Синтез и свойства тетразоло[1,5-b][1,2,4]триазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Шестакова, Татьяна Сергеевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
![Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства тетразоло[1,5-b][1,2,4]триазинов»](/a266440r.png "Диссертация по химии на тему «Синтез и свойства тетразоло[1,5-b][1,2,4]триазинов»")
На правах рукописи
003452974
ШЕСТАКОВА Татьяна Сергеевна
Синтез и свойства тетразоло[1,5-£][1,2,4]триазинов
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
Екатеринбург 2008
003452974
Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина»
профессор, доктор химических наук Русинов Владимир Леонидович кандидат химических наук Деев Сергей Леонидович
профессор, доктор химических наук Бакулев Василий Алексеевич УГТУ - УПИ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина, г. Екатеринбург кандидат химических наук Тумашов Андрей Артурович Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН
Защита состоится 17 ноября 2008 года в 15" часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» по адресу: г. Екатеринбург, ул. Мира 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, ауд. Х-420.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина» Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира 19, К-2, Уральский государственный технический университет - УПИ имени первого Президента России Б.Н. Ельцина, ученому секретарю Совета Университета, тел. (343) 375-45-74, факс (343) 374-04-58, orgchem@mail.ustu.ru
Автореферат разослан 17 октября 2008 года
НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук
г .'Ъ-С С ■<■
Т.А. Поспелова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Тетразолотриазины представляют собой своеобразный, по-своему уникальный, класс органических соединений. Высокое содержание азота обуславливает специфический характер их химических свойств: термодинамическую нестабильность, необычные кислотные и основные свойства, сродство к электрофильным и нуклеофильным реагентам, склонность к кольчато-цепным превращениям и др. Синтез производных тетразоло[1,5-й][1,2,4]триазинов интересен с точки зрения создания потенциальных биологически активных соединений, поскольку они изостерны пуриновым основаниям. Кроме того, опи являются аналогами 1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов, среди которых найдены эффективные противовирусные средства. Так, препарат «триазавирин» (натриевая соль 2-метш1гио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазии-7-она) показал высокую активность, в отношении вирусов гриппа, включая штамм Н5Ы1.
Особенностью тстразолов, аннелированных к различным азинам, является склонность к азидо-тетразольным превращениям. Это свойство позволяет рассматривать аннелированный тетразольный цикл как скрытую форму азида. Введение азидогруппы применяется при модификации нуклеозидов. Благодаря способности гетарилазидов участвовать в фотохимических превращениях данный класс соединений используется в биологических экспериментах в качестве фотоаффинных меток. Оригинальным приемом в препаративной органической химии является использование тетразолопроизводных или их азидных изомеров в качестве интермедиатов при синтезе гетариламинов.
Данные по азидо-тетразольным превращениям позволяют управлять реакциями, которые могут происходить по конденсированному тетразольному кольцу или изомерному ему азиду, или же по гетероциклу, к которому аннелирован тетразол.
Особый интерес представляют случаи, когда исследование процесса азидо-тетразольного равновесия сводится не только к фиксированию азидной или тетразольной формы, но свидетельствует также о способе аннелирования тетразольного и азинового циклов. Так, производные тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазина (Т) (Х=Я', У=Л2, г=К) могут превращаться через 3-азидо-1,2,4-триазины (А) (Х=К\ в тетразоло[5, ] -с] [ 1,2,4]триазипы (Т') (Х=Я',
У=К2, 2=Ы). При этом традиционные методы (ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия), в том числе с использованием модельных соединений, не позволяют сделать однозначные выводы о способе
Выражаю искреннюю благодарность академику О.Н. Чупахину и профессору, д.х.н. Е. Н. ломскому за помощь и ценные советы по этой работе
конденсации азольного и азинового циклов и, следовательно, являются недостаточн эффективными. Поэтому разработка новых методов исследования азидо-тетразольно" таутомерии также является актуальной задачей.
Цель работы. Синтез тетразоло[ 1,5-6] [1,2,4]триазинов, изучение их строения и свойств Разработка и оценка новых методов введения изотопа 1SN в азольный и азиновый цикль тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов. Получение новых данных об азидо-тетразольной таутомерии использованием изотопномеченых тетразоло[ 1,5-¿][1,2,4]триазинов методом ЯМР. Изучени реакции деструкции тетразолыюго цикла.
Научная новизна работы. Разработан метод синтеза 6-арил- и 6-гетарилтетразоло[1,5 £>][1,2,4]триазинов на основе реакции азосочетания диазотетразола с а-формилпроизводным арилацетонитрилов и этилового эфира фенилуксусной кислоты.
Найдены способы введения изотопа 1SN в гетероциклические структуры тетразоло[1,5 6][1,2,4]триазинов, основанные на использовании [2-15М]-5-аминотетразола, а также реакци гидразинопроизводных азинов с H15NÜ2.
Продемонстрирована эффективность применения изотопномеченых соединений да, доказательства способа аннелирования тетразолыюго и триазинового циклов и изучения азидо тетразольных превращений методом ЯМР, в том числе на ядрах 1SN.
Исследована деструкция азольного цикла в тетразоло[1,5-Ь][1,2,4]триазинах, показан эффективность данного синтетического приема для получения аномальных нуклеозидов и 3,5 диамино-6-арил-1,2,4-триазинов.
Практическая ценность. Разработаны удобные методы введения изотопа I5N в азольны или азиковый циклы тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов, необходимых дня изучения метаболизм и использования в качестве стандартов в методиках при определении в биологически субстратах.
Найден простой способ получения 1,2,4-триазинов с использованием реакций деструкци азольного цикла в тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинах. Показана эффективность данно синтетической методологии «от сложного к простому» по сравнению с традиционнь подходом «от простого к сложному» на примере синтеза 3,5-диамино-6-арил-1,2,4-триазино Данный подход оказался своеобразным и превосходящим по выходу при синтез противоэпилептического препарата «ламотриджин». Разработан новый метод получени производных б-азаурацилов и 6-азаизоцитозинов, предназначенных для биотестирования.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликованы 3 стать заявка на патент РФ. Результаты работы доложены и обсуждены на международных российских конференциях по органической и гетероциклической химии (VII Молодежи научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург, 2004; 3-я Международн-
конференция «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», Черноголовка, 2006; XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Москва, 2007)
Работа проводилась в рамках выполнения государственного контракта № 02.522.11.2003 ФЦНТП (2007-2012), Совета по грантам Президента Российской Федерации (программа государственной поддержки ведущих научных школ грант НШ-3758.2008.3), проектов РФФИ (гранты 05-03-32792, 06-03-0В 149-офи, 07-03-96123, 07-03-12085-офи), а также при поддержке грантами для НИР аспирантов вузов федерального агентства по образованию (А04-2.11-499) и программой ВЯНЕ (грант ОШИ ВР2М05).
Структура и объем работы. Диссертационная работа объемом 139 страниц машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, выводов и экспериментальной части. Библиографический список - 93 работ. Диссертация содержит 55 схем, 36 таблиц и 66 рисунков.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез тетразолотриазинов на основе реакции сочетания диазотетразола
Для синтеза 6-арил-7-амино-тетразоло[1,5-А][1,2,4]триазинов использован разработанный нами синтетический прием - усиление СН-активности фенилацетонитрилов формильной группой, которая-является легко уходящим электроноакцепторным заместителем в реакции сочетания диазотетразола 2 с а-формил-а-арилацетонитрилами За^ (Схема 1).
Схема 1
М-МН Н№2 АГ За--е '<М-ЫНСУАГ д
ын,
ш,
Аг
Ч I к'.
I- 5а^(Г)
5а^(А) J
4a-g Н
Аг
1ЧН,
7 11
Аг
N
5а-§(Т)
3-5: Аг=С6Н5 (а), 2,3-С12-С6Н3 (Ь), 2,4-С12-С6Нз (с), 2-Р-С6Н4 (с1), 2-тиенил (е), 2,3,4,5-Р4-СбН (0, 3,5-(СРз)2-С6Нз (6)
При взаимодействии тетразолилдиазония 2, полученного диазотированием аминотетразола 1, с а-формил-а-арилацетонитрилами За^ образуются гидразоны 4а-е. Реакция сочетания гладко вдет в водном растворе ацетата натрия и сопровождается отщеплением формильной группы. Циклизация гидразонов 4а^ в 6-арилтетразоло[1,5-6][1,2,4]триазины 5а-ё(Т) происходит при нагревании в ДМФА или уксусной кислоте. Общий выход соединений 5а-2(Т) - 68-87%. Отсутствие в ИК-спектрах сигналов азидогруппы подтверждает их
бициклическую структуру. Рентгеноструктурный анализ соединения 5а(Т) (Аг=СбН5) позволил установить способ аннелирования тетразольного цикла к триазиновому в кристаллах для
продуктов 5а^(Т) и квалифицировать е как [1,5-6] (рис. 1). Геометрически параметры молекулы близки к обычнь для тетразоло[1,5-6][1,2,4]тряазинов Азольный и азиновый циклы компланарны их средняя плоскость образует с фенильно группой двугранный угол 49.4°.
Наиболее вероятный пу-превращения гидразонов 4а-§ в соединен! 5a-g(T) лежит через структуры 5а^(Т'), у которых азольный и азиновый цикль аннелированы по способу [5,1-е], и азиды 5а^(А), то есть представляет собой серию последовательных превращений с участием азидо-тетразольной перегруппировки.
Соединение 8(Т), у которого тетразольный и триазиновый циклы также аннелированы по способу [1,5-6], получено при сочетании тетразолилдиазония 2 с циануксусным эфиром 6 в присутствии ацетата натрия с 60% выходом (Схема 2).
Рис. 1. Молекулярная структура соединения 5а(Т)
Схема 2
нш,
ин,
о
м
м- Г Г"0Е1л.
7 Н
N4
20
N4,
^ Л ¿1
8(Т')
0Е1 М'5!!'"^'0Е1 8(А) J
Г2?
*
и' N
8(Т)
Способ аннелирования [1,5-6] тетразольного и 1,2,4-триазинового циклов в кристаллах однозначно определен методом РСА соединения 8(Т) (рис. 2). Тетразольный и триазиновый циклы образуют практически плоскую гетероциклическую систему. Выход карбонильной группы из плоскости 1,2,4-триазинового цикла составляет лишь 7,1°.
Образование соединения 8(Т) из гидразона 7 может быть реализовано через тетразоло[5,1-с][1,2,4]триазин 8(Т') и азид 8(А). Однако, полученные данные не совпадают с литературными, где продукту циклизации гидразона 7 в уксусной кислоте на основании данных УФ-, ИК-спектров и элементного анализа приписана структура 8(Т').
Введение формильной группы для усиления СН-активности было использовано и в случае этилового эфира фенилуксусной кислоты, который как таковой в реакцию азосочетания не вступает. Взаимодействие диазотетразола 2 с СН-активным формилпроизводным 9 привело к образованию гидразона 10 с выходом 89%, при этом одновременно с Рис 2. Молекулярная структура гетариламииа 8(Т) сочетанием происходило отщепление формильной группы. После кипячения соединения 10 в течение 3 часов в уксусной кислоте был получен тетразоло[1,5-А][1,2,4]триазин-7-он 11(Т) с 80% выходом (Схема 3). Образование соединения 11(Т) наиболее вероятно происходит через тетразоло[5,1-с][1,2,4]триазинон 11(Т') и изомерный азид 11(А). Представленная реакция является еще одним примером участия азидо-тетразольной перегруппировки в синтезе тетразоло[1,5-й][1,2,4]триазинов с использованием азосочетания диазотетразола 2 с различными СН-активными соединениями.
Схема 3
ДО-Ш НЖЭ,
N К 1
ВО О
^-мн счАр,
N 2
10 н
Е1
АсОН
11(Т')Н
РИ
о
NN
РИ
11(А)
ны
Р11
|\|=М Ц(Т)
Учитывая возможность существования азидо-тетразольных превращений в изучаемых соединениях, нельзя исключить наличие в растворах изомеров, у которых тетразольный и триазиновый циклы аннелированы по способу [5,1-е] вместо [1,5-6], а также 3-азидотриазинов. Изучение же азидо-тетразольного равновесия в данных структурах традиционными методами затруднено из-за отсутствия точных диагностических признаков существования двух возможных бициклических структур, а также азидной формы. Поэтому был разработан новый подход к исследованию азидо-тетразольного равновесия методом ЯМР с использованием изотопномеченых соединений. Для этой цели синтезированы тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазины и тетразоло[1,5-о]пиримидин, содержащие избыток изотопа 15И в тетразольном цикле.
2. Синтез меченых изотопом азолоазинов
2.1 Синтез меченых изотопом тетразоло[1,5-и]пиримидинов
Для введения изотопной метки 15К в азольный цикл тетразолоазинов нами разработаны два метода. Первый - построение бициклической системы на основе меченого 5-аминотетразола 1*. Второй метод основан на использовании меченой азотистой кислоты реакции диазотирования гетарилгидразинов. На первом этапе разработки методов синтез изотопномеченых тетразолоазинов эти два синтетических приема были рассмотрены н примере синтеза тетразоло[1,5-а]пиримидина. Выбор незамещенного тетразоло[1,5 а]пиримидина в качестве модельного соединения обусловлен, прежде всего, тем, что строени данной структуры достаточно полно исследовано различными спектральными методами. Полученные результаты в дальнейшем позволят значительно облегчить установлени спектральных характеристик тетразольной и азидной форм при расшифровке строения боле сложных соединений, содержащих изотоп ,5К
Аминотетразол 1* был получен реакцией диазотирования гидрокарбонат аминогуанидина. В качестве доноров ,5К использован как меченый нитрит калия, так и [15К] аминогуанидин 12*. Обогащение изотопом 15Ы аминогуанидина 12* и нитрита калия составляв 86% для каждого (Схема 4).
Схема
|Н *Н2С03
»N03 К15ЫО,
Н 12
Н12*
*н2соэ ш,
44%
нко3
№N0,
мн,
88%
Благодаря выбранной схеме синтеза 5-аминотетразол 1* содержал изотоп 15Ы исключительно в положении 2 тетразольного цикла.
Конденсация [2-15Т\!]-5-аминотетразола (1*) с тетраметоксипропаном 13 в уксусной кислоте привела к смеси изотопомеров 15а*(Т) и 15Ь*(Т) (Схема 5).
Схема 5
ОМе МеО'Ч
Л-
ын,
АсОН
вд
м н
14а* »1
'ГГ
Н Г МеО—\ 14Ь* ОМе
.«7 1 6 ЛЛ/
*(Т)
перегруппировка Димрота
В спектре ЯМР 15К регистрировались сигналы атомов азота N(7) и N(8), интегральная интенсивность которых позволила определить соотношение изотопомеров 15а*(Т) и 15Ь*(Т) как 1 : 1 (табл. 1, рис. За).
I
DMSO-d.
•«J«
ь 7 *•«>.
DMSO-d6
i8l
DMSO-de
DMSO-d6
CFjCOOD
CF3COOD
'S)
CFjCOOD
■400 390 380 370 ЗвО 3SO 340 ЗЗО 320 310 ЗОО 2SO 2BO 270 2B0 2SO 240 230 220
Рис. 3. ID Спектры ЯМР l5N соединений lla*,b*, 15a*,b* и 19* в растворе flMCO-d6 и CFjCOOD
Выражаю глубокую благодарность сотрудникам Института биоорганической химии РАН им. М.М. 1емякина и Ю.А. Овчинникова, A.C. Арсеньеву и З.О. Шенкареву за помощь в записи и интерпретации пектров изотопномеченых тетразолоазинов.
Образование смеси пиримидинов 15а*(Т) и 15Ь*(Т) легко объясняется способностью интермедиатов 14а* и 14Ь* взаимно превращаться друг в друга, а также возможностью соединений 15а*(Т) и 15Ь*(Т) подвергаться перегруппировке Димрота.
Смесь тетразоло[1,5-а]пиримидинов 15а*(Т) и 15Ь*(Т) была получена и при использовании меченого нитрита калия как донора изотопа 1SN в реакции диазотирования гетарилгидразииа 16 в среде уксусной кислоты (Схема 6). В этом случае соотношение изотопомеров 15а*(Т) и 15Ь*(Т) по данным интегральной интенсивности сигналов N(7) и N(8) в спектре ЯМР 15N определено как 6 :1 (табл. 1, рис. ЗЬ).
Схема 6
Образование смеси изотопомеров в этом случае может происходить из-за способности азолоазина 15а*(Т) изомеризоватья в соединение 15Ь*(Т) по механизму перегруппировки Димрота в прямом и обратном направлении.
Основное отличие спектров ЯМР 13С немеченого тетразолопиримидина 15 (рис. 4а) и смеси соединений 15а*,Ь*(Т) (рис. 4Ь) заключается в наличие КССВ 13С-15К у сигналов атомов углерода пиримидинового фрагмента.
Измерение КССВ 13С-15Ы" в углеродном спектре соединений 15а*(Т) и 15Ь*(Т) позволило отнести сигналы атомов азота N(7) и N(8) в спектре ЯМР 15Ы. Взаимодействие с изотопом 15И фиксировалось у сигналов атомов С(2) (8 154.91 м. д., 23 вс-шр) 2.4/2.5 Гц, 23 !зс-15м® 2.6/2.5 Гц), С(5) (8 113.74 м. д., V ,зс->Щ7) 1.0/1.1 Гц, %С-15Щ) 0.4/0.5 Гц) и С(4) (8 135.51 м. д., 15м<7) 3.84/МП Гц) (рис. 4Ь). Значения констант ссв 13С-15М подтверждают бициклическую структуру соединений 15а*(Т) и 15Ь*(Т). Кроме того, ЯМР-эксперименты по измерению КССВ иС-15И помогли соотнести сигналы атомов С(6) и С(4). Двумерный корреляционный 15М-'Н ЯМР-эксперимент смеси соединений 15а*(Т) и 15Ь*(Т) позволил установить химические сдвиги оставшихся атомов азота (рис. 5).
* Для смеси соединений 8а*, Ь*, 11а*, Ь*, 15а*, Ь* и гетероцикла 19* в растворе ОМБСМб КССВ "С-1^ (./ /Гц) измерялись двумя методами. Либо используя нелинейную аппроксимацию Ш спектров |3С, измеренных с селективной развязкой от ядер в программе Ма1ешайса, либо используя метод количественной /-корреляции и спин-эхо эксперименты с селективной инверсией ядер |5>1. Задержка на эволюцию КССВ в экспериментах спин-эхо была выбрана равной 0.4 сек. В обоих случаях предполагалось 20% содержание изоформы, не содержащей ,5Ы. Скорость поперечной релаксации считалась одинаковой для атомов во всех трех изоформах. Для селективной развязки/инверсии использовались адиабатические импульсы (УАЖ5Т-20) длиной 10-20 мс и с шириной диапазона инверсии ~ 1 кГц (14 м. д. для |5М).
Рис. 4а. Спектр ЯМР С тетразоло[1,5-я]пиримидина 15(Т) с развязкой от протонов (DMSO-de)
s
С(4)
ч
>- о
Ч V
в «>
т
«1 ю
и w
<ч ч
ч
С(2)
О 0J в *
К N
SI
Л
н
С(6)
(ррт)
(ррт)
I V
(ррт)
С(5)
160 156 152 14а 144 140 136 132 12в 124 120 116 112 ЮВ
(ррт)
Рис. 4Ь. Спектр ЯМР 13С смеси соединений 15а*,Ь*(Т) с развязкой от протонов (DMSO-d6)
Следует отметить, что в растворе DMS0-d6 присутствуют незначительные количества
азидной формы, которые диагностируются только 1D ЯМР спектроскопией 'Н и 13С.
Q Соотношения тегразольной и
J c(4iL Kim азидной форм представлены в табл. 2.
В кристаллическом виде
незамещенный тетразоло[1,5-
а]пиримидин 15(Т) существует в
виде бициклической структуры.
Этот вывод сделан на основании
данных РСА (рис. 6). Рис. 6. Молекулярная структура соединения 15(Т)
6(Т)
4(Т)
5(Т)
4,6(А)
5(А)
1(Т) 4
3(Т)
7(Т)
8(Т)
1,3(А)
: 9(Т) :
.....1
Т | I I I I | I I I I | I I I
9.5 9.0 8.5
г | I I I I | I I I I | I I I I |
Е а а
8
«о
I
8.0
7.5 £2 [ррт]
Рис. 5. НМВС 'Н-15К тетразоло[1,5-а]пиримидинов 15а*(Т) и 15Ь*(Т) (0М80-с16)~
2.2. Изотопномеченые тетразоло[1,5-6][1£,4]триазины на основе [2- ЧЧ]-5-аминотетразол1
Для установления способа аннелирования тетразольного и триазинового циклов в конденсированных гетероциклических системах были разработаны методы введения изотопной1 метки 15Ы в азольвый цикл в ряду тетразоло[1,5-А][1,2,4]триазинов.
Диазотирование [2-|5М]-5-аминотетразола (1*) гладко проходит в стандартных условиях в присутствии концентрированной соляной кислоты и нитрита натрия. Полученная соль диазония 2* вступает в реакцию азосочетания с формшшроизводным фенилуксусной кислоты 9.
Схема 7
Н
РЬ
ОЕ1
ЕЮ^О 9
2*
' гО-гчД1 Ас0Н
М Н
N 10а*
РЬ
■Xi.pi, НГ1
ЛХгр
РК
10Ь*
ОЕ1
11а*(Т')
чл
11а*(А)
3
НЫ'
Г
N6
г
н 1 1_ 11Ь*(Т') N 11Ь*(А).
нм
11а*(Т)
Р(1
11Ь*(Т)
Дальнейшая циклизация полученного гидразона, который, по-видимому, существует в двух формах 10а* и 10Ь*, приводит к смеси соединений 11а*(Т), 11Ь*(Т), различающихся только положением изотопной метки (Схема 7). Наличие изотопа подтверждено данными масс-спектрометрии (М4 215) и Ш спектром ЯМР записанным в ОМБО-ёб. Соотношение изотопомеров 11а*(Т) и 11Ь*(Т) установлено из значений интегральной интенсивности сигналов N(7) (5 351.5 м. д.) и N(8) (5 386.2 м. д.) и определено как 1:1 (табл. 1, рис. Зс).
ЯМР-эксперименты по измерению КССВ ПС-'5Ы позволили соотнести сигналы в Ш спектре ЯМР |5Ы соединений 11а*(Т) и 11Ь*(Т). Дальнее взаимодействие с в Ш спектре ЯМР 13С смеси 11а*(Т), 11Ь*(Т), записанном с подавлением КССВ 13С-'Н в ОМБО-с!«, фиксировалось лишь у сигналов атомов С(5) и С(2), которые регистрировались в виде мультиплетов С(5) (8 152.14 м. д., 3./13С-15вд 1.52/1.63Гц, ^1зс-15Ы(8,0.89/0.89 Гц) и С(2) (8 146.01 м. д., 2Азс-ит) 2.1/2.14 Гц, ^пс-иыо) 3.3/3.18 Гц). Такая спектральная картина однозначно подтверждает то, что в растворе ОМБО-^ существуют тетразоло-1,2,4-триазины, у которых азольный цикл аннелирован к азиновому по способу [1,5-6]. В случае же образования соединений 11а*(Т') и 11Ь*(Т') взаимодействие с изотопом 15К наблюдалось бы у всех трех сигналов атомов углерода бициклической гетероциклической системы.
Сочетание соли диазония 2* с циануксусным эфиром 6 в среде ацетата натрия также привело к смеси изотопномеченых соединений 8а*(Т) и 8Ь*(Т) (Схема 8). В Ш спектре ЯМР 13С смеси гетероциклов 8а*, Ь*(Т), записанном с подавлением констант ССВ 13С-!Н в ИМвО^б, взаимодействие с 15Н зарегистрировано у атомов С(5) и С(2), сигналы которых проявились в виде мультиплетов (С(5) 6 132.87 м. д., (Э^1зс-15М(7> 1.12/1.17 Гц и 'Лзс-пвд 0.99/1.06 Гц) и С(2) 8 150.07 м. д. (1/1зс-15Ы(7) 3.0/3.01 Гц и 2У,зс-15ы(8) 2.2/2.24 Гц)).
Схема 8
Введение изотопной метки в положение N(7) азольного цикла в 6-этоксикарбонил-7-аминотетразоло[1,5-6][1,2,4]триазине 8а*(Т) помогло соотнести сигналы атомов углерода в Ш спектре ЯМР 13С и подтвердить способ шшелирования азольного и азинового циклов.
Соотношение изотопомеров 8а*(Т) и 8Ь*(Т) было определено как 1 : 1 из значений интенсивностей сигналов N(8) (5 398.4 м. д.) и N(7) (8 350.3 м. д.) в растворе ОМвО-^ в Ш спектреЯМР (табл. 1).
2.3. Синтез изотопиомеченых производных тетразоло[1,5-й][1,2,4]триазинов с
участием К151Ч02
Использование традиционного метода построения тетразолоазинов - обработку гидразиноазинов азотистой кислотой - позволило ввести в тетразольный цикл в один прием. Так, диазотирование гидразинотриазина 18, полученного из изатина, изотопномеченым |5К нитритом калия (обогащение 86%) в среде ортофосфорной кислоты приводит к образованию соединения 19*(Т) с общим выходом 60% (Схема 9). В масс-спектре присутствует пик молекулярного иона (М+ 212), что подтверждает наличие изотопа в молекуле. Об образовании одного изотопомера свидетельствовал единственный резонансный сигнал для атома N(7) в области 8 349.85 м. д., зарегистрированный в Ш спектре ЯМР 15Ы продукта диазотирования соединения 18, записанного в ВМ80-с!<",.(табл. 1, рис. 3(1).
Образование одного изотопомера, подтверждает вывод о том, что образование смеси тетразолопиримидинов 15а*(Т) и 15Ь*(Т) (Схема 6), полученной из гетарилгидразина 16, является следствием перегруппировки Димрота, поскольку для соединения 19*(Т) этот вид трансформации невозможен.
В Ш спектре ЯМР ,3С гетероцикла 19*(Т), записанном в растворе ОМвО-^ с развязкой от протонов, присутствие изотопной метки проявляется наличием констант ССВ 13С-'5М атомов углерода С(2) (8 148.92 м. д., гУ,ЗС-!5м 3.1/2.6Гц) и С(5) (8 141.924 м. д., 1.3/1.4Гц), у
которых сигналы регистрировались в виде дублетов. Такая спектральная картина однозначно
Схема 9
к1бысх
Н3РО,
%
подтверждает структуру 19(Т), у которой тетразольный и 1,2,4-триазиповый циклы аннелированы по способу [1,5-6], вопреки описанной в литературе структуре 19(10. Этот вывод для
кристаллического состояния также
Рис.7. Молекулярная структура соединения 19(Т)
подтвержден данными рентгено-структурного анализа (рис. 7).
2.4. Изучение азидо-тетразольного равновесия
Введение изотопа 15К в тетразольный цикл тетразолоазинов оказалось эффективным для
исследования азидо-тетразольного равновесия методом ЯМР.
Было показано, что в растворе БМЭО-ёб тетразолотриазины 8а*(Т), 8Ь*(Т), 11а*(Т), 11Ь*(Т) и 19*(Т) существуют исключительно в виде бициклических структур, у которых тетразольный и триазиновый циклы аннелированы по способу [1,5-6] (табл. 2). Для тетразолопиримидинов 15а*(Т), 15Ь*(Т) в растворе БМ80-с1б регистрировалась как тстразольная, так и азидная формы. Однако, из-за низкой концентрации азидоформы пиримидинов 15а*(А) и 15Ь*(А) эти соединения диагностируются только Ш спектроскопией ЯМР'Н и С. Соотношения тетразольной и азидной форм представлены в табл. 2.
В растворе СРзСООО для всех тетразолотриазинов и тетразолопиримидинов наблюдался переход в соответствующие азидаые формы. Соединения 15а*(Т), 15Ь*(Т) и 8а*(Т), 8Ь*(Т) полностью изомеризовались в азидоазины 15а*(А), 15Ь*(А) и 8а*(А), 8Ь*(А) (табл. 2). В случае гетероциклических соединений 11а*(Т), 11Ь*(Т) и 19*(Т) наблюдалось образования смеси тетразольной и азидной форм (табл. 2). При этом для тетразолотриазинов 8а*,Ь*(Т), 11а*,Ь*(Т) и 19*(Т) не наблюдалось перехода в изомеры 8а*,Ь*(Т*), 11а*,Ь*(Т') и 19*(Т'), у которых тетразольный и триазиновый циклы аннелированы по способу [5,1-е].
Присутствие двупротонного дублета и однопротонного триплета в Ш спектре ЯМР 'Н позволило установить, что соединения, полученные диазотированием 2-гидразинопиримидина 16, при растворении в СРзСООО полностью переходят в соответствующие азидные формы 15а*(А) и 15Ь*(А) (Схема 10, табл. 2).
Схема 10
В Ш спектре ЯМР 13С, записанном с развязкой от протонов в СРзСОСЮ наблюдалось взаимодействие с мечеными атомами лишь у одного резонансного сигнала атома С(2), который регистрировался в виде мультиплета в области 8 157.29 м. д.(2./|зс-15М(8) 1-2 Гц, ивд 0.7 Гц). Поскольку неразрешенность мультиплета сигнала атома С(2) не позволила измерить константы ССВ |3С-15Ы методом последовательного декаплирования меченых атомов азота, то они определены только методом «спин-эхо» . Взаимодействие с лишь у одного сигнала атома С(2) однозначно подтверждает вывод об изомеризации тетразолопиримидинов 15а*(Т) и 15Ь*(Т) в азиды 15а*(А) и 15Ь*(А).
Отнесение сигналов N(7) и N(8) в Ш спектре ЯМР 15М в растворе СР3СООЭ для производных тетразолопиримидина, полученных из гетарилгидразина 16, проведено на основании разницы интегральной интенсивности (табл. 1, рис. Зе).
При записи спектров соединений 11а*(Т) и 11Ь*(Т) в растворе СГзСООЕ) методом Ш спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, ,5К было зафиксировано образование смеси азидной и тетразольной форм (Схема 11, рис. 3().
Схема 11
ГТ\ т-у»«^ .Ар\ нЛ-
.¿У Л'"
"Ы м-
11а*(Т) 11Ь*(Т) 7 Ца*(А) 11Ь*(А)
Присутствие четырех сигналов изотопов 15Ы в 10 спектре ЯМР подтверждает наличие в растворе двух таутомерных форм. Синглеты в областях б 249.4 м. д. и б 226.8 м. д. отнесены к сигналам атомов N(7) и N(8) соединений 11а*(А) и 11Ь*(А) на основании сопоставления значений химических сдвигов сигналов в спектре азидопиримидинов 15а*(А) и 15Ь*(А). Синглеты с химическим сдвигами 5 352.5 м. д. и 5 368.2 м. д. отнесены к сигналам атомов N(7) и N(8) соединений 11а*(Т) и 11Ь*(Т).
Значения констант ССВ 13С-15Ы в Ш спектре ЯМР 13С подтверждают структуру соединений 11а*(А), 11Ь*(А), 11а*(Т) и 11Ь*(Т). Так, для тетразольной формы наличие взаимодействия с изотопом 15К у атомаС(5) (6 152.99 м. д., ^зсмбвд 1-6 Гц, '.Лзс-ивд 0.8 Гц) и отсутствие КССВ ,3С-|5К у сигнала атома углерода С(4) (5 157.52 м. д.) подтверждает способ аннелирования тетразолыюго и триазинового циклов как [1,5-6]. Для азидной формы взаимодействие с |5Ы фиксировалось лишь у атома С(2) в области 5 156.86 м д (^зс-шда,
0.7 Гц, 3У,зс 0.6 Гц).
" Константы ССВ |3С-,!К в Ю спектрах ЯМР 13С соединений 8а*,Ь*, 11а*,Ь*, 15а*,Ь* и 19*, записанных в растворе СРзСОСЮ, в основном определялись «методом спин-эхо» из-за неразрешенное™ мультиплетов С(2) и С(5).
Значения интегральной интенсивности в 1D спектрах ЯМР 'н и 15N позволили определить соотношение азидной и тетразольной форм после растворения в CF3COOD соединений 11а*,Ь*(Т) и 11а*,Ь*(А) (табл. 2). Неполный переход тетразолотриазинов 11а*(Т) и 11Ь*(Т) в соответствующие азиды 11а*(А) и 11Ь*(А) свидетельствует о существовании равновесия между азидной и тетразольной формами в растворе CF3COOD (Схема 12).
При растворении в CF3COOD соединений 8а*(Т) и 8Ь*(Т) был зафиксирован медленный переход тетразольной формы в азидную (Схема 12). В дейтерированой трифторуксусной кислоте 100% концентрация соединений 8а*(А) и 8Ь*(А) регистрировалась через 6 ч после растворения образца. Это подтверждается значениями химических сдвигов сигналов меченых атомов N(7) (5 251.2 м. д.) и N(8) (6 226.5 м. д.) в 1D спектре ЯМР 15N, а также по наличию констант ССВ ,3C-,5N исключительно у резонансного сигнала С(2) (S 157.87 м. д., 2./nc-i5N(8) 0.9 Гц и 3/i3<M5N(7) 0.5 Гц) в углеродном спектре, записанном с развязкой от протонов. Константы ССВ 13C-15N для сигнала атома С(2) определены методом «спин-эхо».
Схема 12
NH2 NH2 NH2 NH2
3N4kfCOOEt N^yCOOEt СРзСоро coOEt мЛ^СООЙ
■-fr* w ^f^
8a*(T) 15N=N 8b*(T) 15jj-8 Sa*(A) ¡¡- Sb*(A)
Образование смеси тетразольного и азидного производных наблюдалось при растворении соединения 19*(Т) в дейтерированой трифторуксусной кислоте (Схема 13). Этот факт подтвержден двойным набором сигналов в 1D спектрах ЯМР !Н, 15N и 13С.
Подтверждением существования раскрытой формы 19*(А) является наличие в 1D спектре ЯМР 15N смеси соединений 19*(А) и 19*(Т) синглета с химическим сдвигом 250.0 м. д., который соответствует сигналу атома N(7) азидной группы. Синглет в области 6 349.7 м. д. соответствует сигналу атома азота N(7) тетразольного фрагмента в тетразолотриазине 19*(Т). Значение интегральной интенсивности в 1D спектре ЯМР 15N позволило определить соотношение соединений 19*(Т) и 19*(А) в растворе CF3COOD (табл. 2, рис. 3g).
Схема 13
12_1з
19*(Т) 19*(А)
Взаимодействие с изотопом l5N в углеродном спектре смеси соединений 19*(А) и 19*(Т) наблюдается у сигналов атомов С(2) (S 143.175 м д, 2Ji3c-i5N(7)<1.5 Гц ) и С(5) (5 143.69 м д,
3>Лзс-15К(7) 1-7 Гц) для тетразольной формы 19*(Т), а в случае соединения 19*(А) константа ССВ
С- N фиксировалась у сигнала атома углерода С(2) с химическим сдвигом 6 155.94 м д над 0.5 Гц). Величины констант в Ш 13С ЛМР спектре смеси соединений 19*(А) и 19*(Т), записанном в СБзСООО, подтверждают их структуру.
Таким образом, установлено, что введение в азольный цикл в качестве метки изотопа позволяет методом спектроскопии ЯМР фиксировать превращения тетразолоазинов в соответствуюпще азиды, регистрировать соотношение циклической и раскрытой форм, а также устанавливать способ аннелирования азольного фрагмента к азиновому, т.е. исчерпывающе определять тонкости строения образовавшихся соединений.
Таблица 1
Ш спектры ЯМР соединений 8а*,Ь* 11а*,Ь*, 15а*,Ь* и 19*
Соединение 8,51Ч(м.д.)
N(7) N(8)
8а*,Ь*(Т) 350.3 398.4
эмво-а 11а*,Ь*(Т) 351.5 386.2
15а*,Ь*(Т) 348.9 403.0
19*(Т) 349.85
8а*,Ь*(А) 251.2 226.5
с о о 11а*,Ь*(Т) 352.5 368.2
11а*,Ь*(А) 249.4 226.8
и 15а*,Ь*(А) 251.1 227.1
У 19(Т) 349.7
19*(А) 250.0
Таблица 2
Данные по соотношению тетразольной и азидной форм
Т:азид: Т' Раство ритель
БМвО«!« СРзСООО
8а*,Ь*(Т):8а*,Ь*(А): 8а*,Ь*(Т) 100:0:0 0:100:0
11а*,Ь*(Т):11а*,Ь*(А):11а*,Ь*(Т') 100:0:0 42:58:0
15а*,Ь*(Т):15а*,Ь*(А)1 94:6 0:100
19*(Т):19*(А):19*(Т') 100:0:0 13:87:0
1 Существует в одной тетразольной форме
2.5. Синтез азоло-1,2,4-триазинов, обогащенных изотопом в 1,2,4-триазиновом цикле
Применение при диазотировании аминотетразола 1 азотистой кислоты, полученной из К'5ЖЬ (обогащение 86%), позволило достаточно просто получить тетразоло[1,5-А][ 1,2,4]триазинон 11с*(Т), содержащий изотоп в положении 6 триазинового цикла (Схема 14).
19 о
Схема 14
ЕЮ
О 9
РЬ
ОЕ1
УЧ> д ш
^^ АсОН
1 2а* Юс* Н
О
N Л 18^. ^
игг ГРМ
11с*(Т)
Н
11с*(Т') 11с*(А)—I
Введение изотопа |5И в азиновый цикл показало, что сигнал азота в Ш спектре ЯМР находится в более сильном поле в сравнении с меткой, расположенной в тетразольном цикле тетразолотриазинов.
Данный синтетический прием позволил ввести изотоп в азиновый цикл других гетероциклических систем на основе 1,2,4-триазинов. Так, реакция сочетания солей диазония 21а*,Ь* с нитроуксусным эфиром 22 в среде карбоната натрия позволила получить натриевые соли [5-15М]-6-нитро-2-К-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин-7-онов 24а*,Ь* (Схема 15). Соединение 24Ь* является изотопномеченым производным разработанного в нашей лаборатории перспективного противовирусного препарата «триазавирин». Обработка натриевых солей 24а*,Ь* разбавленной соляной кислотой приводит к свободньм основаниям 25а*,Ь*.
Схема 15
О
М"МН 22
Ой
АЛ;
N
20а,Ъ
N8
21а*,Ь* N0,
чОЕ1
чаД
н 23а*,ьи
О
Н*
N1-
N0,
24а*,Ь*
25а*,Ь*Н
Я=Н (а), БСН3 (Ь)
Синтез изотопномеченых азоло-1,2,4-триазинов, содержащих избыток изотопа ,5Ы в 1,2,4-триазиновом фрагменте, в том числе и 24Ь*, необходим для изучения метаболизма данных соединений и использования в качестве стандартов в методиках определения их содержания в биологических субстратах.
3. Реакции тетразоло[1,5-й][1,2,4]триазинов
3.1. Алкилирование 6-фенилтстразоло[1^-й][1,2,4]триазии-7-онов
Исследование алкилирования Иа-солей 6-фенилтетразоло[ 1,5 -Ь] [ 1,2,4]триазина 26(Т) показало, что при взаимодействии с алкилгалогенидами образуется исключительно тетразоло[1,5-&][1,2,4]триазины 27а-е(Т) с алкнльным фрагментом в азиновом цикле. Натриевая соль 26(Т) легко образуется при действии водного раствора карбоната натрия на ИН-кислоту триазина 11(Т) с выходом 87% (Схема 16).
Схема 16
"fVw
hV N.-fV
sm
N=N N=N N=N 3
11(T) 26(T) 2 27a-e(T)
Hal: Br, I
27: R=Me (a), Et (b), Pr (c), R=CH2-CH=CH2 (d), CH2-CH2-CH2-CH2-OAc (e)
Строение ионной структуры 26(T) (Na' [С^ЫбОрЗНгО) однозначно установлено методом РСА (рис. 8).
Нагревание соединения 26(Т) в ДМФА в присутствии различных алкилирующих агентов приводит к образованию N-алкилпроизводных 27а-е(Т) с выходом 40-65% (Схема 16).
Реакция алкилирования соли 26(1 протекает селективно по атому N(8) приводит исключительно к одному изомеру.
В ИК-спектрах соединений 27а-е(Т валентные колебания в области 1690-175 см"1 соответствуют сигналам карбонильно' У) группы, что подтверждает факт N Рис.8. Структура соли Na+[C9H5N60]"-3H20 26(Т) алкилирования соли 26(Т).
Положение алкильного фрагмента в гетероциклах 27а-е(Т) установлено методом РСА (рис. 9). Этот вывод подтвержден данными 1D спектроскопией ЯМР 13С. В углеродных спектрах соединений 27а-е(Т) присутствуют сигналы тетразоло-1,2,4-триазиновой системы, фенильногс заместителя и алкильного фрагмента. Отнесение сигналов проведено на основании анализ; тонкой структуры сигналов атомов углерода, полученных из спектров, записанных бе подавления констант ССВ 13С-'Н. Так, в случае N-метилпроизводного 27а(Т) сигналы атомо: углерода С(7) (5 152.95 м. д.) и С(8а) (8 146.00 м. д.) регистрировались в виде квартетов (3J 2.1 Гц и 3J 3.3 Гц, соответственно). Триплетную структуру имел сигнал атома С(6) (8 146 м д, 3J 3.' Гц).
Для алкшшроизводных 27Ь-с(Т) все сигналы атомов углерода тетразоло-1,2,4-триазшювой системы в спектрах, записанных без подавления КССВ 13С-'Н, имели триплетную структуру, что обусловлено появлением К-метиленового
фрагмента в алкильном заместителе. Поэтому отнесение сигналов атомов углерода гетероциклического
фрагмента в соединениях 27Ь-е(Т) проведено на основании сравнения химических сдвигов со значениями, полученными в случае производного 27а(Т).
Таким образом, наличие в Ш спектрах ЯМР 13С соединений 27а-е(Т), записанных без развязки от протонов, константы ССВ 13С-'Н сигналов атома карбонила С(7) и узлового атома С(8а) гетероциклического фрагмента подтверждают положение алкильного заместителя и способ аннелирования тетразольного и триазинового циклов.
Рис. 9. Молекулярная структура соединения 27с(Т)
3.2. Реакция деструкции тетразоло[1,5-й][1,2,4]триазинов
Исследование химических свойств тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов показало, что азольный цикл способен подвергаться деструкции с образованием производных 1,2,4-триазинов. Данный синтетических подход «от сложного к простому» имеет общий характер и был использован для получения большого числа производных 1,2,4-триазинов. С помощью деструкции тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов синтезированы 6-азаурацилы, 6-азаизоцитозины и 3,5-диамино-1,2,4-триазины.
Установлено, что К-алкилпроизводные 27а-е(Т) под действием метилата натрия превращаются в азаурацилы 28а-е, при этом в случае соединения 28е одновременно с реакцией деструкции тетразольного цикла протекает дезацилирование (Схема 17).
Схема 17
Уу
о
МеОЫа
О 2 м 6 и Н
РЬ
27а-е(Т) 27а-е(А) 28а-е
27а-е(Т), 27а-е(А): Я=Ме (а), Е1 (Ь), Рг (с), СН2-СН=СН2 (<3), СН2-СН2-СН2-СН2-ОАС (е) 28а-е: Л=Ме (а), Ег (Ь), Рг (с), СН2-СН=СН2 (ф, СН2-СН2-СН2-СН2-ОН (е)
Основное преимущество этого метода синтеза И-алкилпроизводных 6-азаурацила по сравнению с реакцией прямого алкилирования заключается в селективном введении заместителя в положение N(3). Описанный прием использован в синтезе аномальных нуклеозидов на основе производных 1,2,4-триазина.
К ациклическому нуклеозиду 29 приводит окисление соединения 28с1 с использованием реакции Вудворда (Схема 18).
Схема 18
0
О N н 28а
Р(1
АдОАс, 12
XV
О N и Н 29
Другой вариант синтеза производных 1,2,4-триазина с использованием деструкции тетразольного фрагмента был реализован при обработке медью тетразолотриазинов 27а-<1(Т) в уксусной кислоте. В данном случае тетразольный цикл выступает предшественником аминогруппы. В результате реакции деструкции были получены 6-азаизоцитозины 30а-с1 (Схема 19).
Схема 19
уу
Л*
М=М 27а-а(Т)
Л-
N
V
Си
АсОН
и 27а-<3(А) -1
Н2Ы
N 30а-<1
27а-с1(Т), 27а-с1(А), 30а-с1: Я=Ме (а), Е1 (Ь), Рг (с), СН2-СН=СН2 (с!)
Следует отметить, что наиболее вероятно превращение тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов 27а-е(Т) в азаурацилы 28а-с и гетариламины 30а-11 происходит через образование соответствующих азидов 27а-е(А).
Деструкция азольного цикла в соединении 11с*(Т) в кислых условиях позволила достаточно просто получить 6-азаурацил 31*, который содержит изотоп 15Ы в шестом положении с выходом 65% (Схема 20).
Схема 20
О
Н№ и
РИ
11с*(Т)
NN II
1Л1Л
РЬ
N3 N - 11с*(А) -1
НС1 нм
РИ
О N 31*
Реакция деструкции тетразольного цикла в 6-арилтетразолотриазинах 5а^(Т) оказалась эффекгавным методом синтеза 6-арил-3,5-диамино-1,2,4-триазинов 32a-g, среди которых используемый в медицинской практике противоэпилептический препарат «ламотриджин» 32Ь -3,5-диамино-6-(2',3'-дихлорфепил)-1,2,4-триазин (Схема 21).
Схема 21
N4,
Т' -
Аг
N N
N1-1,
N
Аг
II
И
5а-8(А)
Си или Р(РЬ)3 1\К п
Аг
АсОН
ЧМ' 32а^
32 Ь
5(Т), 5(А), 32: Аг=С6Н5 (а), 2,3-С12-С6Н3 (Ь), 2,4-С12-С6Н3 (с), 2-1--С6Н5 (ф, 2-тиенил (е), 2ЛА5-Р4-С6Н (0. 3;5-(СРз)2-СбН, (е.)
Разработанный новый метод синтеза «ламотриджина» 32Ь имеет существенное преимущество в том, что выход по представленной схеме в два раза превосходит известные в литературе. Общий выход триазина 32Ь по данному методу, исходя из аминотетразола 1, составляет 37 % против других, описанных приемов, составляющих 13% и 18%.
Таким образом, продемонстрирована эффективность нетривиального подхода «от сложного к простому» по сравнению с традиционной методологией «от простого к сложному» на примере синтеза противоэпилептического препарата «ламотриджин».
Показано, что реакция деструкции может быть успешно использована в синтезе различных производных 6-азаурацилов, в том числе и аномальных нуклеозидов на их основе.
Выводы
1. Найден эффективный, имеющий общий характер, метод синтеза тетразоло[1,5-Ь][1,2,4] триазинов реакцией азосочетания диазотетразола с СН-активными соединениями.
2. Разработаны методы введения изотопа 15Ы в тетразоло[1,5-а]пиримидины и тетразоло[1,5-2>][1,2,4]триазины:
- в азольный цикл тетразоло[1,5-о]пиримидинов и тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов с помощью 2-['5М]-5-аминотетразола и К15Ы02;
- в азиновый цикл тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов и триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов с помощью меченого нитрита калия;
- установлено, что введение изотопа 15КТ с использованием меченого нитрита калия протекает селективно или специфично по сравнению с методом, в основе которого лежит использование 2-[15Ы]-5-аминотетразола.
3. Показано, что имеющие повышенное содержание изотопа l5N в азолыюм цикле тетразолоазины позволяют исследовать азвдо-тетразольную таутомерию и определять характер аннелирования тетразольного и триазинового циклов с помощью ЯМР-спектроскопии.
4. Исследованы реакции деструкции тетразольного цикла в ряду 6-арилтетразоло[1,5-i] [1,2,4]триазинов, показано, что данный тип превращений имеет общий характер, продемонстрирована эффективность методологии «от сложного к простому» на примерах синтеза:
- 3,5-диамино-6-арил-1,2,4-триазинов, в том числе противоэпилептнческого препарата «ламотриджин»;
- аномальных нуклеозидов;
- 6-азаизоцитозинов и 6-азаурацилов, в том числе производного, содержащего изотоп 15N в положении шесть.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Заявка на получение патента РФ Ks 2001130299/04. Способ получения 6-арил-3,5-диамино-1,2,4-триазинов, О.Н. Чупахин, B.JI. Русинов, E.H. Уломский, CJI. Деев, Т.С. Шестакова. Официальный бюллетень Российского агентства по патентам и товарным знакам, 2003, т. 30,91
2. E.H. Уломский, Т.С. Шестакова, СЛ. Деев, B.JL Русинов, О.Н. Чупахин, Новый подход к синтезу «ламотриджина» и других производных 3,5-диамино-1,2,4-триазинов, Изв. АН., сер. Хим., 2005, № 3,713-719.
3. Т.С. Шестакова, С.Л. Деев, E.H. Уломский, B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, O.A. Дьяченко, О.Н. Кажева, А.Н. Чехлов, П.А. Слепухин, М.И. Кодесс, Новый подход к синтезу азаурацилов изоазацитозинов, Изв. АН., сер. Хим., 2006, №11,1993-2001.
4. T.S. Shestakova, S.L. Deev, E.N. Ulomskii, V.L. Rusinov, M.I. Kodess, O.N. Chupakhin Th synthesis of labeling azolo-l,2,4-triazines with 15N isotope in azole and azine parts, ARKIVOC, 2008, vol. 2009 (iv), 69-78.
5. E.H. Уломский, Т.С. Шестакова, C.JI. Деев, ВЛ. Русинов, О.Н. Чупахин, Новый мето синтеза «ламотриджина» и других производных 3,5-диамино-1,2,4-триазина, сборник трудо Третьей Международной конференции «Химия и биологическая активность азотсодержащи гетероциклов», т. 2, под редакцией В.Г. Карцева, Москва, ICSPF Press 2006,276-277.
6. Т.С. Шестакова, E.H. Уломский, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Новый метод синтеза 3-амино 1,2,4-триазнн-5-онов, VII Молодежная научная школа-конференция по органической химии Тезисы докладов. Екатеринбург: УрО РАН 2004,387.
7. Т.С. Шестакова, С.Л. Деев, E.H. Уломский, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Новый мето синтеза производных 3,5-диамино-1,2,4-триазина, азаизоцитозина и азаурацила. Тезис докладов XVIIМенделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва, 2007, т. 5,516.
Ризография НИЧ ГОУВПО УГТУ-УПИ 620002, Екатеринбург, Мира, 19
ВВЕДЕНИЕ.
1. СИНТЕЗ З-АЗИДО-1,2,4-ТРИАЗИНОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ АЗИДО-ТЕТРАЗОЛЬНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ КАК МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЗОЛО[1,5-6][1,2,4]ТРИАЗИНОВ И ТЕТРАЗОЛО[5,1-е] [1,2,4] ТРИАЗИНОВ (Обзор литературы).
1.1. Введение азидогруппы в 1,2,4-триазины реакцией диазотирования гетарилгидразинов.
1.2. Синтез 2-азидо-1,2,4-триазинов реакцией нуклеофильного замещения.
1.3. Синтез 3-азидо-1,2,4-триазинов и их циклических изомеров на основе производных тетразола.
1.4. Теоретические исследования азидо-тетразольного равновесия в ряду 3-азидо-1,2,4триазинов.
Актуальность работы. Тетразолотри аз и ны представляют собой своеобразный, по-своему уникальный, класс органических соединений. Высокое содержание азота обуславливает специфический характер их химических свойств: термодинамическую нестабильность, необычные кислотные и основные свойства, сродство к электрофильным и ну кл соф ильным реагентам, склонность к кол ьчато-цепным превращениям и др. Синтез производных тетразоло[!,5-/>][1,2,4]триазинов интересен с точки зрения создания потенциальных биологически активных соединений, поскольку они изостерны пуриновым основаниям. Кроме того, они являются аналогами I Д4-триазоло[5,1 -е][ 1,2,4]триазин-7~онов, среди которых найдены эффективные противовирусные средства. Так, препарат «триазавирин» (натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-е][1.2,4]триазин-7-она) показал высокую активность в отношении вирусов гриппа, включая штамм Н.^ 1.
Особенностью тегразолов, ап пел и ро ванных к различным азинам, является склонность к азидо-тетразольным превращениям [1-1.3]. Это свойство позволяет рассматривать аннелированный тетразольный цикл как скрытую форму азида. Введение азидогруппы применяется при модификации нуклеозидов [14-16]. Благодаря способности гетарилазидов участвовать в фотохимических превращениях данный класс соединений используется в биологических экспериментах в качестве фотоаффинных меток ¡17-21]. Оригинальным приемом в препаративной органической химии является использование тетразолопроизводных или их азидных изомеров в качестве интермедиагов при синтезе гетариламинов [22-25].
Данные по азидо-тетразольным превращениям позволяют управлять реакциями, которые могут происходить по конденсированному тетразольному кольцу или изомерному ему азиду, или же по гетероциклу, к которому аннелирован тетразол [26].
Т"> (А)
Особый интерес представляют случаи, когда исследование процесса азидо-тетразольного равновесия сводится не только к фиксированию азидной или тетразольной формы, но и свидетельствует также о способе аннелирования тетразольного и азинового циклов. Так, производные тетразоло[1,5-/>][1,2,4]триазина (Т) (Х=Я\ У^И2, 2=Ы) могут превращаться через 3-азидо-1,2,4-триазины (А) (Х-И1, У=Я2, 2=Ы) в тетразоло[5,1-с][ 1,2.4]триазины (*Г) (Х=к\
ГГ У N N
М^М (Т) x=R1l у=в2, г=н2
У=11", Z=N). При этом традиционные методы (ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопия), в том числе с использованием модельных соединений, не позволяют сделать однозначные выводы о способе конденсации азольного и азинового циклов и, следовательно, являются недостаточно эффективными. Поэтому разработка новых методов исследования азидо-тетразольной таутомерии также является актуальной задачей.
Цель работы. Синтез тетразоло[1,5-й][1,2,4]триазинов, изучение их строения и свойств. Разработка и оценка новых методов введения изотопа. в азольный и азиновый циклы тетразоло[1,5-&][1,2,4]триазинов. Получение новых данных об азидо-тетразольной таутомерии с использованием изотопномеченых тетразоло[1,5-/>][1,2,4]триазинов методом ЯМР. Изучение реакции деструкции тетразольного цикла.
Научная новизна работы. Разработан метод синтеза 6-арил- и 6-гетарилтетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов на основе реакции азосочетания диазотетразола с а-формилпроизводными арилацетонитрилов и этилового эфира фенилуксусной кислоты.
Найдены * способы введения изотопа ,5Ы в гетероциклические структуры тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинов, основанные на использовании [2-15]Ч[]-5-аминотетразола, а также на реакции гидразинопроизводных азинов с Н15МСЬ.
Продемонстрирована эффективность применения изотопномеченых соединений для -доказательства способа аннелирования тетразольного и триазинового цикла и изучения азидо-тетразольных превращений методом ЯМР, в том числе на ядрах 15К.
Исследована деструкция азольного цикла в тегразоло[1,5-6][1,2,4]триазинах, показана эффективность данного синтетического приема для получения аномальных нуклеозидов и 3,5-диамино-6-арил-1,2,4-триазинов.
Практическая ценность. Разработаны удобные методы введения изотопа в азольный или азиповый циклы тетразоло[1,5-/>][1,2,4]триазинов, необходимых для изучения метаболизма и использования в качестве стандартов в методиках для определения их биологических субстратах.
Найден простой способ получения 1,2,4-триазинов с использованием реакции деструкции азольного цикла в тетразоло[1,5-6][1,2,4]триазинах. Показана эффективность данной синтетической методологии «от сложного к. простому» по сравнению с традиционным подходом «от простого к сложному» на примере синтеза 3,5-диамино-6-арил-1,2,4-триазинов. Данный подход оказался своеобразным и превосходящим по выходу при синтезе противоэпилептического препарата «ламотриджин». Разработан новый метод синтеза производных 6-азаурацилов и 6-азаизоцитозинов, предназначенных для биотестирования.
Работа проводилась в рамках выполнения государственного контракта № 02.522.11.2003 ФЦНТП (2007-2012), Совета по грантам Президента Российской Федерации (программа государственной поддержки ведущих научных школ грант НШ-3758.2008.3), проектов РФФИ (гранты 05-03-32792, 06-03-08149-офи, 07-03-96123, 07-03-12085-офи), а также при поддержке грантами для НИР аспирантов вузов федерального агентства по образованию (А04-2.11-499) и программой В1ШЕ (грант С1ТОР ВР2М05).
1. СИНТЕЗ Э-АЗИДО-1,2,4-ТРИАЗИНОВ И ИССЛЕДОВАНИЕ АЗИДО-ТЕТРАЗОЛЬНЫХ ПРЕВРАЩЕНИЙ КАК МЕТОД ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЗОЛО|1,5-61[1,2,4|ТРИАЗИНОВ И ТЕТРАЗОЛО(5,1-сЦ1,2,4| ТРИАЗИНОВ (Обзор литературы)
Предмет исследования настоящей диссертационной работы - тетразоло|1.5-Л] | 1,2.4]триазины (Т) - являются продуктом циклизации 3-азидо-1,2,4-триазинов (А).
Характерной особенностью азида (А) является способность образовывать в результате циклизации два изомера (Т) и (Т1) (Схема 1.1). Кроме того, возможность структур (Т) и (Т*) взанмопревращаться друг в друга через азид (А) делает эти три формы, две циклических и одну азидную. неразделимыми в синтетическом плане.
Настоящий обзор посвящен синтезу производных 3-азидо-1,2,4-триазииов и их циклических аналогов, а так же рассмотрению особенностей азидо-тетразольного равновесия в данном ряду соединений.
С х е м а 1.1
1.5 Заключение
Анализ литературы показал, что при изучении азидо-гетразольной таутомерии в ряду 3-азидо-1,2,4-триазинов отстутствуют прямые методы исследования данного явления. Особенно это касается поведения З-азидо-1,2,4-триазинов в растворах, где они способны циклизоваться с образованием сразу двух циклических изомеров, у которых тетразольный и триазиновый циклы могут быть аинелированы как по способу [1,5-Ь], так и [5,1-е]. В основе же предложенных методов исследования лежит использование модельных соединений, являющееся непрямым. Поэтому разработка новых подходов к изучению азидо-тетразольного равновесия для 3-азидо-1,2,4-триазинов является важной задачей. Так же перспективным является синтез самих производных З-азидо-1,2,4-триазинов и их тетразольных изомеров и дальнейшее исследование их химических свойств, которые практически не представлены в литературе.
Данные ИК-спектров
Соединение Фаза ИК (V/CM1)
Азидоформа Тетразол
Па СН2С12 2150(s) вазелиновое масло 1285, 1085,980
НЬ СН2С12 2140(s) вазелиновое масло 1275,1070, 980
Пс СНС13 2120(s), 2140(s) вазелиновое масло 1285, 1090, 980 lid СНС13 2120(s)
КВг 1295,1100, 995
Не вазелиновое масло 1285,1085,980
Ilf вазелиновое масло 1290,1090, 985
Ilg вазелиновое масло 1300, 1080, 975 lib вазелиновое масло 1285,1080, 985
Hi КВг ■ 2136
IIia КВг 2137.3
VIa(A) СНС13 2150(s), 2200(m) вазелиновое масло 2150(s), 2200(m)
Vlb(A) СНС13 2150(s) вазелиновое масло 2150(s)
VIc(A) СНС13 2420(s), 2450(m) вазелиновое масло 2420(s), 2450(m)
IXa СНС13 2170,2180 вазелиновое масло 1090, 1068, 992, 978
IXb вазелиновое масло 1080, 1060,960
IXc(A) СНС13 2170,2180 вазелиновое масло 2170,2180 1080, 1060, 970, 950
IXc(T) СЫС13 2170,2180 вазелиновое масло 2170,2180
IXd вазелиновое масло 1085, 1060, 970, 950
IXe СНС13 2170 вазелиновое масло 1090, 1068 ,982. 968
XIII КВг 2200
XV СНС13 2150
КВг отсутствует полоса азидогруппы
XXa(A) КВг 2150
XXI 1(A) КВг 2120,2150
XXIV КВг 2120
XXVII (A) СНВгЗ 2140
XXVIII(A) СПВгЗ 2140
XXXa(A)b вазелиновое масло 2200
XXXa(A)c вазелиновое масло 2156 продолжение таблицы 1.1
Соединение Фаза ИК (V/cm"1)
Азидоформа Тетразол
ХХХ(Т) вазелиновое масло отсутствует полоса азидогруппы
ХХХН(Т') КВг 1215
XXXV(A) КВг 2150
XXXV(T) КВг 1085,1214
XXXVI(A) КВг 2145
XXXIX(A) КВг 2135
XLII(A) СНС13 2150
КВг 2150
XLII(T') КВг отсутствует полоса азидогруппы
XLIII(A) КВг 2150
СНС13 2150
XLV(A) СНС13 2130,2150 вазелиновое масло 2130,2160
XLIXa(A) КВг 2140 1100, 1085, 995, 980
La(A) КВг 2140
Lb(A) КВг 2130
Lc(A) КВг 2140
La КВг 1280, 1236, 1078, 985
La ДМСО 2140 сл. 1280 с
La СНС13 2160,2130
Lb КВг 1275, 1125, 1110, 1030, 970
Lb СНС13 2130,2110 1230, 1070
LXXIa(A) вазелиновое масло 2169
LXXIb(A) вазелиновое масло '2140 а- данные представленные в работе [46] ь- данные представленые в работе [42] с- данные представление в работе [50]
Данные спектров ЯМР 13С соединений
У1а(А), VII, 1ХЬ(Т), 1Хс(Т), 1Ха(Т'), 1Ха(А), 1Хе(Т'), Ха, ХЬ, Х1а, Х1Ь, ХЬУ(А), ХЬУ!
Соединение/ растворитель б, м. д.
С(3) С(5) С(6) С(8)
У1а(А) Бмво-аб 167 159 125
VII БМ80-(16 166.5 154 124.5
1ХЬ(Т) БМвО-ёб 144.0 152.0 144.0
1Хс(Т) 1УМ80-(16 144.0 152.0 154.0
1Ха(Т') СНС13 147.0 154.5 141
1Ха(А) СНС13 150.5 161.5 151.0
1Хе(Т') БМ80-(16 145.5 149.0 131.0
Ха БМ80с!б 148.0 151.0 131.0 149.0
ХЬ БМвО-Дб 148.0 152.0 139.0 148.5
Х1а БМ80-<16 145.0 155.8 144.0 134.0
Х1Ь БМ80-а6 144.5 155.0 154.0 153.0
ХЬУ(А) БМ80-с!6 153 131 136
ХЬУ1 БМ80-с16 152.5 130 135.5
Данные спектров ЯМР 13С соединений
ХУ(А), ХУ(Т), ХУ(Т'), ХУ(Т'), XVIII, ХХ11(Т) и ЫУ(Т')
Соединение 5, м. д.
С(6) С(7) С(8) С(9) С(10) С(11)
ХУ(А) 129.0 130.0 137.3 126.8
ХУ(Т) 128.6 134.9 137.6 127.0
ЬХУ(Т) 137.6 134.9 128.6 127.0
ХУ(Т') 130.5 131.1 137.8 115.4
ЬХУ(Т') 137.8 131.1 130.5 115.4
XVIII 128.1 130.6 135.6 116.2
ХХП(Т) 140.4 129.7, 129.4 124.5 132.4 129.4
ЫУ(Т') 133.4,131.3, 130.0, 127.8, 127.9 112.8
- отнесение сигналов в работе [36] ь- отнесение сигналов в работе [40]
1. В.Я. Починок, Л.Ф. Авраменко, Т.Ф. Грикоренко, В.Н. Скопенко, Азидо-тетразольная таутомерия, Успехи химии, 1975, т. 44, вып. 6, 1028-1051.
2. М. Tisler, Some aspects of azido-tetrazolo isomerization, Synthesis, 1973, № 3, 123-136.
3. C. Wentrup, Hetarylnitrenes-II. Azido/tetrazoloazine tautomerisation, and evidence for nitrine formation in the gas-phase, Tetrahedron, 1970, vol. 26, № 21, 4969-4983.
4. А. Könnecke, R. Dörre, Е. Kienpeter, Е. Lippmann, Substitueteneffekte auf Azido-Tetrazolo-Gleichwichte elektronische und sterische Effekte bei s-Triazolo4,3-c.tetrazolo[l,5-a]pyrimidinen, Tetrahedron, 1979, 1957-1962.
5. V.A. Ostrovskii, G.I. Koldobskii, R.E. Trifonov, Other Five-membered Rings with Three or more Heteroatoms, and their Fused Carbocyclic Derivatives, Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Tetrazoles, 2008, vol. 6, 257-423.
6. D. Kvaskoff, P. Bednarek, L. George, K. Waich, С. Wentrup, Nitrenes, Diradicals, and Ylides. Ring Expansion and Ring Opening in 2-Quinazolylnitrenes, J. Org. Chem., 2006, vol. 71, 4049-4058.
7. M.H.V.Huynh, M.A. Hiskey, D.E. Chavez, D.L. Naud, R.D. Gilardi, Synthesis, Characterization, and Energetic Properties of Diazido Heteroaromatic High-Nitrogen C-N Compound, J. Am. Chem. Soc., 2005; vol. 127, 12537-12543.
8. C. Temple, J.A. Montgomery, Studies on the Azidoazomethine-Tetrazole Equilibrium. I. 2-Azidopyrimidines, J. Org. Chem., 1965, vol. 30, 826-829.
9. C. Temple, R.L. McKee, J.A. Montgomery, Studies on the Azidoazomethine-Tetrazole Equilibrium. II. 4-Azidopyrimidines, J. Org. Chem., 1965, vol. 30, 829 834.
10. C. Temple, M.C. Thorpe, W.C. Coburn, J.A. Montgomery, Studies on the Azidoazomethine-Tetrazole Equilibrium. IV. 4-Azidopurines, J. Org. Chem., 1966, vol. 31, 935 938.
11. L.P. Kotra, P.P. Wang, M.G. Bartlett, K. Shanmuganathan, Z. Xu, S. Cavalcanti, M.G. Newton, C.K. Chu, 4-Azido-2-pyrimidinone nucleoside and related chemistry, J. Org. Chem., 1997, vol. 62, 7267-7271.
12. S. Higashiya, C. Kaibara, K. Fukuoka, F. Suda, M. Ishikawa, M. Yoshida, T. Hata, A facile synthesis of 2-azidoadenosine derivatives from guanosine as photoaffinity probes, Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1996, vol. 6, 39-42.
13. H.-J. Schäfer, G. Rathge, K. Dose, Y. Kagawa, Photoaffinity cross-linking of Fi ATPase from the thermophilic bacterium PS3 by 3-arylazido-ß-alanyl-2-azido ATP, FEB, 1989, vol. 253, 264-268.
14. D.E. Macfarlane, D.C.B. Mills, C. Srivastava, Binding of 2-azidoadenosine /?-32P.diphosphate to the receptor on intact human blood platelets which inhibits adenylate cyclase, Biochemistry, 1982, vol. 21,544-549.
15. F. Boulay, P.Dalbon, P.V. Vignais, Photoaffinity labeling of mitochondrial adenosine-triphosphatase by 2-azidoadenosine 5'-a- P.diphosphate, Biochemistry, 1985, vol. 24, 7372-7379.
16. A. Deeb, H. Sterk, T. Kappe, Organic azides in heterocyclic synthesis, 14. Synthesis of 3,6-diaminopyridazine from 6-azidotetrazolol,5-6.pyridazine, Liebigs Ann. Chem., 1991, 1207-1209.
17. N. Pie, A. Turck, K. Couture, G. Queguiner, A New Route to Aminodiazines via Metalation Reaction. Synthesis of an Aza Analogue of Nevirapine: Diazines XV, Synthesis, 1996, 834-842.
18. A.-R.B.A. El-Gazzar, M.M. El-Enanyb, M.N. Mahmoud, Synthesis, analgesic, anti-inflammatory, and antimicrobial activity of some novel pyrimido4,5-6.quinolin-4-ones, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, 3261-3273.
19. M. Bartra, F Urpi, J. Vilarrasa, New Synthetic "tricks". Et3NH.[Sn(SPh3)] and Bu2SnH2, two useful reagents for the reduction of azides to amines, Tetrahedron Lett., 1987, vol. 28, 5941-5944.
20. J.H. Boyer, M.S. Chang, R.F. Reinisch, The Tetrazole-Azidoazomethine Equilibrium. III. Reduction of Pyridotetrazoles, J. Org.Chem., 1960, vol. 25, 286 287.
21. M.M. Goodman, J.L. Atwood, R. Carlin, W. Hunter, W. W. Paudler, Tetrazolol,5-6.-l,2,4-triazines. Synthesis and Structure Determination, J. Org. Chem., 1976, vol. 41, 2860-2864.
22. M.F. G. Stevens, Triazines and Related Products. Part X.1 A Re-examination of the Reaction between Benzil and Diaminoguanidine Nitrate, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,1972, 1221-1225.
23. R.J. Radel, B.T. Keen, C. Wong, W.W. Paudler, Synthesis, 13C and *H nuclear magnetic resonance spectra some 1,2,4-triazine 1- and 2-oxide, J. Org. Chem., 1977, vol. 42, 546-550.
24. A. Dornow, H. Menzel, P. Marx, Synthesen stickstoffhaltiger Heterocyclen, XXIX Uber 1.2.4-Triazine, III, Chem. Ber., 1964, vol. 97, 2185-2188.
25. M.M. Goodman, W. Paudler, 2,5-Dihydro-3-azido-5-oxo-l,2,4-triazines and Related Compounds. Syntheses and Structure Elucidation, J. Org. Chem., 1977, vol. 42,1866-1869.
26. T. Sasaki, M. Murata, Synthesen von kodensierten 1,2,4-benzotriazinen, Chem. Ber. 1969, Jg. 102, 3818-3823.
27. A. Messmer, G. Hajos, J. Tamas, and A. Neszmelyi, Structure Elucidation of Tetrazolo5,l-c.benzo-as-triazine. An Interesting Ternary Equilibrium of Tetrazolo-Azide Systems, J. Org. Chem., 1979, vol. 44, 1823-1825.
28. K.C. Joshi, P. Chand, A novel tetracyclic ring system. 10H-Tetrazolo5',r:3,4.[l,2,4]triazino [5,6-6]indole, J. Het. Chem., 1980, vol. 17, 1783-1784.
29. M.I. Younes, H.H. Abbas, S.A. Metwally, Synthesis of l,2,4.triazolo[3',4':3,4] [l,2,4]triazino[5,6-6]indole, tetrazolo[5',r:3,4][l,2,4]triazino[5,6-6]indole and their derivatives,^/*^. Pharm, 1987, 320, 1191-1195.
30. F.F. Abdel-Latif, R.M. Shaker, S.A. Mahgoub, M.Z.A. Bard, Cyclization reaction of 3-hydrazinol ,2,4.triazino[5,6-6]indole, J. Het. Chem., 1989, vol. 26, 769-772
31. Gy.Haj6s, A. Messmer, A. Neszmelyi, L. Parkanyi, Synthesis and structural study of azidonaphtho-as-triazines: Annelation Effect in Azide-Tetrazole Equlibria, J. Org. Chem., 1984, vol. 49,3199-3203.
32. N. Vinot. P. Maitte, Syntese d'heterocycles polycondenses a partir de benzopyranno-1 as-triazinones, J. Het. Chem., 1986, vol. 23, 721-725.
33. S. Nishigaki, M. Ichiba, K. Senga, Syntheses of Azolopyrimido5,4-e.-as-triazines and azolopirimido[4,5-c]pyridazines related to fervenulin, J. Org. Chem., 1983, vol. 48, 1628-1631.
34. M. Mojzych, Z. Karczmarzyk, A. Rykowski, Synthesis and structure of 7-methy 1-5-phenyl-1Я-pyrazolo4,3 -e.tetrazolo[4,5-6][ 1,2,4]triazine, J. Chem. Crystallogr, 2005, vol. 35, 151-155.
35. Z. Karcmarzyk, M. Mojzych, A. Rykowski, Synthesis and structure of novel mesomeric betaine 6,7-dimethyl-2H-pyrazolo4,3-e.tetrazolo[4,5-6][l ,2,4]triazine, J. Molecular Structure, 2007, vol. 829, 22-28.
36. Y.O. El-Khoshien, Synthesis and reaction of 1,2,4-triphenylphosphine, trialkyl phosphites and dialkyl phosphonates, Phosphorus, Sulfur, Silikon, Relat. Elem., 1998, vol. 139, 163-172
37. M.M. Goodman, W.W. Paudler, 3-Azido-l,2,4-triazine N-Oxides. Synthesis and Structure Elucidation, J. Het. Chem., 1977, vol. 14, 1221-1223.
38. S. Castillon, E. Melendez, C. Pascual, J. Vilarrasa, Effect Of Substituents on the 3-Azidobenzo-as-& triazine/Tetrazolo5,l-c.benzo-as-triazine/Tetrazolo[l,5-6]benzo-as-triazine Equilibrium, J. Org.
39. Chem., 1982, vol. 47, 3886-3890.
40. Ю.А. Азев, И.Я. Постовский, E.JI. Пидэмский, А.Ф. Голенева, Синтез и некоторые фармакологические свойства производных изофервенулина, Хим.-фарм. Журнал, 1980, № 4, 3944.
41. Н.А. Клюев, Г.Г. Александров, Ю.А. Азев, Е.О., Сидоров, С.Е. Есипов, Строение и некоторые свойства тетразола 5-метилпиримидо4,5-е.[1,2,4]триазин-6,8-диона и его азида в различных фазовых состояниях, ХГС, 1986, №1, 114-120.
42. Н.А. Клюев, В.М. Аданин, И.Я. Постовский, Ю.А. Азев, Масс-спектрометрическое изучение азидо-тетразольной таутомерии в ряду примидо-ал'-триазинов, ХГС, 1983, № 4, 547-549.
43. J.Vilarrasa, R. Granados, Diazo-, azo- and azidoazoles, and related compounds. I. Synthesis of naphtolo-as-triazines from diazoazoles and 2-naphthole, J. Het. Chem., 1974, № 11, 867-872.
44. S. Castillon, J. Villarrasa, 200-MHz Proton nuclear magnetic resonance study of the naphtho2,l-e.tetrazolo[5,l-c]-ö^-triazine/3-Azidonaphtho-as-triazine/Naphtho[2,l-e]tetrazolo[l,5-b]-as-triazine equilibrium, J. Org Chem, 1982, vol. 47, 3168-3169.
45. R.L. Willer, R.A. Henry, Tetrazolo 1,5-6.[1,2,4]triazines: an alternate synthesis and chemistry, J. Org. Chem., 1988, vol. 53, 5371-5374.
46. A. Dornow, H. Pietsch, P. Marx, Synthesen sticstoffhaltiger Heterocyclen XXXI, Über 1.2.4-Triazine, V, Desaminierung von4-Amino-l,2,4-triazinen, Chem. Ber., 1964, Jg. 97,2647-2651.
47. A.N. Asaad, E.S.H.E. Ashry, A Theoretical study on intramolecular cyclization of azidobenzotriazine to tetrazolobenzotriazines, Z. Naturforsh., Teil A, 1996, vol. 51, 1012-1018.
48. E. Fos, J. Vilarrasa, J.Fernändez, MNDO Semiempirical and 4-3IG ab initio SCF-MO calculations of heteroaromatic compouns, J. Org. Chem, 1985, vol. 50, 4894-4899.
49. Р.П. Ластовский, Методы получения химических реактивов и препаратов, вып. 15, Москва, ИРЕА, 1967, 194.
50. F. Н. Allen, О. Kennard, D. G. Watson, L. Brammer, A. G. Orpin, R. Taylor, J. Chem. Soc., Perkin Trans. II, 1987, SI S19.
51. C. Thetaz, F.W. Wehrli, C. Wentrup, Tetrazoloazines. 15N nuclear magnetic resonance and infrared absorption spectroscopy, Helv. Chim. Acta, 1976, vol. 59, 259-264.
52. Von W.E. Hull, M. Künstlinger, E. Breitmaier, 15N-NMR-spektroskopischer Nachweis des Tetrazolol,5-a.pyrimidin/2-Azidopyrimidin-Gleichgewichts, Angew. Chem., 1980, vol. 92, 957-959.
53. C.F.H. Allen, H.R. Beilfuss, D.M. Burness, G.A. Reynolds, J.F. Tinker, J.A. VanAllan, The Structure of Certain Polyazaindenes. II. The Product from Ethyl Acetoacetate and 3-Amino-1,2,4-triazole, J. Org. Chem., 1959, vol. 24, 787 793.
54. R.G.W. Spickett, S.H.B. Wright, Bicyclic pyrimidine derivatives with a bridgehead nitrogen atom. Part I. Synthesis of s-triazolo4,3-a.pyrimidines, J. Chem. Soc. C, 1967, 498 502.
55. J.A. Bee, F.L. Rose, s-Triazolopyrimidines. Part IV. Synthesis as potential therapeutic agents, J. Chem. Soc. C, 1966, 2031 -2038.
56. L.A. Williams, 364. The structure of certain polyazaindenes. Part VI. The structure of some products obtained from 3-amino-l,2,4-triazoles with acetylacetone and ethyl acetoacetate, J. Chem. Soc., 1960, 1829- 1832.
57. G.K.Szabo, T.R. Brown, Mass spectrometry: preparation of biologic speciments, J. Clin. Pharmacol, 1986, vol. 26, 400 405.
58. T.R. Browne, Stable isotope techiques in early drug development: an economic evaluation, J. Clin. Pharmacol, 1998, vol. 38, 213-220.
59. W.J.A. VandenHeuvel, Drug metabolite indentification: stable isotope methods, J. Clin. Pharmacol, 1986, vol. 26, 427-434.
60. T.R. Browne, G.K. Szabo, A.Ajami, D.G. Browne, Performance of human mass balance studies with stable isotope-labeled drug and continuous flow-isotope ratio mass spectrometry: a progress report, J. Clin. Pharmacol, 1998, vol. 38, 309-314.
61. O.N. Chupakhin, V.L. Rusinov, A.A. Tumashov, E.O. Sidorov, I.V. Karpin, Ethyl cyanoacetate as 1,3-bifunctional reagent in the pyrimidine to pyridine ring transformation, Tetrahedron Lett., 1992, vol. 33, 3695-3696.
62. Е.Н. Уломский, C.JL Деев, B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, Изомеризация N-адамантилпроизводных 6-нитро-1,2,4-триазоло5,1-с.[1,2,4]триазин-7-онов, ДАН, 2001, т. 379, 214-218.
63. Т. Coursindel, D. Farran, J. Martinez, G. Dewynter, 15N.-Isotopic labeling: a suitable tool to study the reactivity of bis lactams, Tetrahedron Lett, 2008, vol. 49, 906-909.
64. H.C. Van der Plas, S. Baloniak, H. Jongejan, Reaction of N-amino-4,6-dimethylpyrimidinium mesitylene sulfonate with nucleophiles (1,2) A 15N-Study,J. Het. Chem., 1983, vol. 20, 415-417.
65. R. Romeo, L.M. Scolaro, M. Plutino, A. Albinati, Structural properties of the metallointercalator cationic complex (2,2':6',2"-terpyridine)methylplatinum(II) ion, J. Organomet. Chem., 2000, vol. 593594,403-408.
66. E.H. Уломский, СЛ. Деев, B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, Синтез бензимидазолилазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов, ЖОрХ, 1999, т. 35, вып. 9, 1384-1391.
67. B.JI. Русинов, О.Н. Чупахин, E.H. Уломский, Г.Л. Русинов, А.И. Чернышев, Г.Г. Александров, Нитроазины 7. Алкилирование 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло5,1-с.[1,2,4]триазинов и определение строения продуктов реакции. ХГС, 1987, № 11, 1543-1550.
68. US Pat. 4,602,017. 22.06.86, A. Kleeman, J. Engel, В. Kutscher, D. Reichert, Pharmaceutical Substances: Syntheses, Patents, Applications, Thieme. Stuttgart-New York: 1999,2286.
69. RU Pat 2,162,081,29.12.1995
70. G.M. Sheldrick, SHELXS97, Program for the Solution of Crystal Structures, Göttingen University, Göttingen (Germany), 1997.
71. G.M. Sheldrick, SHELXL97, Program for the Reflniment of Crystal Structures, Göttingen University, Göttingen (Germany), 1997.
72. S.N. Lodwig, L.A. Silks III, C.J. Unkefer, Synthesis of l-Chloro-l-15N.nitrosocyclohexane, an Electrophilic Aminating Reagent, J. Label Compd. Radiopharm, 1996, vol. 38, 161-167.
73. JI.M. Сморгонский, Я.Л. Гольдфарб, О действии галоидангидридов кислот на тетрагидрофуран и о некоторых производных 4-диэтиламино-бутанола-1, ЖОХ, 1940, вып. 12, 1113-1119.
74. E.H. Уломский, С.Л. Деев, Т.С. Шестакова, В.Л. Русинов, О.Н. Чупахин, Синтез и гидроксидезаминирование в ряду 6-арил- и 6-бензимидазолил-7-аминоазоло5,1-с.1,2,4.триазинов, Изв. АН. сер. Хим., 2002, № 9, 1594-1600. ,
75. O.N. Chupakhin, E.N. Ulomsky, S.L. Deev, V.L. Rusinov, The synthesis of 15N labeled 6-nitro-1,2,4-triazolo5,1 -с.[ 1,2,4]triazin-7-ones, Synth. Comm., 2001, vol. 31, 214-218.
76. В.Л. Русинов, А.Ю. Петров, И.Я. Постовский, Синтез нитропроизводных азоло5,1-с.[1,2,4]триазина, ХГС, 1980, № 9, 1283-1285.
77. О.Н. Чупахин, В.Л. Русинов, E.H. Уломский, В.Н. Чарушин, А.Ю. Петров, О.И. Киселев, Натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло5,1-с.[1,2,4]триазин-7(4Н)-она, дигидрат, обладающая противовирусной активностью, Патент РФ 2294936.
78. Ю.В. Карякин, И.И. Ангелов, Чистые химические реактивы, Госхимиздат, Москва, 1955 с. 340.
