Синтез и свойства новых гетероциклических систем на основе производных сульфамида

Газиева, Галина Анатольевна

Синтез и свойства новых гетероциклических систем на основе производных сульфамида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Газиева, Галина Анатольевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2000 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства новых гетероциклических систем на основе производных сульфамида»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и свойства новых гетероциклических систем на основе производных сульфамида"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМ. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

РГо ОД - 3 СЕН

Газнева Галина Анатольевна

СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬФАМИДА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2000

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Научный руководитель: кандидат химических наук,

Кравченко А. Н.

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор, Беленький Л. И.

доктор химических наук, профессор, Граник В. Г.

Ведущая организация:

Всероссийский научно-исследовательский институт химических средств защиты растений

Защита диссертации состоится "лУ " /¿¿с-'?' 2000 г. в ■/(? часов на заседании Диссертационного совета К002.62.02 по присуждению степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского Российской Академии Наук по адресу: 117913 Москва, Ленинский проспект, 47

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН

Автореферат разослан "//''>^//¿¿-^-/2000 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета кандидат химических наук Родиновская Л. А.

г~ о ¿г /1

Актуальность темы. В арсенале медицинских препаратов имеется довольно много лекарственных средств, содержащих сульфонамидные группы -БОгЖ, например, тиазидные диуретики, сульфонилмочевины, сульфаниламиды, тогда как производные диамида серной кислоты (сульфамида), содержащие фрагмент >№02М<, исследованы в значительно меньшей степени. Вместе с тем, в этом классе химических соединений выявлены вещества с противоязвенной, диуретической, противовоспалительной, фунгистатической и гербицидной активностями. Нередко эти вещества были получены как сульфоаналоги биологически активных соединений, содержащих мочевинный фрагмент ЖСОЖ, как, например, фамотидин (3-[(2-гуанидино-4-тиазолил)метщггио]-Ы-(сульфамоил)пропанамидин) - противоязвенный препарат, применяемый в медицинской практике в России. С другой стороны, известно, что би- и полициклические системы, содержащие мочевинные фрагменты, обладают широким спектром биологической активности. В частности, мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) - широко известен как дневной транквилизатор.

Поэтому синтез и исследование новых гетероциклических соединений, содержащих сульфамидные, а также сульфамидные и мочевинные фрагменты в одной молекуле, является актуальной задачей.

Целью работы являлось выяснение возможности синтеза новых би- и полициклических сульфамидов, содержащих сульфамидные, а также сульфамидные и мочевинные фрагменты в одном или нескольких циклах и изучение их физико-химических и химических свойств.

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных

задач:

1. Разработать методы получения не описанных ранее бициклических соединений с сульфамидными фрагментами в одном или в двух циклах.

2.Разработать методы получения полигетероциклических систем, содержащих сульфамидные и мочевинные фрагменты в одной молекуле.

3.Изучить физико-химические и химические свойства полученных соединений и выявить их общность и различия с би- и полициклическими бис-и полимочевинами.

4.Исследовать биологическую активность полученных соединений.

Научная новизна. На основе исследования реакции конденсации диалкилсульфамидов с глиоксалем и метилглиоксалем впервые синтезированы новые типы би- и полициклических соединений, содержащих сульфамидные фрагменты в одном или нескольких циклах: новая гетероциклическая система 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид), в которой два диоксоланотиадиазолидиновых бицикла связаны между собой С(3)-С(3') связью; а также первые представители бициклических биссульфамидов октанового ряда - 2,4,6,8-тетраметил- и 1,2,4,6,8-пентаметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксиды - полные сульфоаналоги 2,4,6,8-тетраазабицикло [3.3.0] октан-3,7-дионов.

Прослежены стереохимические особенности строения 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидов) в зависимости от природы заместителей у атомов азота этих соединений на основании данных РСА, ЯМР и ВЭЖХ.

Впервые исследованы реакции конденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с сульфамидами и амидами сульфокислот и получены, с одной стороны, не описанные ранее бициклические соединения, содержащие мочевинный и сульфамидный фрагменты в разных циклах - 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкилзамещеннные 3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды, с другой стороны, ранее неизвестные 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны), 1-алкил-5-арил- и 1,3-диалкил-4-арил(алкил)сульфонилиминоимидазолидин-2-оны.

Реакция 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с незамещенным сульфамидом и амидами сульфокислот с образованием иминной связи обнаружена впервые, поэтому предложен ее вероятный механизм.

В результате изучения реакции аминометилирования сульфамидов с 2,8-ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионами показана принципиальная возможность получения неизвестных ранее трициклических систем, содержащих один сульфамидный и два мочевинных фрагмента, - 4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010.13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и тетрациклической системы, содержащей два мочевинных и два сульфамидных фрагмента - 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетрацикло[7.7.2.07'17015'18]октадекан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.

Оценена устойчивость полученных соединений к действию кислот и ацетилхлорида. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,б,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды превращаются в 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). С помощью ПМР-спектроскопии зафиксировано образование промежуточного соединения - 1,3-диалкил-4-аминосульфонилиминоимидазолидин-2-она - и предложен вероятный механизм этого процесса.

Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза новых би- и полигетероциклических систем, содержащих сульфамидные фрагменты: 1К-2,4,6,8-тетраметш1-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксидов и 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7,7-диоксидов), а также сульфамидные и мочевинные фрагменты: 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов, 4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010'13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-

октаазатетрацикло-[7.7.2.07'17015'18]октадекан-8Д6-дион-4,4,12,12-тетраоксида.

Предложены простые способы получения не описанных ранее сульфонилиминопроизводных имидазолидин-2-онов: 4,4'-сульфонил-дииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-онов), 1-алкил-5-арил- и 1,3-диалкил-4-арил(алкил)сульфонилиминоимидазолидин-2-онов.

Разработанные синтетические подходы могут быть в дальнейшем использованы в органическом синтезе.

Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ № 9б-03-34244а.

Синтезированные соединения переданы во ВНИИХСЗР и ИМПиТМ на испытания их биологической активности. Выявлено, что 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-таа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-п-толилсульфонилиминоимидазолидин-2-он проявляют фунгицидную активность.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на Симпозиуме по органической химии (Санкт-Петербург, 1995) и IX конференции молодых ученых по органической химии и биохимии (Либлице, 1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 2 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по способам синтеза и свойствам циклических сульфамидов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит 91 страницу машинописного текста, 15 таблиц, 4 рисунка и список цитируемой литературы, включающий 139 наименований.

1.Реакщш сульфамидов с а-дикарбонильными соединениями.

К началу работы было известно, что незамещенный и монозамещенные сульфамиды в реакциях с а-дикарбонильными соединениями, в отличие от мочевин, не образуют бициклических систем. Наличие свободных ЫИг-групп в исходных сульфамидах приводит к образованию 1,2,5-тиадиазол(тиадиазолин)-1,1-диоксидов, что исключает возможность продолжения реакции с другой молекулой сульфамида с образованием второго цикла. Таким образом, было очевидно, что для бициклообразования необходимо брать такие сульфамиды, у которых приведенное выше течение реакции было бы запрещено самим строением сульфамида. Поэтому мы исследовали возможности использования Ы,>Г-диалкилсульфамидов в реакциях циклоконденсации с а-дикарбонильными соединениями. Изучение взаимодействия Ы^'-диалкилсульфамидов 1 с глиоксалем 2а показало, что в зависимости от условий проведения процесса для К,М'-диметилсульфамида 1а возможны два направления протекания реакции: во-первых, образование бициклического соединения 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксида За - полного сульфоаналога мебикара и, во-вторых, образование ранее неизвестной бисбициклической системы: 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксида) 4а. Взаимодействие N,14'-диметилсульфамида с метилглиоксалем 26 протекает аналогично с образованием 1,2,4,6,8-пентаметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]-октан-3,3,7,7-тетраоксида 36.

Для выяснения условий региоспецифичного образования того или иного типа гетероциклов было изучено влияние параметров процесса: рН среды от 1 до 9, температура от комнатной до 90 °С, продолжительность реакции от 1 до 5 часов и стехиометрические соотношения реагентов.

сьэ

>ш я2

1 а-ж

сАн

2 а,б

а)Я=Н,

б)Я=СН з

а) Я = Я = СН з,

б)Я*=Я =с 2н5,

в) Я1= СН з, я2=с2н5

г)Я = Я =С 3Н7-Н,

д)я'=Я2=С 3Н7-ИЗО,

е)Я = Я = С 4Н9-Н,

ж)II = Я - С 4Н9-ВТОР

НзС к3 СН3

.во.

ТГ

Н3С

За,б

СН,

„1

а) Я3=Н (23-25 %),

б)Я=СН3(18-20%)

К К

°2< 1Н1 >02

>Г

О'

4 а-ж

Я2

а) Я = Я 2= СН з (81-85%),

б)Я1=Я2=С 2Н5 (54-56%),

в) Я- СН з,Я2= С 2Н5 (65-67 %),

г) Я = Я ^ С 3Н7-Н (72-74 %),

д) Я1= Я С 3Н7-ИЗО (54-57 %),

е) Я - Я С 4Н9-н (71-73 %),

ж) Я*= Я ^ С 4Н9-втор (69-72 %)

Установлено, что оптимальными условиями получения За,б являются следующие параметры реакции: рН - 4-5, температура 50 °С, время - 4-5 часов и соотношение N ,14 '-диметилсульфамида с глиоксалем 2 : 1, а для образования 4 необходимо значительное снижение рН среды.

Было показано, что Ы^'-диэтилсульфамид 16 при рН 3-9 не вступает в реакцию с глиоксалем, а при рН 1-2 реакция идет по второму направлению: с небольшим выходом образуется 3,3'-би(6,8-диэтил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диаза-бицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) 46. Для М,М'-диалкилсульфамидов 1в-ж, имеющих более длинную или разветвленную углеродную цепь при атомах азота, образование 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидов) 4 становится преобладающим. Оптимальным для образования 4 является проведение реакции Г^,М'-диалкилсульфамидов с глиоксалем в соотношении 2 : 3 в концентрированной соляной кислоте при перемешивании и подогревании на начальном этапе до 30-40 'С.

Таким образом, для КГ,М'-диалкилсульфамидов основным направлением является образование бисбицикпических систем 4. Сульфоаналоги 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов образуются только из глиоксаля или метилглиоксаля с М.Ы'-диметилсульфамидом.

На основании данных ЯМР-, ИК-, масс-спектроскопии и элементного анализа невозможно было сделать выбор между 4 и альтернативной структурой 4'.

я я н3с сн3

N^/0 О к' К^-О О ^ НО о о^ОН

чХ0Х0Х>0' хохд

к'1 4, V Н3с' 5 СНз но 0 6 0 он

В литературе описан пример получения тетрациклической конденсированной системы 5 в реакции Ы,Ы'-диметилмочевины с глиоксалем, в то же время известно, что промышленный кристаллический глиоксаль представляет собой тример дигидрат строения 6. На основании этих данных соединениям 4 следовало бы по аналогии приписать тетрациклическую структуру 4'. Однако РСА, выполненный для 4ж, показал, что продукт реакции представляет собой не трижды аннелированный тетрацикл, а два бицикла, связанные между собой углерод-углеродной связью.

0(1)

Рисунок 1. Общий вид молекулы 3,3'-би[6,8-ди-(1-метилпропил)-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксида] 4ж (заместители не показаны).

На основании данных РСА установлено, что каждый бициклический фрагмент построен из цис-сочлененных тиадиазолидинового и диоксаланового циклов, а оба атома водорода при С(1) и С(Г) ориентированы внутрь "полураскрытой книги бицикла" (рис.1). Тиадиазолидиновый цикл имеет форму

уплощенного конверта - атом N(1) отклонен от среднеквадратичной плоскости S(1)N(2)C(3)C(2) на 0,25 А, а диоксолановый цикл представляет собой твист -конверт - атомы С(1) и 0(4) выступают над (0,37 А) и под (-0,18 А) плоскостью С(2)С(3)0(4).

Впервые полученные гетероциклические системы 4 являются интересными в стереохимическом отношении. Бисбициклическая структура 4 имеет четыре асимметрических центра - 1, 5, 1', 5' (рис.2)*. Атомы углерода 3 и 3' могут быть как псевдоасимметрическими, так и асимметрическими. По данным PC А атомы азота являются практически плоскими, а заместители при этих атомах разупорядочены за счет статистических или динамических факторов, поэтому эти атомы не могут рассматриваться в качестве асимметрических центров.

S R Н5С2ч10/сн3 нзС 10;с2Н5

H, R нсч8 н 2 2' H 8'СН

R \ ,Н 2

N-

ОД

/ R н ^

R / нс8 н

•N

>о2 02s4 1.

'N 6N-5T

\ R HCJ H

Н.Сг7 CH3

Q*i~N 'N k О О, = Ne I

4 il x £т * 4 ti N 9

H R НС9 H H CH S tt^V,-

Рисунок 2. Конфигурации атомов углерода 1, 3, 5, Г, 3', 5' в 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидах) 4.

Особенностью стереохимии этих систем является то, что, во-первых, конфигурация атомов С(1) - S, С(5) - R, C(l') - R и С(5') - S является строго фиксированной и не зависит от старшинства или конфигурации внешних заместителей, поскольку она целиком определяется последовательностью гетероатомов О, N, N, О в этих бициклических системах. С другой стороны, для псевдоасимметрических атомов С(3) и С(З') возможны три комбинации их конфигураций: s, г (=г, s), г, г и s, s. Последняя комбинация представлена на рисунке 2. В случае одинаковых нехиральных заместителей у атомов азота (R = Me, Et, н-Pr, изо-Рг, н-Bu), молекулы соединений 4а,б,г-е имеют плоскость симметрии и являются мезо-формами. Если же заместители у атомов азота одинаковые по строению, но хиральные (4ж), или структурно разные (4в), то продукты получаются в виде смеси диастереомерных лгезо-форм и рацематов.

'Здесь и далее будет употребляться нумерация атомов, соответствующая правилам номенклатуры.

В 4ж может иметь место 8 хиральных центров: 1, 5, 9, 10, Г, 5', 9', 10' (рис. 2). Атомы С(3) и С(З') являются псевдоасимметрическими. С учетом указанных выше особенностей, если бы имели место все три варианта конфигураций атомов С(3), С(З'), то общее число лгезо-форм и рацематов для 4ж было бы равно 24. Как видно из РСА кристаллов одной из фракций 4ж, атомы углерода С(3), С(З') имеют 5, б конфигурацию, для которой общее число диастереомерных мезо-форм и рацематов равно всего 7 - это 3 рацемата и 4 мезо-формы.

н5с2.

Н3С

о. .о

TVSj'VH, h3C-^n^n-VCH3 HIC^H NM'

H \a s/ H h „с/ H H \D s/ H H. tas/ H

o. ,0

H 'ta s/" H

H р-У- H"

0^0 O^O o^o o^o

C2H5 -CH3

I "D"

A В

мезо 1 мезо 2

С D

рацемат 1

В в

С D

рацемат 2

С D

рацемат 3

мезо 4

мезо 3

Продукт 4ж был разделен методом ВЭЖХ на семь фракций. Данные ПМР-спектроскопии этих фракций, в особенности в области протонов звена С(3)Н-С(3')Н, позволяют сделать вывод о наличии в 4ж изомеров не только с s, s конфигурациями атомов С(3) и С(З'), но и с s, г конфигурациями этих атомов. Образование диастереомеров с г, г комбинацией конфигураций атомов С(3) и С(З'), если и имеет место, то в незначительных количествах вследствие их пространственной затрудненности.

В 3,3'-би(К-метил-К'-этил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксиде) 4в атомы С(3) и С(З') являются асимметрическими, поскольку заместители у атомов азота разные. Поэтому их конфигурация будет определяться уже не конфигурацией атомов С(1), С(5) или С(Г), С(5'), когда ориентация атома водорода внутрь и вовне "полураскрытой книги бицикла" строго соответствует s и г конфигурациям С(3) и С(З'), а старшинством заместителей. Для 4в теоретически возможны две мезо-формы и четыре рацемата, из которых образование л/езо-формы 2 и рацемата 4 мало вероятно по причине пространственной затрудненности, поэтому их структуры мы не приводим.

О О

н5с2ч X

N 1чГ

оУ о

-СН3

Зч

11 )п/\' 11

0ч/0

Но%'Н о|о

N. Л

НзС- X ЧС2Н5 н5с2- X чсн:

О' о

рацемат 1

н Н

о.

\Н/°

Нзс А С2Н5 о О

мезо 1

оч/о оч/о

Н5С2ч Хх СН3 НзС\тХ .С2Н5

т,т ч NN

В-ЭД-И

N >Г

н М н

Тя

Зч

» ^ н

о|о

' о'Ло С2"5 сД

рацемат2

<3,0 Оч/р

N ^Г

офо [к

°'н 0

11 ы н

НзСГ X СНз о о

лм

0 н 0

нЖи

о о

рацемат 3

По данным ВЭЖХ этот продукт дает только 2 пика, ЯМР-спектрально, по-видимому, мезо-формы и рацематы не различимы.

В целом, найдены условия региоспецифичного направления взаимодействия глиоксаля с Ы^'-диалкилсульфамидами с образованием бициклических соединений 3 или бисбициклических систем 4, для которых прослежены стереохимические особенности в зависимости от природы и строения заместителей у атомов азота на основании данных методов РСА, ЯМР и ВЭЖХ.

2.Реакции сульфамидов с 4,5-дигидроксиимцдазолидин-2-онами.

Известно, что 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны являются промежуточными продуктами в синтезе 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов. Поскольку получить их сульфоаналоги из сульфамидов с глиоксалем,

метилглиоксалем и дифенилглиоксалем не удалось, были изучены реакции сульфамидов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами 7. Установлено, что М,М'-диметилсульфамид 1а при рН 1 и незамещенный сульфамид 1е при рН 5-6 вступают в реакцию циклоконденсации с 7, приводящую к моносульфоаналогам 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов - 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкил-З-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидам 8.

я1 I

кн

О. Л{

ын I. я1

Я^СНз, С2Н5

рН=5,50 °С 5-7 часов

0=< Т

(Я Ш^Ог

О^ н

2а

я=сн3,н

я1 я2

\ I

0=< I >02

я1

4 2 я

а)К1=СНз,

б)Я'=С2Н5

а)К'=К2=СНз (50-53%),

б)К1=С2Н5Д2=СН3 (7-9%),

в)К'=СНзД2=Н (45-49%), гЭЯ^СгНз, Я2=Н (61-63%)

Обнаружено, что в реакциях 7 с незамещенным сульфамидом при рН<5 наряду с бициклическими соединениями 8 образуются неизвестные ранее 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны) 9, и найдены условия региоспецифичното образования того или другого соединения.

Я \

ОН

H2NS02NH2

Я \

ТчГ-^

N /

'ШОг^

г-К

7а)Я=СН3, 9а)Я=СН3,

6Ж=С2Н5 б)К=С2Н5

Как оказалось, оптимальными условиями бициклообразования являются: рН - 5-6, температура 60 °С, время 0,5 часа, тогда как для получения сульфонилдииминопроизводных 9 при той же температуре и времени проведения реакции необходимое значение рН < 1 (выходы 9 40-45%).

Образование двойной связи С=К в реакциях 7 с соединениями, содержащими аминогруппу, является необычным для 4,5-дигадроксиимидазолидин-2-онов и обнаружено впервые.

Таким образом, показано, что взаимодействие 7 с сульфамидами протекает региоспецифично в зависимости от строения 1 и условий реакции с образованием бициклов 8 или сульфонилдииминопроизводных имидазолидин-2-онов 9.

З.Реакции амидов сульфокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

Чтобы оценить, насколько общей является новая реакция образования иминопроизводных для 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с сульфамидами, мы ввели в эту реакцию также амиды сульфокислот 10. Взаимодействие 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с бензол-, толуол-, метан- и этансульфонамидами приводит к 4(5)-арил(алкил)-

сульфонилиминоимидазолидин-2-онам 11. Выходы 11а-е - 50-95%.

к Т

т^-'Ч

он

ОН

а)К=Я1=СНз

б)К=К'=С2Н5

+ Нг^ОгИ.

а)Я2=СН3

б)Я2=С2Н5 вЖ2=С6Н5 г)к2=С6Н4СН3-п

Я \

N"4

Я 11

а)К=К'=К2=СН3,

б)К=К1=К2=С2Н5,

в)К=К1=СН3, К2=С6Н5,

г)а=я1=снз, К2=С6Н4СН3-п, ДЖ=К'=С2Н5, Я2=СбН5, е)К=К1=С2Н5, 112=С6Н4СН3-п

1-алкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны 7в и 7г выделить из реакционной массы не удалось, поэтому их без выделения в виде технического продукта использовали далее в реакции с п-толуолсульфонамидом, чем отчасти можно объяснить более низкие выходы 1-алкил-5-арилсульфонилиминоимидазолидин-2-онов 11ж и Из (15-20%).

кн2

ин

рН=5,50 °С

2 часа

О^ Н

оК

к^он

ОН

Юг

н \

Я1

Я1=СНз,

с2н5

2а

в)К1=СНз,

г)Я1=С2Н5

ж)К1=СНз, К2=С6Н4СН3-пара,

з)^=0^5, К2=С6Н4СН3-пара

В реакции 1-алкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с п-толуолсульфонамидом из возможных изомеров были получены только 11ж и Из, в которых связь С=Ы образует атом углерода, соседний с атомом азота, имеющим алкильный заместитель. Строение соединений 11ж и Из подтверждено с помощью ЯМР-спектроскопии методом двойного резонанса. При облучении сигнала N11 удается подавить расщепление сигнала протонов циклической СН2-группы, что доказывает наличие фрагмента Н>1-СН2 в молекуле.

Таким образом, конденсация незамещенного сульфамида и амидов сульфокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами является новой достаточно общей реакцией, приводящей к иминопроизводным 9 и 11. Поэтому представлялось интересным изучить химизм этого процесса.

Известно, что 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны в кислой среде превращаются в гидантоины. Поэтому мы не исключали возможности, что и реакция образования иминопроизводных может проходить через гидантоины. Мы попытались получить имин Иг из 1,3-диметилгидантоина 12 и п-толуолсульфонамида. Оказалось, что в отсутствие сульфонамида 1,3-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-он 7а в условиях реакции образования имина действительно превращается в 1,3-диметилгидантоин 12, чем, в частности, можно объяснить невысокие (40-45%) выходы 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-онов). Тем не менее, получить 1,3-диметил-4-п-толилсульфонилиминоимидазолидин-2-он Иг из 1,3-диметилгидантоина, образовавшегося в условиях реакции или заранее синтезированного, не удалось даже в следовых количествах, что зафиксировано методом ТСХ.

СНз I

окТ -

СН3

СНз N.

■О

СН3 7а

К'

СН3

-О

К-^К-З-РИМе-р II О

СН3

12 Иг

На основании этих результатов можно утверждать, что гидантоин не является интермедиатом в данной реакции. По совокупности полученных результатов и литературных данных по механизмам образования гидантоина и 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов из 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов мы предположили два вероятных пути протекания реакции в условиях кислотного катализа:

о=<

Ч Н

-ОН

-он

-Н20

-н2о

-он

я \ Н

n 1 ^богя.

р н 1 к Н

=<х

N /

Я н

-Н+ '

оК

И'

-он

NS02Rl Б Н

^ Н

N ^НБОгЯ, *Е Н

-ТГ

"ЫШОЛ

П н

Образующийся в результате дегидратации 7 карбокатион А конденсируется с молекулой сульфонамида, а возникающий интермедиат В снова подвергается дегидратации в карбокатион С. Далее либо перенос протона (с образованием катиона Е) предшествует депротонированию, либо депротонирование, приводящее к сульфонилиминоимидазолону Б, предшествует переносу протона, что в любом случае приводит к образованию 11. В ходе реакции с сульфонамидами 1-алкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов 7в,г могут образоваться два карбокатиона А и А'. Катион А более устойчив за счет

индуктивного влияния алкила у соседнего атома азота и, по-видимому, только он реагирует с аминогруппой сульфамида, чем объясняется региоспецифичное образование 11 ж и Из.

Я Я

.он

°=<Дн чХ

1 ОН I н

н н

А А'

Таким образом, впервые обнаруженная реакция образования сульфонилиминопроизводных 9 и И имеет достаточно общий характер, что позволило разработать простые методы получения новой группы соединений -4(5)-арил(алкил)сульфонилиминоимидазолидин-2-онов. Предложен вероятный механизм этого процесса.

4.Реакции сульфамидов с 2,8-ди- и 2,4,6,8-тетра(гцдроксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионами.

В последнее время в литературе появились данные об ингибировании ВИЧ-1-протеазы 7- и 8-членными циклическими сульфамидами и мочевинами. Реакция сульфамидов с гидроксиметильными производными 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октандионов могла бы привести к синтезу нового типа три- и тетрациклических соединений, содержащих 8-членные циклы с сульфамидными фрагментами.

С этой целью в реакцию аминометилирования сульфамидов вводили как 2,8-ди(гидроксиметил)-4,6-диметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион 13, так и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион 15. Конденсация незамещенного и N, N' - дим ети л сул ь ф ами до в с 13 приводит к образованию неизвестных ранее трициклических систем, содержащих один сульфамидный и два мочевинных фрагмента, - 9,11-диметил-4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010'13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов 14. Реакция идет при кипячении в метаноле или изопропаноле в присутствии соляной кислоты.

Н Н

1МН2 О^.Н (СН20)П,

0=У у рН=1 , 0==У у \=о МеОНДгСОь

\ 90°С, 1ч. -М^^М кипячение, 1ч

N11 гг^Н N N

, О Н | |

сн3 сн3 сн3

ОН НО

о. у0 V"

/ \ N---N

( ( )

^к ^Г к=н,сн3 ' ЧХ >=0

/ \ , СН3 СНз СНз СНз

13 14а) 11= Н,

б)Я=СН3

Аналогично, конденсация М,М'-диметилсульфамида 1а с 15 в воде при 90 °С и рН 1 (НС1) приводит к тетрациюшческой системе, содержащей два сульфамидных и два мочевинных фрагмента, - 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-окгаазатетрацикло[7.7.2.0.7'17015'18]октадекан-8,16-дион-4,4,12, 12-тетраоксиду 16.

Н Н

КН2 N__-А

0=/ , Т рн=1 , 0 / \ (СН20)п,К,С0ч

\т,т ^ 90°С, 1ч. \ / н20,90 °С, 1ч

Н Н

НзС, С1Г3

ОН НО N N

< ) ( )

0=< Т >=0 0=< у

( ) < )

ОН но

Н3с 0Ач0 СНз

С помощью методов ЯМР-спектроскопии оказалось невозможно подтвердить или опровергнуть альтернативную структуру 16'

Получить кристаллы соединения 16 для РСА не удалось. Структура 16 была приписана этому соединению на основании расчета наименьшей конформационной энергии с помощью программы ММ2 для 16 и 16' - 107 и 151 ккал/моль, соответственно.

Таким образом, в результате аминометилирования сульфамидов 2,8-ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионами разработаны методы получения три- и тетрациклических систем, содержащих сульфамидные и мочевинные фрагменты в циклах.

У замещенных 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окган-3,7-дионов был обнаружен своеобразный комплекс физико-химических свойств, с которым, в известной степени, связывают их физиологическую активность. В частности, их хорошая растворимость как в воде, так и в органических растворителях, способность к комплексообразованию с солями многих биометаллов - в том числе кальция. В связи с этим мы исследовали свойства некоторых полученных соединений, в особенности сульфоаналогов тетраазабицикло[3.3.0]октандионов.

Изучение их физико-химических свойств проводилось по ряду направлений: определена растворимость полученных соединений в воде и некоторых органических растворителях, исследованы их гидролитические свойства и способность к комплексообразованию с солями кальция.

Растворимость соединений, содержащих сульфамидный фрагмент, оказалась гораздо ниже, чем у тетраазабицикло[3.3.0]октандионов (см. табл. 1).

16'

5.Свойства полученных соединений.

Таблица 1. Растворимость соединений За, 4а, 8а и 9а в воде и некоторых органических растворителях по сравнению с мебикаром (2,4,6,8-тераметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионом) 17.

№ соединения Растворимость, % (19 °С)

Н20 СН3ОН (СН3)2СО СНС13 СН2С12

17 54,70 22,50 9,05 25,15

За 0,13 1,10

4а 0,00 0,06 0,09 0,05 0,36

8а 0,54 0,37 0,28 0,97

9а 0,001

Показано, что в отличие от 2,4,6,8-тетраалкил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов, полученные 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксид За, 3,3'-би(б-метил-8-этил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) 4в и 2,4,6,8-тетраметил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксид 8а не образуют комплексов с солями кальция в условиях, описанных для теграазабицикло [3.3.0} октандионов.

Изучена способность полученных типов соединений: 3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксидов 3, 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидов) 4, З-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окган-7-он-3,3-диоксидов 8, 4,4'-сульфонилдиимино-бис(1,3-диалкилимидазолидин-2-онов) 9 и 1,3-диалкил-4-арил-сульфонилиминоимидазолидин-2-онов 11 к гидролитическому распаду в кислой среде с выделением сульфамидного фрагмента. Известно, что тетраазабицикло[3.3.0]октандионы достаточно устойчивы к кислотному гидролизу. Например, мебикар при употреблении внутрь выводится из организма без изменений, при кипячении в 25% серной кислоте полностью гидролизуется за 51 час. Для 0,5 М растворов За и 8а в серной кислоте при прочих равных условиях время полного гидролитического распада составило 3 и 5 часов, соответственно. Следует также учесть, что соединения 3, 4, 9, и 11 не сразу растворяются при нагревании в серной кислоте, из-за чего может увеличиваться время шдролиза. Скорость процесса и качественный состав гидролизатов изучен

методами ТСХ и ПМР-спектроскопии. Основные продукты гидролиза мебикара 17 - 1,3-диметилмочевина и 1,3-диметилгидантоин. Аналогично, для соединений 8а, 9а и 11в,г основные продукты гидролиза идентифицированы как 1,3-диметилгидантоин и соответствующий сульфамид. Для За и 4а основным продуктом гидролиза является N ,М' -диметил сульфамид. Очевидно, что сульфоаналоги мебикара За, 8а менее устойчивы к кислотному гидролизу и для их распада не требуется таких жестких условий. Поэтому было изучено действие кислот при рН=1 на 8в, г.

Под действием соляной или трифторуксусной кислот в 8в, г легко расщепляется цикл, содержащий сульфамидный фрагмент. Довольно неожиданно оказалось, что продуктами этого превращения при рН=1 являются 4,4'-сульфонидцииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны) 9а,б и сульфамид.

и н к к я

II I I I

20=( Т >02-Н-► 0=^ 1 О Г ^=0 20=( 1 +№N>25 02

II I II I I и

ЯН я о и я

8в)Я=СНз, 9а)Я=СНз, 12а)К=СН3,

г)К=С2Н5 б)Я=С2Н5 б)Я=С2Н5

Установлено, что оптимальными условиями для такого превращения являются: рН=1, 1=60 "С, а время, необходимое для достижения максимального выхода 9 (70%), составляет 0,5-1 час. Увеличение кислотности среды, температуры и продолжительности реакции приводит к распаду имина 9 до 1,3-диалкилгидантоина 12 и сульфамида.

За ходом реакции следили методами ТСХ и ПМР-спектроскопии. В качестве субстрата для ПМР-спектроскопического исследования было выбрано соединение 8г, о скорости превращения которого можно было судить по уменьшению в ПМР-спектрах интегральной интенсивности синглета мостиковых СН-СН протонов, 5 5.31 м.д.

В диметилсульфоксиде в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре 30 °С 8г превращается в имин 96 на 50% за 1 час. Показано, что при постоянной концентрации протонов реакция имеет псевдопервый порядок, эффективная к=7,92х10"3 мин-1.

I (мин)

В ПМР-спектрах практически сразу появляется синглет от протонов циклической СН2-группы имина 96 в области 5 4.47 м.д., который увеличивается с течением времени. Кроме того, удалось зафиксировать еще один синглет в области 5 4.58 м.д., интенсивность которого слабо меняется на протяжении всего времени реакции и исчезает практически одновременно с сигналом исходного соединения. Мы полагаем, что этот сигнал относится к кольцевым протонам СН2 промежуточного 1,3-диэтил-4-аминосульфонилиминоимидазолидин-2-она II и предлагаем следующий вероятный механизм реакции, по ряду стадий аналогичный механизму образования 9 и 11 из 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и сульфонамидов.

н5с2 / \

Н3С2 н

8г

БОГ

"5С2 Н Д 0=< ^ ,802

Ы' Н5С2

"И \

Н5с2 н

0=<

Н5с2

К502\ТН2 Н

н5с2

к^н

о=<Х

И' Н5С2

Ы802Ш2 Н

Н5С2 н

Н5С2

Н5с2

Н5С2

'ШО^ Н2

с2н5

Н5С2

N Н5С2

М502МН

-Н2К502№12

Н3С2—N

О С2н5

н5с2 н С2Н5

Н5С2 н С2Н5

X >=0

-Н

Н5с2

С2Н5

N^N80^ Н5с2 £

х>=0

с2н5

Н5Ч2 н Н Я2"5 н5с2 с2н5

Ацилирование ацетилхлоридом 8г также привело к получению 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диэтилимидазолидин-2-она) 96 с выходом 50%. Из реакционной массы было выделено также небольшое количество Ы-(1,3-диэтил-2-оксо-4-илиденаминосульфонил)ацетамида 18, что подтверждено масс- и ПМР-спектрами. Очевидно, что под действием ацетилхлорида в 6,8-диэтил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиде идет распад цикла с сульфамидным фрагментом аналогично описанному выше превращению под действием кислот, а выделение >1-(1,3-диэгал-2-оксо-4-илиденаминосульфонил)-ацетамида служит подтверждением предложенной схемы этого превращения.

н с2н5 с2н5 с2н5

Ii I I

О N^-N N— ^-N

t y=o ^^u. 0={ l ° j + rnhso2nhr'

n^N N-^N-S-N^-N ^^

H 8r C2H5 C2H5 96 0 C2HS

c2h5 +

»kX »

n ^n—s—NHCOCH3 I II

C2H5 18 0

Таким образом, изучение физико-химических и химических свойств ряда полученных соединений показало, что их растворимость в воде и органических растворителях значительно ниже, а реакционная способность в реакциях гидролитического разложения и ацилирования выше, чем у аналогичных тетраазабицикло[3.3.0]октандионов. Такое различие в свойствах не позволяет рассчитывать на полную аналогию в физиологической активности с тетраазабицикло[3.3.0]октандионами.

Более 10 синтезированных в работе веществ были направлены на обследование фунгицидной, антгельминтной, первичной психотропной активностей и острой токсичности во ВНИИХСЗР и ИМПиТМ и получены первые результаты, говорящие о фунгицидной активности некоторых из них. Выявлено, что 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-п-толилсульфонил-иминоимидазолидин-2-он проявляют фунгицидную активность по отношению к Fusarium oxysporum и Fusarium graminearum, вызывающим плесневение семян сельскохозяйственных культур.

Выводы.

1.Изучены реакции сульфамидов с а-дикарбонильными соединениями: глиоксалем, метилглиоксалем, дифенилглиоксалем, а также с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и 2,8-ди- и 2,4,6,8-

тетра(гидроксиметил)производными 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октандионов. В результате обнаружены новые типы реакций и получен ряд ранее не описанных соединений, в том числе три новые гетероциклические системы.

1.1. Установлено, что взаимодействие К,К'-диалкилсульфамидов с глиоксалем приводит к образованию новой бисбициклической системы - 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидов), -строение которой подтверждено рентгеноструктурно. Прослежены стереохимические особенности этой гетероциклической системы в зависимости от природы и строения заместителей у атомов азота этих соединений на основании данных методов ЯМР, РСА и ВЭЖХ.

1.2.Впервые показано, что Ы^'-димстилсульфамид с глиоксалем и метилглиоксалем образует бициклические соединения - 2,4,6,8-тетра- и 1,2,4,6,8-пентаметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксиды, являющиеся дисульфоаналогами 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов.

1.3.Разработаны синтетические подходы к получению би-, три- и тетрагетероциклических соединений, содержащих сульфамидные и мочевинные фрагменты в различных сочетаниях: 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов, 9,11-диметил-4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010'13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетрацикло[7.7.2.0.7'17015-18]окта-декан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.

1.4.Найдено, что конденсация незамещенного сульфамида и амидов сульфокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами является новой реакцией, приводящей к образованию не описанных в литературе производных имидазолидин-2-онов: сульфонилдииминобис- и алкил(арил)сульфонилимино имидазолидин-2-онов, соответственно. Предложен вероятный механизм этой реакции.

2.Изучены некоторые физико-химические и химические свойства ряда полученных соединений, в результате выявлено, что в реакциях гидролитического разложения и ацилирования реакционная способность сульфамидосодержащих соединений выше, чем у аналогичных 2,4,6,8-тетраазабицикло [3.3.0] октандионов.

3. Более 10 полученных соединений переданы во ВНИИХСЗР и ИМПиТМ на испытания биологической активности. Установлено, что 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-п-толилсульфонилиминоимидазолидин-2-он проявляют фунгицидную активность.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Газиева, Галина Анатольевна

I. ВВЕДЕНИЕ 3

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СУЛЬФАМИДЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ 7

1.Строение и физико-химические свойства сульфамида 8

2.Синтез гетероциклов, содержащих сульфамидный фрагмент 12

3.Свойства циклических сульфамидов 24

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и свойства новых гетероциклических систем на основе производных сульфамида"

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

В арсенале медицинских препаратов имеется довольно много лекарственных средств, содержащих сульфонамидные группы -БС^^К, например, тиазидные диуретики, сульфонилмочевины, сульфаниламиды, тогда как производные диамида серной кислоты (сульфамида), содержащие фрагмент ЖБС^Ж, исследованы в значительно меньшей степени. Вместе с тем, в этом классе химических соединений выявлены вещества с противоязвенной, диуретической, противовоспалительной, фунгистатической и гербицидной активностями. Нередко эти вещества были получены как сульфоаналоги биологически активных соединений, содержащих мочевинный фрагмент >1ЧС(Ж<, как, например, фамотидин (3-[(2-гуанидино-4-тиазолил)-метилтио]-К-(сульфамоил)пропанамидин) - противоязвенный препарат, применяемый в медицинской практике в России. С другой стороны, известно, что би- и полициклические системы, содержащие мочевинные фрагменты, обладают широким спектром биологической активности. В частности, мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) - широко известен как дневной транквилизатор.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:

3. Изучить физико-химические и химические свойства полученных соединений и выявить их общность и различия с би- и полициклическими бис- и полимочевинами.

4. Исследовать биологическую активность полученных соединений.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

На основе исследования реакции конденсации 1Ч,]Ч'-диалкил-сульфамидов с глиоксалем и метилглиоксалем впервые синтезированы новые типы би- и полициклических соединений, содержащих сульфамидные фрагменты в одном или нескольких циклах: новая гетероциклическая система 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид), в которой два диоксоланотиадиазолидиновых бицикла связаны между собой С(3)-С(3') связью; а также первые представители бициклических биссульфамидов октанового ряда - 2,4,6,8-тетраметил- и 1,2,4,6,8-пентаметил

3.7-дитиа- 2,4,6,8 -тетраазабицикло [3.3.0] октан- 3,3,7,7-тетраоксиды - полные сульфоаналоги 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов.

Впервые исследованы реакции конденсации 4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-онов с сульфамидами и амидами сульфокислот и получены, с одной стороны, не описанные ранее бициклические соединения, содержащие мочевинный и сульфамидный фрагменты в разных циклах - 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкилзамещеннные 3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды, с другой стороны, ранее неизвестные 4,4'-сульфонил-дииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны), 1-алкил-5-арил- и 1,3-ди-алкил-4-арил(ал1сил)сульфонилиминоимидазолидин-2-оны.

В результате изучения реакции аминометилирования сульфамидов с

2.8-ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионами показана принципиальная возможность получения неизвестных ранее трициклических систем, содержащих один сульфамидный и два мочевинных фрагмента, - 4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010'13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и тетрациклической системы, содержащей два мочевинных и два сульфамидных фрагмента - 3,5,11,13-тетраметил-4Д2-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-о1сгаазатетрацикло[7.7.2.07'17015'18]октадекан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.

Оценена устойчивость полученных соединений к действию кислот и ацетилхлорида. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды превращаются в 4,4'-сульфонилдииминобис( 1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). С помощью ПМР-спектроскопии зафиксировано образование промежуточного соединения - 1,3-диалкил-4-аминосульфонилиминоимидазолидин-2-она - и предложен вероятный механизм этого процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Разработаны препаративные методы синтеза новых би- и полигетероциклических систем, содержащих сульфамидные фрагменты: 1Я-2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксидов и 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7,7-диоксидов), а также сульфамидные и мочевинные фрагменты: 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов, 4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010>13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и 3,5,11,13-тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетрацикло[7.7.2.07'17015'18]октадекан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.

1,3-диалкил-4-арил(алкил)сульфонилиминоимидазолидин-2-онов.

Разработанные синтетические подходы могут быть в дальнейшем использованы в органическом синтезе.

Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ № 96-03-34244а.

Синтезированные соединения переданы во ВНИИХСЗР и ИМПиТМ на испытания их биологической активности. Выявлено, что 3,3'-би(6,8-диметил

2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-п-толилсульфонилиминоимидазолидин-2-он проявляют фунгицидную активность.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по способам синтеза и свойствам циклических сульфамидов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит 91 страницу машинописного текста, 15 таблиц, 4 рисунка и список цитируемой литературы, включающий 139 наименований.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

Изучены реакции сульфамидов с а-дикарбонильными соединениями: глиоксалем, метилглиоксалем, дифенилглиоксалем, а также с 4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-онами и 2,8-ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)производными 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октандионов. В результате обнаружены новые типы реакций и получен ряд ранее не описанных соединений, в том числе три новые гетероциклические системы.

1.1. Установлено, что взаимодействие N,14'-диалкилсульфамидов с глиоксалем приводит к образованию новой бисбициклической системы -3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-ди-оксидов), строение которой подтверждено методом РСА. Прослежены стереохимические особенности этой гетероциклической системы в зависимости от природы и строения заместителей у атомов азота этих соединений на основании данных методов ЯМР, РСА и ВЭЖХ.

1.2.Впервые показано, что М,№-диметилсульфамид с глиоксалем и метилглиоксалем образует бициклические соединения - 2,4,6,8-тетра- и 1,2,4,6,8-пентаметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксиды, являющиеся дисульфоаналогами 2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0] октан-3,7-дионов.

3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов, 9,11-диметил

4-тиа-1,3,5,7,9,11-гексаазатрицикло[5.5.1.010'13]тридекан-8,12-дион-4,4-диоксидов и 3,5,11,13 -тетраметил-4,12-дитиа-1,3,5,7,9,11,13,15-октаазатетра-цикло[7.7.2.0.7'17015'18]окта-декан-8,16-дион-4,4,12,12-тетраоксида.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Газиева, Галина Анатольевна, Москва

1. L.F.Audrieth, M.Sveda, H.H.Sisler, M.J.Butler. Chem. Rev., 1940, 26, 49

2. A.Dorlars. In Methoden der Organischen Chemie (Houben Weyl). Bd XI/II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1958. S.643

3. F.L.Scott, W.J.Spillane. Mech. React. Sulfur Compd., 1968, 2, 133

4. W.J.Spülane, F.L.Scott. Mech. React. Sulfur Compd., 1970, 5, 59

5. A.Lawson, R.B.Tinkler. Chem. Rev., 1970, 70, 593

6. W.J.Spillane. Int. J. Sulfur Chem., 1973, 8, 469

7. H.Petersen. Synthesis, 1973, 243

8. E.Fluck, W.Haubold. In Gmelin Handbuch der Anorganische Chemie. New Supp. Ser. Bd 32. (Eds. M.Becke, H.Bitterer). Springer-Verlag, 1977

9. R.Appel, J.Kohnke. In Methods of Chemistry. Vol. 7 (Part В). (Ed. F.Körte). Academic Press, New York, 1978. P. 744

10. K.K.Andersen. Comprehensive Organic Chemistry. Vol. J.(Ed. J.D.Neville). Pergamon Press, Oxford, 1979. P. 363

11. G.A.Benson, W.J.Spillane. Chem. Rev., 1980, 80, 151 12.S.D.McDermott, W.J.Spillane. Org. Prep. Proc. Intl., 1984, 16, 49

12. V.J.Aran, P.Goya, C.Ochoa. Adv. Heterocycl. Chem., 1988, 44, 81

13. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Т. 1. Торсинг, Харьков, 1997. С. 286.

14. P.Ahuja, J.Singh, M.B.Asthama, V.Sardana, N.Anand. Indian J. Chem., Sect.B, 1989, 28, 1034

15. C.-H.Lee, H.Kohn. J. Pharm. Sei., 1990, 79, 716

16. Пат. 5541168 США, 1996; РЖХим., 1999, 30198П

17. Пат. 501568 Европа, 1992; Chem. Abstr., 1993, 118, 6977

18. J.L.Castro, R.Baker, A.R.Guiblin, S.C.Hobbs, M.G.N.Russell, M.S.Beer, J.A.Stanton, K.Scholey, RJ.Hargreaves, M.I.Graham, V.G.Matassa. /. Med. Chem., 1994, 37, 3023

19. W.C.Groutas, R.Kuang, RVenkataraman. Biochem. and Biophys. Res. Commun., 1994, 198, 341

20. A.Castro, A.Martinez, I.Cardelus, J.Llenas. In Vlllth Spanish Symposium on Therapeutical Chemistry, Salamanca, 1993. P. 43

21. P.Goya, R.Nieves, C.Ochoa. Rev. R. Acad. Sci., 1984, 78, 373, Chem. Abstr., 1986, 104, 207234

22. Пат. 5506355 США, 1996; Chem. Abstr., 1996, 125, 34038

23. P.K.Jadhav, F.J.Woerner. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6383

24. P.O.Chastenet, J.Buxeraud. /. Lyon Pharm., 1997, 48, 305

25. V.Ordeanu, M.Ionica, A.Andries. Farmacia, 1997, 45 (5), 63; Chem. Abstr., 1998, 128, 228383

26. Пат. 62183450 Япония, 1987; Chem. Abstr., 1988, 108, 29358

27. Пат. 1113758 Китай, 1995; Chem. Abstr., 1996, 124, 325421

28. Пат. 10203902 Япония, 1998; Chem. Abstr., 1998, 129, 171855

29. Пат. 5753599 США, 1998; Chem. Abstr., 1998, 129, 17272

30. Пат. 4208535 Германия, 1992; Chem. Abstr., 1993, 118, 61519 32.I.Alkorta, P.Goya, C.Nombela, R.Medina, C.Perez-Martin. Arzneim-Forsch,1991, 41, 264; Chem. Abstr., 1991, 115, 8744

31. G.Hamprecht, K.-H.Konig, G.Stubenrauch. Angew. Chem., 1981, 93, 151

32. Пат. 549079 Европа, 1993; Chem. Abstr., 120, 298645

33. Пат. 2213145 Великобритания, 1989; Chem. Abstr., 1990, 112, 55921

34. F.A.Davis, J.P.McCauley Jr., M.E.Harakal. J. Org. Chem., 1984, 49, 1465

35. F.A.Davis, O.D.Stringer, J.P.McCauley Jr. Tetrahedron, 1985, 41, 4747

36. F.A.Davis, J.P.McCauley Jr., S.Chattopadhyay, M.E.Harakal, J.C.Towson, W.H.Watson, I.Tavanaiepour. J. Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 3370

37. C.-H.Lee, J.D.Korp, H.Kohn. Org. Chem., 1989, 54, 3077

38. P.Goya, A.Martinez, M.L.Jimeno. /. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1990, 783

39. T.Breining, A.R.Cimpoia, T.S.Mansour, N.Cammack, P.Hopewell, C.Ashman. Heterocycles, 1995, 41, 87

40. C.-H.Lee, H.Kohn. J. Org. Chem., 1990, 55, 6098

41. Е.Н.Прилежаева. В кн. Получение и свойства органических соединений серы (Под. ред. Л.И.Беленького). Химия, Москва, 1998. С. 115

42. A.E.Reed, P.von Rague Schleyer. J. Amer. Chem. Soc., 1990, 112, 1434 45.0.Mo, J.L.G.De Paz, M.Yanez, I.Alkorta, J.Elguero, P.Goya, I.Rozas. Can. J.

43. Chem., 1989, 67, 2227 46.J.G.Angyan, C.Bonnelle, R.Daudel, A.Kucsman, I.G.Csizmadia. THEOCHEM, 1988, 42, 273

44. J.Elguero, P.Goya, A.Martinez, I.Rozas, O.Mo, J.L.G.De Paz, M.Yanez. J.

45. Phys. Org. Chem., 1990, 3, 470 48.I.Alkorta. Theor. Chim. Acta, 1994, 89, 1

46. I.Alkorta, C.Garcia-Gomez, J.A.Paez, P.Goya. J. Phys. Org. Chem., 1996, 9, 203

47. I.Rozas. Int. J. Quantum Chem., 1997, 62, 477

48. F.Belaj, C.Kratky, E.Nachbaur, A.Popitsch. Monatsh. Chem., 1987, 118, 427

49. R.M.Ibberson. J. Mol. Struct., 1996, 377, 171

50. К.С.Сулайманкулов. Соединения карбамида с неорганическими солями. Илим, Фрунзе, 1971. С. 7;224

51. V.de Zea Bermudez, G.Lucazeau, L.Abello, C.Poinsignon. /. Mol. Struct., 1993, 297, 185

52. V.de Zea Bermudez, G.Lucazeau, L.Abello, C.Poinsignon. /. Mol. Struct., 1993, 301,7

53. A.Popitsch. Monatsh. Chem., 1982, 113, 529

54. G.Fraenkel, A.Chow, J.Gallucci, S.Q.A.Rizvi, S.C.Wong, H.Finkelstein. J.Am. Chem.Soc., 1986, 108, 533958J.Elguero, P.Goya, I.Rozas, J.Catalan, J.L.G.De Paz. THEOCHEM, 1989, 53, 115

55. Г.Беккер, В.Бергер, Г.Домшке и др. Органикум. Практикум по органической химии. Т.2. Мир, Москва, 1979. С. 260; (Organikum. Organisch-chemisches Grundpraktikum. В.2. VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1976.)

56. К.Д.Неницеску. Органическая химия. T.l. Изд-во иностр. литературы, Москва, 1962. С. 813

57. E.Nachbaur, A.Popitsch. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1973, 12, 339

58. В.А.Пальм. Основы количественной теории органических реакций. Химия, Ленинград, 1967. С. 164

59. P.Goya, C.Ochoa, I.Rozas, A.Alemany, M.L.Jimeno. Magn. Reson. Chem., 1986, 24, 444

60. P.S.Beiton, J.D.Woollins. Magn. Reson. Chem., 1986, 24, 1080

61. T.Esser, A.E.Karu, R.F.Toia, J.E.Casida. Chem. Res. Toxicol., 1991, 4, 162

62. J.Dusemund, T.Schurreit. Arch. Pharm., 1986, 319, 82667J.Dusemund, T.Schurreit. Arch. Pharm., 1987, 320, 534

63. С.-H.Lee, H.Kohn. Heterocycles, 1988, 27, 2581

64. J.B.Wright, J. Org. Chem., 1964, 29, 1905

65. R.N.Goyal, S.Bhargava. Curr. Sei., 1989, 58, 287

66. A.Castro, A.Martinez. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1994, 1561

67. A.Alberola, J.M.Andres, A.Gonzalez, R.Pedrosa, M.Vicente. Synthesis, 1991, 355

68. C.-H.Lee, H.Kohn. /. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 2107

69. P.Christjanson, K.Siimer, ALaht, H.Oja. Tallinna Tehnikaulik. Toim, 1992, 731, 10; Chem. Abstr., 1994, 120, 299913

70. K.Siimer, H.Oja, P.Christjanson, ALaht. VTT Symp., 1992, 133, 332; Chem. Abstr., 1993, 118, 170890

71. G.Schwenker, H.Guo. Arch. Pharm., 1993, 326, 45

72. А.А.Бакибаев, Р.Р.Ахмеджанов, А.Ю.Яговкин, Т.П.Новожеева, В.Д.Филимонов, А.С.Саратыков. Хим.- фарм. журн., 1993, 27(6), 29

73. F.M.Abd El Latif. Asian J. Chem., 1993, 5, 184; ; Chem. Abstr., 1993, 118, 124488

74. R.Glinka, K.Walczynski, M.I.Grabowski, A.Stepien. Pol. J. Chem., 1991, 65, 2053

75. Пат. 5206362 США, 1993; Chem. Abstr., 1993, 119, 160330

76. Пат. 545696 Испания, 1986; Chem. Abstr., 1987, 107, 39870

77. V.J.Aran, J.RRuiz, E.Davila, I.Alkorta, M.Stud. Liebigs Ann. Chem., 1988, 337

78. Пат. 547443 Испания, 1987; Chem. Abstr., 1988, 108, 6031

79. I.Alkorta, V.J.Aran, A.G.Bielsa, M.Stud. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1988, 1271

80. I.Alkorta, V.J.Aran, E.Davila, J.R.Ruiz, M.Stud. Liebigs Ann. Chem., 1989, 1135

81. V.J.Aran, A.G.Bielsa, J.R.Ruiz, M.Stud. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 , 1986, 643

82. Пат. 559863 Испания, 1987; Chem. Abstr., 1988, 109, 129066 88J.Elguero, P.Goya, R.Nieves, C.Ochoa, C.Rodellas, M.Martinez-Ripoll,

83. S.Garcia-Blanco. /. Chem. Res., (S), 1988, 94

84. Пат. 6242978 Япония, 1986; Chem. Abstr., 1987, 107, 39852

85. Пат. 6242975 Япония, 1986; Chem. Abstr., 1987, 107, 39853

86. М.Нааке, B.Schummelfelder. Synthesis, 1991, 753

87. В.Аникин, Л.Г.Гареева, И.Е.Членов, В.А.Таратаковский, Ю.Т.Стручков, В.С.Кузьмин, Ю.Н.Бурцев. Изв. АН СССР. Сер. хим., 1989, 1812

88. G.A.Hanewacker, Z.Mester, B.Unterhalt. Arch. Pharm., 1993, 326, 497

89. M.Knollmuller, R.FauB. Monatsh. Chem., 1985, 116, 1027

90. M.Knollmuller, P.Kosma. Monatsh. Chem., 1985, 116, 1141

91. M.Knollmuller, P.Kosma. Monatsh. Chem., 1985, 116, 1321

92. G.W.Muller, G.E.DuBois. /. Org. Chem., 1989, 54, 4471

93. P.Goya, A.Martinez, C.Ochoa, M.Stud, M.L.Jimeno, C.Foces-Foces, F.H.Cano, M.Martinez-Ripoll. Tetrahedron, 1985, 41, 3105

94. A.Herrero, C.Ochoa, M.Stud, F.Florencio, I.Hernandes-Fuentes, C.Abdradelo, J.L.G.De Paz. J. Org. Chem., 1989, 54, 5025

95. P.Goya, A.Martinez, M.L.Jimeno, W.Pfleiderer. Liebigs Ann. Chem., 1987, 961

96. J.Elguero, P.Goya, A.Martinez. Heterocycles, 1989, 29, 245

97. C.-H.Lee, Y.S.Chung, B.Y.Chung. Bull. Korean Chem. Soc., 1993, 14, 592; Chem. Abstr., 1994, 120, 163925

98. ЮЗ.С.-S.Lee, S.H.Kim, C.-H.Lee. J. Korean Chem. Soc., 1997, 41, 677; Chem. Abstr., 1998, 128, 88869

99. G.Faleschini, E.Nachbaur, F.Belaj. Phosphorus, Sulfur, Silicon Relat. Elem., 1992, 65, 147

100. I.Alkorta, P.Goya, AJ.Paez. Heterocycles, 1991, 32, 279

101. L.R.R.Wang, T.Benneche, K.Undheim. Acta Chem. Scand., 1990, 44, 726

102. M.V.Mirifico, J.A.Caram, E.J.Vasini. Electrochim. Acta, 1991, 36, 167

103. Л.И.Суворова, В.А.Ересько, Л.В.Епишина, О.В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, С.С.Новиков, М.В.Повстяной, В.Д.Крылов, Г.В.Короткова, Л.В.Лапшина, А.Ф.Кулик. Изв. АН СССР. Сер. хим., 1979, 1306

104. Ю9.А.С.Ермаков, С.А.Серков, В.А.Тартаковский, Т.С.Новикова, Л.И.Хмельницкий. Химия гетероцикл. соединений, 1994, 1129

105. ПО.В.А.Тимогцук. Успехи химии, 1994, 63, 730

106. О.В.Лебедев, Л.И.Хмельницкий, Л.В.Епишина, Л.И.Суворова, И.В.Заиконникова, И.Е.Зимакова, С.В.Киршин, А.М.Карпов, В.С.Чуновский, М.В.Повстяной, В.А.Ересько. Сб. Целенаправленный поиск новых нейротропных препаратов. Зинатне, Рига, 1983. С. 81

107. R.H.Barker, S.L.Vail, G.B.Barcelo. /. Heterocycl. Chem., 1966, 3, 354

108. Catalog Handbook of Fine Chemicals. Aldrich, 1993. P. 653

109. Cambridge Crystallographic Data Base, Release 1999, Cambridge

110. J.Elguero, C.Ochoa, M.Stud, C.Esteban-Calderon, M.Martinez-Ripoll, J.P.Fayet, M.C.Vertut. /. Org. Chem., 1982, 47, 536

111. A.T.Nielsen, R.A.Nissan, D.I.Vanderah, C.Z.Coon, R.D.Gilard, C.F.George, I.Fippen-Anderson. J. Org. Chem., 1990, 55, 1459

112. V.T.Ramakrischhan, M.Vedachalam, I.H.Boyer. Heterocycles, 1990, 31, 479

113. Патент 5498711 США, 1996; Chem. Abstr., 1996, 125, 14677

114. A.N.Kravchenko, O.V.Lebedev, E.Yu.Makhsareva. Mendeleev Commun., 2000, 27

115. Л.Х.Миначева, В.Г.Сахарова, И.С.Иванова, И.К.Киреева, А.И.Гусев, Е.Б.Чукланова, А.Ю.Цивадзе, М.А.Порай-Кошиц. Координационная химия, 1987, 13 (11), 1545

116. S.L.Vail, R.H.Barker, P.G.Mennitt. /. Org. Chem., 1965, 30, 2179

117. А.С.Сигачев, А.Н.Кравченко. Молодежная школа по органической химии. Тез. докл. Екатеринбург. 2000, (в печати)

118. Г.Беккер. Введение в электронную теорию органических реакций. Мир. Москва. 1997. С. 369, 543.

119. М.Г.Цинцадзе, А.Ю.Цивадзе, О.ВЛебедев, Т.Б.Маркова. Журн. неорган, химии, 1987, 32 (8), 1821

120. А.Ю.Цивадзе, И.С.Иванова, И.К.Киреева, О.В.Лебедев, Л.В.Епишина, Т.Б.Маркова, Л.И.Хмельницкий. . Журн. неорган, химии, 1986, 31, 1780

121. А.С.Берлянд, Н.В.Серов, В.Г.Тресков, О.В.Лебедев, А.З.Книжник. Сб. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики. Москва. 1982. С. 143

122. В.М.Павлова, Л.И.Суворова, О.В.Лебедев,Л.В.Епишина. Хим.- фарм. журн., 1987, 21(6), 757

123. А.В.Кирсанов, И.М.Золотов, Н.Л.Егорова. Журн. общ. хим., 1950, 20, 2251

124. M.Bermann, J.R.Van Wazer. Synthesis, 1972, 10, 576

125. A.M.Paquin. Angew. Chem., 1948, 60A, 316

126. K.Sowada. /. Prakt. Chem., 1963, 20, 310

127. G.M.Atkins, E.M.Burgess. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 6135

128. G.McGowan. /. Prakt. Chem., 1884, 2. 30, 280

129. J.W.James. J. Prakt. Chem., 1882,2. 26, 378

130. F.Arndt, C.R.Noller, J.Georgsteinsson.Org. Synth., 1953, 15, 48

131. T.L.Davis, K.C.Blachard. J. Amer. Chem. Soc., 1923, 45 (7), 1818

132. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Химия, Москва, 1968. С. 506

133. К.Вейганд. Методы эксперимента в органической химии. т.З. Изд-во иностр. лит.,Москва, 1950. С. 122

134. Хроматография в тонких слоях. (Под ред. Э. Шталя), Мир, Москва, 1965. С. 138, 476

135. С N.D.ZehnsKy Institute of Organic Chemistry (Moscow) ; Bruker AM-300 SF=75.47 MHz (C-13) SI=16K SH=i7241 01=46100 РИМ.5 A0=0.4751 RD=I NSMB61 SR=39006.46B TE=297K 20 OctoDer 1999 Opr: DMITRIEV; Solv: DHSOnmrs/9b900651p16015014013012011010090 PPM80