Синтез и свойства липофильных и амфифильных мезо-арилзамещенных порфиринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

На правах рукописи

ФЕДУЛОВА ИРИНА НИКОЛАЕВНА

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ЛИПОФИЛЬНЫХ И АМФИФИЛЬНЫХ МЕЗО-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПОРФИРИНОВ

02 00 10 - Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

0031 №«¿0

Москва - 2007

003176828

Работа выполнена на кафедре Химии и технологии биологически активных соединений им НА Преображенского Московской государственной академии тонкой химической технологии им МВ Ломоносова

Научный руководитель

доктор химических наук, профессор Миронов Андрей Федорович

Официальные оппоненты- доктор химических наук, профессор

Томилова Лариса Годвиговна

кандидат химических наук, доцент Понаморева Ольга Николаевна

Ведущая организация:

Институт физической химии и электрохимии им АН ФрумкинаРАН

Защита диссертации состоится "24" декабря 2007 г в {$_ ч на заседании Диссертационного совета Д 212 120 01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им MB Ломоносова по адресу 119571, Москва, пр Вернадского, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им М В Ломоносова по адресу 119571, Москва, пр Вернадского, 86 С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте www mitht ru Автореферат разослан bM' ЯОм/шШ! г

Ученый секретарь Диссертационного Совета

кандидат химических наук, А И Лютик

старший научный сотрудник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ *

Актуальность работы Тетрафенилпорфирины (ТФП) являются перспективными объектами в технике, технологии и медицине, что обусловлено их особыми фотохимическими и фотохромными свойствами, устойчивостью, коммерческой доступностью, легкостью синтеза и модификации В настоящее время производные ТФП и их металлокомплексы находят практическое применение в качестве эффективных катализаторов различных химических процессов, при создании лекарственных препаратов и аналитических реаг енгов, новых: материалов на основе самособирающихся супрамолекулярных ассоциатов Возрастает интерес к порфиринам как к потенциальным лиотропным и термотропным дискотическим мезогенам, поскольку жидкие кристаллы (ЖК) на их основе могут быть использованы для получения наноструктурированных материалов

жезо-Арилзамещенные порфирины представляют собой синтетические аналоги макроциклических природных соединений, которые регулируют жизненно важные процессы в клетке При этом в биологических системах порфирины обычно функционируют в составе высокоорганизованных мембранных комплексов Порфирины, ковалентно связанные со структурными фрагментами липидов представляют интерес для моделирования биологических процессов, поскольку они легко встраиваются в мембранные структуры

Использование липофильных порфиринов в качестве модельных соединений в различных биологических процессах ограничено их низкой растворимостью в водных средах Введение гидрофильных функциональных групп в молекулу липопорфиринов позволяет получать амфифильные соединения, способные к растворению в воде при различных значениях рН Подобные соединения имеют сильную тенденцию к образованию упорядоченных и неупорядоченных агрегатов в водных растворах, что приводит к снижению фотохимической и каталитической активности порфиринов и изменяет их спектральные характеристики

Интерес к упорядоченным агрегатам на основе порфиринов связан с интенсивными исследованиями сверхбыстрых фотопроцессов в супрамолекулярных системах, моделирующих фундаментальные природные процессы, а также созданием новых фотопроводящих органических материалов В связи с этим разработка удобных методов синтеза липофильных и амфифильных ./иезо-арилзамещенных производных ТФП и изучение влияния элементов структуры молекулы порфирина на способность к образованию агрегатов представляют практический интерес

Представленная работа является частью фундаментальных научных исследований, проводимых на кафедре Химии и технологии биологически активных соединений МИТХТ им МВ Ломоносова в рамках темы № 1Б-4-355 "Разработка химических и биотехнологических методов модификации биологически активных соединений с

*В руководстве работой принимала участие доцент, кандидат химических наук Брагина Н А

целью моделирования жизненно важных процессов в природе и создания новых лекарственных препаратов", при поддержке гранта президента по поддержке ведущих научных школ № НШ-2013 2003 3, в рамках ФЦП "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы", государственный контракт № 02 513 11 3070, при поддержке гранта РНП 2 2 1 1 7280 в рамках Регионального научно-образовательного центра по наноматериалам "Жидкие кристаллы"

Цель работы Разработка доступных путей синтеза липофильных и амфифилышх лезо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепными заместителями Изучение влияния структуры синтезированных порфиринов на проявляемые ими физико-химические свойства, биологическую активность, поведение в водных растворах детергентов различной природы

Научная новизна Синтезированы новые лгезо-арилзамещенные дипирролилметаны с дяинноцепными заместителями Предложен и отработан новый удобный подход к синтезу липопорфиринов, позволяющий получать их в препаративных количествах Получены ряды новых липофильных и амфифильных производных ТФП, содержащие в мезо-арильных заместителях остатки высших жирных кислот и спиртов, а также терминальные гидрофильные группы Изучены физико-химические и жидкокристаллические свойства синтезированных соединений Получены данные о влиянии количества, длины и природы периферических заместителей в порфириновом макроцикле на процессы агрегации синтезированных соединений в составе модельных мембранных систем На примере двух катионных производных ТФП выполнен сравнительный анализ влияния их структуры на биологическую активность

Практическая значимость. С использованием разработанного подхода были синтезированы липофильные и амфифильных порфирины в количествах, достаточных для изучения их физико-химических характеристик и проведения модельных экспериментов Исследовано влияние периферических заместителей порфиринов на процессы агрегации в водных растворах и в составе модельных мембранных систем Показано, что в мицеллярных растворах тетра-замещенные производные ТФП формируют агрегаты 1-типа, тогда как ди-замещенные производные ТФП существуют в мономолекулярной форме Выявлены термотропные, лиотропные, а также новые стеклующиеся мезогены, которые являются перспективными материалами в оптоэлектронике Основные положения, выносимые на защиту

1 Разработка путей синтеза симметричных мезо-(п-алкоксиарил)-дипирролилметанов и 5,15-ди-замещенных порфиринов на их основе

2 Разработка удобных подходов для синтеза 5,10,15,20-тетрафенилпорфиринов, содержащих в арильных заместителях остатки высших жирных кислот и спиртов

3 Модификация функциональных групп в ди- и тетра-мезо-замещенных порфиринах с целью получения производных с терминальными карбоксильными, гидроксильными и пиридиниевыми группами

4 Изучение способности полученных анионных, катионных и нейтральных производных порфиринов к образованию агрегатов в водных растворах различных детергентов

5 Исследование жидкокристаллических свойств полученных липофильных соединений

6 Биологические исследования противоопухолевой активности катионных порфиринов

Апробация работы Основные результаты работы доложены на I научно-технической конференции молодых ученых МИТХТ им М В Ломоносова "Наукоемкие химические технологии" (Москва, 2005), на Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности" (Санкт-Петербург, 2006), на IX Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2006" (Самара, 2006), на VII Школе-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Одесса, 2007) и на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007)

Публикации По материалам работы опубликовано 4 статьи и тезисы 7 докладов на российских и международных конференциях

Объем и структура работы Диссертация изложена на^^стр текста, содержит.^таблиц,¿>/^Ярисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего //аеьмок

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В последние годы отмечается значительный интерес к использованию липофильных и амфифильных порфиринов в качестве модельных соединений и новых материалов В связи с этим разработка и усовершенствование методов синтеза производных ТФП, имеющих в мезо-положениях различного рода заместители, является весьма актуальной задачей

Наличие в этих соединениях полярных групп позволяет повысить их растворимость в водной среде, что является важным условием для проведения биологических исследовании Введение длинноцепных гидрофобных заместителей увеличивает сродство подобных порфиринов к плазматической мембране клетки и позволяет им встраиваться в мембранные системы, что открывает возможности для моделирования различных природных процессов В то же время серьезной проблемой, возникающей при включении порфиринов в модельные мембранные структуры, является их агрегация Способность к образованию различного рода

агрегатов определяется, главным образом, структурой молекулы, а также температурой, рН и ионной силой среды, наличием детергентов

Кроме того, функционализация .мезо-арилзамещенных порфиринов высшими алифатическими заместителями позволяет успешно решать задачу направленного поиска и синтеза мезоморфных (способных формировать ЖК фазу) производных порфиринов, поскольку сочетание жесткого порфиринового макроцикла и гибких длинноцепных заместителей предопределяет тенденцию молекул к преимущественно параллельному расположению относительно друг друга Жидкие кристаллы на основе порфиринов являются перспективными материалами для использования в оптических, фотонных и оптоэлектрических устройствах

Для структурно-функциональных исследований, изучения поведения в водных растворах детергентов, выявления мезогенных соединений и проведения биологических испытаний нами были синтезированы несколько групп симметричных липофильных и амфифильных мезо-арилзамещенных порфиринов с протяженными гидрофобными заместителями Основные пути структурной модификации ТФП показаны на рис 1

Варьирование количества длинноцепных Изменение природы

гидрофобных остатков в молекуле порфирита терминальной группы

Изменение типа связывания алкильн заместителя с молекулой порфф]

Рис 1 Основные модификации структуры л/езо-арилзамещенных порфиринов

1. Синтез симметричных л/езо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепными остатками высших жирных кислот и спиртов

В данной работе были разработаны эффективные пути синтеза липофильных лгезо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепными гидрофобными заместителями Сочетание этих методов с модификацией заместителей в ароматических кольцах позволило получить амфифильные производные ТФП

В настоящее время основным подходом к получению липофильных симметричных лгезо-тетра-замещенных ТФП является алкилирование или ацилирование гидроксипроизводных ТФП алкилбромидами и хлорангидридами высших жирных кислот, соответственно Гидроксипроизводные ТФП, в свою очередь, получают гидролизом метоксипроизводных ТФП, которые синтезируют конденсацией пиррола с соответствующими метоксибензальдегидами Данная схема

Х(СН2)п

отличается многостадийностью, использованием дорогостоящих деметилирующих агентов, низкой растворимостью промежуточных соединений и относительно невысокими общими выходами

Нами был предложен новый подход к синтезу липопорфиринов, согласно которому остатки высших жирных кислот и спиртов вводят в производные бензальдегида на начальных стадиях синтеза, а затем проводят их конденсацию с пирролом Это существенно сокращает и упрощает схему синтеза, позволяет избежать проблем, связанных с низкой растворимостью промежуточных гидроксифенилпорфиринов, облегчает очистку целевых продуктов дает возможность осуществлять синтез в мягких условиях и получать липопорфирины с более высокими выходами

В настоящей работе синтез порфиринов был осуществлен двумя путями 1) с использованием дипирролилметанов и 2) на основе монопиррольной конденсации, что позволило получить серии симметричных 5,15-ди- и 5,10,15,20-тетра-л<езо-арилзамещенных яипофильных и амфифильных ТФП

11. Синтез замещенных бензальдегидов

Замещенные бензальдегиды 1а-д получали алкилированием 4-гидроксибензальдегида соответствующими алкилбромидами и метиловыми эфирами бромзамещенных кислот в присутствии карбоната калия в кипящем ацетоне с выходами 70-80 % Бензальдегиды 1е-к были получены ацилированием 4-гидроксибензальдегида хлорангидридами соответствующих высших жирных кислот и их бромпроизводных в присутствии 4-./У,Лг-диметиламинопиридина (БМАР) в среде хлористого метилена с выходами 80-85% (Схема 1) Структура и индивидуальность соединений была подтверждена методами ТСХ, ИК-спектроскопии и элементного анализа

Схема 1

Я Л1

-(СН2)7СНз 1а -СО(СН2)6СНз 1е

-(СН2)1зСН3 16 -СО(СН2)12СНз 1ж

-(СН2)15СН3 1в -СО(СН2)14СН3 Ъ

-(СН2)5СООСН3 II -СО(СН2)5Вг 1и

сн0 сно -(СН2) | оСООСНз 1д -СО(СН2),0Вг 1к

ОЯ(ОЯ')

К-Вг, К2С03 ацетон Я'СОС! ОМАР СНС1Э

1 2. Синтез лгзо-арилзамещенных дипирролилметанов с высшими алкильными заместителями

Мезо-замещенные дипирролилметаны являются доступными предшественниками в синтезе симметричных порфиринов Наиболее удобным методом получения подобных дипирролилметанов является конденсация пиррола с замещенным бензальдегидом в присутствии кислотных катализаторов При

проведении этой реакции в присутствии большого избытка пиррола (С Lee et al, 1994) значительно снижается выход побочных олигомерных продуктов, а выход целевых продуктов составляет 70-80% Кроме того, метод оказался пригодным для получения л«ез<э-замещснных дипирролилметанов, содержащих различные типы функциональных групп

На основе этого метода нами синтезированы ранее не описанные в литературе лезо-арилдипирролилметаны, имеющие длинноцепные гидрофобные заместители (Схема 2), с выходами 67-85% Дипирролилметаны 2а-д получали конденсацией пиррола с замещенными бензальдегидами 1а-д при соотношении 40 i в присутствии каталитических количеств трифторуксусной кислоты (TFA) Благодаря наличию протяженных гидрофобных остатков высших жирных спиртов и сложных эфиров дипирролилметаны 2а-д после удаления пиррола хорошо кристаллизуются и представляют собой белые кристаллические вещества Структура дипирролилметанов 2а-д была подтверждена с помощью данных ТСХ, ИК- и 'Н-ЯМР-спектроскопии и элементного анализа

о +

N

Соединение R Выход, %

2а -(СН2)7СН3 82

26 -(СН2),зСНз 80

2в -(СН2)]5СН3 85

2г -(СН2)5СООСНз 67

2д -(СН2)10СООСН3 73

1.3. Синтез 5,15-ди-жбзо-арилзамещенных порфиринов на основе дипирролилметанов

Синтез порфиринов через дипирролилметаны имеет ряд преимуществ, что объясняет возрастающий к нему интерес и широкое использование Посгроение молекулы порфирина из л*езо-замещенных дипирролилметанов и замещенных бензальдегидов позволяет получать симметричные структуры с определенным

Схема 2

сно

1а-д

TFA

2а-д

набором заместителей Существенными факторами являются простота получения исходных дипирролилметанов и достаточно высокие выходы порфиринов (50-60%) (В Littler etal, 1999)

Схема синтеза включает две стадии конденсацию дипирролилметана с альдегидом в присутствии кислотного катализатора и окисление образовавшегося порфириногена до порфирина производными бензохинона без выделения порфириногена Первоначально окислительную конденсацию проводили в одну стадию при взаимодействии реагентов в кипящем растворителе в присутствии кислорода воздуха

В дальнейшем было показано, что гораздо лучшие результаты дает применение двухстадийного метода, который мы использовали для синтеза 5,15 -мезо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепными гидрофобными заместителями Порфирины За-д получали конденсацией соответствующих .мезо-арилзамещенных дипирролилметанов 2а-д с бензальдегидом в присутствии эфирата трехфтористого бора с последующим окислением образующихся порфириногенов в порфирины 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) Реакции проводили при комнатной температуре в хлористом метилене, выходы целевых продуктов составили 29-44 % (Схема 3) Мы изучали также влияние природы кислотного катализатора на выход порфиринов За-д Следует отметить, что при использовании дипирролилметанов 2а-д замена катализатора - эфирата трехфтористого бора на широко используемую TFA приводила к существенному снижению выхода порфиринов За-д до 5-15%

Схема 3

,OR

RO

За-д

Реагенты г - BF3 Et20, и - DDQ

Соединение

R

Выход, %

За 36 Зв Зг Зд

-(СН2)5СООСНз -(СНгЬСООСНз

-(СН2)7СН3

-(СН2)13СН3

-(СН2)15СН3

36 44 38 40 29

Кроме того, на выход порфиринов в данной реакции, как известно, оказывает влияние кислотнокатализируемая перегруппировка дипирролилметанов

("scrambling") (H Chen et al, 2003) Согласно данным TCX и 'Н-ЯМР-спектроскопии, помимо целевых порфиринов За-г мы наблюдали образование побочного продукта, содержащего один гидрофобный заместитель При синтезе же соединения Зд получали два побочных продукта, являющиеся несимметричными порфиринами с одним и тремя остатками высших жирных спиртов

На основе синтезированных порфиринов с выходами 85-90% получены цинковые и кобальтовые комплексы с использованием соответствующих ацетатов металлов

Синтезированные порфирины За-д хорошо растворимы в органических растворителях, таких как хлороформ, гексан, ацетон, диэтиловый эфир, ТГФ Простая эфирная связь обладает высокой стабильностью, что позволит осуществлять дальнейшую функционализацию порфиринового макроцикла в различных условиях Наличие длинноцепных алкильных остатков позволит включать эти соединения в модельные мембранные структуры

1 4. Синтез 5,10,15,20-тетра-жезо-арилзамешенных порфиринов с использованием монопиррольной конденсации

Метод монопиррольной конденсации обычно используют для синтеза порфиринов с одинаковыми заместителями Доступность исходных пирролов и легкость проведения конденсации в порфирин способствовали тому, что этот метод в настоящее время широко используется для получения различных соединений, включая стерически затрудненные порфирины Первоначально предложенный метод синтеза ТФП путем конденсации бензальдегида и пиррола в кипящей пропионовой кислоте имеет низкие выходы, трудности при выделении продуктов и ограничения при использовании бензальдегидов с чувствительными функциональными группами

Для получения серии 5,10,15,20-тетрафенилпорфиринов 4а-к с длинноцепными остатками высших жирных спиртов, кислот и сложных эфиров мы использовали усовершенствованный метод монопиррольной конденсации (J Lindsey et al, 1986), согласно которому максимальные выходы порфиринов достигаются при концентрации бензальдегида и пиррола 10'2 М (Схема 4) Исходя из приготовленных нами замещенных бензальдегидов 1а-к, аналогично получению порфиринов За-д, были синтезированы симметричные порфирины 4а-к с выходами 31-40% Индивидуальность и структура соединений За-д и 4а-к были подтверждены данными ТСХ, электронной и ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, элементного анализа

Таким образом, используя предложенный нами подход к синтезу липофильных ТФП, была продемонстрирована эффективность данной методики для ТФП с протяженными гидрофобными заместителями и получена серия 5,1015,20-тетрафенилпорфиринов 4а-к в количествах, необходимых для исследований и дальнейшей функционализации

Реагенты I - ВР? Ех20, и -

Соединение К Выход, %

4а -(СН2)7СН3 38

46 -(СН2)13СН3 40

4в -(СН2)15СН3 39

4г -(СН2)5СООСН3 31

4д -(СН2)10СООСНз 34

4е -СО(СН2)6СН3 39

4ж -СО(СН2)12СН3 35

4з -СО(СН2),4СН3 40

4и -СО(СН2)5Вг 31

4к -СО(СН2)щВг 33

1.5. Синтез амфифильных лге?о-арилзамещенных порфиринов путем химической модификации терминальных функциональных групп

ТФП, содержащие в мезо-положениях заместители с функционально активными группами, представляют большой интерес Прямым синтезом эти порфирины получаются с низким выходом или не образуются вовсе, в то же время устойчивость порфиринового макроцикла в условиях большинства реакций дает возможность осуществлять модификацию заместителей в фенильных кольцах Это позволяет получить порфирины, содержащие заместители с активными группами и различными физико-химическими свойствами из небольшого числа доступных предшественников

В связи с этим мы рассматривали как актуальную задачу разработку методов модификации „иезо-арильных заместителей для получения амфифильных производных ТФП

Химические модификации терминальных сложноэфирных групп и атомов галогена, находящихся в лгезо-арилзамещенных порфиринах Зг-д и 4г-д, 4и-к позволили нам получить анионные 5а-б и ба-б, катионные бд-е и нейтральные 5в-г и бв-г производные ТФП (Схема 5)

Соединение И1 И2 ыход,

5а Н -(СН2)5СООН 85

56 Н -(СН2)10СООН 82

Н -(СН2)6ОН 81

Н -(СН2)„ОН 79

-0(СН2)5С00Н -(СН2)5СООН 87

-0(СН2)юС00Н -(СН2)юСООН 88

-0(СН2)60Н -(СН2)6ОН 81

-0(СН2)„0Н -(СН2)пОН 83

-ОСО(СН2)5М+С5Н5Вг- -СО(СН,)5Н+С5Н5Вг- 92

бе -ОСО(СН2),оК+С5Н5Вг" -СО(СН2)юК+С5Н5Вг" 90

Гидролиз порфиринов Зг-д и 4г-д гидроксидом калия в двухфазной системе ТГФ/вода при длительном кипячении давал порфирины 5а-б и ба-б с терминальными карбоксильными группами с выходами 82-88% (Схема 6)

Схема 6

/

Зг-д 4г-д

0(СН2)„С00СН3 п=5,10

0(СН2)„С00Н

5а-б ба-б

0(СН2)„СН20Н

5в-г бв-г

Реагенты и условш реакции 1-КОН, ТГФ-Н2О, 60°, 18 ч и-ЬШН.4, ТГФ

Порфирины с терминальными гидроксильными группами 5в-г и бв-г были получены восстановлением соединений Зг-д и 4г-д избытком алюмогидрида лития в ТГФ с выходами 79-83 % (Схема 6)

Катионные порфирины 6д и бе были приготовлены кватернизацией пиридина бромзамещенными предшественниками 4и-к с выходами 90-92% (Схема 7) Образующиеся в ходе реакции целевые порфирины осаждались из пиридина, что значительно упрощало их выделение Структура соединений была подтверждена данными ТСХ, 'Н-ЯМР, масс-спектрометрии и элементного анализа

п=5,10

ОСО(СН2)пВг

4и-к

Ру

ОСО(СН2)—N.

+

О

Полученные катионные порфирины бд-е растворимы в воде в широком интервале значений рН Порфирины 5а-б и ба-б с карбоксильными группами переходили в водный раствор при рН 10-12 Порфирины 5в-г и бв-г в воде не растворяются и слабо окрашивают спиртовые растворы

Таким образом, в результате проделанной работы были получены новые серии липофильных и амфифильных производных мезо-арилзамещенных порфиринов, различающиеся размерами углеводородных заместителей, их количеством и типом присоединения к фенильным остаткам порфирина а также характером функциональных групп

2. Исследование агрегации порфиринов в водных растворах детергентов различной природы

Как известно, образование агрегатов порфиринов оказывает большое влияние на химические и биохимические процессы с их участием дезактивирует каталитические системы, изменяет характер протекания фотопроцессов, снижает эффективность действия фотосенсибилизаторов в фотодинамической терапии рака (ФДТ) и т д В то же время, способность порфиринов к образованию надмолекулярных упорядоченных агрегатов представляет большой интерес с точки зрения поиска новых структурных единиц лиотропных жидкокристаллических систем Исследование лиотропного мезоморфизма в комплексе с изучением спектральных характеристик позволяет более полно оценить влияние структуры потенциальных мезогенов на их жидкокристаллические свойства

При изучении ряда биологических процессов простейшей моделью мембранных структур могут служить мицеллярные растворы поверхностно-активных веществ (ПАВ) Липофильные порфирины, не растворимые в воде, могут быть солюбилизированы в неполярной области мицелл как в мономерной форме, так и в виде агрегатов различных типов Было показано, что порфирины с полярными группами (катионными или анионными) эффективно встраиваются в мицеллы с противоположным зарядом за счет электростатических взаимодействий с молекулами детергента

Методами УФ- и флуоресцентной спектроскопии было исследовано включение синтезированных порфиринов в мицеллы, полученные из детергентов различной природы анионного додецилсульфата натрия (ДСН), катионного цетилтриметиламмоний бромида (ЦТАБ) и неионогенного Тритона Х-100 (полиоксиэтилен-9-(жреот-октил)фенола) Изменение электронных спектров

поглощения (ЭСП) при агрегации молекул порфирина (изменение положения полосы Соре, её интенсивности и полуширины пика) связано с межмолекулярным взаимодействием порфиринов Согласно литературным данным, взаимодействие электронных облаков л-сопряженных систем в упорядоченных агрегатах типа "грань к грани" (1 типа) вызывает батохромный, а в агрегатах типа "лицом к лицу" (Н типа) -гипсохромный сдвиг полосы Соре относительно мономолекулярной формы порфирина, что позволяет на основании данных ЭСП сделать вывод о существовании мономерной или агрегированной формы порфирина в составе мицелл, а также предположить тип образующихся ассоциатов

2.1 Исследование поведения липофильных производных ТФП в водных растворах Тритона Х-100

Нами проведено сравнительное изучение способности к агрегации 5,15 ди- и 5,10,15,20-тетра-замещенных ТФП с гидрофобными алкоксильными и ацильными остатками Порфирины За-в, 4а-в, 4е-з хорошо растворяются в неполярных органических растворителях и не растворяются в воде Введение порфиринов в водные растворы детергентов осуществляли инжекцией раствора соответствующего порфирина в ТГФ таким образом, чтобы конечная концентрация порфирина составляла 5 Ю'6 М, а концентрация органического растворителя в водном растворе была менее 1 %

Исследуемые соединения солюбилизируются в неполярной области мицелл, что сопровождается ростом интенсивности полосы Соре при увеличении концентрации детергента При переходе от органических растворителей к водным растворам Тритона Х-100 наблюдаются изменения в области полосы Соре (Табл 1)

Таблица 1 Положение и интенсивность полосы Соре липофильных порфиринов при различных концентрациях Тритона Х-100_

Соединение СН2С12 Концентрация Тритона Х-100

2.5 10"4М 2 5 10 3М 10"2М

За 418 418(1 21) 418(1 76) 418(1 78)

36 418 419(061) 419(1 29) 419(1 65)

Зв 418 439 (0 98) 419(1 08) 419(1 16)

4а 418 398 (0 49) 439 (1 12) 398 (0 51) 439(1 19) 398 (0 55) 439 (1 29)

46 418 398 (0 42) 439(1 11) 398 (0 53) 439 (1 29) 398 (0 55) 439 (1 42)

4в 419 401 (0 38) 440 (0 82) 398 (0 55) 439(1 56) 398 (0 57) 439 (1 57)

4е 418 419(0 62) 419 (0 79) 419(0 89)

4ж 418 434 (0 72) 433 (0 76) 434 (0 83)

4з 418 441 (0 75) 440 (0 66) 432 (0 79)

В спектрах 5,15-ди-замещенных порфиринов За-в появление пика мономерной формы наблюдается при концентрации Тритона Х-100 выше его критической

концентрации мицеллообразования (ККМ) (ККМтрцТОН х шо=2 5 10"4 М) Переход порфирина в мономолекулярную форму при дальнейшем увеличении концентрации детергента подтверждается увеличением интенсивности флуоресценции 0 (0-0) и <3 (0-1) полос при 658 и 723 нм

5,10,15,20-Тетра-замещенные ТФП 4ж-з и 4а-в показали высокую склонность к образованию агрегатов в составе мицелл Тритона Х-100 Соединения 4ж и 4з формируют I агрегаты типа "грань к грани" В ЭСП соединений 4а-в в диапазоне концентраций детергента 2 5 10~3 М - 10"2 М появляются полосы низкой (398 нм) и высокой (440 нм) интенсивности, сдвинутые относительно полосы его мономерной формы (419 нм) Это связано с формированием упорядоченных I агрегатов типа "голова к хвосту" Устойчивость ассоциатов порфиринов с четырьмя длинноцепными заместителями, возможно, связана с дополнительным вкладом гидрофобных взаимодействий

2.2 Исследование поведения амфифильных производных ТФП с

терминальными гидроксильными и карбоксильными группами в водных растворах детергентов различной природы

Для 515-ди-замещенных порфиринов 5а-г и ба-в с терминальными карбоксильными и гидроксильными группами и различной длиной спейсера наблюдали эффективное встраивание в мицеллы Тритона Х-100 и ЦТАБ в мономерной форме при концентрации выше 2 5 10"4М (Табл 2, рис 2)

Таблица 2 Положение и интенсивность полосы Соре амфифильных порфиринов в

различных средах

Соединение СН2С)2 Тритон Х-100 ЦТАБ

2 5 10"4М 10"2М 2 5 10"4М 10"2М

5а 419 419(0 81) 419(1 46) 426 2 (0 46) 419(1 03)

56 418 418(1 12) 418(1 98) 430 (0 69) 419(1 01)

5в 419 420(1 01) 420 (1 43) 419(0 4) 419(1 43)

5г 419 419 (1 34) 419 (1 45) 419 (0 75) 419 (1 46)

6а 418* 419 (0 52) 419(1 32) 426 (0 71) 418(1 6)

6в 418 398 (0 28) 422 (0 82) 402 (0 38) 420(1 1)

440 (0 48) 432 2 (0 58)

6г 419 397 (0 32) 399 (0 32) 397 (0 62) 397 (0 67)

441 (0 76) 421 (0 61) 440 8 (1 69) 440 (1 68)

441 (0 62)

* - этанол

Высокую склонность к образованию упорядоченных агрегатов в водных растворах Тритона Х-100 и ЦТАБ показали порфирины 6в и 6г с терминальными гидроксильными группами (Табл 2, рис 3) В спектрах поглощения наблюдали расщепление полосы Соре на две составляющие, смещенные в область коротких и

длинных волн по отношению к мономолекулярной форме 6в и 6г в органическом растворителе подобно соединениям 4а-в. Такие изменения в спектрах связаны с образованием упорядоченных 1 агрегатов типа "голова к хвосту" за счет сильных п-п взаимодействий между молекулами порфирина.

о г-----------

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2

0.0

370 390 410 430 450 470 490 А.«»

Рис. 2. Спектры поглощения соединения 5в (С=5 ■ 10"6 М) в водном растворе при различных концентрациях ЦТАБ (1 - 0, 2 -2.5-10"4 М, 3 - 2.5-10"3 М, 4 - 4-Ю"3 М, 5 -1-10"2М, 6 - 2-10"2М).

о

1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

370 390 410 430 450 470 X, нм

Рис. 3. Спектры поглощения соединения 6г (С=5-10"6 М) в водном растворе при различных концентрациях Тритона Х-100 (1 - 0, 2 - 5-10"4 М 3 - 3-10"3М, 4 - 6-10-2М).

Таким образом, нами было показано, что увеличение количества гидрофобных заместителей в молекуле порфирина с двух до четырех способствует формированию упорядоченных 3 агрегатов. Увеличение длины периферийных заместителей повышает устойчивость образующихся агрегатов.

2.3. Исследование поведения катионных производных ТФП в водных растворах детергентов

Хорошо известно, что водорастворимые порфирины способны образовывать различные молекулярные комплексы в водных растворах за счет нековалентных взаимодействий. Синтезированные нами катионные порфирины 6д и бе обладают хорошей растворимостью в водных растворах в широком интервале значений рН. Значительные отклонения от закона Бугера-Ламберта-Бера для соединения 6д наблюдались при концентрации свыше 8ТО" М, для соединения бе - свыше 2.8-10 М, т.е. при более высоких концентрациях эти катионные порфирины существуют в виде самоорганизующихся афегатов высоких порядков.

Нами было изучено взаимодействие двух водорастворимых тетра-катионных порфиринов, различающихся длиной спейсера (5 и 10 метиленовых групп между пиридиниевой головкой и макроциклом) с детергентами различной природы (ДСН и Тритоном Х-100). Положительно заряженные пиридиниевые группы порфирина могут взаимодействовать с отрицательно заряженными молекулами ДСН за счет

электростатических взаимодействий. Батохромный сдвиг и снижение интенсивности поглощения и эмиссии в спектрах поглощения и флуоресценции 6д обусловлен образованием электронейтральных комплексов порфирин - детергент (Табл. 3).

Таблица 3. Электронные спектры поглощения катионных порфиринов в водных

С м Полоса Соре, нм (D)

6д бе

ДСН Тритон Х-100 ДСН Тритон Х-100

0 412 (1.22)*; 415 (1.65)" 405 (0.51), 416 (0.52)"; 415 (1.48)"

2.5-10'5 396 (0.35) 427 (0.55) 414(0.57) 406 (0.31) 430 (0.43) —

2.5-10"4 397 (0.5) 424 (0.7) 419(1.61) 398 (0.4) 422 (0.42) —

5-10"3 417(1.29) 419(1.64) 396 (0.58) 418(0.39) 419(1.29)

МО"2 414(1.38) 419(1.64) 398 (0.59) 417(0.43) 419(1.36)

5-Ю"2 — — 400 (0.59) 416(0.51) 419(1.37)

МО'1 — — 403 (0.71) 417(0.87) —

• вода,

370 390 410 430 450 470 X, НМ

Рис. 4. Спектры поглощения соединения 6д (сПОрф= 5-10'6 М) в водных растворах ДСН различных концентраций (1 - 0, 2 -5-Ю"6 М, 3 - 5-Ю"5 М, 4 - 2.5-10"3 М, 5 -1-10"2М).

Рис. 5. Спектры флуоресценции соединения 6д (спорф= 5-10'6 М) в водных растворах ДСН различных концентраций (1 - 0, 2 - 510"5 М, 3 - 2.5-10"3 М, 4 - М0"2М (^ех=513 нм)).

При концентрации ДСН выше значения его ККМ (ККМдсн=8Т0" М) порфирин переходит в мономолекулярную форму, что подтверждается появлением

пика в области мономера (417 нм) и ростом интенсивности эмиссии в спектрах флуоресценции (Рис. 4, 5).

Увеличение длины спейсера до 10 метиленовых групп оказывает большое влияние на агрегационные свойства бе (Рис. 6). В отсутствии детергентов наблюдаются две полосы Соре при 405 и 416 нм. При увеличении концентрации ДСН наблюдали сначала батохромный, а затем гипсохромный сдвиг и изменение интенсивности полосы Соре, связанное с образованием упорядоченных агрегатов и переходом их из одной формы в другую при определенных значениях концентрации ДСН (Табл.3).

Рис. 6. Спектры поглощения соединения бе (спорф= 5-10"6 М) в водных растворах ДСН различных концентраций (1 - 0, 2 - 5-Ю"5 М, 3 - 2.5-10"5 М, 4 - 2.5-10"4М, 5 -5-10"4М, 6 -2.5-10~3 М, 7 - 1-10"2М, 8-5-10"2М, 9- Ы0"'М).

Даже при концентрации ДСН 0.1 М, превышающей ККМ ДСн на порядок, наряду с мономерной формой порфирина, присутствуют агрегаты. Наблюдение спектров поглощения и флуоресценции бе при сДСн = 0.1 М в течение недели показало постепенный переход агрегатов в мономерную форму, сопровождающийся сужением пика мономера и увеличением интенсивности поглощения и эмиссии.

Значение эмиссии мицеллярных растворов бд и бе превышало соответствующие значения в водных 5 мкМ растворах более, чем в два раза. Это указывает на значительную степень самоагрегации катионных порфиринов в водных растворах в микромолярном диапазоне концентраций. Высокая способность к агрегации ТФП с более протяженными периферическими заместителями связана, вероятно, с усилением гидрофобных взаимодействий как дополнительного фактора стабилизации образующихся ассоциатов.

3. Изучение термотропного и лиотропного мезоморфизма липофильных производных ТФП

В работе были изучены жидкокристаллические свойства синтезированных липофильных порфиринов и некоторых их металлокомплексов1 Методом оптической поляризационной микроскопии показано, что соединения Со-За, гп-За, 36, Зв и 4в амфотропны, т е проявляют термотропный и лиотропный мезоморфизм В Табл 4 приведены температуры фазовых переходов указанных порфиринов при нагревании и охлаждении

Таблица 4. Мезоморфные свойства липофильных порфиринов

Соединение Температуры фазовых переходов, °С Лиотропный мезоморфизм

За Сг • 242 7 I -

36 Сг • 72 8 Mes • 123 4 I 1*75 1 Mes «48 2 G стеклование с сохранением текстуры мезофазы + (толуол, бензол, хлороформ)

Зв Сг • 61 8 Mes • 87 7 I I • 36 4 Mes • 20 0 G стеклование с сохранением текстуры мезофазы + (толуол, бензол, хлороформ)

Zn-3a Сг» 131 4 Mes • 261 01 I«236 2 Mes» 115 0 G стеклование с сохранением текстуры мезофазы + (толуол, бензол, хлороформ)

Со-За Сг • 214 4 Mes • 290 2 I I» 157 2 Mes» 113 1 G стеклование с сохранением текстуры мезофазы + (толуол, бензол, хлороформ)

4а Сг » 209 6 I

46 Сг» 121 51

4в Сг» 91 7 Mes» 115 0 ■ (толуол, бензол, хлороформ)

Zn-4a Сг » 210 3 I -

Со-4а Сг » 227 1 I -

Zn-46 Сг» 123 4 I -

4е Сг » 145 8 I -

4ж Ci »76 1 Mes» 116 5 I -

4з Сг» 79 6Mes» 112 3 1 I» 89 4 Mes » 38 5 G стеклование с сохранением текстуры мезофазы -

4и Сг » 215 7 I -

4к Сг » 93 1 I -

Примечание «+» - соединение является мезоморфным, «-» - соединение немезоморфное Сг —кристалл, Mes - мезофаза, I - изотроп, G - стеклование

1 Экспериментальная работа выполнена в Проблемной лаборатории жидких кристаллов Ивановского Государственного университета

Термотропный мезоморфизм в ряду 5,15-ди-замещенных производных ТФГ1 проявляли 5,15-ди-(4-тетрадецилоксифенил)-10,20-дифенилпорфирин 36 и 5,15-ди-(4-гексадецилоксифенил)-10,20-дифенилпорфирин Зв. Мезофаза характеризуется негеометрической зернистой структурой (Рис. 7), связанной, вероятно, с колончатым типом упаковки. Увеличение протяженности заместителей понижает температуру фазового перехода кристалл - жидкокристаллическая фаза, при этом 5,15-ди-(4-октилоксифенил)-10,20-дифенилпорфирин За немезоморфен. Однако, его металлокомплексы с цинком 2п-3а и кобальтом Со-За обладают мезоморфными свойствами. Для немезоморфных соединений увеличение протяженности заместителей понижает температуру фазового перехода кристалл-изотроп. В гомологическом ряду 5,10,15,20-тетра-(алкоксифенил)порфиринов температурный интервал мезофазы 91,7 °С - 115 °С проявляет только соединение 4в с длиной периферийного заместителя в 16 углеродных атомов.

Рис.7. Мелкозернистая текстура соединения Зв при нагревании, Т=65.9 °С (Меэ + I), поляризаторы скрещены, х250

Рис.8. Текстура застеклованного состояния соединения Зв при Т=27.1 °С, поляризаторы скрещены, х250

Рис 9. Текстуры контактных препаратов соединения Зв с толуолом (А), хлороформом (Б) и бензолом (В) поляризаторы скрещены, х250.

При охлаждении у соединений 36, Зв, Хп-За, Со-За и 4з происходит стеклование с сохранением текстуры мезофазы (Рис 8). Материалы на основе стеклующихся мезогенов вызывают особый интерес, поскольку в твердой фазе сохраняются анизотропные характеристики предшествующей мезофазы.

Изучение методом контактных препаратов с бензолом, толуолом или хлороформом показало, что лиотропным мезоморфизмом обладают соединения 36,

Зв, Zn-За, Со-За и 4в (Рис 9) В остальных случаях индуцировать мезоморфное состояние указанными растворителями не удалось.

Таким образом, в результате данного исследования установлено, что липофильные дискотические производные ТФП проявляют мезоморфные свойства и могут формировать застеклованное состояние при охлаждении На жидкокристаллические свойства и стеклообразование влияет количество и протяженность латеральных заместителей, а также характер металла-комплексообразователя Введение металлов, в целом, увеличивает число мезоморфных гомологов Указанные соединения могут рассматриваться как перспективные материалы для применения в оптоэлектронике

4. Изучение влияния структуры катионных порфиринов на биологическую активность в экспериментах in vitro

Известно, что способность синтетических порфиринов индуцировать сингяетный кислород и конкурировать с эндогенным порфиринами за рецепторы на поверхности клеток позволяет использовать их в качестве фотосенсибилизаторов в ФДТ, а также дезинфицирующих средств и бактерицидных агентов Положительно заряженные производные порфиринов обладают высокой биологической активностью показано, что они способны селективно связываться с нуклеиновыми кислотами и расщеплять их, а также накапливаться в митохондриях опухолевых клеток и после активации светом вызывать их гибель путем апоптоза Кроме того, катионные порфирины, в отличие от анионных или нейтральных аналогов, обладают выраженной антибактериальной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а также противовирусной и противогрибковой активностью

Для предварительной оценки влияния структуры водорастворимых катионных порфиринов 6д и бе на цитотоксичность и фотосенсибилизирующую активность были проведены эксперименты in vitro на клетках линии рака толстой кишки НСТ116 человека2 На основании данных МТТ-теста были определены пороговые концентрации, при которых исследуемые порфирины не обладают темновой цитотоксичностъю

Для изучения фотосенсибилизирующей активности порфиринов 6д (Qa=0 14 10"6М) и бе (Сбе=0 87 10'6 М) использовали монохроматический свет с длиной волны 660 нм, время облучения составляло 30 минут Жизнеспособность клеток после завершения облучения была оценена с помощью световой микроскопии Выраженная фотоиндуцированная гибель опухолевых клеток НСТ116 наблюдается в случае порфирина бд Порфирин бе с длинным спейсером подобной эффективностью не обладает Подобное различие, возможно, связано со способностью порфирина бе

2 Экспериментальная работа выполнена в лаборатории механизмов клеточной гибели НИИ

канцерогенеза ГУ РОНЦ им НН БлохинаРАМН

образовывать в водных растворах стабильные агрегаты, что существенно понижает выход синглетного кислорода и фотодинамическую активность сенсибилизатора

ВЫВОДЫ

1 Предложен новый подход к синтезу порфиринов с длинными гидрофобными заместителями, который позволяет направленно и с высоким выходом получать целевые соединения

2 Синтезированы новые л<езо-арилзамещенные дипирролилметаны, несущие остатки высших жирных спиртов

3 На основе дипирролилметанов и монопиррольной конденсацией синтезированы серии симметричных 5,15 ди- и 5,10,15,20-тетра-лгезо-арилзамещенные порфирины с остатками высших жирных кислот и спиртов

4 Модификацией функциональных групп получена серии производных 5,15-ди- и 5,10,15,20-тетра-лгезо-арилзамещенных порфиринов с терминальными карбоксильными, гидроксильными и пиридиниевыми группами

5 Изучена способность к агрегации полученных соединений в растворах детергентов различной природы Показано, что количество, длина и природа периферических заместителей в порфириновом макроцикле существенно влияют на процессы агрегации синтезированных соединений в составе модельных мембранных систем

6 Изучены жидкокристаллические свойства липофильных лезо-арилзамещенных порфиринов Показано, что синтезированные порфирины проявляют ЖК свойства при нагревании и растворении Выявлены производные ТФП, способные стекловаться с сохранением структуры мезофазы

7 На примере двух катионных порфиринов показано, что увеличение спейсера между полярной головкой и макроциклом снижает их биологическую активность

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях

1 Федулова ИН , Брагина Н А , Миронов А Ф Синтез лгезо-арилзамещенных дипирролилметанов с длинноцепочечными гидрофобными заместителями с целью получения отранс-замещенных порфиринов // Вестник МИТХТ 2006 -Т 1,№ 1 - С 50-53

2 Федулова И Н , Новиков Н В , Угольникова О А , Брагина Н А , Миронов А Ф Синтез лгезо-арилзамещенных липопорфиринов с целью создания наноразмерных ансамблей с липидами // Вестник МИТХТ - 2006 - Т 1, № 4 -С 67-70

3 Федулова И Н, Брагина Н А, Миронов А Ф Синтез липофильных тетрафенилпорфиринов для создания наноразмерных липидпорфириновых ансамблей // Биоорганическая химия - 2007 - Т 33, № 6 - С 1-5

4 Федулова И Н, Новиков Н В , Угольникова О А, Брагина Н А, Ушакова И П , Миронов А Ф Синтез и свойства амфифильных лгезо-арилзамещенных порфиринов //Вестник МИТХТ -2007 -Т2,№6 - С 83-89

5 Федулова ИН, Брагина Н А, Чупин В В , Миронов А Ф Синтез мезо-алкоксизамещенных тетрафенилпорфиринов на основе дипирролилметанов // Тезисы VIII Школы-конференции по органической химии Казань - 2005 - С 350

6 Федулова И Н . Угольникова О А , Новиков Н В , Брагина Н А , Чупин В В , Миронов А Ф Мезо-арилзамещенные тетрафенилпорфирины с остатками природных высших жирных кислот и спиртов для моделирования процессов молекулярного узнавания // Тезисы IV Съезда фотобиологов России Саратов -2005 - С 229-230

7 Федулова И Н. Новиков Н В ,Угольникова О А , Брагина Н А , Миронов А Ф Синтез лгезо-арилзамещенных тетрафенилпорфиринов с длинноцепочечными гидрофобными заместителями // Тезисы IX Международной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии-2006" Самара -2006 - С 135-136

8 Федулова И Н. Брагина Н А, Миронов А Ф Синтез липофильных лгезо-арилзамещенных порфиринов // Тезисы Международной конференции по органической химии "Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности" Санкт-Петербург -2006 - С 360-361

9 Брагина Н А, Федулова И Н. Новиков Н В, Миронов А Ф Синтез водорастворимых катионных лгезо-арилзамещенных порфиринов и изучение их агрегационных свойств // Тезисы VII Школы конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений Одесса - 2007 -С 47-49

10 Новиков НВ, Брагина НА, Федулова И Н. Миронов АФ Синтез амфифильных лгезо-арилзамещенных порфиринов // Тезисы XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии Москва - 2007 - С 560

11 Федулова И Н, Новиков Н В , Формировский К А , Брагина Н А Синтез катионных тетрафенилпорфиринов и изучение их агрегационных свойств в водных растворах детергентов // Тезисы II молодежной научно-технической конференции "Наукоемкие химические технологии" Москва -2007 - С 61

Подписано в печать 20 11 2007 г Исполнено 21 11 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 1003 Тираж 75 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

I. ВВЕДЕНИЕ

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Введение

1. Монопиррольная конденсация .мезо-арилзамещенных порфиринов

2. Синтез .мезо-замещенных порфиринов на основе дипирролилметанов

2.1. Синтез .мезо-замещенных дипирролилметанов

2.2. Синтез порфиринов с использованием .мезо-замещенных дипирролилметанов

2.3. Синтез расширенных порфиринов с использованием лгезо-замещенных 25 дипирролилметанов

3. Перспективы использования ТФП в области наноматериалов и нанотехнологий

3.1. Создание супрамолекулярной структуры наноматериалов на основе порфиринов

3.2. Супрамолекулярные порфириновые ансамбли, полученные при помощи 29 координационных взаимодействий

3.3. Супрамолекулярные нанопористые кристаллические решетки, полученные при 35 помощи водородных взаимодействий

3.4. Наноматериалы на основе жидкокристаллических порфиринов

III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Синтез симметричных .мезо-арилзамещенных порфиринов с длинноцепными 46 остатками высших жирных кислот и спиртов

1.1. Синтез замещенных бензальдегидов

1.2. Синтез .иезо-арилзамещенных дипирролилметанов с высшими алкильными 51 заместителями

1.3.Синтез 5,15-ди-,мезо-арилзамещенных порфиринов на основе дипирролилметанов

1.4. Синтез 5,10,15,20-тетра-,мезо-арилзамещенных порфиринов с использованием 57 монопиррольной конденсации

1.5. Синтез амфифильных .мезо-арилзамещенных порфиринов путем химической 60 модификации терминальных функциональных групп

1.5.1. Синтез амфифильных .иезо-арилзамещенных порфиринов с терминальными гидроксильными и карбоксильными группами 1.5.2. Синтез катионных амфифильных производных л/езо-арилзамещенных 64 порфиринов

2.1. Исследование поведения липофильных производных ТФП в водных растворах 68 Тритона Х

2.2. Исследование поведения амфифильных производных ТФП с терминальными 71 гидроксильными и карбоксильными группами в водных растворах детергентов различной природы

2.3. Исследование поведения катионных производных ТФП в водных растворах 73 детергентов

3. Изучение термотропного и лиотропного мезоморфизма липофильных производных

4. Изучение влияния структуры катионных порфиринов на их биологическую активность в экспериментах in vitro

2. Исследование агрегации порфиринов в водных растворах детергентов

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

V. ВЫВОДЫ

Тетрафенилпорфирины (ТФП) являются перспективными объектами в технике, технологии и медицине, что обусловлено их особыми фотохимическими и фотохромными свойствами, устойчивостью, коммерческой доступностью, легкостью синтеза и модификации. В настоящее время производные ТФП и их металлокомплексы находят практическое применение в качестве эффективных катализаторов различных химических процессов, при создании лекарственных препаратов и аналитических реагентов, новых материалов на основе самособирающихся супрамолекулярных ассоциатов. Возрастает интерес к порфиринам как к потенциальным лиотропным и термотропным дискотическим мезогенам, поскольку жидкие кристаллы (ЖК) на их основе могут быть использованы для получения напоструктурированных материалов. лгезо-Арилзамещенные порфирины представляют собой синтетические аналоги макроциклических природных соединений, которые регулируют жизненно важные процессы в клетке. При этом в биологических системах порфирины обычно функционируют в составе высокоорганизованных мембранных комплексов. Порфирины, ковалептно связанные со структурными фрагментами липидов представляют иитерес для моделирования биологических процессов, поскольку они легко встраиваются в мембранные структуры.

Использование липофильных порфиринов в качестве модельных соединений в различных биологических процессах ограничено их низкой растворимостью в водных средах. Введение гидрофильных функциональных групп в молекулу липопорфиринов позволяет получать амфифильные соединения, способные к растворению в воде при различных значениях рН. Подобные соединения имеют сильную тенденцию к образованию упорядоченных и неупорядоченных агрегатов в водных растворах, что приводит к снижению фотохимической и каталитической активности порфиринов и изменяет их спектральные характеристики.

Интерес к упорядоченным агрегатам на основе порфиринов связан с интенсивными исследованиями сверхбыстрых фотопроцессов в супрамолекулярных системах, моделирующих фундаментальные природные процессы, а также созданием новых фотопроводящих органических материалов.

Целью настоящей диссертационной работы является разработка удобных путей синтеза липофильных и амфифильных лгезо-арилзамещенных производных ТФП и изучение влияния структуры синтезированных порфиринов на проявляемые ими физико-химические свойства, биологическую активность, поведение в водных растворах детергентов различной природы.

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Современное развитие нанотехнологии требует создания веществ с особыми свойствами, заметное место среди которых занимают производные тетрафенилпорфирины (ТФП). Большой интерес представляют также синтетические порфирины, которые могут быть получены из сравнительно дешевого сырья с высокими выходами. Наряду с нанотехнологией, порфирины находят применение в нелинейной оптике, в качестве катализаторов, сенсоров, молекулярных сит, терапевтических препаратов и др.

Варианты синтеза порфиринов многообразны (монопиррольная конденсация, синтезы на основе дипирролилметанов, дипирролилметенов, тетрапиррольных структур); их выбор определяется природой и взаимным расположением заместителей в макроцикле. Сочетание методов синтеза .мезо-фенилпорфиринов и модификации заместителей в фенильных кольцах позволяет получать соединения с нужными физико-химическими свойствами. Использование конкретного метода синтеза в значительной мере определяется требуемой симметрией молекулы порфирина. Для получения различных производных ТФП часто используется метод монопиррольной конденсации, которая позволяет осуществить одностадийный синтез порфиринов из четырех пиррольных единиц. Большой интерес представляют синтезы на основе симметричных дипирролилметанов, циклизация которых приводит к порфиринам достаточно высокой степени симметрии.

В рамках данного обзора рассмотрены методы синтеза .мезо-арилзамещенных порфиринов и перспективы их использования как самоорганизующихся соединений для нужд нанотехнологии.

ВЫВОДЫ

1. Предложен новый подход к синтезу порфиринов с длинными гидрофобными заместителями, который позволяет направленно и с высоким выходом получать целевые соединения.

2. Синтезированы новые .мезо-арилзамещенные дипирролилметаны, несущие остатки высших жирных спиртов.

3. На основе дипирролилметанов и монопиррольной конденсацией синтезированы серии симметричных 5,15 ди- и 5,10,15,2О-тетра-.мез0-арилзамещенных порфиринов с остатками высших жирных кислот и спиртов.

4. Модификацией функциональных групп получена серии производных 5,15-ди- и 5,10,15,20-тетра-иезоарилзамещенных порфиринов с терминальными карбоксильными, гидроксильными и пиридиниевыми группами.

5. Изучена способность к агрегации полученных соединений в растворах детергентов различной природы. Показано, что количество, длина и природа периферических заместителей в порфириновом макроцикле существенно влияют на процессы агрегации синтезированных соединений в составе модельных мембранных систем.

6. Изучены жидкокристаллические свойства липофильных лгезо-арилзамещенных порфиринов. Показано, что синтезированные порфирины проявляют жидкокристаллические свойства при нагревании и растворении. Выявлены производные ТФП, способные стекловаться с сохранением структуры мезофазы.

7. На примере двух катионных порфиринов показано, что увеличение спейсера между полярной головкой и макроциклом снижает их биологическую активность.

96

1. Rothemund P. Formation Porphyrin from pyrroles and aldehydes. // J. Am. Chem. Soc. - 1935. -V.57.-P. 2010-2011.

2. Rothemund P. Formation Porphyrin from pyrroles and aldehydes.// J. Am. Chem. Soc. 1935. -V. 57,- P. 2011-2013.

3. Rothemund P. Porphyrin studies. III. The structure of the porphyrine ring system.// J. Am. Chem. Soc. 1939. -V. 61.-P. 2912-2915.

4. Ball R.H., Dorough G.D., Calvin M. A futher study of the porphyrine-like products of the reaction of benzaldehyde and pyrrole. // J. Am. Chem. Soc. 1946. - V. 68. - P. 2278-2281.

5. Adler A.D., Longo F.R., Shergalis W. Mechanistic Investigations of Porphyrin Syntheses. I. Preliminary Studies on ms-Tetraphenylporphin. // J. Am. Chem. Soc. 1964. - V. 86. - P. 31453149.

6. Treibs A., Haberle N. Uber die Synthese und die Elektronenspektren ms-substituierter Porphine. // Lieb. Ann. Chem. Bd. 718. S. 183-207.

7. Little R.G., Anton J.A., Loach P.A., Ibers J.A. The Synthesis of Some Substituted Tetraarylporphyrins. //J. Heterocycl. Chem. 1975. V.12. - P. 343-349.

8. Little R.G. The Mixed-Aldehyde Synthesis of Difunctional Tetraarylporphyrins. // J. Heterocycl. Chem. -1981,- V.18. P.129-133.

9. Dolphyn D. Porphyrinogens and porphodimethens intermediates in the synthesis of meso-tetraphenylporphin. //J. Heterocycl. Chem. 1970. - V. 2. - P. 275-283.

10. Lindsey J.S., Hsu H.C., Schreiman I.C. Synthesis of tetraphenylporphyrins under very mild conditions. // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 4969 - 4970.

11. Lindsey J.S., Hsu H.C., Schreiman I.C., Kearney P.C., Marguerettaz A.M. Rothemund and Adler-Longo reactions revisited: synthesis of tetraphenylporphin under equilibrium conditions. // J. Org. Chem. 1987. - V.52. - P.827-836.

12. Lindsey J.S., Wagner R.W. Investiganions of the synthesis of orto-substituted tetraphenylporphyrins. // J. Org. Chem. 1989. - V.54 - P.828-836.

13. Groves J.T., Nemo Т.Е. Aliphatic hydroxilation catalized by iron porphyrin complexes. // J. Am. Chem. Soc. 1983. - V. 105. - P. 6234-6248.

14. Wagner R.W. J., Ruffing J., Breakwell B.V., Lindsey J.S. Synthesis of facially-encumbered porphyrins. An approach to light-harvesting antenna complexes. // Tetrahedron Lett. 1991. -V. 32.-P. 1703-1706.

15. Lindsey J.S., Prathapan S., Johnson Т.Е., Wagner R.W. Porphyrin building blocks for modular construction of bioorganic model systems. // Tetrahedron. 1994. - V. 50. - P. 8941-8968.

16. Li F., Yang K., Tyhonas J.S., MacCrum K.A., Lindsey J.S. Beneficial effects of salts on an acid-catalyzed condensation leading to porphyrin formation. // Tetrahedron. 1997. - V. 53. - P. 12339-12360.

17. Gradillas A., Del Campo C., Sinisterra J.V., Llama E.F. Novel synthesis of 5,10,15,20-tetraarylporphyrins using high-valent transition metal salts. // J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1. -1995. V. 20.-P. 2611-2615.

18. Опака M., Shinodo Т., Izumi Y., Nolen E. Porphyrin synthesis in clay nanospases. // Chem Lett. -1993.-V l.-P. 117-120.

19. Holland B.T., Walkup C., Stein A. Encapsulation, Stabilization, and Catalitic Properties of Flexible Metal Porphyrin Complexes in MCM-41 with Minimal Electronic Perturbation by the Enviroment. //J. Phys. Chem. B. 1998. - V.102. - P. 4301- 4309.

20. Naik R., Joshi P., Kaiwar S.P., Deshpande R.K. Facile synthesis of meso-substituted dippyromethanes and porphyrins using cation exchange resins. // Tetrahedron. 2003. - V.59. - P. 2207-2213.

21. Petit A., Loupy A., Maillard P., Momenteau M. Microwave irradiation in dry media: A new and easy method for synthesis of tetrapyrrolic compounds. // Synth. Commun. 1992. - V.22. - P. 1137-1142.

22. Порфирины: структура, свойства, синтез. / Под ред. Ениколопяна Н.С. М.: Наука. 1987. 384 с.

23. Nagarkatti J.P., Ashley К.P. Synthesis of Pyridyl-meso-Substituted Dipyrrylmethanes. // Synthesis. 1974. -V. 3. - P. 186-187.

24. Vigmond S.J., Chang M.C., Kallury K.M.R., Thompson M. Direct synthesis of aryldipyrromethanes. // Tetrahedron Lett. 1994. - V. 35. - P. 2455-2458.

25. Sobral A.J., Rebanda N.G., Lampreia S.H., Silva M.R. et al. One-step synthesis of dipyrromethanes in water. // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 3971-3973.

26. Lee C.-H., Lindsey J.S. One-flask synthesis of meyo-substituted dipyrromethane and their application in the synthesis of /ram-substituted porphyrin building blocks. // Tetrahedron. 1994. - V. 50.-P. 11427-11440.

27. Scalable Synthesis of Dipyrromethanes: US Patent 7,022,862,B2: 2006 / J.S. Lindsey, S. Dhanalekshmi, J.K. Laha, M. Taniguchi.; Appl. № 10/641,412.

28. Malatesti N., Smith K., Savoie H., Greenman J., Boyle R. Synthesis and in vitro investigation of cationic 5,15-diphenyl porphyrin-monoclonal antibody conjugates as targeted photodynamic sensitizers. // Int. J. Oncol. 2006. - V. 28. - P. 1561-1569.

29. LittlerB.J., MillerM.A., Hung C-H., Wagner R.W., O'Shea D.F., Boyle P.D., Lindsey J.S. Refined synthesis of 5-substituted dipyrromethanes. //J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 1391-1396.

30. Gunter M.J., Mander L.N. Synthesis and atropisomer separation of porphyrin containing functionalization at the 5,15-weso-positions: application to the synthesis of binuclear ligand systems. //J. Org. Chem. 1981. - V. 46. - P. 4792-4795.

31. Thamyongkit P., Speckbacher M., Diers J.R., Kee H.L., Kirmaier C., Holten D., Bocian D.F., Lindsey J.S. Swallowtail porphyrins: synthesis, characterization and incorporation into porphyrins dyads. // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 3700 - 3710.

32. Caminos D.A., Durantini E.N. Synthesis of asymmetrically mew-substituted porphyrins bearing amino groups as potential cationic photodynamic agents. // J. Porph. Phtal. 2005. - V.9. - P.334-342

33. Gryko D., Lindsey J.S. Rational synthesis of meso-substituted porphyrins bearing one nitrogen heterocyclic group. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 2249-2252.

34. Chen H., Shao X.B., Jiang X.K., Li Z.T. A general approach to L-tyrosine porphyrins. // Tetrahedron. 2003. - V.59. - P. 3505-3510.

35. Wijesekera T.P. 5-Perfluoroalkyldipyrromethanes and porphyrins derived therefrom. // Can. J. Chem. 1996. - V. 74. - P. 1868-1871.

36. Methods of Making Porphyrins and Related Compounds with Lewis Asids: US Patent 6,849,730,B2: 2005 / J.S. Lindsey, G.R. Geier III, L. Yu.; Appl. № 09/962,742.

37. Shanmugathasan S., Edwards C., Boyle R.W. Advances in Modern Synthetic Porphyrin Chemistry. // Tetrahedron. 2000. - V.56. - P. 1025-1046.

38. Rao P.D., Dhanalekshmi S., Littler B.J., Lindsey J.S. Rational synthesis of porphyrins. // J. Org. Chem. 2000, V. 65. - P. 7323 - 7344.

39. Fundo F., Otero L.A., Sereno L., Selber J.J., Durantini E. N. Synthesis of porphyrin dyads with potential use in solar energy conversion. // J. Mater Chem. 2000. V. 10. - P. 645-650.

40. Nistri D., Chiti G., Dei D„ Cocchi A., Fantetti L., Roncucci G. A novel synthesis of 5.15-trimethylammonium substituted porphyrins end their evaluation as potential antimicrobal photosensitize^.// J. Porph. Phtal. 2005. - V.9. - P.290-297.

41. Geier G.R., Lindsey J.S. Effects of aldehide or dipyrromethane substituents on the reaction course leading to wesosubstituted porphyrin. // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 11435-1144.

42. Osuka A., Kobayashi F., Nagata T. Et al. One-pot synthesis of strapped porphyrins and face-to-face dimeric porphyrins. // Chem. Lett. 1990. - P. 287-290.

43. Sessler J.L., Hugdant J., Johnson M.R. A convenient synthesis of a gable-type porphyrine. // J.Org. Chem. 1986. - V.51. - P. 2838-2840.

44. Jones Т., Dolphin D. Synthesis of porphyrindimer with twisted orientation: models for biological excitation energy and electron transfer reactions. // J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1988. P.1243-1245.

45. Osuka A, Nakajima S., Maruyama K. Synthesis of a 1.2-phenylene-bridged triporphyrin. // J.Org. Chem. 1992. - V.57. - P. 7355-7359.

46. Shimizu S., Osuka A. Meso-aryl Expanded Porphyrins: Synthesis, Structures and Coordination Chemistry. // J. Porph. Phtal. 2004. - V.8. - P. 175-181.

47. Vriezema D.M., Aragones М.С., Elemans J.A.A., Cornelissen J.J., Rowan A.E., Nolte R.J.M. Self-assembled nanoreactors.//Chem. Rev.-2005. V. 105. - P. 1445-1498.

48. Drain C.M., Batteas J.D., Smeureanu G., Patel S. In Dekker Encyclopedia of Nanoscience and Nanotechnology. New York: Marcel Dekker, - 2004.

49. Drain C.M, Hupp J.T., Suslick K.S., Wasielewski M.R., Chen X. A Perspective on Four New Porphyrin-Based Functional Materias and Devices. // J. Porph. Phtal. 2002. - V.6. - P. 243-258.

50. Drain C.M. Self-organization of self-assembled photonic materials into functional devices: photo-switched conductors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - V.99. - P. 5178-5182.

51. Mauzeraly D.C., Drain C.M. Photogating of ionic currents across lipid bilayers. Electrostatics of ions and dipoles inside the membrane. H Biophys. J. 1992. - V.63. - P. 1544-1555.

52. Merlau M.L., Mejia P.M., Nguyen S.T., Hupp J.T. Artificial Enzymes Formed through Directed Assembly of Molecular Square Encapsulated Epoxidation Catalysts // Angew. Chem. Int. Ed. -2001.-V.40.-P. 4239-4242.

53. RakowN.A., Suslick K.S. A colorimetric sensor array for odour visualization. //Nature. 2000. -V.406.-P. 710-712.

54. Zhang C., Suslick K.S. A colorimetric sensor array for Organic in water. // J. Am. Chem. Soc. -2005,-V. 127.-P. 11548-11549.

55. Hayes R.T., Wasielewski M.R., Gosztola D. Ultrafast Photoswitched Charge Transmission through the Bridge Molecule in a Donor-Bridge-Acceptor System. // J. Am. Chem. Soc. 2000. -V. 122.-P. 5563-5567.

56. Debreczeny M.P., Svec W.A., Marsh E.M., Wasielewski M.R. Femtosecond Optical Control of Charge Shift within Electron Donor-Acceptor Arrays: An Approach to Molecular Switches. // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118. - P. 8174-8175.

57. Drain C.M., Nifiatis F., Vasenko A., Batteas J.D. Porphyrin Tessellation by Design: Metal-Mediated Self-Assembly of Large Arrays and Tapes. // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V.37. -P. 2344-2347.

58. Slone R.V., Hupp J.T. Synthesis, Characterization, and Preliminary Host-Guest Binding Studies of Porphyrinic Molecular Squares Featuring fac-Tricarbonylrhenium(I) Chloro Corners. // Inorg. Chem. 1997. - V. 36. - P. 5422-5423.

59. Zhang J., Williams M.E., Keefe M.H., Morris G.F., Nguyen S.T., Hupp J.T. Molecular Sieving and Thin Film Transport by Molecular Materials Featuring Large Component Cavities. // Electrochem. Solid State Lett. 2002. - V.5. - P. E25-E28.

60. Chang S.H., Chung K.B., Slone R.A., Hupp J.T. Crown ether functionalization of a porhyrin-based 'molecular square': introduction of fluorescence sensitivity to alkali metal cations. // Synth. Metals. 2001.-V. 117. -P. 215-217.

61. Mines G.A., Tzeng B.-Ch., Stevenson K.J., Li J., Hupp J.T. Microporous Supramolecular Coordination Compounds as Chemosensory Photonic Lattices. // Angew. Chem. 2002. - V. 41. -P.154-157.

62. Milic Т., Garno J, Batteas J.D, Smeureanu G, Drain C.M. Self-organization of Self-Assembled Tetrameric Porphyrin Arrays on Surfaces. // Langmuir. 2004. - V.20. - P.3974-3983.

63. Bhyrappa P., Wilson S.R., Suslick K.S. Hydrogen-Bonded Porphyrinic Solids: Supramolecular Networks of Octahydroxy Porphyrins.// J. Am. Chem. Soc. 1997. - V.l 19. - P. 8492-8502.

64. Suslick K.S., Bhyrappa P., Chou J.H., Kosal M.E., Nakagaki S., Smithenry D.W., Wilson S.R. Microporous Porphyrin Solids.// Acc. Chem. Res. 2005. - V. 38. - P. 283-291.

65. Kosal M.E., Suslick K.S. Microporous Porphyrin and Metalloporphyrin Materials. // J. Solid State Chemistry. 2000. - V.l52. - P. 87-98.

66. Smithenry D.W., Suslick K.S. Recent developments in robust microporous porphyrin solids. // J. Porph. Phtal. 2004. - V.8. - P. 182-190.

67. H.Eichhorn Mesomorphic phthalocyanines, tetraazaporphyrines, porphyrines and triphenylenes as charge-transporting material. Hi. Porph. Phtal. 2000. - V.4. - P.88-102.

68. Goodby J.W., Robinson P.S., Тео B.K., Cladis P.E. The Discotic Phase of Uro-Porphyrin I Octa-N-Dodecyl Estei. // Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1980. - V.56. - P. 303-309.

69. Усольцева Н.В. Жидкокристаллические свойства порфирипов. // Успехи химии порфиринов. 1999. - Т.2. - С.142-166.

70. Chandrasekhar S. Discotic liquid crystals. A brief review. // Liq. Cryst. 1993. - V.14. - P. 3-14.

71. Усольцева H.B., Акопова О.Б., Быкова В.В. и др. Жидкие кристаллы: дискотические мезогены. / Под ред. Н.В. Усольцевой. Иваново: Иван. Гос. Университет, 2004. 546 с.

72. Gregg В.А., М.А. Fox. A.J. Bard. Photovoltaic effect in symmetrical cells of a liquid crystal porphyrin. //J. Phys. Chem. 1990. -V. 94. - P. 1586-1598.

73. Schoulten P.G., Warman J.M. Charge migration in supramolecular stacks of peripherally substituted porphyrins. // Nature. -1991. V. 353. - P. 736

74. Ohta K., Yamaguchi N., Yamamoto I. Discotic liquid crystals of transition metal complex. Synthesis and mesomorphism of porphyrin derivaties substituted with two or four bulky groups. // J. Mater. Chem. 1998. - V. 8. - P. 2637-2650.

75. Bruce D.W, Wail M.A, Wang Q.M. Calamitic nematic liquid crystal phases from Zn(II) complexes of 5,15-disubstituted porphyrins. // Chem. Commun. 1994. -V. 18. P. 2089-2090.

76. Bimal R. Patel, Kenneth S. Suslik Discotic liquid crystals from a bis-pocked porphyrin. // J. Am. Chem. Soc. 1998.-V. 120.-P. 11802-11803.

77. Yu M., Guo. A., Cui X. Synthesis, spectroscopy, surface photovoltage, and electrochemical properties of porphyrin compound liquid crystals. // J. Porph. Phtal. 2005. - V. 9. - P. 231-239.

78. Yu M., Chen G., Liu G. Photophysical and electrochemical properties of monoporphyrin rare earth liquid crystalline materials. // J. Phys. Chem. Solids. 2007. - V. 68. - P. 541-548.

79. Monobe H., Mima S., Sugini Т., Shimizu Y. Mesomorphic and photoconductive properties of a mesogenic long-chain tetraphenylporphyrins nickel(II) complex. // J. Mater. Chem. 2001. - V. 11. P. 1383-1392.

80. Monobe H., Miyagama Y., Mima S., Sugini Т., Shimizu Y. Photoconductive properties of a mesogenic long-chain tetraphenylporphyrins oxovanadium (IV) complex. // Thin Solid Films. -2001.-V. 393. -P. 217-224.

81. Пикуз С.С., Себякин IO.J1. Модельные системы на основе липид-порфириновых ансамблей и липопорфиринов в биохимических исследованиях. // Биоорг. химия. 1996. Т. 22. - С. 725-736.

82. Kubat P., Lang К., Prochazkova К., Anzenbacher P. Self-aggregates of cationic meso-tetraphenylporphyrin derivates in aqueous solution. // Langmuir. 2003. - V. 19. - P. 422-428.

83. Сырбу C.A., Семейкин А.С., Березин Б.Д., Койфман О.И. Синтез тетрафенилпорфиинов с активными группами в фепильных кольцах. // Химия гетероцикл. соед. 1989. - № 10. - С. 1373-1377.

84. Семейкин А.С. // Синтез, равновесная растворимость, электронные и ПМР спектры мезо-тетра(алкоксифенил)порфинов. // Журн. общей химии. 1984. - Т. 54. - С. 1599-1603.

85. Титце JI. Айхер Т. Препаративная органическая химия:. Пер. с нем. М.: Мир, 1999. с.128.

86. Дикусар Е.А., Козлов Н.Г. Сложные эфиры ванилина и ванилаля и ароматических и функционально замещенных алкилкарбоновых кислот. // Журн. общей химии. 2005. -Т.41.-С. 1015-1019.

87. Федулова И.Н., Брагина Н.А., Миронов А.Ф. Синтез мезо-арилзамещенных дипирролилметанов с длинноцепочечными гидрофобными заместителями с целью получения транс-замещенных порфиринов. // Вестник МИТХТ. 2006. - Т. 1. - С. 50-53.

88. Федулова И.Н., Новиков Н.В., Угольникова О.А., Брагина Н.А., Ушакова И.П., Миронов А.Ф. Синтез и свойства амфифильных мезо-арилзамещенных порфиринов. // Вестник МИТХТ. 2007. - Т.2 - С. 83-89.

89. Федулова И.Н., Брагина Н.А., Миронов А.Ф. Синтез липофильных тетрафенилпорфиринов для создания наноразмерных липидпорфириновых ансамблей. // Биоорг. химия. 2007. -Т.ЗЗ. - С.1-5.

90. Doan S.C. Counterion Dependent Dye Aggregates: Nanorods and Nanorings of Tetra(p-carboxyphenyl)porphyrin. //J. Am. Chem. Soc. -2005. V. 127. - P. 5885-5892.

91. Li X, La D., Hana M., Chen Z., Zou G. Neutral porphyrin J-aggregates in premicellar SDS solution. // Coll. and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects. 2000. - V. 256. - P. 151-156.

92. Aggarwal L.P.F., Borissevitch I.E. On the dynamics of the TPPS4 aggregation in aqueous solutions Successive formation of H and J aggregates. // Spectrochim. Acta Part A. 2006. - V. 63.-P. 227-233.

93. Stremberg, D. Dolphin, C. Bruckner. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy. // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - P. 4151-4202.

94. Hudson R., Savoie H., Boyle R. Lipophilic cationic porphyrins as photodynamic sensitizers -Synthesis and structure activity relationships. // Photodiagn. Photodynam. Therapy. - 2005. -Vol. 2.-P. 193 -196.

95. Yin Y.B. Aggregation of two carboxylic derivatives of porphyrin and their affinity to bovine serum albumin. // Spectrochim. Acta Part A. 2006. - V. 64. P. 1032-1038.

96. Borissevitch I.E. Fluorescence and optical absorption study of interaction of two water soluble porphyrins with bovine serum albumin. The role of albumin and porphyrin aggregation. // J. Luminescence. 1996. - V.69. - P. 65-76.

97. Borissevitch I.E. Resonance light scattering study of aggregation of two water soluble porphyrins due to their interaction with bovine serum albumin. // Analyt. Chim. Acta. V. 343. -P. 281-286.

98. McMillin D. Understanding binding interactions of cationic porphyrins with B-form DNA. // Coord. Chem. Rev. 2005. - V. 249. - P. 1451-1459.

99. Inada N. Irradiated cationic mesoporphyrin induces larger damage to isolated rat liver mitochondria than the anionic form. // Arch. Biochem. Biophys. 2007. - V. 457. - P. 217-224.

100. Caminos D., Durantini E. Photodynamic inactivation of Escherichia coli immobilized on agar surfaces by a tricationic porphyrin. // Bioorg. Med. Chem. 2006. - V. 14. - P. 4253^259.

101. Lambrechts. S. Effect of albumin on the photodynamic inactivation of microorganisms by a cationic porphyrin. // J. Photochem. Photobiol. B. 2005. - Vol. 79. - P. 51-57.

102. Silva E. Synthesis of cationic 3-vinyl substituted meso-tetraphenylporphyrins and their in vitro activity against herpes simplex virus type IE. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. - V. 15. - P. 3333-3337.

103. Han F., Wheelhouse R, Hurley L. Interactions of TMPyP4 and TMPyP2 with Quadruplex DNA. Structural Basis for the Differential Effects on Telomerase Inhibition. // J. Am. Chem. Soc. -1999.-Vol. 121.-P. 3561 -3566.

104. Капо K., Fukuda K., Wakami H., Nishiyabu R., Pasternack R.F. Factors Influencing Self-Aggregation Tendencies of Cationic Porphyrins in Aqueous Solution // J. Am. Chem. Soc. 2000. -V. 122. P. 7494-7502.

105. Qiu W. Study on the inclusion behavior between meso-tetrakis4-(3-pyridiniumpropoxy)phenyl.porphyrin tetrakisbromide and cyclodextrin derivatives in aqueous solution. // Spectrochim. Acta Part A. 2007. - V. 66. - P. 1189-1193.

106. Makarska M . Spectroscopic characterization of the water-soluble cationic porphyrins and their complexes with Cu(II) in various solvents. //J. Alloys and Сотр. -2002. V. 341. P 233 -238.

107. Cernay T. Selective photosensitization of mitochondria by the lipophilic cationic porphyrin PORIO. // J. Photochem. and Photobiol. B: Biology. 1996. - V. 34. - P. 191-196.

108. Carrie-A. B. Potential of cationic porphyrins for photodynamic treatment of cutaneous Leishmaniasis. // Photodiagn. and Photodynam. Therapy. 2006. - V. 3. - P. 162—167.

109. Caminos D. A., Durantini E.N. Photodynamic inactivation of Escherichia coli by novel meso-substituted porphyrins by 4-(3-N,N,N-trimethylammoniumpropoxpy)phenyl and 4-(trifluoromethyl)phenyl groups. // Photochem. Photobiol. Sci. 2006. V. 5. - P. 56-65.

110. Banfi S. Antibacterial activity of tetraaryl-porphyrin photosensitizers: An in vitro study on Gram negative and Gram positive bacteria. // J. Photochem. and Photobiol. B: Biology. 2006. V. 85. - P. 28-38.

111. Ahmed S. Thioglycosylated cationic porphyrins—convenient synthesis and photodynamic activity in vitro. // Tetrahedron Lett. -2004. V. 45. - P. 6045-6047.

112. Schick G.A., Schreiman I.C., Wagner R.W., Lindsey J.S., Bocian D.F. Spectroscopic Characterization of Porphyrin Monolayer Assembiles. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V. 111.-P. 1344-1350.

113. Van Esch H., Feiters M.C., Peters A.M., Nolte R.J.M. UV-Vis, Fluorescence, and EPR Studies of Porphyrins in Bilayers of Dioctadecyldimethylammonium Surfactants. // J. Phys. Chem. -1994.-V. 98.-P. 5541-5551

114. Van Esch J.H., Peters A.-M. P., Nolte R.J.M. Location and Aggregation Behavior of Tetra-aryl-porphyrins in Dioctadecyldimethylammonium Chloride Vesicles. // J. Chem. Soc., Cem. Commun. 1990. V. - P. 638-639.

115. Ogi T. Spectroscopic and optical characterization of porphyrin chromophores incorporated into ultrathin polyimide films. // J. Coll. and Int. Sci. 2005. - V. 286. - P. 280-287.

116. Hardy N.J. Minimising monolayer collapse on Langmuir troughs. // Coll. and Surf. A: Physicochem. Eng. Aspects. 2006. - V. 284-285. - P. 202-206.

117. Gust D., Moore Т., Moore A., Luttrull D. Tetraarylporphyrins in Mixed Langmuir-Blodgett Films: Steady-State and Time-Resolved Fluorescence Studies. // Langmuir. 1991. - V. 7. - P. 1483-1490.

118. Andrade S.M. Self-association of free base porphyrins with aminoacid substituents in AOT reverse micelles. // J. Photochem. and Photobiol. A: Chemistry. 2006. - V. 178. P. 225-235.

119. Scalise I., Durantini E.N. Photodynamic effect of metallo 5-(4-carboxyphenyl)-10,15,20-tris(4-methylphenyl) porphyrins in biomimetic AOT reverse micelles containing urease. // J. Photochem. and Photobiol. A: Chemistry. 2004. - V. 162. - P. 105-113.

120. Yu J.H. The triplet excited state changes of amphiphilic porphyrins with different side-chain length in AOT reverse micelles // J. Photochem. and Photobiol. A: Chemistry. 2003. - V. 156. -P. 139-144.

121. Postigo F., Mora M., De Mdariaga M.A., Nonell S., Sagrista M.A. Incorporation of Hydrophobic Porphyrins into Liposomes: Characterisation and Structural Requiriments. // Int. J. Pharm. 2004. - V. 278. - P. 239-254.

122. Zhang Y.H., Ma Ch., Guo L., Li Q.S. Structural Multiplicity of Monomers of an Amphiphilic Porphyrin at the Outer Surface of СТАВ Micelle. // Chin. Chem. Lett. 2000. - V. 11. - P. 555558.

123. Lin Guo, Ying-qiu Liang. UV-visible and fluorescence spectral study on a pH controlled transfer process of an amphiphilic porphyrin in nonionic micelle. // Spectroshim. Acta Part A: Mol. and Biomol. Spectr. 2003. - V. 59. - P. 219-227.

124. Togashi D.M., Costa S.M.B., Sobral A.J.N.F. Lipophilic Porphypi Microparticles Induced by AOT Reverse Micelles. A Fluorescense Lifetime Imaging Study. // Biophys. Chem. 2006. V. 119.-P. 121-126.

125. Borocci S., Marotti F. Selectivity in the Oxidation of Limonene by Amphiphiphilized Metalloporphypins in Micellar Media. // Langmuir. 2001. - V. 17. - P. 7198-7203.

126. Takezaki M., Tominaga T. Fluorescence Quenching Reaction of Porphyrins in Micelles: Ionic Porphyrins Quenched by Nitrobenzene in Ionic Micelles. // J. Photochem. and Photobiol. A: Chemistry.- 2005. -V. 174.-P. 113-118.

127. Qiu W.-G., Li Z.-F., Bai G.-M., Meng S.-N., Dai H.-X., He H. Interaction of water-soluble cationic porphyrin with anionic surfactant. // Spectroshim. Acta Part A: Mol. and Biomol. Spectr. 2007. - V. 63. - P. 234-250.

128. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия:. Пер. с нем. М.: Мир, 1999. 703 с.