «Органические и гибридные материалы для нанофотоники: Синтез, формирование, свойства», а также в рамках Госконтракта № 02.513.11.3167 «Модификация поверхности наноразмерных кремнеземных частиц и наноструктурированных пленок функциональными органическими молекулами».

Публикации и апробация работы. Основной материал работы опубликован в трех статьях в журнале «Известия АН. Серия химическая» (2010 и 2011 гг.). Результаты работы представлены на XII Молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009 г), ХЬУШ Международной научной студенческой конференции (Новосибирск, 2010 г), XIII молодежной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010 г).

Объем и структура_работы. Диссертация изложена на 117 страницах

машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему «Взаимодействие халконов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения, списка цитируемой литературы (134 наименования). Работа содержит 40 схем, 18 таблиц, 17 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе использованы в качестве исходных соединений изомерные пентафторфенилсодержащие халконы (рисунок 1) - пентафторбензальацетофенон 1а и бензалыгентафторацетофенон 1Ь, декафторзамещенный халкон 1с, а также их производные, замещенные в полифторированных кольцах фенокси- и пиперидиногруппой 2-4(а,Ь).

п V 1? н он

^Л^Кп с^А^А^

2а,Ь

и.ь

Я ' РПО (а), (СНг)5Н (Ь)

Рисунок 1. Структуры исходных халконов

В качестве бинуклеофильных реагентов нами выбраны соединения с функциональными группами, способными, с одной стороны, участвовать в реакциях сопряженной системы халкона (присоединение или гегероциклизация) и в реакциях замещения ароматически связанного фтора, а с другой - обладать способностью к дальнейшей модификации, приводящей к фотохимически активным продуктам. Такими функциональными группами являются амино-, гидрокси-, тиогруппы. Важное место среди вторичных реакций с бинуклеофилами занимают внутримолекулярные циклизации. С учетом этих обстоятельств нами выбраны для исследования реакции полифторзамещенных халконов с алифатическими и ароматическими бинуклеофильными реагентами - 2-меркаптоэтанолом, 4-гидрокси-

пиперидином, о-аминотиофенолом, гидразинщдратом и фепилгидразином.

1. Реакции полифторхалконов с 2-меркаптоэтанолом

Исследовано взаимодействие полифторированных халконов 1а-с с 2-меркаптоэтанолом в этиловом спирте в присутствии различных оснований. В отсутствие катализатора реакции не вдут. Проведение реакций в присутствии гидроксида натрия или триэтиламина показало, что направление взаимодействия определяется типом используемого основания (схема 1).

Схема 1

(a) Аг= РП. Аг" = С6Р6;

(b) Аг= СвР43(СН2ЬОН-р, А г1 = РИ

В присутствии ШОН в халконах 1а,б наблюдается преимущественное замещение атома фтора в п-положении перфторфенильных колец тиолыюй группой и образование халконов 5а,Ь. В случае халкона 1с образуется сложная неидентифицируемая смесь продуктов. При использовании триэтиламина образуются в основном продукты 1,4-присоединения: халкон 1а дает 3-(2-гидроксиэтшггио)-3-(перфторфенил)-1 -фенилпропан-1 -он (6а), а халкон 1Ь образует смесь 3-(2-гидроксиэтилтио)-3-фенил-1 -(2,3,5,6-тетрафтор-4-(2-гидроксиэтилтио)-фенил)-пропан-1-она (6Ь) и л-замещенного халкона 5Ь; содержание тиа-аддукта 6Ь в

продукте реакции по данным спектров ЯМР составляет 64%. Выделить соединение 6Ь колоночной хроматографией на ЗЮ2 не удалось, по-видимому, из-за его нестабильности на сорбенте.

4-Гидроксипиперидин выбран в качестве бинуклеофильного реагента с целью введения в молекулу халкона остатка циклического амина, содержащего легко модифицируемую гидроксильную группу, а пипервдиновый фрагмент может быть использован в качестве спейсера, разделяющего хромофор и функциональную группу в различных фотоактивных материалах.

Результаты взаимодействия представлены на схеме 2. При кипячении халкона 1а с 4-гидроксипиперидином в этаноле происходит замещение и-атома фтора в перфторфенильном кольце аминогруппой 4-гидроксипиперидина и образуется с высоким выходом халкон 7а. Халкон 1Ь, содержащий перфторбензоильный фрагмент, в этих условиях также образует преимущественно «-изомер с примесью -20% о-изомера, То же самое наблюдается в реакции халкона 1с. Чтобы избежать о-замещения, реакцию халкона 1с с 4-гицроксипиперидином проводили в безводном ДМФА при комнатной температуре.

2. Взаимодействие полифторхалконов с 4-гидроксипиперидином

Схема 2

о

он

7« 77%

Аг»АГ-СвР5<с)

Р О

Г

7С 93%

Халконы - фотохимически активные соединения, способные к фотоциклизации за счет двойных связей. Введение в молекулы халконов дополнительных ненасыщенных фотоактивных групп, в частности акрилоильных, делает их перспективными для использования в качестве мономеров в фотополимерных материалах. С этой целью 4-гидроксипиперидинозамещенные полифторхалконы 7а-с были использованы для получения моно- и бисакрилоильных производных 8а-с взаимодействием с хлоранщдридом акриловой кислоты (схема 3).

Схема 3

3. Взаимодействие полифторхалконов с о-аминотиофенолом

Реакция халконов с о-аминотиофенолом является одним из методов синтеза семичленных гетероциклов - бензо-1,5-тиазепинов, широко известных фармакофоров, обладающих разнообразными видами биологической активности. Полифторзамещенные бензотиазепины до наших работ не были известны.

Реакцию полифторированных халконов 1а-с с о-аминотиофенолом проводили типичных условиях получения бензодиазепинов - в метаноле в присутствии HCl (схем 4). Взаимодействие приводит, в основном, к полифторированным бензо-1,5-тиазепин;. 9, подобно тому, как это наблюдалось в углеводородном ряду. Однако реакщ протекают с некоторыми отличиями, в зависимости от структуры исходного халкон (схема 4).

Схема 4

Rh2n

+ О sAr" ^ "Af HzN-'O' Ткип. ДгХ^ЛАг,

1а-с 9а-с 10а

50%

Ar = Ph, Ar" = CrFk (а); . . . „ , . ..„,

Ar = C„F, Af = Ph (bV Ar = Ph'Af = 6 5 0) - 50%;

Ar = Ar' = CfiF* (c) Ar = 4-C6F4SC6H4NH2-o, Af = Ph (b) - 88%;

Ar = 4-C6F4SC6H4NH2-o, Ar1 = C6F5 (c) - 80%

I _

ТГ Т

Аг'С^Аг-10а-с

Аг = РЬ, Аг1 = С6Р5 (а) - 69%, Аг = С6Р5, Аг* = РЬ (Ь) - 81% Аг = Аг, = С6Р5(с)-68%

Так, при кипячении пентафторбензальацетофенона 1а с двукратным избытком о-аминотиофенола образуются примерно равные количества 2-(перфторфенил)-4-фенил-2,3-дигидробензо-1,5-тиазепина (9а) и продукта присоединения тиольной группы к Р-атому углерода - 3-(2-аминофенилтио)-3-(перфторфенил)-1-фенилпропан-1-она (10а).

При кипячении изомерного бензальпентафторацетофенона 1Ь с двукратным мольным количеством о-аминотиофенола наряду с образованием бензотиазепиновой структуры происходит замещение «-атома фтора в С^-группе на остаток о-аминотиофенолята, и единственным продуктом реакции является бензотиазепин 9Ь. Бблыпая подвижность фтора в перфторфенильном кольце, находящемся в положении 4 тиазепинового цикла, связана, очевидно, с акцепторным влиянием соседней азометиновой группы. Подобным же образом протекает реакция декафторхалкона 1с с о-аминотиофенолом: основным продуктом является замещенный бензотиазепин 9с, причем замещение фтора наблюдается лишь в одной из С^-групп, а именно в положении 4 тиазепинового цикла, что связано, очевидно, с вышеуказанной причиной.

Представлялось интересным выяснить, является ли аддукг Михаэля интермедиатом в этой реакции. С этой целью были синтезированы тиа-аддукты 10а-с реакцией халконов 1а-с с о-аминотиофенолом в метаноле при комнатной температуре (схема 4) и исследованы их превращения в условиях образования бензотиазепинов. Оказалось, что кипячение соединений 10а-с в метаноле в присутствии НС1 в течение 3 ч дает различные смеси продуктов. Состав реакционных смесей, рассчитанный по данным спектров ЯМР 'Н и 19Р, представлен на схемах 5-7 в виде мольного соотношения образующихся соединений. Так, соединение 10а частично претерпевает циклизацию в бензотиазепин 9а, а частично превращается в исходный халкон 1а, однако большая часть его в этих условиях не изменяется (схема 5).

Схема 5

МеОН, HCI

кип.

70%

10а +

10а

9а

20%

1а

10%

При кипячении тиа-аддукта 10Ь в тех же условиях исходное соединение расходуется полностью. Реакционная смесь содержит два халкона - lb и замещенный во фторированном кольце lib, а также два бецзотиазепина - 9Ь и 9d, первый из которых

также замещен в «-положении перфторфенильного кольца на остаток о-аминотиофенола (схема 6).

Схема 6

о 8^ меон. НС! II ♦

2 1 кип. Нн2 А

юь 1ь 11Ь

35% ю%

ИЗ + n 5

-8 у Т ЫН2 Р

9Ь М

20%

25%

Соединение 10с образует сложную смесь продуктов, содержащую халкон 1с, тиа-аддукгы Юс и 10(1, а также бензотиазепины - замещенный во фторированном кольце 9с и незамещенный 9е (схема 7).

Схема 7

Полифторированные халконы, замещенные остатком о-аминотиофенолята во фторированном кольце, получены реакцией халконов 1а-3а с цинковой солью о-аминотиофенола в ДМФА при комнатной температуре (схема 8). Во всех случаях реакция идет только по пути замещения л-фтора в перфторфенильном кольце. Отличие от реакции с о-аминотиофенолом, протекающей по Р-С-атому, может быть объяснено переходом к более «жесткому» реагенту - тиолят-аниону. Нельзя исключить также влияние растворителя: показано, что проведение реакции халкона 1а с о-аминотиофенолом в ДМФА приводит к преимущественному образованию п-амещенного соединения 11а наряду с небольшой примесью тиа-аддукта 10а.

Схема 8

4. Взаимодействие полифторхалконов с гидразинами

Реакции нефторированных халконов, а также их моно- и дизамещенных производных гидразингидратом и арилгидразинами в кислой среде протекают через оответствующие гидразоны и являются основным способом получения ди- и триарил-2-йразолинов, которые входят в структуры соединений, обладающих разнообразной

биологической активностью. Можно было предположить, что наличие атомов фтора в молекуле пиразолина будет усиливать как биологические, так и флуоресцентные свойства, а также фотохимическую стабильность люминофоров. Кроме того, было важно получить более широкий ряд триарилпиразолинов с различными заместителями в арильных остатках и исследовать влияние характера и положения заместителей на флуоресценцию.

Реакции соединений 1-4 с гидразингидратом протекают, как и в углеводородном ряду, с образованием 1-ацетил-3,5-диарил-2-пиразолинов 12я-\ (схема 9).

Схема 9

Аг

~Аг*

МгМНг. Н20 Д СН3СООН

1а-с, 2-4(а,Ь)

Аг = РЬ, А/ = С6Р5 (а, Ь); Аг = А/= С6Р5 (с);

Аг = Р)1, Аг7 = С6Р4-ОРИ-р (с1, в); Аг = Аг' = С6РА-ОРЬ-р (П;

Аг = РИ, Аг7 = СвР4-ЫС5Н10-р (д, И);

Аг = С6Р4-МС5Н10-р; Аг7 = С6Р4-ЫС5Н10-р (I)

СОСН3

12а-!

54-89%

Взаимодействие полифторированных халконов 1-3(а-с) с фенилгидразином в уксусной кислоте протекает с некоторыми отличиями (схема 10). В тех случаях, когда исходные соединения имеют структуры 1Ь-4Ь, то есть содержат полифторфенильные группы только в ацетофеноновой части молекулы халкона, продуктом реакции является смесь региоизомерных пиразолинов, содержащих полифторарильные остатки в положениях 3 или 5; соотношение изомеров составляет ~ 1:1. Для остальных полифторхалконов наблюдается образование только одного изомера триарилпиразолина, строение которого соответствует структуре исходного халкона. Смеси изомеров триарилпиразолинов были разделены методом препаративной тонкослойной хроматографии на оксиде алюминия. Исключение составила смесь

пиперидинозамещенных пиразолинов и 13Ь, которую не удалось разделить.

Схема 10

13 М.» 13 а.б.д

Аг = (», Ь); С6Р,-ОР(1-р <еГ, в); С6Р4^С5Н,гр (д, Ь)

13 С,Г,1

Аг = Аг" = С6Р5 (с), С^-ОРЬ-р (0, С6Р4-ЫС5Н1сгр (|)

Образование смесей изомеров триарилпиразолинов в реакции полифторированных халконов с фенилгидразином обнаружено впервые. Его можно объяснить выравниванием электронной плотности на атоме углерода карбонильной группы и Р-атоме углерода вследствие элсктроноакцепторного влияния полифторированного фенильного кольца, что приводит к первоначальной синхронной атаке феншпгидразина по обоим электрофильным центрам. Последующие циклизации интермедиатов приводят к разным изомерам.

Замена и-атома фтора в пенгафторфенильном кольце в положении 3 на феноксигруппу практически не влияет на оптические характеристики пиразолина 13(1 (таблица). Триарилпиразолин с двумя перфторфенильными группами 13с, а также его замещенные в обоих кольцах производные Ш и 131 имеют практически одинаковые положения максимумов флуоресценции, смещенные в длинноволновую область на небольшую величину (-15-20 нм) относительно максимума флуоресценции трифенилпиразолина.

Замена фенилыюго кольца в положении 3 сильным акцептором - С6Р5-группой -приводит к длинноволновому сдвигу максимума флуоресценции в хлороформе на 31 нм.

Обнаружено, что нефторированный 1,3,5-трифенил-4,5-дигидро-1Я-пиразолин в хлороформе фотохимически нестабилен, в отличие от полифторзамещенных производных, что согласуется с данными о повышении фотоустойчивости красителей при введении атомов фтора. С^-группа в положении 5 не включена в цепь сопряжения и не оказывает заметного влияния на положения максимумов поглощения и флуоресценции; кроме того, интенсивность флуоресценции 5-С6Р5-замещенных триарилпиразолинов на порядок ниже, чем 3-замещенных.

Таблица. Данные спектров поглощения и флуоресценции соединений 13а-щ, 131

в хлороформе

Соединение ^ ПОГЛ., нм/ Хшахфлуор., НМ/ I фл.

13а 354 (4.28) 433 (36)

13Ь 356 (4.07) 471 (666)

13с 357 (4.46) 458 (724)

13(1 355 (4,25) 436 (46)

13е 362 (4.22) 472 (744)

13Г 363 (4.19) 460 (908)

^ 357 (4.59) 436 (423)

131 367 (4.37) 452 (107)

1,3,5-трифенил-4,5-дигидро-Ш-пиразолин 439

5. Исследование возможности модификации кремнеземных наночастиц полифторированными хал конами

Исследования проводились в рамках Госконтракга №02.513.11.3167 «Модификация поверхности наноразмерных кремнеземных частиц и наноструктурированных пленок функциональными органическими молекулами». Предметом исследования являлась разработка методов химической модификации кремнеземных наночастиц полифторхалконами, изучение взаимодействия модифицированных частиц с реагентами аминного типа, в частности, фенил гидразином, и получение наноструктурированных плёнок, модифицированных полифторхалконами.

Нами был выбран метод химической модификации кремнеземных частиц оксиранилсодержащим пентафторзамещенным халконом методом золь-гель синтеза. В качестве оксиранильного производного был синтезирован 3-(4-оксиран-2-илметокси)фенил)-1-(перфторфенил)проп-2-ен-1-он (16) конденсацией Кляйзена-Шмидта 4-(оксиран-2-илметокси)бензальдегида (17) с пентафторацетофеноном (схема 11).

Схема 11

17 46%

Присутствие эпоксидной группы в молекуле халкона 16 дает возможность введения его в реакцию сополимеризации с триалкоксисилилсодержащими реагентами. В данном случае использовалась кислотнокатализируемая реакция раскрытия эпоксидного цикла в халконс 16 в присутствии другого эпоксизамещенного реагента, содержащего риэтоксисилильные группы - триметокси-[2-(7-оксабицикло[4,1,0]гепт-3-ил)-этил]-силана (18). В качестве катализатора использовали эфират трехфтористого бора ВР3 Е120. В результате этой реакции молекула халкона 16 встраивается в образующуюся олигомерную структуру, сохраняя свою реакционную способность по отношению к фенилгидразину.

Схема 12

Прекурсор 19, содержащий хромофор (халконовый фрагмент) и триэтоксисилильные группы, был далее вовлечен в реакцию золь-гель синтеза 3 с предзолем 20, полученным по реакциям 1, 2 на основе гидролизованного тетраэтоксисилана; при этом происходит образование модифицированных хромофором коллоидных частиц оксида кремния (схема 13).

Схема 13

Реакция золь-гель синтеза:

ОС2Н5 он

I Н20, HCl I

С2н50—Si—ОС2Н5 /ц • С2Н50—Si—ОС2Н5+ ЕЮН (1)

| и2П50Н |

ОС2Н5 ОС2Н5

ОС2Н5 ОСгНз OC2HgOC2H5 C2HsO-Si-OH + НО Si ОС2Н5-►C2H50-Si-0-Si-0C2H5 (2)

ОС2Н5 ОС2Н5 OC2HJ)C2H5

20 Предзоль

Предзоль + прекурсор -- модифицированные наночастицы Si02 (3)

Взаимодействие модифицированных халконом 16 кремнеземных наночастиц с фенилгвдразином основано на реакции фенилгидразина с халконами, протекающей с образованием сильных флуорофоров - 1,3,5-триарилпиразолинов, которые обладают интенсивной флуоресценцией в области -450 нм. Исследование реакции халкона 16 с фенилгвдразином показало, что она протекает аналогично реакции бегаальпентафторацетофенона 1Ь с образованием двух изомеров пиразолинов (схема 14):

Схема 14

Для проведения сенсорной реакции на фенилгидразин к коллоидному раствору модифицированных халконом 16 кремнеземных наночастиц прибавляли этанольный раствор свежеперегнанного фенилгидразина. Как видно из приведенных на рисунке 2 спектров флуоресценции, исходные модифицированные частицы обладают синей флуоресценцией с максимумом 415 нм при возбуждении длиной волны менее 300 нм. При добавлении фенилгидразина появляется полоса флуоресценции с максимумом при 484 нм.

Для получения пленочных структур коллоидный этанольный раствор кремнеземных наночастиц, модифицированных халконом 16, наносили методом полива на стеклянную пластинку и высушивали. Образуется матовая бесцветная пленка, структура которой на электронной фотографии при увеличении в 10000 раз имеет вид сферических нанообразований размером приблизительно в 50 нм и менее.

а б

Рисунок 2. Спектры возбуждения и флуоресценции коллоидных наночастиц кремнезема, модифицированных халконом 16, до (а) и после (б) добавления

фенилгвдразина.

Для проведения реакции с фенилгидразином на полученную пленку на основе кремнеземных наночастиц, модифицированных халконом 16, наносили этанольный раствор свежеперегнанного фенилгвдразина, затем уксусную кислоту; пленку высушивали при нагревании. Для полученной пленки были сняты спектры возбуждения и флуоресценции. Как видно из приведенного спектра флуоресценции (рисунок 3), пленочная структура на основе кремнеземных наночастиц, модифицированных халконом 16, после обработки фенилгидразином имеет полосу флуоресценции с максимумом при 470 нм.

X, нм

Рисунок 3. Спектр возбуждения и флуоресценции коллоидных частиц кремнезема, модифицированных халконом 16, нанесенных на пластинку и обработанных

фенилгидразином

Таким образом, результаты исследования реакций полифторхалконов с фенилгидразином, приводящих к флуоресцентным триарилпиразолинам, позволили разработать способ модификации кремнеземных частиц эпокизамещенным полифторированным халконом. На основе полученного полимерного материала создана пленочная структура, которая может быть использована в качестве сенсора на фенилгидразин.

ВЫВОДЫ

1. Исследовано взаимодействие полифторзамещенных халконов с алифатическими и ароматическими бинуклеофилышми реагентами. Показано, что реакции протекают по трем реакционным центрам - карбонильной группе, |3-атому углерода сопряженной двойной связи и перфторфенильному кольцу, в зависимости от строения реагента и условий реакции.

2. Показано, что взаимодействие с алифатическими и алициклическими бинуклеофилами - 2-меркаптоэтанолом и 4-гидроксипиперндином - протекает преимущественно по пути нуклеофильного замещения «-атома фтора в перфторфенильном кольце меркапто- либо аминогруппой. Использование триэтиламина в реакции с 2-меркаптоэтанолом приводит к образованию р-тиа-аддукта. Халконы, замещенные 4-гидроксипиперидиногруппой, использованы для получения акрилатов — потенциальных мономеров и фоторезистов.

3. Реакции полифторхалконов с о-аминотиофенолом в метаноле в присутствии НС1 приводят к получению полифторфенилзамещенных 2,3-дигидробензо-1,5-тиазепинов и сопровождаются в ряде случаев замещением фтора в перфтофенильном кольце на остаток о-аминотиофенолята. Первой стадией является присоединение тиольной группы к р-атому углерода, причем реакция является обратимой. Взаимодействие полифторхалконов с цинковой солью о-аминофенола в ДМФА протекает с замещением и-фтома фтора в перфторфенильных кольцах.

4. Взаимодействием полифторхалконов с гидразингидратом и фенилгидразином в уксусной кислоте получен ряд полифторированных ди- и триарилпиразолинов. Реакция с гидразингидратом протекает аналогично нефторированному халкону и сопровождается ацетилированием атома азота в положении 1 пиразолинового цикла. Бензальпентафторацетофенон и его замещенные во фторированном кольце производные

взаимодействуют с фенилгидразином, образуя смеси региоизомерных триарилпиразолинов, очевидно, в результате конкурентной реакции по двум направлениям - по карбонильной группе и по [3-атому углерода; дальнейшая циклизация первичных продуктов реакции приводит к различным изомерам триарилпиразолинов. Исследованы спектрально-флуоресцентные свойства полученных

полифтортриарилпиразолинов.

5.Разработана методика модификации кремнеземных частиц оксиранилзамещенным пентафторсодержащим халконом. Полнен полимерный пленочный материал, который может быть использован в качестве сенсора на фенилгидразин.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

1. Шмуйлович К. С., Орлова Н. А., Карпова Е. В., Шакиров M. М„ Шелковников В. В. Взаимодействие полифторхалконов с гцдразингидратом и фенилгидразином // Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - № 7. - С. 1378-1382.

2. Шмуйлович К. С., Орлова Н. А., Береговая И. В., Шелковников В. В. Взаимодействие полифторированных халконов с о-аминотиофенолом и его цинковой солью // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - № 2. - С. 353-358.

3.Шмуйлович К. С., Орлова Н. А., Шелковников В. В. Синтез акрилоильных производных полифторхалконов // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - N 8. — С. 1750-1752.

Результаты диссертационной работы доложены на всероссийских конференциях:

4. Шмуйлович К. С., Карпова Е. В., Орлова Н. А., Шелковников В. В. Взаимодействие полифторхалконов с фенилгидразином // Материалы XII Молодежной конференции по органической химии. Суздаль, 2009. - С. 440-442.

5. Шмуйлович К. С. Эпоксипроизводное пентафторхалкона как реагент для модификации кремнеземных наночастиц // Тезисы XLVIII Международной научной студенческой конференции. Новосибирск, 2010. - С. 74.

6. Шмуйлович К. С., Орлова Н. А., Шелковников В. В. Синтез акрилоилзамещенных полифторхалконов // Тезисы ХП1 молодежной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 2010. - С. 185.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 110 экз.

Отпечатано на ротапринте Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН 630090, Новосибирск 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. H.H. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

На правах рукописи

04201458980

Шмуйлович Ксения Сергеевна

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПОЛИФТОРИРОВАННЫХ ХАЛКОНОВ С БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

/02.00.03 - органическая химия/

Диссертация

на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель: к. х. н., с.н.с. Н. А. Орлова

Новосибирск 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ............................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХАЛКОНОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).................................8

1.1. Номенклатура, реакционная способность, практическая значимость халконов.....8

1.2. Реакции халконов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами...............10

1.2.1.Реакции с о-аминотиофенолом...........................................................................11

1.2.2.Реакции с гидразинами и фенилгидразином.....................................................19

1.2.2.1.Взаимодействие с гидразингидратом и его производными....................21

1.2.2.2.Взаимодействие с фенилгидразином.........................................................24

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПОЛИФТОРИРОВАННЫХ ХАЛКОНОВ С БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (ОБЩАЯ ЧАСТЬ)..........................................37

2.1. Взаимодействие халконов с алкилтиолами (обзор литературы).............................39

2.2. Реакции полифторхалконов с 2-меркаптоэтанолом.................................................44

2.3. Взаимодействие полифторированных халконов с 4-гидроксипиперидином.........46

2.3.1. Синтез акрилоильных производных полифторхалконов................................48

2.4. Взаимодействие полифторхалконов с о-аминотиофенолом....................................49

2.4.1. Синтез тиа-адуктов и исследование их превращений.....................................51

2.4.2. Реакции полифторхалконов с цинковой солыо о-аминотиофенола..............54

2.5. Взаимодействие полифторхалконов с гидразинами.................................................56

2.5.1. Реакции с гидразингидратом..............................................................................56

2.5.2. Реакции с фенилгидразином...............................................................................58

2.6. Получение сенсорного материала на основе химически модифицированных пленок кремнезема.......................................................................................................63

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ......................................................................70

3.1. Физико-химические методы.......................................................................................70

3.2. Исходные соединения и материалы...........................................................................71

3.3. Взаимодействие полифторхалконов с 2-меркаптоэтанолом...................................72

3.4. Взаимодействие полифторированных халконов с 4-гидроксипиперидином........75

3.4.1. Синтез акрилоильных производных полифторхалконов................................77

3.5. Взаимодействие полифторхалконов с о-аминотиофенолом...................................77

3.5.1. Получение Р-тиа-аддуктов..................................................................................81

3.5.2. Превращения р-тиа-аддуктов.............................................................................84

3.6. Взаимодействие полифторхалконов с цинковой солью о-аминотиофенола..........84

3.7. Взаимодействие халкона 1а с о-аминотиофенолом в ДМФА.................................87

3.8. Взаимодействие полифторхалконов с гидразингидратом и фенилгидразином ....87

3.9. Модификация кремнеземных частиц эпоксисодержащим халконом.....................92

3.9.1 .Синтез 3-(4-оксиран-2-илметокси)фенил)- 1-перфторфенил)- проп-2-

ен-1-она (16)...........................................................................................................92

3.9.2.Приготовление гель-золя гидролизованного тетраэтоксисилана....................92

3.9.3.Взаимодействие халкона 16 с триметокси[2-(7-оксабицикло[4.1.0]-гепт-3-ил)-этил]-силаном..................................................................................................92

3.9.4.Получение кремнеземных частиц, модифицированных халконом 16............93

3.9.5.Взаимодействие халкона 16 с фенилгидразином..............................................93

3.9.6.Получение пленочных структур на основе кремнеземных частиц, модифицированных халконом 16.........................................................................94

3.9.7.Взаимодействие пленочных структур на основе кремнеземных наночастиц, модифицированных халконом 16, с фенилгидразином.....................................94

ВЫВОДЫ ..........................................................................................................................95

ПРИЛОЖЕНИЕ........................................................................................................................97

ЛИТЕРАТУРА........................................................................................................................104

ВВЕДЕНИЕ

Химия полифторароматических соединений в течение многих десятилетий привлекает внимание исследователей в области синтеза и практического применения полифторированных продуктов, главным образом гетероциклов. Актуальной проблемой в органической химии является синтез соединений, обладающих широким спектром биологической активности. Не менее важным в последние годы становится создание новых материалов и сред, таких как хемосенсоры, органосиликаты, фотополимеры, фотонные кристаллы, органические светодиоды, применяемые в самых различных областях техники. Введение атомов фтора и полифторированных остатков в молекулы соединений может оказывать существенное влияние на их практически полезные свойства, а также предоставляет широкие возможности для модификации органических соединений.

Халконы (бензилиденацетофеноны, бензальацетофеноны, 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-оны) имеют важное синтетическое и практическое значение. Они используются как светочувствительные компоненты в фоторезистах, флуоресцентные зонды в медицинской диагностике, органические материалы для нелинейных оптических кристаллов. Халконы как а,р-ненасыщенные кетоны представляют интерес в качестве исходных веществ для получения малодоступных производных других классов соединений, что связано с наличием двух электрофильных центров - атома углерода карбонильной группы и Р-атома углерода сопряженной с ней двойной связи. Полифторированные халконы имеют дополнительный реакционный центр -перфторфенильное кольцо, способное к замещению атомов фтора нуклефильными группами. Среди многочисленных реакций, в которых могут участвовать халконы, особый интерес представляет взаимодействие с бинуклеофильными реагентами, приводящее к обширному ряду гетероциклических соединений - пиразолинам, тиазепинам, диазепинам, среди которых имеются чрезвычайно важные и широко применяемые в медицине лекарственные препараты. Эти соединения обладают широким спектром биологической активности - противоопухолевой, антидиабетической, иммунодепрессантной, антибактериальной,

противовоспалительной, антидепрессантной, противогрибковой, антифидантной, жаропонижающей, антиконвульсантной и др.

Халконы обладают фотохимической активностью, они способны вступать в реакцию фотоциклизации с участием двойной связи, что приводит к пространственной сшивке молекул. Это свойство халконов используют в фотохимических процессах при создании фоторезистов. Введение в молекулу халкона дополнительных ненасыщенных фотоактивных групп способствует их практическому применению в качестве мономеров в фотополимерных композициях.

Несмотря на то, что химия халконов имеет давнюю и богатую историю, интерес к этой области продолжает расти. Наряду с традиционными методами превращений халконов применяются новейшие методики и оборудование - синтез на неорганических твердых подложках, использование ионных жидкостей, новых катализаторов, микроволнового и ультразвукового излучения, что приводит к сокращению времени реакций, увеличению выходов продуктов, удовлетворению требований современной экологии. Ведется также активный поиск новых функциональных производных гетероциклических соединений, синтезируемых из халконов.

Целью данной работы является исследование взаимодействия полифторзамещенных халконов с бинуклеофильными реагентами, направленное на поиск методов синтеза новых соединений с практически полезными свойствами -потенциальных флуорофоров, сенсоров, фоторезистов и мономеров для фотоактивных композиций различного назначения, а также веществ, обладающих биологической активностью.

Диссертация изложена на 117 стр. и состоит из введения, обзора литературных данных о взаимодействии халконов с бифункциональными азотсодержащими реагентами, общей части, экспериментальной части, выводов, приложения и списка литературы. В общей части изложены результаты исследования реакций полифторированных халконов с бинуклеофильными реагентами, а также приведен дополнительно обзор литературных данных по взаимодействию халконов с алкилтиолами. В приложении даны спектры ЯМР основных представителей синтезированных соединений. Список цитируемой литературы содержит 134 ссылки.

В настоящей работе изучено взаимодействие полифторированных халконов с различными алифатическими и ароматическими бинуклеофильными реагентами: меркаптоэтанолом, 4-гидроксипиперидином, о-аминотиофенолом и его цинковой солыо, гидразингидратом, фенилгидразином. Показано, что, кроме реакций по карбонильной

группе и по Р-атому углерода сопряженной с ней двойной связи, происходит взаимодействие по фторированному кольцу; направление взаимодействия зависит от структуры реагента и условий реакции, в том числе от присутствующего основания. Так, в реакции с меркаптоэтанолом использование едкого натра приводит к замещению и-атома фтора в перфторфенильном кольце тиольной группой, а в присутствии триэтиламина преимущественно образуется Р-тиа-аддукт Михаэля.

Реакции с функциональнозамещенньтм циклическим амином - 4-гидроксипиперидином - в этаноле или ДМФА идут исключительно по пути замещения фтора в перфторфенильных кольцах аминогруппой реагента. Синтезированные пара-замещенные халконы были использованы для получения О-акрилоильных производных - потенциальных мономеров и фоторезистов.

Взаимодействие полифторированных халконов с о-аминотиофенолом происходит через присоединение реагента по Р-атому углерода и образование соответствующего тиа-аддукта Михаэля с последующей циклизацией в производные 1,5-бензотиазепина, в том числе замещенные во фторированных кольцах. Квантовохимические расчеты полных энергий полифторзамещенных тиа-аддуктов дают представление об их сравнительной устойчивости и объясняют обратимость реакции их образования.

Взаимодействие полифторхалконов с гидразингидратом и фенилгидразином в уксусной кислоте протекает по двум направлениям — по карбонильной группе и по р~ атому углерода - и приводит к фторзамещенным производным ди- или триарилпиразолина. Путь реакции и строение продуктов зависит от структуры исходного халкона. Так, в работе впервые обнаружено образование региоизомеров при взаимодействии бензальпентафторацетофенона и его замещенных производных с фенилгидразином, что может быть обусловлено выравниванием электронной плотности на атоме углерода карбонильной группы и Р-атоме углерода вследствие электроноакцепторного влияния полифторзамещенного арильного кольца. Это приводит к конкурентной атаке фенилгидразина по двум электрофильным центрам с образованием различных интермедиатов - азометина и Р-аза-аддукта, дальнейшая циклизация которых дает различные региоизомеры триарилпиразолинов.

В работе значительно расширено число халконов, использованных для получения пиразолинов, по сравнению с описанными в литературе. Синтезированные в работе полифторзамещенные триарилпиразолины являются сильными флуорофорами. Это

привело к использованию реакции образования пиразолинов из халконов в качестве сенсорной реакции на фенилгидразин. С этой целыо был разработан метод модификации кремнеземных частиц полифторированными халконами, найден способ получения наноструктурированных пленок и исследованы их физико-химические и флуоресцентные свойства.

Работа выполнялась в соответствии с Планом научно-исследовательских работ по приоритетному направлению 5.2 «Современные проблемы химии материалов, включая наноматериалы», Программой 5.2.1 «Создание нового поколения материалов различного функционального назначения для использования в технике, в медицине, в химической технологии. Химия наночастиц и нанообъектов», Проектом 5.2.1.16 «Органические и гибридные материалы для нанофотоники: Синтез, формирование, свойства», а также в рамках Госконтракта № 02.513.11.3167 «Модификация поверхности наноразмерных кремнеземных частиц и наноструктурированных пленок функциональными органическими молекулами». Содержание диссертационной работы изложено в трех статьях, опубликованных в Известиях АН, патенте РФ, материалах трех конференций.

Все физико-химические, спектральные и аналитические исследования соединений, синтезированных в данной работе, а также квантовохимические расчеты выполнены в Химическом сервисном центре СО РАН. Автор благодарит М. М. Шакирова за исследования изомерных триарилпиразолинов методом ЯМР-спектроскопии, Е. В. Карпову за проведение исследований флуоресцентных характеристик полифторированных триарилпиразолинов, И. В. Береговую за проведение квантовохимических расчетов. Особую признательность хочу выразить научному руководителю к.х.н. Н. А. Орловой, оказавшей научную и моральную поддержку при выполнении данной работы, заведующему лабораторией д.х.н. В. В. Шелковникову - за идеи научных исследований, а также всем сотрудникам Лаборатории органических светочувствительных материалов ГГИОХ.

ГЛАВА 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ХАЛКОНОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ БИНУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Хапконы (бензшшденацетофеноны, бензальацетофеионы) составляют класс пигментов природного происхождения. Этот термин впервые предложил С. Костанецкий, пионер в синтезе природных красителей. Интерес к халконам первоначально был обусловлен тем, что они служили исходными соединениями для синтеза других классов природных красителей, в том числе широко распространенных пигментов - флавонов [1].

1.1. Номенклатура, реакционная способность, практическая значимость

халконов

Относительная легкость получения и высокая активность халконов делает их перспективными исходными соединениями для получения ряда веществ, полезных для медицины и многих других областей применения. Так, окислением халконов получают эпоксидные соединения, которые при обработке щелочыо легко претерпевают перегруппировку, приводящую к дизамещепным гликолевым кислотам. Натриевые соли фосфорилированных производных халконов обладают свойством увеличивать капиллярное сопротивление. Халконы применяются в аналитической химии, реагируя с рядом ионов металлов, а также претерпевают цветной сдвиг в сильнокислой среде и, следовательно, могут использоваться как индикаторы [2].

Известно применение халконов и их производных как светочувствительных компонент в фоторезистах [3, 4], флуоресцентных зондов в медицинской диагностике. Их применяют в качестве оптических отбеливателей, в сцинтилляционной технике, при получении флуоресцентных пигментов для капиллярно-люминесцентной дефектоскопии [5]. Халконы и их производные применяются как органические материалы для нелинейных оптических кристаллов [6].

Халконы и их производные обладают также разнообразными видами биологической активности, таким как антибактериальная [7], противоопухолевая [8], противотуберкулезная [9] и другие. Эти данные объясняют повышенный интерес, проявляемый в последние годы к исследованию халконов в самых разных аспектах.

1,3-Дифенилпроп-2-ен-1-он является основным соединением серии халконов. Заместители в кольцах его номеруются в следующем порядке (рисунок 1):

Альтернативные названия этого соединения - халкон, бензальацетофенон, фенилстирилкетон [1].

Халконы обладают высокой реакционной способностью, что обусловлено наличием двух активных электрофильных центров - карбонильной группы и сопряженной с ней двойной связи [1]. Халконы могут реагировать как амбидентные электрофилы вследствие делокализации электронной плотности в С=С-С=0 системе. Присоединение нуклеофилов к этим молекулам может протекать в одном из двух главных направлений - через атаку по карбонильной группе (1,2-присоединение) или через вовлечение (3-атома углерода (1,4-присоединение) (схема 1).

Схема 1

НО. Nu

1,2-присоединение

1,4-присоединение

Различия в природе этих двух электрофильных центров отражены в высокой региоселективности их реакций с моно- и бинуклеофилами, что явно отличает а,р~

ненасыщенные карбонильные соединения от других биэлектрофильных соединений, например, (3-дикетонов.

1.2. Реакции халконов с азотсодержащими бинуклеофильными реагентами

Среди многочисленных реакций, в которых могут участвовать халконы, особый интерес представляет взаимодействие с бинуклеофильными реагентами, приводящее к обширному ряду гетероциклических соединений. Важнейшие классы синтезируемых таким способом соединений приведены ниже (схема 2) [1].

Схема 2

О

бензо-1,5-тиазепин