Химия порфиринов на основе дипирролилметанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Институт химии растворов РАН

На правах рукописи

ф

Мамардашвили Нугзар Жораевич

ХИМИЯ ПОРФИРИНОВ НА ОСНОВЕ ДИПИРРОЛИЛМЕТАНОВ

чЦс^

о

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

Научный консультант доктор химических наук, профессор Голубчиков O.A.

Иваново - 1999 г.

СОДЕРЖАНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ 4

ГЛАВА I. Синтез порфиринов на основе дипирролилметанов 7

1.1. Синтез пирролов 8

1.2.1. Синтез дипирролилметанов 17

1.2.2. Химическая модификация дипирролилметанов 29

1.3. Синтез мономерных порфиринов 38

1.4. Синтез димерных порфиринов 56 ГЛАВА II. Спектральные свойства порфиринов и полупродуктов 70 II. 1. ИК спектры порфиринов , их предшественников и произ- 70

водных

П.1.1. Пирролы 71

П. 1.2. Дипирролилметаны 75

П. 1.3. Порфирины 79

II. 1.4. Металлопорфирины 87

11.2. ПМР спектры порфиринов и полупродуктов 95 П.2.1. Пирролы 96 П.2.2. Дипирролилметаны 101 П.2.3. Мономерные порфирины 106 П.2.4. Циклофановые димерные порфирины 116

11.3. Электронные спектры поглощения мономерных и димер- 133 ных порфиринов

П.3.1. Мономерные порфирины 136

11.3.2. Димерные порфирины 145

П.4. Масс-спектры порфиринов и промежуточных пирроль- 159

ных соединений

Н.4.1. Пирролы и дипирролилметаны 159

П.4.2. Порфирины 162

ГЛАВА III.

III. 1. III.2.

Ш.З.

III.4.

III. 5.

ГЛАВА IV.

IV. 1. IV.2.

IV.3.

ГЛАВА V.

V.l. V.2.

ГЛАВА VI.

Закономерности изменения растворимости мономерных и 165 димерных порфиринов в органических растворителях Спектрофотометрический метод изучения растворимости 166 Влияние .мезо-алкильного замещения на растворимость 166 порфиринов

Влияние на растворимость порфиринов л/езо-фенильного 171 замещения и наличия заместителей различной природы в фенильных кольцах макроцикла

Растворимость циклофановых димерных порфиринов, ко- 176 валентно-связанных мостиковыми группами по мезо-положениям тетрапиррольного цикла

Растворимость комплексов мономерных и димерных 178 порфиринов

Кинетика реакции координации порфиринов катионами 183 d-металлов

Методика кинетических измерений и расчета кинетиче- 185 ских параметров в реакции с участием порфиринов Кинетика координации мономерных порфиринов катио- 188 нами меди(П) и цинка(П)

Кинетика координации димерных порфиринов катионами 199 меди(П) и цинка(П)

Устойчивость комплексов мономерных и димерных пор- 218 фиринов в протонодонорных средах

Кинетическая устойчивость комплексов мономерных 219 порфиринов в протонодонорных средах

Закономерности диссоциации комплексов димерных 230 порфиринов в протонодонорных средах Основные свойства порфиринов 240

ВЫВОДЫ ПО РАБОТЕ 249

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 251

ПРИЛОЖЕНИЕ (методики эксперимента) 296

ВВЕДЕНИЕ

Порфирины - удивительные макроциклы, появившиеся в ходе эволюции важнейших биологических систем. При их непосредственном участии происходят такие жизненно - важные процессы как фотосинтез, перенос и активация кислорода в клетках растений и живых организмов, ферментативный распад перекисных соединений и др. В настоящее время порфирины и металлопорфи-рины находят применение в качестве лекарственных препаратов, катализаторов химических, электро- и фотохимических процессов, пигментов, красителей, полупроводников, аналитических реагентов и др.

Успешное развитие перечисленных направлений и моделирование ферментативных процессов, протекающих с участием металлопорфиринов прежде всего зависит от успехов в области синтеза порфиринов. Учитывая недоступность и плохую растворимость последних данный вопрос приобретает особую актуальность.

В связи с этим целью настоящей работы являлась разработка эффективных методов синтеза порфиринов на основе дипирролилметанов, исследование влияния химической модификации молекулы на ее физико-химические свойства: спектры (ЭСП, ИК-, ПМР-, масс-спектры), растворимость, основность, кинетические и термодинамические параметры реакции образования и диссоциации металлопорфиринов, использование установленных закономерностей при синтезе новых порфиринов с требуемыми свойствами.

Научная новизна состоит в следующем:

Предложены эффективные методы синтеза а-моно-/?-дизамещенных пир-ролов. Разработаны новые методы получения ш^-алкил, ти5-арилзамещенных дипирролилметанов и линейных бис-дипирролилметанов. Предложены новые методы синтеза т-дизамещенных /?-окталкилпорфиринов изомерного состава. Впервые осуществлен синтез циклофановых димеров, в которых мономерные ш-диарил-/^окталкилпорфириновые фрагменты связаны через орто-, мета- и «ара-положения бензольных остатков двумя эфирными -0(СН2)П0- мостиками различной длины (п =2, 3, 4). В орто- и .мета-связанных димерах установлено

существование трех атропизомеров, различающихся ориентацией мостиковых атомов кислорода относительно межпорфириновой полости.

Выполнен спектральный анализ (ЭСП, ПМР, ИК и масс-спектры) большинства впервые синтезированных moho-, ди - и тетрапиррольных соединений, порфиринов и металлопорфиринов.

Изучена кинетика координации циклофановых димерных порфиринов с эфирными связывающими мостиками различной длины и их мономерных аналогов катионами меди(П) и цинка(П) в органических растворителях с различной сольватирующей способностью (этанол, ацетонитрил, пиридин, уксусная кислота). Исследована кинетическая устойчивость цинковых комплексов мономерных порфиринов и равновесие диссоциации биядерных цинковых комплексов димерных порфиринов в протонодонорных средах: уксусная кислота - серная кислота, бензол - уксусная кислота - трифторуксусная кислота. Установлен эффект взаимного стерического экранирования реакционных центров порфи-риновыми фрагментами в составе димеров. Обоснован механизм реакции соль-вопротолитической диссоциации цинковых комплексов порфиринов.

Изучено влияние процессов шя-замещения и димеризации молекулы на растворимость и основность синтезированных порфиринов.

Практическая значимость работы заключается в том, что разработаны новые методы синтеза а-моно-/?-дизамещенных пирролов, m-арил- и ms-алкилзамещенных дипирролилметанов, мономерных и димерных ms-замещенных /2-окталкилтюрфиринов и металлопорфиринов различного изомерного состава, получено более 110 новых соединений, представляющих интерес в качестве моделей биологически активных порфиринов и потенциальных катализаторов химических, электро- и фотохимических процессов.

Установлены закономерности изменения физико-химических и координационных свойств порфиринов на основе дипирролилметанов, позволяющие вести целенаправленный синтез новых соединений с заданными свойствами.

Ряд синтезированных соединений внесен в базу данных оригинальных химических структур Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН.

Диссертация состоит из введения, шести глав, основных итогов работы, списка цитируемой литературы и приложения. Первая глава посвящена синтезам порфиринов на основе дипирролилметанов. Во второй главе диссертации проводится обсуждение спектральных свойств синтезированных соединений (порфиринов и полупродуктов). Третья, четвертая, пятая и шестая главы посвящены изучению взаимосвязи физико-химических свойств синтезированных порфиринов со строением их молекул. Основные методики синтеза порфиринов и их предшественников приведены в приложении.

Работа выполнена в соответствии с Координационным планом НИР РАН по разделам: "Сольватокомплексы Зё-переходных металлов и их координационные свойства в реакциях с порфиринами" (номер регистрации 01.86.0114979, шифр темы: 2.17.2.2 (1986-1990 гг.)) , Теория смешанных сольватокомплексов (1-элементов в неводных растворах" (номер регистрации 01.91.0019497 (19911995 гг.)) и "Синтез, структура и свойства порфиринов и их комплексов с ионами Зс1-металлов" (номер регистрации 01.96.0004082 (1996-2000 гг.)).

I. СИНТЕЗ ПОРФИРИНОВ НА ОСНОВЕ ДИПИРРОЛИЛМЕТАНОВ

Варианты синтеза порфиринов многообразны, и их выбор определяется природой и взаимным расположением заместителей, которые необходимо ввести в молекулу. Методы, позволяющие получать сравнительно простые порфи-рины, совершенно непригодны к более сложным структурам. Рассмотрение способов синтеза целесообразно начать с краткого анализа типов порфиринов (соединения 1 - 4 по схеме 1).

Схема 1

I2 I1 %

*г /ч у 7 кг у

V- у чн нч ^ V У -к2 у

КГ "V КГ "X

щ л2 ч

К-

Н

(1)

I1 я2

«г/ -И N. у-% V у

у чн н -и V 1 1 ) у

V А

щ кз щ

-к,

н

н

(3) ^

К первому типу относятся соединения, у которых в /^-положениях пир-рольных колец имеются заместители одной природы. К этой же группе следует отнести лгезо-замещенные производные. Подобные порфирины обычно полу-

чают методами, основанными на монопиррольной конденсации, когда четыре одинаковые молекулы пиррола в одну стадию превращаются в порфирин.

Соединения второго типа имеют более сложные структуры, сохраняющие определенные элементы симметрии. Эти порфирины получают через промежуточные дипирролилметаны, дипирролилметены и пиррокетоны, наличие заместителей в которых приводит к возможности образования изомеров положения (до двадцати четырех структур).

К третьему типу относятся порфирины с пятью и более различными заместителями. В подобных структурах нельзя выделить симметричный дипир-рольный фрагмент. Возникает необходимость предварительного создания линейных тетрапиррольных молекул, которые на заключительной стадии замыкаются в соответствующие порфирины. В качестве промежуточных соединений используют а- и 6-оксобиланы, билены-6 и биладиены-а,с.

В настоящее время разработано много новых вариантов синтеза порфи-ринов. Однако все они включают образование метановых (=СН-) мостиков либо из метальной, либо бромметильной группы в «-положении пиррола, дипир-ролилметана или дипирролилметена. Выбор конкретного метода синтеза в значительной мере определяется симметрией молекулы порфирина. Большой интерес представляет синтез на основе симметричных дипирролилметанов, циклизация которых приводит к порфиринам достаточно высокой степени симметрии (С2у). Существенным фактором является простота получения симметричных дипиррольных молекул, которые непосредственно конденсируются в порфирины, причем выходы составляют 50 - 60 %. С использованием бис-дипирролилметанов получены стерически затрудненные, димерные и полимерные порфирины.

1.1. Синтез пирролов

Пирролы являются ключевыми соединениями в синтетической химии порфиринов. Незамещенный пиррол обычно получают пирролизом аммонийной соли слизевой кислоты [1]. Доступность соединения и легкость его конден-

сации в порфирин обусловили широкое применение пиррола для получения ме-зо-алкил- и .мезо-арилпорфиринов, включая многочисленные стерически затрудненные порфирины.

Более сложные порфириновые молекулы можно получать двумя путями: 1) химической модификацией макроцикла; 2) конденсацией пирролов с нужным набором заместителей. Второй путь, на наш взгляд, более перспективен, т. к. предоставляет больше возможностей.

В литературе представлен широкий спектр пиррольных соединений. Производные, содержащие электроноакцепторные группы, легко получают по одному из наиболее распространенных методов, предложенных Кнорром [2]. Первоначально этот метод (схема 2) состоял в конденсации аминокетона (5) с /?-дикарбонильным соединением (6).

Схема 2

К^О ^ссж4 Ч_/С0К4

+

^тын, о^бц n

н

(5) (6) (7)

Аминокетон (5) чаще всего получают восстановлением оксиминового производного, которое в свою очередь образуется при нитровании кетона или /?-дикарбонильного соединения нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте [3-6]. В качестве восстановителя, как правило, используют цинк в уксусной кислоте. Хотя выходы в указанном синтезе обычно составляют 40-60 %, он получил широкое распространение, так как реакция проста и исходные материалы обычно доступны.

Кляйншпейн [7] расширил возможности метода, использовав аминомало-новые эфиры (схема 3), образующиеся при восстановлении оксиминов (8), которые при конденсации с /?-дикетонами (9) дают пирролилкарбоновые эфиры (10).

Позднее было показано [8], что оксимино-/?-кетоэфиры (11) также вступают в восстановительную конденсацию с алкил-/?-дикетонами (схема 4).

Схема 3

сн,

н5с2о2с о

М + н3с 4

я/ ОН —

(8)

гп, НО Ас

о

н5с2о2с

я,

■н-

сн,

Н-эС Ил

н (10)

н3с^/

он

Л

н5с2о2с

ьТ^

сн3

Я! = С02С2Н5(СК)

Схема 4

сн.

Н3С^О

н5с202с^н

<и 3

+ >—Я

I

он (11)

гп, НО Ас

0=(

н,с я

' л

сн,

(9)

N

н (12)

Для синтеза дипирролилметанов чаще всего используют пирролы типа (14) с галогенметильной или ацетоксиметильной группой в одном из «-положений (схема 5). В работе [9] проведено сравнение различных методов получения таких соединений.

Бромирование а-метилпирролов (13) производится молекулярным бромом в эфире или уксусной кислоте [9-12]. При этом, однако, наблюдается сильное осмоление, что существенно снижает выход пирролов (146). а-Хлорметил-пирролы (14а) образуются из пирролов (13) под действием сульфурилхлорида или трет, -бутилгипохлорида при охлаждении [9, 13-15]. При этом выход пир-

ролов сильно зависит от температуры реакционной смеси. В качестве растворителя используется эфир, дихлорметан или ледяная уксусная кислота.

Схема 5

сн3 К

802С12 У~(

Н5С202С^К/^СН2С1 н (14а)

n н

РЬ(ОАс)4 сн3

950/с // \\

н (14в)

Ацетоксиметилпирролы (14в) могут быть получены при реакции гало-генметильных производных (14а, б) с ацетатом натрия в уксусной кислоте [16-19]. Однако более эффективен прямой синтез через окисление а-метилпир-ролов (13) тетраацетатом свинца [9]. Ацетоксиметильные производные меньше гидрируются и окисляются на воздухе по сравнению с соединениями (14а, б), что делает их особенно привлекательными для дальнейшего использования. Однако оказалось, что полученные на их основе порфирины [20-28] плохо растворимы в органических растворителях. Для синтеза хорошо растворимых соединений необходимы исходные пирролы с длинными алкильными заместителями в /^-положениях цикла.

Нами разработан метод (схема 6) синтеза 3-бутилпроизводных пирролов, позволяющий получать их с высоким выходом [29-33*]. Алкилированием аце-тилацетона бромистым бутилом в диметилформамиде (ацетоне) в присутствии безводного карбоната калия получали 3-бутилпентадион (15), конденсацией ко* Подчеркивание ссылки указывает на то, что работа выполнена нами.

торого с нитрозоацетоуксусным эфиром в уксусной кислоте при восстановлении цинковой пылью синтезировали пиррол (16). Обычно в подобных синтезах целевым продуктом является «-монозамещенный пиррол. Наличие в /^-положениях различных заместителей создает возможность существования изомеров положения. Нами разработаны методы, позволяющие получать пир-ролы с двумя вариантами расположения заместителей (см. приложение, с.298-303).

Схема 6

+ ВгС4Н9

к2со3

н5с2о2с

802С12

N Н

(17)

СН3

О^ХН3 о— '

^ШН о

СН3 (15)

Ял, НОАс

С4Н9

2'

КаНСО,

со2с2н5

БпС!,

Н

+

С

На схеме 6 представлен синтез а-монозамещенного пиррола по наиболее простому пути. Окислением «-метальной группы относительно доступного этоксикарбонилпиррола (16) действием сульфурилхлорида в эфире получали карбоксипроизводное (17). Декарбоксилирование проводили в две стадии: сна-

чала карбокси-группу замещали на иод под действием иода и бикарбоната натрия в смеси спирт-вода и далее из образовавшегося пиррола иод удаляли с помощью двухлористого олова. Эти реакции с достаточно хорошим выходом приводят к а-монозамещенному пирролу (19). Однако это соединение согласно литературным данным [34 - 40] обладает одним существенным недостатком -содержит в соседнем /^-положении объемный заместитель, создающий дополнительные затруднения в процессах конденсации. Так для синтеза дипирро-лилметанов в работах [41 - 44] используется только а-монозамещенный пиррол, содержащий в положении-4 метальную группу.

Поэтому нами разработан метод, позволяющий превращать исходный пиррол в соединение с таким расположением заместителей, которое исключает влияние стерического фактора на реакционную способность пиррола (схема 7).

Схема 7

ЩС4

сн3

>С4ч_СН3

НА,

сн,

N

н

С02с2н5 (20)

С6Н5СН2ОН, № ^

Н (21)

1.802С12 2. ^Н5ОН

НА

Н5С2ООС

л

N

н

сн3 со2н

(23)

НАч_

/1 ЮСГХ

12, МаНСОз

э ¿. N

Н

(24)

ра/с, н2

н^оос

нАч_сн3

/1

N

н

С02СН2С6Н5 (22)

БпСЬ,, Н+

^А

сн.

Н^ООС

\

N

н

н

(25)

Действием бензинового спирта на а-этоксикарбонилпиррол (20) получали «-бензилоксикарбонилпиррол (21). Окислением «-метальной группы последнего действием сульфурилхлорида и далее обработкой этанолом синтезировали производное с двумя эфирными группами (22), дебензилирование которого водородом на палладиевом катализаторе дает кислоту (23). Декарбоксилирование проводили через иодпроизводное (24), восстановлением которого получали «-монозамещенный пиррол (25), являющийся ключевым соединением при синтезе многих ди- и тетрапиррольных соединений.

Они могут использоваться как в непосредственном виде, так и в виде формилпроизводных, которые легко получаются (схема 8) реакцией формили-рования в диметилформамиде в присутствии хлорокиси фосфора или бензоил-хлорида (см. приложение, с. 302). Для дальнейшего �