Синтез и свойства полиолатов кремния и гидрогелей на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шадрина, Елена Владимировна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2011
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
Е. Шар/ома/
Шадрина Елена Владимировна
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА ПОЛИОЛАТОВ КРЕМНИЯ И ГИДРОГЕЛЕЙ НА ИХ ОСНОВЕ
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации иа соискание ученой степени кандидата химических щук
Екатеринбург 2011
1 4 ДПР 201]
4843700
Работа выполнена в лаборатории органических материалов Института органического синтеза им. ИЛ. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (г. Екатеринбург)
Научный руководитель:
кандидат химических наук, старший научный сотрудник Хоиина Татьяна Григорьевна
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Филякова Вера Ивановна ИОС УрО РАН, лаборатория гетероциклических соединений, г. Екатеринбург
кандидат химических наук, доцент Деев Сергей Леонидович УрФУ, г. Екатеринбург
Ведущая организация:
Институт элемеигорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, г. Москва
Защита диссертации состоится 18 апреля 2011 года в 1500 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском федеральном университете им. первого Президента России Б.Н. Ельцина по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УрФУ, аудитория Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УрФУ.
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, Екатеринбург, К-2, ул. Мира, 19, УрФУ, ученому секретарю совета университета, тел. (343) 375-45-74.
Автореферат разослан марта 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат химических наук ^ д^ Поспелова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ*
Актуальность исследования. Кремний является биогенным микроэлементом, необходимым для нормального функционирования организма человека. Потребность в кремнии составляет примерно 30 мг в день и относится к наиболее высоким для биогенных следовых элементов. Несмотря на то, что в организме человека кремний содержится в небольшом кошгчестве (л ■ 1СГ3 %), он присутствует практически во всех органах и тканях; наиболее богаты кремнием соединительная, эпителиальная, костная и кожная ткани.
К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал по поиску и созданию различных классов биологически активных соединений кремния, в том числе, синтезированы кремнийсодержащие производные полиолов (полиолаты кремния), обладающие разнообразной фармакологической активностью, в том числе, регенерирующей и противовоспалительной.
Ранее в Институте органического синтеза (ИОС) им. ИЯ. Постовского УрО РАН были синтезированы фармакологически активные кремнийсодержащие глицерогвдрогели 51(СзН70з)4 • *СзН80з • уН20 (3 < х < 10, 20 < у < 40), проявляющие выраженную противовоспалительную, ранозаживляющую, регенерирующую и транскутанную активность. Кремнийсодержащие глицерогидрогели рекомендованы для использования как в качестве самостоятельных лекарственных средств местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
Один из разработанных глицерогидрогелей был отобран для углубленного исследования. В настоящее время этот гель состава БКСзН^Оз^ • бСзНвОз • 24НгО (препарат «Силативит») проходит сертификацию в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научном центре экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвигая РФ как местное средство для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; завершена первая фаза клинических испытаний, показавшая безопасность его применения.
Несмотря на практическую значимость кремнийсодержащих глицерогидрогелей вопросы, связанные с их структурой и закономерностями гелеобразования, изучены недостаточно. Кроме того, состав и строение глицеролатов кремния, образующихся в избытке глицерина, практически не исследованы.
♦Автор выражает благодарность академику О.Н. Чупахину за постоянное участие'в руководстве работой.
Перспективным направлением модификации гшщеролатов кремния с точки зрения повышения биологической активности является введение метальных групп в их структуру с образованием связи 81—С. Это повышает количественное содержание кремния в молекуле глицеролата и липофильность молекулы, что способствует ее лучшему проникновению через шшофильный эпидермис и клеточную мембрану.
Кроме того, представляет интерес синтез кремшшсодержащих производных других полиолов, разрешенных к применению в медицине (например, 1,2-пропандиола и полиэтиленгликолей), и получение гидрогелей на их основе.
Таким образом, синтез новых биологически активных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе, исследование их состава, строения и свойств, а также изучение процесса гелеобразования являются актуальными задачами.
Настоящая работа выполнена как часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых в ИОС УрО РАЯ по теме «Разработка методов синтеза, изучение процессов формирования структур наноразмерных органических и органо-неорганических материалов с целью создания биологически активных веществ и практически полезных продуктов» (гос.рег. № 01.2.00 950737), в рамках проектов РФФИ №№ 07-03-97638-р_офи, 10-03-96072-р_урал_а и программы Президиума УрО РАН № 09-П-3-2001.
Цель работы. Синтез и исследование свойств биологически активных полиолатов кремния в избытке полиола и гидрогелей на их основе для разработки фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Конкретные задачи работы:
1. синтез ряда новых полиолатов кремния в избытке полиола из тетраэтоксисилана и полиэтиленгликолей, а также метилтриэтоксисилана, диметилдиэтоксисилана и 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликолей;
2. исследование состава и строения гшщеролатов кремния с привлечением модельных соединений;
3. установление закономерностей гелеобразования и исследование структуры глицерогидрогеля «Силативих»;
4. получение гидрогелей на основе синтезированных полиолатов кремния;
5. изучение специфической фармакологической активности (ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной) синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе;
6. разработка новых фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Научная новизна. Синтезирован рад новых полиолатов кремния в избытке полиола на основе 1,2-пропаддиола, глицерина и полиэтиленгликолей.
Впервые с использованием методов ЯМР 'Н, 13С и хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией доказано строение мономерного циклического диметилглицеролата кремния - 2,2-диметнл-5-П1др0кси-1,3-ДИ0кса-2-силашшюгексана Ме231(СзН6Оз).
Методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией исследован состав тетрафункциональных глицеролатов кремния, полученных в различном избытке глицерина; показано, что избыток глицерина препятствует процессам пояиковденсации.
Систематически изучен процесс гелеобразования на примере тетрафункциональных глицеролатов кремния: определено влияние температуры, природы гелеобразующей добавки и рН водного раствора на время гелеобразования. Подтвержден поликовденсащюнньш механизм образования полимерной фазы гидрогелей, установлен её состав для гидрогеля «Силативит».
Получен ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния. Установлено влияние природы полиолата кремния на способность к образованию гидрогелей. Определены условия получения и оптимизирован их состав по содержанию полиола и воды.
Исследован ряд фармакологических свойств синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе.
Практическая значимость. Синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе нетоксичны и благодаря наличию в них кремния в биологически доступной форме обладают специфической фармакологической активностью; их синтез прост в исполнении и основан на использовании доступного отечественного сырья. Экономичность синтеза и фармакологическая активность полученных соединений делают перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику в качестве как самостоятельных средств, так и основ фармацевтических композиций.
Совместно с Уральской государственной медицинской академией (УГМА) и Уральской государственной сельскохозяйственной академией (УрГСХА) на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых димегилглицеролатов кремния состава МегЗКСУЬОз);: • СзНцОз разработан ряд новых эффективных фармацевтических композиций, обладающих антимикробной, противовоспалительной и регенерирующей активностью.
Апробация работы. По теме диссертации получено 5 патентов, опубликованы 5 статей в российских журналах, 3 статьи в сборгапсах научных трудов. Материалы
диссертации представлены на 2-х международных и 6-и российских конференциях: III Китайско-российском симпозиуме по фармакологии (Китай, Харбин, 2008), Международной научно-практической конференции «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного и продуктивного здоровья животных» (Воронеж, 2009), X и XI Всероссийских конференциях «Кремнийорганические соединения. Синтез, свойства, применение» (Москва, 2005, 2010), XI Молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), III Всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2009), VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009), П1 Конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010).
Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, выводов, списка литературы (143 наименования) и приложения. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка и 47 таблиц. В главе 1 рассмотрены основные методы синтеза полиолатов кремния, современные представления об их строении, а также вопросы, связанные с получением и структурой гидрогелей на основе ажоксисиланов и полиолатов кремния.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез полиолатов кремния
Синтез полиолатов кремния различной функциональности 1-15 проводили реакцией алкоголюа (метшОалкоксисиланов полиолами в избытке полиола без катализатора или в присутствии катализатора - тепрабутоксититана "П(ОВц)4 (схема 1).
Схема 1 [•П(ОВи)^
Э^ОЕ^ + (х + 4)Н(ЖОН-— 51(ОИОН)4 -дгНСЖОН + 4ЕЮНТ
1-8
МевКОЕОз + (х + 3)НОЯОН-МеБКСЖОЩз • хНСЖОН + ЗЕЮн !
9-12
[ткови)^
МегЗКОЕ^ + (х + 2)НС®ОН -► Ме^КСЖОНЪ • ЛКЖОН + 2ЕЮЭТ
13-15
Использовали силаны различной функциональности - теграэтоксисилан 3|(ОЕ^4, метшггриэтоксисилан Ме51(ОЕ1)з, диметилдиэтоксисилан Ме^СОЕОг, а также полиолы -1,2-пропащдаол НОСН2СН(Ме)ОН, глицерин НОСН2СН(ОН)СН2ОН, полиэтиленгликоли Н0(СН2СН20)8,7Н (ПЭГ-400) и Н0(СН2СН20)13Н (ПЭГ-600) (табл.1).
Из всех синтезированпых соединений полиолаты кремния 8-15 являются новыми.
Полнолаты кремния в избытке полиола были получены с количественными выходами; они представляют собой прозрачные бесцветные жидкости различной вязкости, хорошо растворимые в воде. Полученные соединения были охарактеризованы методами элементного анализа, рефрактометрии, ИК-спекгроскотш, некоторые из них -методами спектроскопии ЯМР 'н, 2951 и масс-спектрометрии.
Таблица 1
Состав полиолатов кремния в избытке полиола
№ X Я Общая формула
1 2,9 -СН2СНМе- 51(СЖОН)4 • хНОЯЮН
2 0,0 -СН2СН(ОН)СН2-
3 2,0
4 2,9
5 4,0
6 6,0
7 10,0
8 0,5 -[СН2СН20]12СН2СН2-
9 0,5 -СН2СНМе- МеБКСЖОНЪ • хНОКОН
10 0,5 -СН2СН(ОН)СН2-
11 1,0
12 0,5 -[СН2СН20]7,7СН2СН2-
13 1,0 -СН2СНМе- Ме25:(ОКОН)2 • хНОНОН
14 1,0 -СН2СН(ОН)СН2-
15 0,5 -[СН2СН20]7,7СН2СН2-
Синтезы проводили в избытке полиола, что способствует протеканию реакции и придает полиолагам кремния жидкую консистенцию, удобную для практического использования.
Глицеролэты кремния 4 и 14 также были получены в присутствии тетрабутоксититана, взятого в количестве 0,06 моль на 1 моль (метил)этоксисилана; при этом время реакции уменьшилось ~ в 3 раза. Глицеролаты кремния, полученные с использованием Т1(ОВи>4, из-за присутствия образующихся глицеролагов титана представляют собой жидкости белого цвета, неограниченно смешивающиеся с водой.
Таким образом, синтезирован ряд новых полиолатов кремния в избытке полиола реакцией алкоголиза теграэтоксисилана и метилэтоксисиланов 1,2-пропандиолом, глицерином и полиэтиленгликолями.
2. Состав и строение глицеролатов кремния
Литературные данные свидетельствуют, что полиолаты, в том Числе и глицеролаты, кремния в индивидуальном мономерном виде, как правило, выделить не удается из-за их склонности к полимеризапионкым или поликонденсационным превращениям (схема 2).
Схема 2
Мв
\/
№
(а)
Л/
У
Л
-о о—ион И =-СН2СН2СНМе-, -СН2СНМеСН2-, -СМегСМе2-
(Ь)
Для исследования состава и строения глицеролатов кремния в качестве модельного соединения был использован мономерный циклический диметилглицеролат кремния 16, для которого теоретически возможно образование как пяти-, так и шестичленного гетероцикла.
М\/ м/ \
2,2-диметил-4-гидроксиметил--1,3-диокса-2-силациклопекган
м\/
м/ о
2,2-диметил-5 -гидро кси--1,3-диокса-2-силациклогексан
Строение соединения 16 было исследовано методом ЯМР 'Н, 13С, 295ь При сравнении спектров ЯМР 'Н глицерина (рис. 1а) и соединения 16 (рис. 1Ь) можно отметить отсутствие триплетов первичных ОН-групп и слабопольное смещение дублета вторичной ОН-группы в диметилглицеролате кремния (8н 5,03 м.д.) по отношению к глицерину (5н 4,54 м.д.), что свидетельствует об образовании шести-, а не пятичленного гетероцикла.
Спектр ЯМР 13С демонстрирует эквивалентность двух ОСНг-групп, что также подтверждает образование 2,2-диметил-5-гидрокси-1,3-диокса-2-силациклогексана и исключает пятичлешшй гетероцикл.
5.4 S2 S.0 4.8 4.6 4.4 4.2 4.0 З.в 3.6 3.4 3.2 1Н(н«1
Рис. 1. Спектры ЯМР 'Н: а - спектр глицерина, b - фрагмент спектра модельного глицеролата кремния
'Н (400 МГц, ДМСО) 8, м.д„ J, Гц: 0,06 (с, ЗН, Me); 0,12 (с, ЗН, Me); 3,63-3,69 (м, ЗН, СН2, СН); 3,94 (м, 2Н, СН2); 5,03 (д, 1Н, ОН, / = 4,4). UC (100 МГц, ДМСО) 5, м.д.: -2,49 (Me); -1,63 (Me); 66,29 (СН); 67,51 (СН2). "Si (99 МГц, ДМСО) 8, м.д.: 0,17.
Соединение Iff было исследовано также методом хроматомасс-спектрометрии при электронной ионизации с регистрацией положительных ионов (схема 3). Полное соответствие схемы распада молекулярного иона исследуемого соединения схеме распада замещенных 1,3-диокса-2-силациклогексанов, известной из литературы, подтверждает образование шестичленного гетероцикла.
/
i./\ W
у
о
Схема 3
н -I
<4
/< Ме Мв
-Мв
м*
(1)
<4?
Мв nv4=133
|(4)
У
m/z
/
= 103 \
^.Sl-Мв
mi=61
«4+
Кроме того, с целью выяснения возможностей метода соединение 16 и продукт его полимеризации были исследованы методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией. Исследуемые вещества растворяли в метаноле, в качестве мобильной фазы использовали водный метанол, содержащий 5% Н20; регистрировали положительные ионы.
Масс-спектр соединения 16 содержит пики, соответствующие только низкомолекулярным продуктам гидролиза, конденсации и метанолиза исходного соединения:
МеО'/'
„ч -
лео/ Ме
Ме
ОН
тД= 277(291)
Масс-спектр полимерного глицеролата кремния [-Me2Si0CH2CH(0H)CH20-]„ имеет вид, характерный для масс-спектров синтетических полимеров: он содержит три серии пиков в диапазоне массовых чисел т/г от 200 до 1200, соответствующие трем рядам олигомериых ионов с Am/z = 148:
Jt"
Jf
"X
л ^ОН(ОМе) Ма
ISrtS6
Образование аддуктов с катионами щелочных металлов (Na+, К+) обычно для условий ионизации электрораспылением, причем, для регистрации соответствующих ионов достаточно следовых количеств этих катионов, практически всегда присутствующих в мобильной фазе.
Возможности метода масс-спектрометрии с электрораспьшггелыгой ионизацией были использованы для исследования состава тетрафункциональных гллцеролатов кремния 2, 3, 5 и б (см. табл. 1), полученных в различном избытке глицерина. Следует отметить, что из-за избытка глицерина спектры ЯМР глицеролатов кремния не информативны. Интерпретацию масс-спектров проводили с учетом процессов гидролиза, конденсации и метанолиза.
В масс-спектрах глицеролатов кремния 2 и 3, полученных без избытка глицерина и в его небольшом избытке, присутствуют четыре серии пиков в диапазоне массовых чисел т/г от 300 до 900, соответствующие четырем рядам олигомерных глицеролатов:
ряд 1(0<л<6) —он
+ л-SKOMelzO—
-R-Ö О-Я-ОН
ряд 2 (0 < п < 4)
-SKOMehO
HV А
-Si(OMe);<
-SilOMe^O-
В масс-спектрах глицеролатов кремния 5 я 6, полученных в значительном избытке глицерина, три из четырех серий имеют гораздо меньшую интенсивность вследствие того, что увеличение мольного содержания глицерина препятствует процессам поликонденсации.
Мономерному комплексному глицеролату кремния в масс-спектрах соответствует галс с т/г = 341 (схема 4а). Уменьшение мольного содержания глицерина (х < 4) способствует процессу поликонденсации и образованию олигомерных глицеролатов кремния (схема 4Ь).
Схема 4
/ \
о
/
R )
/° R
\ (Ъ)
R = -СНгСН{ОН)СНг-
Таким образом, методами спектроскопии ЯМР 1Н, 13С и хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией доказано, что мономерный диметилглкцеролат кремния Me2Si(CjH603) является шестичленным гетероциклическим соединением. На примере тетрафункциональных глицеролатов кремния показано, что избыток глицерина препятствует процессам конденсации.
3. Исследование закономерностей гелеобразоваиия и структуры гидрогеля «Силативит»
Основные закономерности гелеобразования (схема 5) были установлены при использовании тетрафункциональных глицеролатов кремния 2,3,5-7 (табл. 1).
Схема 5
Si(OROH>4' *HOROH + >Н20 -Si(OROH)4 • jcHOROH • уН20 (гель)
R = -СН2СН(ОН)СН2-
В работе исследовано влияние температуры, природы гелеобразующей добавки и рН среды на время гелеобразования. Установлено, что оптимальной для получения гидрогелей является температура 70-80°С (табл. 2). При комнатной температуре образование гидрогелей происходит за несколько суток. Кремнийсодержащие глицерогидрогели не плавятся до температуры разложения.
Таблица 2
Зависимость времени гелеобразования от температуры для гидрогеля состава
Si(C3H703)4 ■ 6C3Hg03 • 24Н20*
Температура, "С 25,0 50,0 70,0 80,0 90,0
Время гелеобразования, ч 72,0 9,7 1,5 1,2 0,5
'Использовали 0,15М раствор NaCl.
Показано, что гелеобразование ускоряют различные соли-электролиты, причем, в наибольшей степени - гвдролизуемые соли, изменяющие значение рН среды в кислую или щелочную область (табл. 3). В качестве гелеобразующих добавок также могут быть использованы некоторые лекарственные вещества.
Таблица 3
Влияние гелеобразующих добавок на время образования гидрогеля Si(C3H703)4- 6С3ЩО] ■ 24Н20
Гелеобразующая добавка* Температура, °C рН раствора Время гелеобразования1', мин
- 25 7,0 90
NaCl 80 7,0 60
СаС12 80 7,0 52
NH4CI 80 5,0 35
(NH4)2S04 80 4,9 20
Na2Si03 80 12,6 7
NaH2P04 80 4,3 5
Na2B407 80 11,3 2
KF 80 8,2 2
CI2C6H3-NH-C6H4CH,COONac 25 9,0 10
NH4F 25 6,2 7
(NH4)3P04 25 8,5 3
"Использовали 0.15М раствор соли-электролита.
ь Время гелеобразования определяли визуально по полной потере текучести. 'Диклофенак натрия (противовоспалительный препарат).
В работе показано, что при использовании негидролизуемых солей анионы ускоряют образование гидрогелей в соответствии с прямым лиотропным рядом (рядом Гофмейстера): 5042~ > СГ > В Г > I" > БСГГ (табл. 4).
Таблица 4
Влияние негидролизуемых солей на время образования гидрогеля 81(СзН70з)4 • ЮСзНцОз • 40Н20"
Анион соли 50^ СГ В Г Г 5СН~ -
Катион соли 1л\ К+ К+ -
Время гелеобразования, мин 15-20 -90 -100 -120 -125 240
'Гелеобразование проводили при 80°С.
Для изучения влияния рН среды на время гелеобразования использовали растворы
соляной кислоты и гндроксида калия, соответствующие диапазону рН от 0 до 9. Гелеобразование проводили при 80°С и постоянном массовом соотношении глицеролат кремния: водный раствор = 2,2 :1,0.
Установлено, что зависимость времени гелеобразования от рН среды имеет сложный характер (рис. 2). В области рН от 4 до 9 время гелеобразования остается постоянным, при уменьшении рН от 4,0 до 1,5 - возрастает (причем, в тем большей степени, чем меньше массовое содержание кремния в растворе), при дальнейшем уменьшении рН от 1,5 до 0 - резко сокращается.
рН среды
Рис. 2. Зависимость времени образования гидрогелей 31(СзН?03)4 • лгСзН8Оэ • >НгО от рН среды: 1 -дс = 0, у = 10 (4,9% Б!), 2 - х = 2, у = 15 (3,3% 51), 3 - х = 4, у = 19 (2,5% БО, 4 - * = 6, у = 24 (2,0% 50, 5-х = 10, у = 33 (1,5% 80
Несмотря на то, что кислота способствует гидролизу глицеролатов кремния, ее влияние на конденсацию является достаточно сложным. Резкое замедление гелеобразования в области pH от 4 до 1,5 можно объяснить образованием устойчивого катионного комплекса ппщеролата кремния с HCl, в котором атом кремния находится в координационно-насыщенном состоянии (схема 6).
Схема 6
R-О Vfc>--/2
f НгО
R = -CH2CH(OH)CH2OH
Установленные закономерности гелеобразования подтверждают поликонденсационный механизм образования полимерной фазы кремшшсодержащих глицерогидрогелей и позволяют получать их в оптимальных условиях.
Первоначально при растворении глицеролатов кремния в воде образуются истинные растворы. Однако со временем происходит их частичный гидролиз с образованием силанольных групп БКОН; при этом свободный глицерин, присутствующий в системе, значительно затрудняет гидролиз глицеролатов кремния, играя роль как растворителя, так и сгабилизатора-комплексообразователя. Образующиеся БЮН-группы конденсируются в дисилоксановые группировки 31—0—31. Кроме того, возможна конденсация силанольных групп с глицерокси-группами с образованием дисилоксановых гр}тшировок и глицериновых мостиков между атомами кремния Яь^ЖО-З! (схема 7).
Схема 7
\
—Si /
НгО
\
-S1-
/
-ОН + HOROH
\
-Si'
/
"V
\
—st /
\
-SI-
/
\
-SI
/
-ОНОН + но-Si
\
/
3-Si\~~ +
\ /
—si—о—se— / \
НгО
\
' X — у
R=-CH2CH(0H)CH2-
Происходящие поликонденсационные процессы сопровождаются увеличением вязкости и приводят к превращению истинного раствора в золь, образованный макромолекулами глицеролатов кремния. Показано, что для золя глицеролатов кремния значение ¡¡-потенциала составляет —23 мВ, что свидетельствует о его стабилизации за счет кулоновского отталкивания макромолекул*. Вместе с тем, золь является яиофильным, т. е. образующие его макромолекулы сильно сольватированы и представляют собой рыхлые клубки с большим содержанием жидкой среды (глицерина и воды), не имеющие фазовой границы со средой. Имеющиеся в их составе силанольные группы диссоциируют, обеспечивая их отрицательный заряд, т.е. золь глицеролатов кремния имеет полиэлектролигную природу. При этом лиофильный характер золя и отсутствие фазовой границы способствуют дальнейшему протеканию процессов гидролиза и конденсации, росту цепей и превращению золя в гомогенный полиэлектролитный гель, представляющий собой трехмерную сетчатую структуру в водно-глицериновой среде. Стабилизации геля способствует комплексообразование по связям Бь-О-С, Бь-О-Яи С-О-Н и Н-О-Н.
Жидкая среда глицерогидрогеля содержит также частично гидролизованные низкомолекулярные глицеролаты кремния, обеспечивающие его фармакологическую активность.
С целью исследования структуры глицерогидрогеля «Силатявит» проводами выделение его полимерной фазы методом исчерпывающей холодной экстракции абсолютным этанолом. Для сравнения аналогичным образом экстрагировали воду и глицерин из модельной системы - механической смеси аэросила, глицерина и воды, взятых в мольном соотношении ЭЮ2 : СзН8Оз : Н20 = 1 : 10 : 22, имеющей тот же элементный состав, что и исследуемый гидрогель. Выделенную полимерную фазу анализировали методами ИК-спектроскопии, элементного анализа, ренггенофазового анализа и сканирующей электронной микроскопии.
На основании сравнительного анализа ИК-спектров установлено наличие в составе полимерной фазы гидрогеля остаточных глицерокси-групп у атома кремния, что подтверждается наличием полос поглощения, соответствующих валентным и деформационным колебаниям связей и групп в соответствующих областях (V, см-1): 2932, 2883 (С-Н), 1210 (СН2), 1110 (С-О в С-О-Н втор.), 1040 (С-О в С-О-Н перв.), 990, 1040, 1110 (БЮ-С). В ИК-спектре контрольного образца эти полосы отсутствуют.
*Эта часть работы выполнена на кафедре высокомолекулярных соединений химического факультета Уральского государственного университета под руководством доктора физико-математических наук, профессора А.П. Сафронова.
Данные элементного анализа показывают, что состав полимерной фазы гидрогеля «Силатнвит» соответствует брутго-формуле QH15O7SÍ. Фрагмент полимерной фазы, представленный ниже, содержит в своем составе все её основные структурные элементы: дисилоксановые группировки Si-O-Si, глицериновые мостики между атомами кремния Si-ORO-Si, остаточные глицерокси-группы у атома кремния Si-OROH и сюганольные группы Si-OH.
OROH OROH онон
I I I
-Sí-ORO-Si-О-Si-O-
1 I I
0 ОН OROH
1
R = -СН2СН(ОН)СН2-
Методом рентгенофазового анализа установлено, что полимерная фаза гидрогеля является аморфной. Измерения, проведенные на сканирующем электронном микроскопе, показывают, что размер агломерированных частиц составляет 50-100 мкм.
Таким образом, определены основные закономерности процесса гелеобразования: на примере тетрафункциональных глицеролатов кремния установлено влияние температуры, природы гелеобразующей добавки и рН среды на время гелеобразования. Показано, что полимерная фаза глицерогидрогеля «Силативиг» формируется по поликонденсационному механизму; определен её состав, предложено строение.
4. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния
Знание основных закономерностей гелеобразования позволило в оптимальных условиях синтезировать гидрогели (схема 8) на основе полиолатов кремния 1, 8-10 и 12 (см. табл.1); новыми среди них являются гидрогели 18-21.
Схема 8
Si(OROH)4" xHOROH + >Н20 -Si(OROH)4 • xHOROH ■ jH20 (гель)
1,8 17,18
MeSi(OROH)3 • jtHOROH + >H20 -*- MeSi(OROH)3 • xHOROH • >H20 (гель)
9,10,12 19-21
Me2Si(OROH)2 • atHOROH + >>H20 13-15
Полученные гидрогели представляют собой прозрачные монолитные системы, которые при диспергировании переходят в мазеподобное состояние. Показано, что диметилполиолаты кремния 13-15 гидрогелей не образуют.
Гидрогели, представленные в таблице 5, обладают оптимальным составом по содержанию полиола и воды; они устойчивы при хранении и имеют консистенцию, приемлемую для практического использования. Избыток полиола в составе гидрогеля препятствует синерезису и играет роль пластификатора, придавая гелям необходимую смазывающую способность.
Таблица 5
Гидрогели оптимального состава
№ X У Я Общая формула
17 2,9 37 -СН2СНМе- 51((ЖОН)4 - л:Н(ЖОН ■
18 0,5 3 -[СНгСНгОЬСНгСНг- >Н20
19 0,5 3 -СН2СНМе- МевфКОН)} -хНОКОН - >н2о
20 0,5 3 -СН2СН(ОН)СН2-
21 0,5 3 -[СН2СН20]7,7СН2СН2-
Анализ таблицы 6 показывает, что метилирование атома кремния (см. схему 1) приводит к возрастанию времени гелеобразования как в случае производных 1,2-пропандиола, так и в случае производных полиэталенгликолей. При равной степени метилирования наибольшей способностью к гелеобразованию обладают производные глицерина, несколько меньшей - производные 1,2-пропавдиола; гидрогели на основе полиэталенгликолей образуются только в присутствии фторида натрия в качестве активной гелеобразукнцей добавки.
Таблица 6
Условия получения гидрогелей на основе полиолатов кремния"
Гидрогель 17 18 19 20 21
Гелеобразующая добавка" №С1 ИаР ЫаС1
Время гелеобразования, ч 1,0 0,5 12,0 1,0 12,0
'Гелеобразование проводили при 80°С. ьИспользовали 0,15М раствор соли-электролита.
Установленное влияние природы полиолата кремния на время гелеобразования согласуется с поликонденсационным механизмом образования полимерной фазы кремнийсодержащих гидрогелей.
Таким образом, синтезирован ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния (производных 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликолей), имеющих различную степень метилирования атома кремния. Установлено влияние природы полиолата кремния на время гелеобразования, определены условия получения гидрогелей, оптимизирован их состав.
5. Фармакологическая активность полиолатов кремния и гидрогелей на их основе
Исследования токсичности и ранозаживляющей активности полиолатов кремния 1, 14 и гидрогелей 17, 21 были проведет! на кафедре фармакологии УГМА*. Установлено, что исследованные вещества нетоксичны (IV класс опасности) и проявляют выраженную ранозаживляющую активность: сокращают сроки заживления - на 30% по сравнению с контролем, уменьшают воспаление и способствуют формированию эластичного послеожогового рубца.
Исследование транскутанной активности полиолатов кремния 1, 9,10,12 и 14 было проведено автором путем измерения степени диффузии диклофенака натрия в присутствии исследуемых веществ через кожу крысы, закрепленную в диффузионной камере специальной конструкции; сравнение проводи™ с диметилсульфоксидом (ДМСО) (табл. 7).
Исследование транскутанной активности глицеролата кремния 7, гидрогеля на его основе, а также гидрогеля «Силативит» проводили на кафедре фармакологии УГМА по аналогичной методике в сравнении с известным титансодержащим препаратом - тизолем, при этом биологической мембраной служил кожный мешочек, изготовленный из лапки лягушки (табл. 8).
Установлено, что синтезированные вещества являются активными транскутанными проводниками, не уступающими по своей эффективности препаратам сравнения - ДМСО и тизолю. При этом наибольшей транскутанной активностью обладают глицеролаты кремния 10 и 14, содержащие одну или две метальные группы у атома кремния (табл. 7).
""Исследования фармакологической активности синтезированных веществ проведены под руководством заведующего кафедрой фармакологии УГМА, доктора медицинских наук, профессора Л.П. Ларионова.
Таким образом, метилирование атома кремния, как и предполагалось, повышает фармакологическую активность полиолатов кремния.
Таблица 7
Исследование транскутанной проницаемости диклофенака натрия через кожу крысы (в сравнении с ДМСО)
Исследуемые транскутанные проводники" Степень транскутанной проницаемости
% относит, значение
5КСзН702)4 ■ 2,9С3Н802 (1) 1,20 ±0,05 1,5
Ме51(СзН7О2)з-0,5СзН8Ог (9) 1,04 + 0,04 1,3
Ме51(СзН7Оз)з-0,5СзН8Оз (10) 1,62 ±0,06 2,0
МеЭ¡(О[СН2СН2О]8,7Н)з • 0,5НО[СН2СН2О]8,7Н (12) 0,77 ±0,03 0,9
Ме251(СзН70з)2-СзН80з (14) 1,71 ±0,07 2,1
Ме250 (ДМСО) 0,82 ±0,03 1,0
"Использовали 10%-ые растворы транскутанкых проводников.
Таблица 8
Исследование транскутанной проницаемости диклофенака натрия через кожу лягушки
(в сравнении с тизолем)
Исследуемые транскутанные проводники11 Степень транскутанной проницаемости
% относит, значение
5«(СзН70з)4- 10СзН8Оз (7) 2,7 ±0,1 1,5
51(СзН7Оз)4 • 6С3Н803 ■ 24НгО («Силативит») 2,5 ±0,1 1,4
31(СзН70з)4- 10С3Н803-40Н20 2,3 ±0,1 1,3
Т1(СзНтОз)4 • 10СзН803 • 40Н20 (тизоль) 1,8 ±0,1 1,0
'Использовали 10%-ые растворы транскутанных проводников.
Таким образом, установлено, что новые полиолаты кремния и гидрогели на их основе нетоксичны, обладают ранозаживляющей, транскутанной активностью и могут быть рекомендованы для дальнейшего исследования с целью практического использования в качестве самостоятельных лекарственных средств или основ фармацевтических композиций.
6. Разработка фармацевтических композиций для местного и наружного применения
Совместно с УГМА и УрГСХА на основе глицерогидрогеля «Силативэт» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния был разработан ряд эффективных фармацевтических композиций для медицины и ветеринарии*. В качестве активных компонентов были использованы лекарственные вещества, обладающие противомикробным, противовоспалительным и антисептическим действием. При этом выраженная транскутанная (трансмукозная) активность глицерогндрогелей позволяет снизить дозы лекарственных добавок, а значит и токсичность фармацевтических композиций.
Разработанные фармацевтические композиции однородны, стабильны при хранении и обеспечивают высокое качество лечения по сравнению с известными средствами.
1. Местное антимикробное средство
Состав; пефлоксацин - 1,00 мас.%, мегронидазол - 1,00 мас.%, хлоргексидшга биглюконат - 0,05 мас.%, «Силативит» - остальное.
Средство обладает широким спектром действия: может быть использовано для местного лечения заболеваний кожи, мягких тканей, слизистой оболочки полости рта различной этиологии.
2. Средство для лечения пародонтита
Состав: кларигромицин - 4,00 мас.%, гидроксиапатнт - 0,10 мас.%, хлоргексидина биглюконат - 0,01 мас.%, «Силативит» - остальное.
Воздействие лекарственных компонентов средства значительно усиливается благодаря использованию низкочастотного импульсного сложномодулированного электромагнитного поля.
3. Средство для лечения посттравматических состояний молочной железы у коров
Состав: кетопрофен - 2 мас.%, «Силативит» - остальное.
По сравнению с известными препаратами средство не содержит в своем составе токсичных компонентов (ДМСО).
* Клиническая апробация фармацевтических композиций для ветеринарии проведена на кафедре хирургии и акушерства УрГСХА под руководством доктора ветеринарных наук, профессора А.Ф. Колчиной и кандидата ветеринарных наук, доцента А.В. Езесина.
4. Средство для лечения эндометрита у коров
Состав: пефлоксацин - 1,00 мас.%, метронидазол - 1,00 мас.%, хлоргексвдина биглюконат - 0,05 мас.%, диметилглицеролаты кремния Ме231(СзН7Оз)2 • СзН«Оз -остатьное.
Разработанное средство обладает высокой адгезией к слизистой оболочке и обеспечивает пролонгированное действие активных компонентов в отличие от применяемых в настоящее время водных растворов лекарственных препаратов.
5. Средство для фиксации съемных зубных протезов
Состав: прополис 5,0ч-15,0 мас.%, хигозан 0,5+1,0 мас.%, «Силативигг» - остальное.
Средство обладает высокими адгезионными характеристиками, оказывает бактерицидное и противовоспалительное действие, не содержит дорогостоящих компонентов.
Химическую совместимость «Силативига» и димегалглицеролатов кремния с лекарственными компонентами, входящими в состав композиций, устанавливали методом ИК-спекгроскопии. Для этого регистрировали ИК-спектр модельной композиции, содержащей 20% лекарственного вещества, и сопоставляли его со спектрами лекарственного вещества и кремнийсодержащей основы. Появления новых полос поглощения и существенных изменений в характеристических частотах поглощения лекарственных веществ и основ обнаружено не было, что свидетельствует об отсутствии химического взаимодействия между ними, т.е. об их химической совместимости.
Таким образом, совместно с УГМА и УрГСХА разработаны фармацевтические композиции на основе глицерогидрогеля «Силативит» и диметилглицеролатов кремния. Установлена химическая совместимость кремнийсодержащих основ и активных компонентов композиций.
выводы
1. Синтезирован ряд новых полиолатов кремния в избытке полиола реакцией алкоголиза тетраэтоксисилана и метилэтоксисиланов 1,2-пропандиолом, глицерином и полиэтиленгликолями.
2. Методами спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией доказано, что мономерный диметилглицеролат кремния состава МегБ^СзНбОз) является шесгичленным гетероциклическим соединением.
3. Методом масс-спекгрометрии с электрораспылительной ионизацией установлено, что состав и строение тетрафункциональных глицеролатов кремния зависят от мольного содержания глицерина: избыток глицерина препятствует процессам конденсации.
4. На примере тетрафункциональных глицеролатов кремния установлены основные закономерности процесса гелеобразования. Показано, что полимерная фаза гидрогелей формируется' по поликонденсационному механизму. Выделена и исследована рядом аналитических методов полимерная фаза гидрогеля «Силативит», установлен её состав, предложено строение.
5. Синтезирован ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния, определены условия их получения, оптимизирован состав.
6. Установлено, что синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе обладают высокой фармакологической активностью, что делает перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику как в качестве самостоятельных лекарственных средств для местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
7. Совместно с УГМА и УрГСХА разработаны фармацевтические композиции на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния. Установлена химическая совместимость кремнийсодержащих основ и активных лекарственных компонентов композиций.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи:
1. Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, A.A. Бойко, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, A.A. Волков, В.Д. Бурда. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния // Известия Академии наук. Серия химическая. 2010. № 1. С. 76-81.
2. Т.Г. Хонина, О.Н, Чупахин, Л.П. Ларионов, Т.Г. Бояковская, АЛ. Суворов, Е.В. Шадрина. Синтез, токсичность и трансдермальная проницаемость глицератов кремния и гидрогелей на их основе // Химико-фармацевтический журнал. 2008. № 11. С. 30-34.
3. Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Л.П. Ларионов, П.В. Сорокин, H.A. Забокрицкий, А.Л. Суворов, Е.В. Шадрина, М.В. Иваненко. Синтез и исследование биологически активных кремнийтитаворганических глицерогидрогелей // Химико-фармацевтический журнал. 2009. № 2. С. 26-32.
4. Т.Д. Мирсаев, С.Е. Жолудев, Т.Г. Хонина, О.Н. Чупахин, Е.В. Шадрина, Перспективы и возможности применения нового кремнийсодержащего средства для фиксации съемных зубных протезов // Уральский медицинский журнал. 2008. № 10. С. 120-122.
5. Шнейдер О.Л., Ваньков В.И., Ларионов Л.П., Хонина Т.Г., Шадрина Е.В., Богданова Е.А., Сабирзянов H.A. Эффективность импульсного магпитофореза в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита с использованием композиций на основе кремнийорганического глицерогидрогеля // Уральский медицинский журнал. 2009. № 5. С. 76-80.
6. Шадрина Е.В., Хонина Т.Г., Бойко A.A., Ларионов Л.П., Волков A.A., Ганебных И.Н., Первова М.Г., Чупахин О.Н. Синтез и исследование водорастворимых полиолатов кремния и гидрогелей на их основе: в сб. науч. тр. XI Молодежной конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения ИЛ. Постовского / Екатеринбург, 2008. С. 221-224.
7. Е.В. Шадрина, Т.Г. Хонина, И.Н. Ганебных. Исследование состава глицеролатов кремния и структуры гидрогелей на их основе: в сб. науч. тр. «Актуальные проблемы органического синтеза и анализа» / Под ред. О.Н. Чупахина, A.M. Демина, О.Н. Забелиной. Екатеринбург: НИСО УрО РАН, 2010. С. 242-250.
Глава в монографии:
8. Т.Г. Бояковская, Т.Г. Хонина, Л.П. Ларионов, Е.В. Филиппова, Е.В. Шадрина. Кремнийорганический глицерогидрогель как новая основа лекарственных и косметических средств: в коллективной монографии «Новые материалы для медицины» / Под ред. М.Г. Зуева, Л.П. Ларионова. Екатеринбург: НИСО УрО РАН, 2006. С.108-134.
Патенты:
9. Пат. 2382046 РФ. Водорастворимые кремнийорганические производные полиолов и гидрогели на их основе / Чупахин О.Н., Хонина Т.Г., Ларионов Л.П., Шадрина Е.В., Бойко А.А., Забокрицкий Н.А., Волков А.А. Заявл. 13.08.08. Опубл. 20.02.10, бюл. № 5.
10. Пат. 2336877 РФ. Местное антимикробное средство / Чарушин В.Н., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Чернышева Н.Д., Ронь Г.И., Зобнина Г.А., Зобнин С.А., Браташ Б.М., Шадрина Е.В., Забокрицкий Н.А. Заявл. 07.05.07. Опубл. 27.10.08, бюл. № 30.
11. Пат. 2356556 РФ. Средство для лечения воспалений и травм молочной железы у коров / Елесин А.В., Хонина Т.Г., Колчина А.Ф., Баркова А.С., Шадрина Е.В., Шатрова Н.Г., Кирсанов Ю.А., Шурманова Е.И., Томилова К.Ю., Десяткова Л.В. Заявл. 21.11.07. Опубл. 27.05.09, бюл. № 15.
12. Пат. 2370259 РФ. Способ лечения заболеваний сосков молочной железы у коров при машинном доении / Колчина А.Ф., Хонина Т.Г., Елесин А.В., Баркова А.С., Шадрина Е.В., Шатрова Н.Г., Шурманова Е.И., Кирсанов Ю.А. Заявл. 11.02.08. Опубл. 20.10.09, бюл. № 29.
13. Пат. 2404756 РФ. Средство и способ лечения эндометрита у коров / Колчина А.Ф., Хонина Т.Г., Липчинская А.К., Шадрина Е.В., Иляева А.Б., Бойко А.А., Шурманова Е.И., Кирсанов Ю.А. Заявл. 13.04.09. Опубл. 27.11.10, бюл. № 33.
Тезисы докладов:
14.Т.Г. Хонина, Е.В. Шадрина, К.В. Евдокимова, А.Л. Суворов. Исследование процесса образования кремнийорганических глицерогидрогелей: тезисы докладов Десятой Всероссийской конференции, посвященной 100-летию академика К.А. Андрианова «Кремнийорганические соединения. Синтез, свойства, применение». Москва, 26-30 мая, 2005 г. С. 20.
15.L.P. Larionov, T.G. Khonina, P.V. Sorokin, E.V. Shadrina, A.A. Boyko, N.A. Zabokritskiy, G.B. Philippova, O.N. Chupakhin. The elaboration of new elementorganic hydrogels for pharmaceutical compositions of local and external application: materials of the 3rd China-Russia international symposium on pharmacology. Harbin, China, 10-13 June 2008. P.4-5.
16. T.D. Mirsaev, E.V. Shadrina, T.G. Khonina. New adhesive compositions for fixation of removable dentures: materials of the 3rd China-Russia international symposium on pharmacology. Harbin, China, 10-13 June 2008. P.19-20.
17. И.Н. Ганебных, Е.В. Шадрина, A.A. Бойко, Т.Г. Хонина. Исследование продуктов взаимодействия диметилдиэтоксисилана с глицерином методом масс-спектромегтрии с
электрораспылительной ионизацией: материалы III Всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и её прикладные проблемы». Москва, 18-22 мая 2009 г. С. 155.
18. Шадрина Е.В., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н. Направленный синтез и транспортные свойства полиолатов кремния и гидрогелей на их основе: тезисы докладов VII Всероссийской конференции «Химия и медицина, 0рхимед-2009». Уфа, 1-5 июля 2009 г. С. 86-87.
19.Колчина А.Ф., Хонина Т.Г., Шурманова Е.И., Шадрина Е.В., Липчинская А.К., Бойко А.А. Эффективность нового антимикробного средства на основе глицеролата кремния при послеродовом эндометрите у коров: материалы Международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.А. Акатова «Современные проблемы ветеринарного обеспечения репродуктивного здоровья животных». Воронеж, 27-29 мая 2009 г. С. 217-221.
20. Шадрина Е.В., Ганебных И.Н., Хонина Т.Г. Исследование состава и строения глицеролатов кремния методом масс-спектрометрии: материалы конференции «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург, 25 февраля 2010 г. С. 201-203.
21. Larchenko E.Yu., Shadrina E.V., Khonina T.G., Ganebnykh I.N., Matochkina E.G. Investigation of the compositions and structures of the hydrolysis products of di- and tetrafunctional silicon glycerolates: materials of XI Andrianov conference «Organosilicon compounds. Synthesis, properties, applications». Moscow, September 26-30,2010. P. 156.
Подписано в печать 15.03.2011. Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,6. Тираж 130 экз. Заказ 42.
Отпечатано с готового оригинал-макета Типография «Уральский центр академического обслуживания» 620990, г. Екатеринбург, ул. Первомайская, 91
Список терминов, условных обозначений и сокращений
Введение
Глава 1. Полиолаты кремния и гидрогели на их основе (Литературный обзор)
1.1. Синтез и строение полиолатов кремния
1.2. Гидролиз (алкил)алкоксисиланов и полиолатов кремния и получение гидрогелей на их основе
1.3. Современные представления о структуре кремнийсодержащих гидрогелей
Глава 2. Синтез и исследование полиолатов кремния
2.1. Синтез полиолатов кремния
2.2. Исследование состава и строения глицеролатов кремния
2.2.1. Исследование строения циклического диметилглицеролата кремния методами ЯМР и масс-спектрометрии
2.2.2. Исследование состава тетрафункциональных глицеролатов кремния в различном избытке глицерина методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией
Глава 3. Синтез и исследование гидрогелей на основе полиолатов кремния
3.1. Исследование закономерностей гелеобразования на примере тетрафункциональных глицеролатов кремния
3.2. Исследование структуры глицерогидрогеля «Силативит»
3.3. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния
Глава 4. Полиолаты кремния и гидрогели на их основе как фармакологически активные вещества и основы фармацевтических композиций
4.1. Изучение фармакологической активности полиолатов кремния и гидрогелей на их основе
4.2. Исследование химической совместимости компонентов разработанных фармацевтических композиций
Глава 5. Экспериментальная часть
5.1. Синтез полиолатов кремния
5.2. Исследование состава тетрафункциональных глицеролатов кремния в различном избытке глицерина
5.3. Исследование закономерностей гелеобразования
5.4. Исследование структуры глицерогидрогеля «Силативит»
5.5. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния
5.6. Изучение транскутанной активности полиолатов кремния и гидрогелей на их основе
5.7. Разработка новых фармацевтических композиций и исследование химической совместимости их компонентов
5.8. Общие методы исследования 135 Выводы 137 Литература 138 Приложение
Список терминов, условных обозначений и сокращений
ИОС - Институт органического синтеза
УГМА - Уральская государственная медицинская академия
УрГСХА - Уральская государственная сельскохозяйственная академия
УрГУ - Уральский государственный университет им. A.M. Горького
ИК спектроскопия - инфракрасная спектроскопия
УФ спектроскопия - ультрафиолетовая спектроскопия
ЯМР - ядерный магнитный резонанс м.д. - миллионная доля рН - водородный показатель
ПЭГ - полиэтиленгликоль
ДМСО - диметилсульфоксид
ГЛБ - гидрофильно-липофильный баланс транскутанная проницаемость - трансдермальная, чрескожная проницаемость
Кремний является биогенным микроэлементом, необходимым для нормального функционирования организма человека. Потребность в кремнии составляет примерно 30 мг в день и относится к наиболее высоким для биогенных следовых элементов. Несмотря на то, что в организме человека кремний содержится в небольшом количестве {п • 10 %), он присутствует практически во всех органах и тканях; наиболее богаты кремнием соединительная, эпителиальная, костная и кожная ткани.
К настоящему времени накоплен обширный экспериментальный материал по поиску и созданию различных классов биологически активных соединений кремния [1-4]. В разработке новых кремнийорганических лекарственных средств можно выделить три основных подхода: синтез триорганилсилильных производных известных лекарственных препаратов, получение их изоструктурных аналогов, содержащих атом кремния вместо атома углерода, и синтез кремнийорганических соединений, не имеющих органических аналогов.
О-триалкилсилилирование лекарственных средств не изменяет характера их фармакологического действия, но приводит к повышению их липофильности и проницаемости через клеточные мембраны, пролонгирует и усиливает их фармакологический эффект. Изоструктурные кремнийсодержащие аналоги лекарственных препаратов, как правило, обладают физиологической активностью, подобной ■ изоструктурным органическим веществам, однако в отличие от них, произведя необходимое терапевтическое действие, быстро разрушаются в организме, не вызывая побочных эффектов.
Наиболее интересным и перспективным подходом в синтезе биологически активных кремнийсодержащих соединений является получение производных кремния, не имеющих органических аналогов. Примером этого синтетического подхода является получение кремнийсодержащих производных полиолов, обладающих разнообразной фармакологической активностью -противовоспалительной, регенерирующей, цитопротекторной, транскутанной.
Ранее в ИОС УрО РАН были синтезированы глицераты (глицеролаты) кремния в избытке глицерина, обладающие чрескожной проводимостью лекарственных средств, а также гидрогели на их основе [5, 6]. На основе полученных кремнийсодержащих глицерогидрогелей были разработаны эффективные фармацевтические композиции для местного и наружного применения. К настоящему времени глицерогидрогель состава 81(СзН70з)4 • 6С3Н803 • 24Н20 (препарат «Силативит») проходит сертификацию в Федеральном государственном бюджетном учреждении Научном центре экспертизы средств медицинского применения Минздравсоцразвития РФ как местное средство для лечения воспалительных стоматологических заболеваний; завершена первая фаза клинических испытаний, показавшая безопасность его применения.
Несмотря на практическую значимость кремнийсодержащего глицерогидрогеля вопросы, связанные с его структурой и закономерностями гелеобразования, изучены недостаточно. Кроме того, состав и строение глицеролатов кремния, синтезированных в избытке глицерина, не исследованы.
Перспективным направлением модификации глицеролатов кремния с точки зрения повышения их фармакологической активности является метилирование атома кремния. Такое преобразование повысит количественное содержание кремния в молекуле глицеролата, а также липофильность молекулы, что будет способствовать ее лучшему проникновению через липофильный эпидермис и клеточные мембраны.
Целью настоящей работы являются синтез и исследование свойств биологически активных полиолатов кремния в избытке полиола и гидрогелей на их основе для разработки фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Конкретными задачами работы являются:
1. синтез ряда новых полиолатов кремния в избытке полиола из тетраэтоксисилана и полиэтиленгликолей, а также метилтриэтоксисилана, диметилдиэтоксисилана и 1,2-пропандиола, глицерина, полиэтиленгликолей;
2. исследование состава и строения глицеролатов кремния с привлечением V модельных соединений;
3. установление закономерностей гелеобразования и исследование структуры глицерогидрогеля «Силативит»;
4. получение гидрогелей на основе синтезированных полиолатов кремния;
5. изучение специфической фармакологической активности (ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной) синтезированных полиолатов кремния и гидрогелей на их основе;
6. разработка новых фармацевтических композиций местного и наружного применения.
Состав и строение глицеролатов кремния исследованы комплексом физико-химических методов анализа (ИК-спектроскопия, спектроскопия ЯМР ¿>1, хроматомасс-спектрометрия с электронной и химической ионизацией, масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией) с привлечением ряда модельных соединений. Показано, что избыток глицерина препятствует поликонденсации глицеролатов кремния.
Систематически изучен процесс образования гидрогелей на основе глицеролатов кремния: определено влияние температуры, природы гелеобразующей добавки, рН системы на время гелеобразования. Исследована полимерная фаза глицерогидрогеля «Силативит», определен её состав, предложено строение.
На основе ряда новых полиолатов кремния получены гидрогели, определены условия их получения, оптимизирован состав.
Исследован ряд фармакологических свойств новых полиолатов кремния и гидрогелей на их основе. Установлено, что синтезированные вещества нетоксичны и благодаря наличию в них кремния в биологически доступной форме обладают специфической фармакологической активностью (ранозаживляющей, регенерирующей, транскутанной); их синтез прост в исполнении и основан на использовании доступного отечественного сырья. Экономичность синтеза и фармакологическая активность полученных соединений делают перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику в качестве как самостоятельных средств, так и основ фармацевтических композиций.
Совместно с УГМА и УрГСХА на основе глицерогидрогеля «Силативит» [7-13] и водорастворимых диметилглицеролатов кремния состава Ме281(СзН7Оз)2 • С3Н803 [14, 15] разработан ряд эффективных фармацевтических композиций, обладающих антимикробной, противовоспалительной и регенерирующей активностью.
Выводы
1. Синтезирован ряд новых полиолатов кремния в избытке полиола реакцией алкоголиза тетраэтоксисилана и метилэтоксисиланов 1,2-пропандиолом, глицерином и полиэтиленгликолями. л
2. Методами спектроскопии ЯМР 'Н, "С и хроматомасс-спектрометрии с электронной ионизацией доказано, что мономерный диметилглицеролат кремния состава Ме281(С3Нб03) является шестичленным гетероциклическим соединением.
3. Методом масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией установлено, что состав и строение тетрафункциональных глицеролатов кремния зависят от мольного содержания глицерина: избыток глицерина препятствует процессам конденсации.
4. На примере тетрафункциональных глицеролатов кремния установлены основные закономерности процесса гелеобразования. Показано, что полимерная фаза гидрогелей формируется по поликонденсационному механизму. Выделена и исследована рядом аналитических методов полимерная фаза гидрогеля «Силативит», установлен её состав, предложено строение.
5. Синтезирован ряд новых гидрогелей на основе полиолатов кремния, определены условия их получения, оптимизирован состав.
6. Установлено, что синтезированные полиолаты кремния и гидрогели на их основе обладают высокой фармакологической активностью, что делает перспективным их дальнейшее исследование с целью внедрения в медицинскую практику как в качестве самостоятельных лекарственных средств для местного применения, так и основ фармацевтических композиций.
7. Совместно с УГМА и УрГСХА разработаны фармацевтические композиции на основе глицерогидрогеля «Силативит» и водорастворимых диметилглицеролатов кремния. Установлена химическая совместимость кремнийсодержащих основ и активных лекарственных компонентов композиций.
1. Воронков М.Г., Зелчан Г.И., Лукевиц Э.Я. Кремний и жизнь. Биохимия, фармакология и токсикология соединений кремния. Рига: Зинатне, 1978. 587 с.
2. Воронков М.Г., Кузнецов И.Г. Кремний в живой природе. Новосибирск: Наука, 1984. 157 с.
3. Лукевиц Э.Я., Зелме З.А. Биологическая активность соединений кремния. Рига: Зинатне, 1984. 301 с.
4. Brook М.А. Silicon in Organic, Organometallic, and Polymer Chemistry. New York: Wiley, 2000. 680 p.
5. Новые материалы для медицины: сб. науч. трудов / Под ред. М.Г. Зуева, Л.П. Ларионова. Екатеринбург: УрО РАН, 2006. С. 108-134.
6. Уральская гос. сельскохоз. академия. № 2008104986/13; заявл. 11.02.08; опубл. 20.10.09, бюл. № 29.
7. Мирсаев Т.Д., Жолудев С.Е., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Шадрина Е.В. Перспективы и возможности применения нового кремнийсодержащего средства для фиксации съемных зубных протезов // Уральский мед. журн. 2008. № 10. С. 120-122.
8. Mirsaev T.D., Shadrina E.V., Khonina T.G.: Materials of 3-rd China-Russia International Symposium on Pharmacology. Harbin, China, 2008. P. 19-20.
9. Пат. 2404756 РФ, МПК7 А61К 31/02, А61К 31/4164, А61К 31/4709, А61К 31/695, А61Р 15/00. Средство и способ1 лечения эндометрита у коров / Колчина
10. А.Ф., Хонина Т.Г., Липчинская А.К., Шадрина Е.В., Иляева А.Б., Бойко А.А., Шурманова Е.И., Кирсанов Ю.А.; заявитель и патентообладатель Уральская ' гос. сельскохоз. академия. № 2009114033/15; заявл. 13.04.09; опубл. 27.11.10, бюл. № 33.
11. Pat. 712845 Germany, CI. 2(5), R24P. Process for the production of polycondensation products containing silicon / Farbenfabriken Bayer. 04.08.1954. Appl. 29024/51, 11.12.1951.
12. Pat. 2160293 FR, CI. A 61k, С 07f, С 08g. Pharmacologically active, water- ■ soluble organosilicon compounds / Gueyne J., Duffaut I. 03.08.1973. Appl. 71 41,308, 18.11.1971.
13. Pat. 749958 (A) GB, CI. C07/F7/18, C07/F7/00. Water-soluble organosilicon compounds/Midland Silicones Ltd. 06.06.1956. Appl. 19540017450,14.06.1954.
14. Pat. 2811542 (A) US, CI. C07/F7/18, C07/F7/00. Water-soluble organosilicon compounds / Speier J. L„ Shorr L. M. 29.10.1957. Appl. 19530372608, 05.08.1953.
15. Гетероцепные высокомолекулярные соединения: сб. науч. тр. / Под ред. К.А. Андрианова. М.: Наука, 1964. С.18-23.
16. Андрианов К.А., Хананашвили JI.M., Кочетков А.С. Синтез органогликоксисиланов и их конденсация // Пласт, массы. 1964. № 8. С. 13-16.
17. Кузнецова В.П., Белоголовина Г.Н. Синтез оксиалкоксисиланов и уретанов на их основе //Журн. общ. химии. 1969. Т. 39, в. 3. С. 547-549.
18. Крешков А.П., Чивикова А.Н. О взаимодействии тетраэтоксисилана с глицератом кальция//Журн. прикл. химии. 1954. Т. 27, в. 10. С. 1128-1130.
19. Gill I., Ballesteros A. Encapsulation of biologicals within silicate, siloxane, and hybrid sol-gel polymers: an efficient and generic approach // J. Am. Chem. Soc. 1998. Vol. 120. P. 8587-8598.
20. BrookIvI. A., Chen Y., Guo K., Zhang Z., Brennan J.D. Sugar-modified silanes: precursors for silica monoliths // J. Mater. Chem. 2004. Vol. 14. P. 1469-1479.
21. Pat. 2004034203 US, CI. В 01 J 20/10, В 01 J 20/28, В 01 J 20/283. Polyol-modified silanes as precursors for silica / Brook M.A., Brennan J.D., Chen Y. 19.02.2004. Appl. US20030449511, 02.06.2003.
22. Pat. 03102001 WO, Cl. G Ol N 33/483; A 61 К 47/48; В Ol J 20/10. Polyol-modified silanes as precursors for silica / Brook M.A., Brennan J.D., Chen Y. 11.12.2003. Appl. W02003CA00790, 02.06.2003.
23. Brandhuber D., Torma V., Raab С., Peterlik H., Kulak A., Hüsing N. Glycol-modified silanes in the synthesis of mesoscopically organized silica monoliths with hierarchical porosity // Mater. Chem. 2005. Vol. 17. P. 4262-4271.
24. Андрианов K.A., Жданов A.A., Богданова A.A. Синтез алкилалкоксиацетоксисиланов // Журн. общ. химии. 1957. Т. 27, в. 8. С. 20732075.
25. Воронков М.Г., Давыдова В.П., Долгов Б.Н. Исследования в области алкоксисиланов. Сообщение 10. Новый метод синтеза циклических эфиров диалкилсиландиолов и ортокремневой кислоты // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1958. №6. С. 698-701.
26. Шостаковский М.Ф., Атавин A.C., Вялых Е.П., Трофимов Б.А., Голованова Н.И. Расщепление 1,3-диоксо-2-силацикланов и их олигомеров галоидангидридами карбоновых кислот // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1966. № 2. С. 375-376.
27. Давыдова В.П., Воронков М.Г. Исследования в области алкоксисиланов. XI. Реакция диалкилдиацетоксисиланов с глицерином и пентаэритритом // Журн. общ. химии. 1958. Т. 28, в. 7. С. 1879-1882.
28. Давыдова В.П., Воронков М.Г., Долгов Б.Н. Циклические эфиры диалкилсиландиолов и ортокремневой кислоты // Химия и практическое применение кремнийорганических соединений. 1961. Вып. 6. С. 134—135.
29. Андрианов К.А., Джашиашвили Т.К., Астахин В.В., Шумакова Г.Н. О реакции диалкил(диэтиламино)силанов с гликолями // Изв. АН СССР, Сер. хим. 1966. №11. С. 2229-2231.
30. Андрианов К.А., Джашиашвили Т.К., Астахин В.В., Шумакова Г.Н. О взаимодействии бис(диэтиламино)диалкилсиланов с гликолями // Журн. общ. химии. 1967. Т. 37, в. 4. С. 928-930.
31. Воронков М.Г., Ромадан Ю.П. Исследования в области алкоксисиланов. XVII. Циклические простые эфиры диалкилсиландиолов // Химия гетероцикл. соединений. 1966. № 6. С. 879-891.
32. Шостаковский М.Ф., Атавин А.С., Трофимов Б.А., Голованова Н.И. Синтез кремнийсодержащих циклических ацеталей // Журн. общ. химии. 1965. Т. 35, в. 3. С. 466-468.
33. Воронков М.Г., Ромадан Ю.П., Пестунович В.А., Мажейка И.Б. Исследования в области алкоксисиланов. XXIII. Спироциклические эфиры ортокремневой кислоты // Химия гетероцикл. соединений. 1968. № 6. С. 972975.
34. Stebbins J. F. NMR evidence for five-coordinated silicon in a silicate glass at atmospheric pressure//Nature. 1991. Vol. 351. P. 638-639.
35. Frye C.L. Pentacoordinate silicon derivatives. II. Salts of bis(o-arylenedioxy)organosiliconic acids // J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. P. 31703171.
36. Boer F.P., Flynn J.J., Turley J.W. Structural studies of pentacoordinate silicon. III. Tetramethylammonium bis(o-arylenedioxy)phenylsiliconate // J. Am. Chem. Soc. 1968. Vol. 90. P. 6973-6977.
37. Flynn J.J., Boer F.P. Structural studies of hexacoordinate silicon. Tris(o-phenylenedioxy)siliconate // J. Am. Chem. Soc. 1969. Vol. 91. P. 5756-5760.
38. Barnum D.W. Catechol complexes with silicon // Inorg. Chem. 1970. Vol. 9. P. 1942-1943.
39. Barnum D.W. Reaction of catechol with colloidal silica and silicic acid in aqueous ammonia // Inorg. Chem. 1972. Vol. 11. P. 1424-1429.
40. Boudin y.A.^ Cerveau G., Chuit C., Corriu R.J.P., Reye C. Umsetzung von grignard-reagentien mit dianionischen, sechsfach koordinierten Si-komplexen: organosilicium-verbindungen aus kieselgel // Angew. Chem.1986.Vol. 98. P. 473— 474.
41. Kumara Swamy К. С., Chandrasekhar V., Harland J.J! Pentacoordinate-acyclic and* cyclic anionic oxysilicates. A 29Si NMR and X-ray structural study // J. Am. Chemi Soc. 1990.' Vol. 112. P. 2341-2348.
42. Воронков М.Г., Милешкевич В.П:,,Южелевский'Ю.А. Силоксановая связь. Новосибирск: Наука, 1976. 413 с.
43. Frye C.L. Pentacoordinate silicon derivatives. IV. Alkylammonium siliconate salts derived from aliphatic 1,2-diols // J. Am. Chem. Soc. 1970. Vol. 92. P. 1205-1210.
44. Копылов B.M., Шапатин A.C., Грачева О.Д., Тандура C.H., Приходько П.Л1. Переэтерификация тетраэтоксисилана дифункциональными спиртами в» присутствии нуклеофильных катализаторов // Журн. общ. химии. 1987. Т. 57, в. 10. С. 2333-2336.
45. Копылов В.М., Шапатин A.C., Грачева О.Д., Тандура С.Н., Приходько П.Л:: Тез. докл. IV Всесоюз. науч. конф. «Строение и реакционная способность кремнийорганических соединений». Иркутск, 1989. С. 268.
46. Lain R.M., Blohowiak K.Y., Robinson, T.R., -Hoppe M.L., Nardil., Kampf J., Uhm J. Synthesis of pentacoordinate. silicon complexes from Si02 // Nature. 1991. Vol. 353. P. 642-644.
47. Hoppe M:L., Lain R.M., Kampf J., Gordon .M.S., Burggraf L.W. Barium tris(glycolato)silicate, a hexacoordinate alkoxy silane synthesized from Si02 // Angew. Chem. Int. Ed: Engl. 1993. Vol. 32. P. 287-289.
48. Kansal> PI, Lain. R.M. Group П tris(glycolato)silicates, as precursors to silicate glasses and1 ceramics7/T. Am. CeramT Soc7l995. Voi. 78. P: 529-5Ж
49. Cheng H., Tamaki R., Lain R.M., Babonneau F., Chujo Y., Treadwell D.R. Neutral alkoxysilane from silica // J. Am. Chem: Soc. 2000., Vol- 122. P. 1006310072.
50. Кириченко Э.А., Давыдов В.Д., Логунова О.С. Исследование процесса растворения двуокиси кремния в глицерине методом ИК-спектроскопии // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1973. Т. 16, № 12. С. 1783-1785.
51. Kinrade S.D., Del Nin J.W., Schach A.S., Sloan T.A., Wilson K.L., Knight C.T.G. Stable five- and six-coordinated silicate anions in aqueous solution // Science. 1999. Vol. 285. P. 1542-1545.
52. Hildebrand M., Volcani B.E., Gassmann W., Schroeder J.I. A gene family of silicon transporters //Nature. 1997. Vol. 385. P. 688-689.
53. Андрианов K.A. Кремнийорганические соединения. M.: ГХИ, 1955. 520 с.
54. Андрианов К.А. Полимеры с неорганическими главными цепями молекул. М.: Изд-во АН СССР, 1962. 326 с.
55. Андрианов К.А. Методы элементоорганической химии. Кремний. М.: Наука, 1969. 553 с.
56. Шабанова Н.А., Саркисов П.Д. Основы золь-гель технологии нанодисперсного кремнезема. М.: ИКЦ «Академкнига», 2004. 208 с.
57. Шабанова Н.А., Попов В.В., Саркисов П.Д. Химия и технология нанодиспесных оксидов. М.: ИКЦ «Академкнига», 2007. 309 с.
58. Hench L.L., West J.K. The sol-gel process // Chem. Rew. 1990. Vol. 90, № 1. P. 33-72.
59. Сычев M.M. Перспектива использования золь-гель метода в технологии неорганических материалов // Журн. прикл. химии. 1990. Т. 63, № 3. С. 489498.
60. Besanger T.R., Chen Y., Deisingh A.K., Hodgson R., Jin W., Mayer S., Brook M.A., Brennan J.D. Screening of inhibitors using enzymes entrapped in sol-gel-derived materials // Anal. Chem. 2003. Vol. 75. P. 2382-2391.
61. Rupcich N., Goldstein A., Brennan J.D. Optimization of sol-gel-formulation and surface treatment for the development of pin-printed protein microarrays // Chem. Mater. 2003. Vol. 15. P. 1803-1811.
62. La Мег M.K., Dinegar R.H. Theory, production and mechanism of formation of monodispersed hydrosols // J. Amer. Chem. Soc. 1950. Vol. 72, № 11. P. 4847-4854.
63. Дельмон Б. Кинетика гетерогенных процессов. М.: Мир, 1972. 554 с.
64. Повехностные силы в тонких пленках и дисперсных системах: сб. науч. тр. / Под ред. Б.В. Дерягина. М.: Наука, 1972. С. 76-78.
65. Ashley K.D., Inns W.B. Control of physical structure of silica-alumina catalyst // Industr. and Eng. Chem. 1952. Vol. 44, № 12. P. 2857-2863.
66. Шабанова H.A., Попов В.В., Фролов Ю.Г. Влияние электролитов на поликонденсацию кремниевой кислоты // Коллоид, журн. 1984. Т. 46, № 4. С. 749-760.
67. Hurd Ch.B., Marotla A.J. Studies of silicic acid gels. XI. The time of set of acidic and basic mixtures containing phosphoric acid // J. Amer. Chem. Soc. 1940. Vol. 6, № 10. P. 2767-2770.
68. Acker E.G. The characterization of acid-set silica hydrosols, hydrodel and dried gel // J. Colloid Sci. 1970. Vol. 32, № 1. P. 41-54.
69. Стрелко B.B., Мицюк Б.М., Казанцева А.И. Ионные формы гидрогелей и строение глобул ксерогелей поликремниевой кислоты // Докл. АН СССР. 1968. Т. 179, №6. С. 1392-1395. ~~ ~ ~ ~~
70. Айлер Р.К. Химия кремнезема: Пер. с англ. Т. 1,2. М.: Мир, 1982. 712 с.
71. Фролов Ю.Г., Шабанова Н.А., Савочкина Т.В. Влияние электролитов на устойчивость и гелеобразование гидрозоля кремнезема // Коллоид, журн. 1983. Т. 45, № 3. С. 509-514.
72. Pat. 9610575 WO, CI. С 07 F 7/18. Pharmaceutical and cosmetic compositions containing silicon compounds / Seguin M.-C., Gueyne J., Nicolay J.-F., Franco A. 11.04.1996. Appl. 94/12,088, 30.09.1994.
73. Pat. 9610574 WO, CI. С 07 F 7/08. Biologically active silicon compounds for pharmaceutical and cosmetic use / Seguin M.-C., Gueyne J., Nicolay J.-F., Franco A. 11.04.1996. Appl. 94/12,089, 30.09.1994.
74. Ребиндер П.А. Гели // Краткая хим. энцикл. М., 1961. Т. 1. С. 826-827.
75. Ребиндер П.А. Структурообразование в дисперсных системах // Краткая хим. энцикл. М., 1965. Т. 4. С. 1083-1084.
76. Фридрихсберг Д.А. Курс коллоидной химии. СПб: Химия, 1995. 400 с.
77. Равич-Щербо М.И., Анненков Г.А. Физическая и коллоидная химия. М.: Химия, 1964. 260 с.
78. Ефремов И.Ф. Периодические коллоидные структуры. Л.: Химия, 1971. 192 с.
79. Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. М.:Химия, 1975. 512 с.
80. Урьев Н.Б. Физико-химические основы технологии дисперсных систем и материалов. М.: Химия, 1988. 256 с.
81. Pat. 2009057332 JP. A 61 К 8/04, A 61 К 8/25. Liquid crystal-silica complex dispersion composition and method for production the same / Nagarei Y., Watanabe H. 19.03.2009. Appl. JP20070226828, 31.08.2007.
82. Pat. 2009057333 JP. A 61 К 8/03, A 61 К 8/06. Cosmetic and method for producing the same / Nagarei Y., Watanabe H. 19.03.2009. Appl. JP20070226829, 31.08.2007.
83. Pat. 2009149527 JP. A 61 К 8/06, A 61 К 8/25. Thickener composition and preparation method thereof / Nagarei Y., Watanabe H., Sakamoto I. Appl. JP 20070326111, 18.12.2007.
84. Хонина Т.Г., Шадрина E.B., Бойко A.A., Чупахин O.H., Ларионов Л.П., Волков A.A., Бурда В.Д. Синтез гидрогелей на основе полиолатов кремния // Изв. АН, Сер. хим. 2010, № 1. С. 76-81.
85. Силинг М.И., Ларичева Т.Н. Соединения титана как катализаторы реакций этерификации и переэтерификации // Успехи химии. 1996. № 65. С. 296-304.
86. Хонина Т.Г., Кочнева М.А., Суворов А.Л. Каталитическая активность алкоксильных производных титана в реакциях алкоголиза этоксисиланов // Журн. общ. химии. 1997. Т. 67, в. 1. С. 84-87.
87. Шадрина Е.В., Хонина Т.Г., Бойко A.A., Ларионов Л.П., Волков A.A., Ганебных И.Н., Первова М.Г., Чупахин О.Н.: Тез. докл. XI Мол. конф. по орг. химии, поев. 110-летию со дня рожд. И.Я. Постовского. Екатеринбург, 2008. С. 221-224.
88. Гвоздик C.B., Гальченко Е.П., Мусавиров P.C. Некоторые вопросы синтеза и стереохимии замещенных 1,3-диокса-2-силациклогексанов. V. Замещенные 2-хлор-1, З-диокса-2-силациклогексаны // Журн. общ. химии. 1996. Т. 66, в. 5. С. 804-807.
89. Галкин Е.Г., Гвоздик С.В., Мусавиров P.P., Спирихин JI.B., Шорин С.М., Мусавиров Р.С. Масс-спектры диастереомерных 2,4-дизамещенных-1,3-диокса-2-силациклогексанов //Журн. общ. химии. 2000. Т. 70, в. 11. С. 1849-1852.
90. Ганебных И.Н., Шадрина Е.В., Бойко А.А., Хонина Т.Г.: Тез. докл. III Всерос. конф. «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы». Москва,2009. С. 155.
91. Шадрина Е.В., Ганебных И.Н., Хонина Т.Г.: Тез. докл. III Конф. с междунар. участием «Фармация и общественное здоровье». Екатеринбург,2010. С. 201-203.
92. Заикин В.Г. Масс-спектрометрия синтетических полимеров. М.: ВМСО, 2009. 332 с.
93. Montaudo G., Lattimer R. P. Mass spectrometry of polymers. Boca Raton: CRC Press, Inc., 2002. 568 p.
94. Pasch H., Schrepp W. MALDI-TOF Mass Spectrometry of Synthetic Polymers. Berlin: Springer-Verlag, 2003. 298 p.
95. Hillenkamp F., Peter-Katalinic J. MALDI MS: A Practical Guide to Instrumentation, Methods and Applications. Weinheim: Wiley-VCH, 2007. 346 p.
96. Hanton S. D. Mass spectrometry of polymers and polymer surfaces // Chem. Rew. 2001. Vol. 101, № 2. P. 527-570.
97. Murgasova R., Hercules D. M. MALDI of synthetic polymers an update // Int. Mass Spectrom. 2003. Vol. 226, № 1. P. 151-162.
98. Nielen W. F. M. Maldi time-of-flight mass spectrometry of synthetic polymers // Mass Spectrom. Rev. 1999. Vol. 18, № 5. P. 309-344.
99. Guttman С. M. Mass Spectrometry // Encyclopedia of Polymer Science and Technology. John Wiley and Sons, 2002. P. 234-261.
100. Liu K.-J. Nuclear magnetic resonance studies of polymer solutions, v. cooperative effects in the ion-dipole interaction between potassium iodide and polyethylene oxide) // Macromolecules. 1968. Vol. 1, № 4. P. 308-311.
101. Gidden J., Wyttenbach Т., Jackson А. Т., Scrivens J. H., Bowers M.T. GasPhase Conformation of' Synthetic Polymers: Poly(ethylene glycol), Poly(propylene glycol), and Poly(tetramethylene glycol) // J. Am. Chem. Soc. 2000. Vol. 122, № 19. P. 4692-4699.
102. Wyttenbach Т., Helden G., Bowers M.T. Conformations of alkali ion cationized polyethers in the gas phase: polyethylene glycol and bis(benzo-15-crown-5)15-ylmethyl.pimelate // Int. J. Mass Spectrom. Ion Proc. 1997. Vol. 165-166. P. 377390.
103. Helden G., Wyttenbach Т., Bowers M.T. Inclusion of a MALDI ion source in the ion chromatography technique: conformational information on polymer and biomolecular ions // Int. J. Mass Spectrom. Ion Proc. 1995. Vol. 146-147. P. 349364.
104. Jackson А. Т., Scrivens J. H., Williams J. P., Baker E. S., Gidden J., Bowers M. T. Microstructural and conformational studies of polyether copolymers // Int. J. Mass Spectrom. 2004. Vol. 238, № 3. P. 287-297.
105. Chan K. W. S., Cook K. D. Mass spectrometric study of interaction between poly(ethylene glycols) and alkali metals in solution // Macromolecules. 1983. Vol. 16, № 11. P. 1736-1740.
106. Hanton S. D., Owens K. G., Chavez-Eng C., Hoberg A.-M., Derrick P.J. Updating evidence for cationization of polymers in the gas phase during matrixassisted laser desorption/ionization // Eur. Mass Spectrom. 2005. Vol. 11, № 1. P. 23-30.
107. Хонина Т.Г., Чупахин O.H., Ларионов Л.П., Бояковская Т.Г., Суворов А.Л., Шадрина Е.В. Синтез, токсичность и трансдермальная проницаемость глицератов кремния и гидрогелей на их основе // Хим.-фарм. журн. 2008. № 11. С. 5-9.
108. Хонина Т.Г., Шадрина Е.В., Евдокимова К.В., Суворов А.Л.: Тез. докл. X Всерос. конф. «Кремнийорганические соединения. Синтез, свойства, применение». Москва, 2005. С. 20-21.
109. Стрелко B.B. Механизм полимеризации кремниевых кислот // Коллоид, журн. 1970. Т. 33, № 3. С. 430-436.
110. Шадрина Е.В., Хонина Т.Г., Чупахин О.Н.: Тез. докл. VII Всерос. конф. «Химия и медицина; 0рхимед-2009». Уфа, 2009. С. 86-87.
111. Хонина Т.Г., Чупахин О.Н., Ларионов Л.П., Сорокин П.В., Забокрицкий Н.А., Суворов А.Л., Шадрина Е.В., Иваненко, М.В. Синтез и биологическая активность кремнийтитанорганических глицерогидрогелей // Хим.-фарм. журнал. 2009. № 2. С. 26-32.
112. Р.У. Хабриев. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Медицина, 2005. 832 с.
113. Чижова Е.Т., Михайлова Г.В. Медицинские и лечебно-косметические мази. М.: ВУНМЦ, 1999. С.12-17.
114. Кожа: строение, функция, общая патология и терапия: сб. науч. тр. / Под ред. A.M. Чернуха и Е.П. Фролова. М.: Медицина, 1982. С. 129-134.
115. Колпаков Ф.И. Проницаемость кожи. М.: Медицина, 1973. 208 с.
116. Кожа//Большая мед. энцикл. М.,1979. Т. 2. С.20-29.
117. Khonina T.G., Larionov L.P., Boyakovskaya T.G., Shadrina E.V., Suvorov A.L.: Materials of 2-nd Russian-Chinese international scientific conference «Fundamental pharmacology and pharmacy-clinical practice». Perm, Russia, 2006. P.171-172.
118. Larionov L.P., Khonina T.G., Sorokin P.V., Shadrina E.V., Boyko A.A., Zabokritskiy N.A., Philippova G.B., Chupakhin O.N.: Materials of 3-rd China-Russia International Symposium on Pharmacology. Harbin, China, 2008. P. 4-5.
119. Беллами Л. Инфракрасные спектры сложных молекул. М.: Изд-во ин. лит., 1963. 137 с.
120. Кросс А. Введение в практическую инфракрасную спектроскопию. М.: Изд-во ин. лит., 1961. 110 с.
121. Физические методы в химии гетероциклических соединений: сб. науч. тр. / Под ред. А.П. Катрицкого. М.: Химия, 1966. 658 с.
