Синтез и свойства взафталоционинов и их конденсированных аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ордена трудового красного знашш елучео-ксащоватнльскйи шсйеот оргашческях полупродуктов п мрашеяеи (ншьй)

На правах рукописи Ш 546.831

ЮЩР0ВЗЯ СВЗШ2Д. ЕЗТСРОША

синтез и сесйям штшщшвав ж пх ксщшсяиэдешя; шалотов

(02.00.03 - оргеашчесжая шия)

АВТ0РШ2Р&1

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Шхягаа - 1993

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте органических полупродуктов и красителей (ШОПиК)

доктор химических наук, профессор Б.А. Лукьянец;

кандидат химических наук, ст. научн. сотр. М.Г. Гальперн

доктор химических наук, профессор Н.М. ПрЕИДлговская;

кандидат химических наук, ст. научи, сотр. В.Л. Солодарь

Ведущая организация: Московская Государственная Академия Тонкой Химической Технологии им. Ы.В.Ломоносова, факультет биотехнологии и органического синтеза, кафедра хишш и технологии тонких органических соединения.

Защита состоится б января 1994 г. в 10 часов на заседании Специализированного Совета ШОПиК К I38.I2.OI по адресу : г.Ыосква, 103787, ГСП-3, Б.Садовая, дом I, корп. 4.

С диссертацией ыоано ознакомиться в библиотеке НИОПиК. Автореферат разослан 03 1ЭЭЗ г.

Научные- руководители:

Официальные оппоненты:

Ученый секретарь Специализированного Совета, кандидат химических наук

Г.И. ЕЫстрицкиЯ

ощля хлршЕвяпт работы

/КТУАЛШССТЬ ШН. В последнее ppei-'я ез«аналоги фтало- « 2,3-!1гМталсц::ажла (рс и Nc) привлекавт вникание исследователей в качестве катализаторов процессов окисления керкаптанов, электрокаташзатороз восстановления кислорода, патеряапов для электрохрсшст дасплзев, сред для оптической загаси кифоркясш и т.д. В то' гз врсля пояпгшсь нобиз области еозшшого применения Рс и родствэкзих соединений, TEKKo, как ¿отодикгетчоская терапия рака (5ДТ). Названий котод, основанный на использовании красителя в качество ®о?осеяоибаяязатора, которой при внутрзвенпсы ввзяеши локализуется в pasoso® опухоли к при локальном световоы воздействии продуцирует цитотоЕсичмке вещества, шзывзэдие некроз опухоли проходят кшшескке испытания во ш-'опи странах мира. Эотосенсиб'Шзаторг, щкмэняемые в настоящее время в клинической практике, почти исключительно прздстгвляэт соЗой сложные гаеси производных тптопорСсф'.ят (KpD), ккскздее ряд недостатков.

Многие классы синтетических красителей бит предлозенц кая возиокяая альтернатива. Особое внимание среди них прздвсквяг Рс, поскольку oís! удовлетворяют бслыпеЯ части 'требований к эффективному 5отосенсибилизатору. В последние года появилось кзоксство сообщений об эффективности ®ДТ с использование« различных зЕмзденннх Рс и По. Иайденц некоторые закономерности ¡.'.еэдг структурой еот.глсул к ^отодина'лпеско?. геткшостьв. Наиболее привлекателыпсл для гадико-биологкческих исследования являются анионные £орш водорастворкынх Рс. В частности, показано, что наиболее активная ^ютосенсибилизаторетя являются вЬИркльнне красители, луале всего [ipo:-;kkc.^~ie вознутрь раковых клеток. Известно тгш-о, что ьирорастворгагые Рс к Не, в частности, диашилсилокснкрешшевые гашлекса, могут работать как фотосеискбилкзагоры, будучи введены в организм в лилосойах либо в виде зглульеш. Шесте с тем существующие азаРс и их конденсирование аналоги до сях пор оставались неисслздовакнюи в плане их фотодаиаюяеекой активности. Это связано, в частности, с тем, что очень кевдогие соединения такого рода били доступна в растворимых формах. Нейду те:;, наличие сополнитедьннх бензолыих колэц в азаРс позволяет осуществить :ульф!!ровэяие этих соединений, а наличие гетероциклических атомов азота может повлиять на кислотные свойства и растворимость

карбокси- и сульфопроизведши Рс.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ - направленный синтез тетра- и октааза Рс и их конденсированных аналогов для изучения зависимости их физико-химических свойств от структуры, в частности, исследования связи структура - фртоданашческая активность красителя. Стратегия работы состоит в переходе от нерастворимых азааналогев Рс к веществам, хорошо растворимым в органических растворителях, служащий удобной моделью для исследования спектральных свойств, а затем - к водорастворимым соединениям, содержащим кислотные функции различного строения, в то» числе &\фифилъкш.

НАУЧНАЯ КОВЛЗНА. Разработаны методы синтеза производных гетероциклических с-дикарбоновых кислот с фенильными заместителями у с конденсированными бензоколыдами. На основе зтих исходных соединений синтезированы ряды новых азаРс и их конденсированных аналогов. Показана возможность существенного увеличения растворимости азаРс в органических растворителях за счет введения объемистых заместителей как по периферии молекулы, так и по центральному агалу металла. Введением заместителей с кислотной функцией впервые получены водорастворимые неагрегирувдие соединения и анфифильные производные класса азаРс. Исследованы редокс свойства азаанаяогов РсСо. В работе получили дальнейшее развитие принципы молекулярного дизайна махрогетероциклических систем с поглощением на границе видимой и ближней ИК-области спектра.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОЙ. Совокупность свойств синтезированных соединений делает возможным их использование в качестве моделей при ыедико-биологнческих исследованиях по созданию нового типа фотосенсибилизаторов для ФДТ рака, а такке для дезактивации вирусов в 1фови, сохраняемой для переливания.

АПР05АВДЯ РАБОТЫ. Основные материалы работы докладывались на V Всесоюзной конференции по хиши гетероциклических соединения (Черноголовка, 1991); 2-ш Ыевдународаоы Симпозиуме по химии функциональных красителей (Кобе, Япония, 1992); XX конференции Американского Общества Фотобиологии (Чикаго, США, 1993).

ПУЕЛШ1Ш.. По теме диссертации опубликованы 2 статьи и тезисы трех докладов на научных конференциях, I статья принята к печати.

- э -

СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Работа состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу и свойствам азаРс и их конденсированных аналогов, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы.

0о301н0е содержание рлбох1!

I. Сшгтез нсходаас веществ.

Как и в ряду Рс, наиболее удобшми исходивши веществами для синтеза азааналогов Рс являются данитриш гетероциклических о-дикарбоновых кислот, поскольку в этом случае удается получить чистые образцы езаРс с большей выходами, кекеля при использовании других производных о-дикарбоновых кислот.

Наряду с уяе известными из литературы гетерсцикяическнш о-динитрилеми, необходимыми для получения новых раствориглых комплексов октаазааналогов Рс, каьи Шли синтезированы новые соединения такого типа с использованием двух основных методов: А - конденсации даа\яншалеоданитрила I с а,р - дикарбонилькыми

соединениями;

Б-- дегидратации диачвдов гетероциклических о-дикарбоновшс кислот.

Метод А, известный из литературы, был применен нами для синтеза описанных ранее 5, 6-дифенил-2,3-днцианопиразина II и 5,6-(9,10-фенантро)-2,3-диц1?анопиразяна 12, а. • также новых о-данитралов 13 - 19, содержащих 2,3-дициаяопиразиновый фрагмент (схема I).

Синтезированные соединения были очищены с помощью колоночной хроматографии и/или перекристаллизации и охарактеризованы данными элементного анализа, ИК-, масс- и 1Н спектроскопии.

Метод А прост и удобен для получения производных ' 2,3-дицианопиразина, но только в тех случаях, когда соответствующие ■ о.р - дакарбонильные соединения доступны и гладко реагируют с I .

Известные из литературы гетероциклические о-динитрилы 24-26, а также новое соединение 23, необходимые нем в качестве предшественников азаРс, были получены способом Б из соответствующих о-ди&мидов 24-23. (Схема 2).

Некоторые функциональные группы, необходаые для придания растворимости азаРс и Мс, были введены в молекулы о-дянитрюгов.

+ л

2-Ю

А:ОИ

оа

см см

Н-19

2, Н:£1=А?=Р1х

4 ЯР

6, «V У,

£, 17

ОЛ

9, Я:

Схема 1.

с02еь

да?

см

2^-27

МеОН

лл^

зссея

соин^

ЛМФА

20-23

20,24: А\и*=- ^

21,21> : 23.27:

Схема 2.

сое ах

НгМ I

5- Щ или 28: 5-1

б-тг

39: 6-2

Ы(РРЬ^Сег ¡Си! ^ Ч^н^сн

¡О: *-СН2С-СНгО.Ч ¡2: Г- (СН&ОЦ

Я: б-СМаС-ЩОН 33: 6-(СН^ОН

33

34

Р/

(ое&(0)роснг

Схема 3.

Так, нами осуществлен синтез (3-оксипропил)замещенных 2,3-дицианохиноксалинов 29,33 и диэтил-3-(2,З-дивданохинсксалин-6-ил)пропилфосфата 31, являющегося предшественником соответствующего производного тетра-2,З-хиноксалинопорфиразлна (схема 3). Иодопроизводщые 28,2Э получены в две стадии из 5- или 6-нитро-2,3-дицианохиноксалинов 26,27. Взаимодействие 23,29 с пропаргиловым спиртом, катализируемое РсКРИ^^с^/ст, дает соответствувдие 5- или 6- (оке ипропинил) -2,3-дицианохиноксалины 30,31 . с количественным выходом. Тройная связь селективно восстановлена гидрированием с использованием палладиевого катализатора. Диэтоксифосфодалхлорид гладко реагирует с 33, образуя соединение 34. Все синтезированные вещества охарактеризованы данный! масс-спектроскопии высокого разрешения.

Исходным соединением для синтеза гсредаественников тетрааза-аналога Не - замещенного тетра-2,З-хинолинопорфиразина - является 4-фенилакридкновая кислота 37, полученная щелочным омылением диэтилового эфира 35, который, в свою очередь, синтезирован аналогично описанному ранее диметиловоыу зфиру взаимодействием о-аминобензофенона с диэтиловш эфиром ацетилендикарбоновой кислоты. Поскольку, используя обычные метода аудирования, мы получили' диамид ЗБ с очень низким выходом, нами был синтезирован ангидрид 38 и имид 39, которые и послужили исходными веществами для синтеза азааналога Кс (схема 4). Ноше соединение 35 и 39 были охарактеризованы даннши элементного анализа.

Схема

2. Синтез азаРс и юс конденсированных аналогов из производных гетероциклических о-дикарбоновых кислот.

Физико-химические свойства азаРс и их конденсированных аналогов.

2.1. Тетра-2,3-(бензо[£]хшюксалкно)порфиразин ванадила.

Тетра-2, 3- [ 5,6- (9,10-фе11антро) пиразино ] порфиразин и его «оталлпесяие комплексы.

Из литературы известны основные закономерности ¿шейного аннелирования в ряду тетрапиразинопорфиразин - тетра-2,3-хинокса-лшопорфиразин - тетра-2,3- (бензо[£ ] хиноксалино) -порфиразшк Представляло интерес изучить влияние ангулярного аннелирования на ЭСП октаазааналогов Рс и Ис.

Тетра-2,3[5,6-(9.10<енантро)гофазино]порфиразин 40 был синтезирован путем деметаллирования в соляной кислоте соответствующего дилитиевого комплекса, полученного из динитрила 12 и металлического лития в амиловом спирте. Металлические комплексы 41-46 получены из сответствуюсдах дикигршюв 12 и 18 при нагревании с солями металлов в присутствии мочевины и хинолина. Ниже приведены структуры и максимумы основных полос поглощения синтезированных соединений (таблица I).

Очистка комплексов 41-46 достигалась переосаждением из концентрированной серной кислоты с последующей экстракцией примесей горячими растворителями до постоянства ЭСП. Синтезированные соединения охарактеризованы данными элементного анализа или масс-спектроскопии высокого разрешения, а также ЭСП. Комплексы 41-46 обладают очень низкой растворимостью в органических растворителях, включая хинолин, ДОА и ДМСО, и сильно агрегируют в растворах; тем не менее, изучение ЭСП этих соединений позволило сделать предварительные выводы о влиянии азазамещения и ангулярного аннелирования на положение длинноволновой полосы поглощения а в ряду октаазааналогов Рс. В частности, исходя из тетра-2,3-хино-ксалинопорфиразина, первое ангулярно аннелированнное бензокольцо вызывает гипсохроыный сдвиг полосы о, а второе - практически не влияет на положение длинноволнового максимума. Вместе с тем известно, что агрегация молекул Рс в растворах значительно искажает их ЭСП, поэтому для получения достоверной картины необходимо было снять явление агрегации.

-

Та&лицо /

Максимумы полос поглощения & ЗСП ангулярно-аннелированных азаРс.

ы М А' А2 х3 Расгборител *макс 1 нм

40 ни о О Хинолин Снерцсгъ.1

4/ УО 706

42 £аОН £94

45 МО» 692

44 Сц 634

45 Со 680

че УО О И н Хинолии 700

УО Н й-Ви н И Химолиы 723

50 Сц ¿•Ь-ВиСеЪ Хлороформ 680

51 Си 2-

52 Си ¡-Ь-ВиС^Щ .

53 лесе р^-биСвНз 690

¿>4 2л 692

- ■) -

2.2 Трет-бутилзамеценные октаяза?,налоги Рс и fíe.

Из литературы известно, что трет-бутильные заместители в бензольных кольцах придают производным Рс повышенную растворимость как .в ароматических, так и в неароматических растворителях, не вызывая смещения максимумов полос поглощения в ЭСП Рс и их аналогов. Полосы в ЭСП трет-бутилзамещенных соединений более четко разрешены вследствие уменьшения агрегации макроциклоз.

Нами предложен модифицированный одностадийный метод синтеза известного тетра-2,3-(5-трет-бутилпиразшо)порфиразина 47 из I и трет-бутилглиокеаля 3 в присутствии уксусной кислоты без обычного выделения промежуточно образующегося а. результате конденсации о-динитрила, и без использования традиционных катализаторов темплейтного • синтеза Рс и его аналогов из соответствующих о-динитрилов, каковыми являются сильные органические основания. Путем металлирования 47 с использованием хлористого кобальта получен кобальтовнй комплекс 43. ^

Тетра-2,3-(6-трет-бутилхиноксалино)порфиразин ванадила 49 получен та о-дакитрила 17 при нагревании с трахлоридои ванадия в присутствии мочевины. Изомерные тетра-2,3-[5,6-(да-трет-бутил-9,10-фэнантро)-пираз11но]порфирази!ш 50-54 синтезированы из соответствующих данитрилов 14-16 и солей металлов в _ присутствии мочевины в смеси хиколина и три-н-бутиламина. Соединения 43-54 охарактеризованы данными элементного анализа/масс-спектроскопии высокого разрешения и ЭСП (таблица I). Анализ четко разрешенных ЭСП растворимых соединений позволил подтвердить и уточнить известные закономерности октаазазачещения и линейного аннелирования в ряду азаРс - азалс, а таете установленный нами на примере менее растворимых соединений 40-46 результат влияния двойного ангулярного аннелирования на ЭСП октаазааналогов 2,3-Nc. Показано, что максимум полосы Q сдвигается гипсохромно на ~ 30 да при переходе от тетра-2,3-хиноксалино- порфиразина к дважды ангулярно аннелированным бензологам.

2.3. Арилзаиещеннне азааналоги ?с и Nc.

Из литературы известно, что взедение арильных заместителей в молекулы Рс и Но приводит к заметному увеличению растворимости

веществ вследствие нарушения планарноста молекул. С целью получения растворимых азааналогов Рс и изучения влияния арилзаыещения на ЭСП азаРс и азаМс на»® были синтезированы тетра-2,3- (5,6-дифенил-пиразино)порфиразин 55 и его металлические комплексы 55-59, тетра-2,3-(4-фенилхинолино)по1ффазин ванадила 61 и тетра-2,3-(5-фенилиндоло[2,3-Ь)пиразино)порфиразЕН меда 62. Безметальное соединение 55 синтезировано деыегаллированием в концентрированных кислотач соответствущих магниевого и литиевого комплексов; соединения 56-60 получены из о-дашмрилов 11,19 и солей металлов при нагревании в присутствии мочевины и хинолина. Соединение 61 образуется при взаимодействии 38 или 39 с треххлористш ванадием в присутствии мочевины и 1-бро»шафталина. Синтезированные аналоги Рс и N0 очищены с помощьв колоночной хроматографии (56-60, 61) или переосаздения из конд. серной кислоты (55 и 62), охарактеризованы данными элементного анализа/масс-спектроскопии и ЭСП. Ниже приведены структура и ыаксиыуш основных полос поглощения в ЗСП соединений 55-63 (таблица 2).

рь РЬ

"У**

РЬ

VI-

№ и»

£5-СО

РК

Таблица 2 Максимумы полос поглощения гетра-2,3- (г.б-лиееиалптхчино)-псррирвшной а лмсо (лм<ра)

л/ ' М Лмахе >

НН Ш, &Г4

5£ 2п

57 леон

& Со 6+0

59 1ю 650

60 Си 644

о ох»

(й хлороформе)

> лмагс.

62, 6*£нм (& АМСО)

ЭСП соединений 56-61 в органических растворителях свидетельствуют о зачетном электронодонорном влиянии фенлпьных заместителей, проявляющемся в батохромном сдвиге полосы <а на 20 ни по сравнении с незамещенными азааналогами. Этот сдвиг конкурирует с гипсохромным смещением, обусловленных азазамещениеы в блккайишх к макрокольцу положениях бензольных колец. Основные закономерности азазамещения и линейного аннелирования на ЭСП Рс, выявленные ранее, хорошо согласуются с новыми данными для арилзамещенных соединений.

2.4. ЭСП замещенных октаазааналогов Рс в растворах кислот.

С целью изучения протежирования синтезированных октаазааналогов Рс в кислых средах нами измерены ЭСП соединений 47, 55 и 56 в серной кислоте (в диапазоне концентраций 65 - 935), а такие в органических растворителях с добавкой фенола или трихлоруксусной кислоты.

Характер ЭСП этих соединений в сернокислотных растворах изменяется в зависимости от концентрации кислоты, однако максимумы полос (} при этом практически не сдвигаются, что свидетельствует о протонировании азаРс по периферическим атомам азота, тогда как мезоатомы порфиразинового цикла не затрагиваются. Эти результаты согласуются с полученными ранее данными о протонировании

- /1 _

/

незамещенного тетра-2,3-гшридинопорфиразина в конц. серной кислоте. Таким образом, наличие гидрофобных и донорных заместителей в молекулах азааналогов Рс не влияет принципиально на их кислотно-основные свойства.

2.5. Вис(TjÄi-H-reiiciuciLKOKCi:)кремниевые комплексы октаазааналогов Рс u Nc.

Влияние ангулярного аннелироватш на SCH окгаазаанаяогоз рс и Nc.

Рс, содержащие в качестве центрального атома один из элементов хт группы, представляет особый интерес, поскольку различные заместители могут быть присоединены к таким молекулам в аксиальной позиции. При этом получаются соединения, не агрегирующие в растворах. В литературе имевтся данные о перспективности использования соединений такого рода в качестве фотосенсибилизаторов для ФДТ опухолей. Известный ранее способ получения дихлоркремниевых комплексов Рс и Ко состоит в нагревании соответствующих даиминоизоиндолинов с тетрахлоридом кремния в тетрагидронафталине. Нам удалось синтезировать дихлоркремниевые производные октаазааналогов Рс и ■ Nc 64-69, используя в качестве исходных веществ соответствуйте дашитрилы II, 12, 18, 24, 23 и 2,3-дкцианопиразин 63, которые взаимодействуют с тетрахлоридом кремния в присутствии ыочевины, хинолина и двукратного избытка три-н-бутиламика.

При переосакдении соединений 64-69 из конц. серной кислоты получены дагидроксикремниевые -производные 70-75. Бис(три-н-гексилсилокси) кремниевые комплексы 76-81 синтезированы в результате взаимодействия 70-75 с хлористым три-н-гексилсиланом в растворе 3-пиколина в присутствии три-н-бутил&чзгна. Соединения 76-81 очищены хроматографирозанием на силикагеле и охарактеризованы данными масс-спектроскопии высокого разрешеш1я, ИК-, УФ- и ЯМР спектроскопии (схема 5, таблица 3).-

В условиях "чистого" эксперимента, когда мы имели возможность сравнивать ЭСП арилзаыещенных и аннелированных октаазааналогов Рс, имеющих один и тот хе центральный атш, в одном и том ае растворителе - хлороформе - при отсутствии агрегации молекул красителей, влияние октаазазамещения, арилзамещения и аннелирования на ЭСП октаазааналогов Рс было достоверно оценено.

n ¡синолин

И, П, 18, 2k, 27, 6S

(CjUiJi S!C& 3- пихали»

R2

Si (№)3

R2 о

Л' • о

l

76-Si Si (C6H«)3

Схема

Таблица J.

Максимумы полое, поглощения duc (три-н-гексил-cuAOMcu)ir/einvuûéwy комплексе^ ozraasafie ил/с S хлороформе.

ы Я> h макс j мм

76 Ph Ph 61S

77 q-p 679

7i 6SS

79 с 70¡t

So ce 7Si

H Й 625,

- м -

Основные выводы, сделанные н<_л;, состоят в следующем:

1. Сравнение ЭСП в видимо^ сАпясти бис(тригексилсилокси)Ро01 (\шкс 668 и 81 • а также бис(три-н-гексилсилокси) КсБ! (\1акс 772 ни) и 79 показывает, что величина гипсохромного сдвига, обусловленного октаазазаыещением, возрастает от 1080 до 1250 см-1 при переходе от азаРс к азаИс. При расширении ароматической системы макроцикла электроноакцепторное влияние азазамещения усиливается.

2. Сопоставление ЭСП соединения 81 и его октафенилзамещекного аналога 76 позволяет заметить, как и в ряду комплексов 55-60, батохрошый сдвиг, обусловленный арилзамещениеы.

3. Батохромный сдвиг полосы о в ЭСП азаРс, вызываемый добавлением линейноаннеяированного бензокольца, составляет 1820 с«"1. Из литературы известно, что соответствующая величина для карбоциклических аналогов составляет 2015 см-1. Электроно-акцепторный характер атсмов азота в ароматической системе азааналогов проявляется. в том, что они несколько уменьшают роль расширения «-электронной системы за счет дополнительных бензоколец.

4. При сравнении ЭСП 79 и его ангулярно аннелированных аналогов 78 и 77 установлено, что добавление кавдого ангулярно-конденсированного бензольного кольца к молекуле 79 вызывает гипсохромный сдвиг на 10-15 им.

3. СИНТЕЗ И СПЕКТРАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ВОДОРАСТВОРИМЫХ АЗААНАЛОГОВ Рс и N0.

3.1. Сульфо-производнме азааналогов Рс и Ыс.

Наш были использованы два основных способа введения сульфо-группы в молекулу азаРс: сульфирование олеумом и сульфохлорирование хлорсульфоновой кислотой с последующа* гидролизом полученных сульфохлорвдов.

Металлические комплексы 41-45 и 57 были просульфированы с использованием 30%-ного олеума при комнатной температуре с образованием смесей сульфокислот 82-86 и 87 соответственно. Полученные смеси были очищены с помощью препаративной ВЗЯИ (на обращенной фазе), и охарактеризованы данными элементного анализа, ИК- и электронной спектроскопии. Согласно данным элементного анализа смесей 82-86, среднее число сульфогрупп на молекулу тетра-2,3- [5,6-(9,10-ф»5нантро)пиразино]порфиразина колеблется от

5.6 до 6.9 в зависимости иг центрального атома (при одинаковых условиях сульфирования). Соответствуйте число для смеси 87 равно

7.7 (что практически соответсвует I сульфогруппе на каддуи фенильнуп группу молекулы красителя).

Смеси 81-85 хорошо растворимы в воде и значительно ыеньае агрегирует в водасы растворе, чем, например, сульфированные Не. По-вядимсму» это мояно объяснить большей степенью сульфирования. Интересно, что благодаря еще большему числу сульфогруш на молекулу красителя и наличии внеплоскостных заместителей ЭСП смеси 87 в воде практически идентичен спектру в ДОА, с примерно одинаковыми значениями коэЩвдиентов экстинхции. что говорит о значительней мономеризации сульфокислот в водном растворе (рис. I).

Л, ни

Рис.1. ЭСП соединений 87 (-) и 101 (—) в воде. .

Тетра-2,3-хкноксалинолорфиразин 88 был подвергнут обработке хлорсульфоновой кислотой при. 135°С. Полученная смесь сульфохлоридоз 89 была очищена от летучих пршесей сублимацией последних в глубоком вакууме и охарактеризована данными элементного анализа и ЭСП в ДЙСО. Щелочным гидролизом смеси 89 получена смесь сульфокислот" 90, которая охарактеризована с помощью аналитической ВЭЖХ на обращенной фазе, данными микроанализа и ЭСП. Определена степень сульфирования гасителя, равная 2.3. Основные компоненты смеси 90 -. тетра-, три-, да- и моносульфотетра-2,3-хиноксалино-

пор4»!разккы идентюЕвдироваиы с помседыо хромагомасс-спектромэтрим. Процентное содергание названных компонентов в смеси согласуется с брутто-форыулой, полученной из данных элементного анализа исходной сшси сульфэхлоридов 89.

ЗСП смеси 90 демонстрирует картину сильной агрегации такзкул сульфотетра-2,3-хиноксалинопор^4фазйна в водной растворе, сравнимую с агрегацией молекул сульфонс.

3.2. г£етра-2,3-С6-(3-да5>7»ифосфатопрош1я) Зшзовоатавшзр&фггмн цшаа и ото сэдочней .хщровза.

Взаимодействием дештрила 34 с ацетатш щапса в хинсшше получен тетра-2,3- [6-(3-даэг.№фосфатопропил} ]хинаксй)шнояорфаразйн цшаса 91, охарактеризованный даннши масс-спектроскопии высокого разрешения.

ыгор(о)(рк)2

- СИ^РСоХОЕ^

ы'Ч^-'уЦ,

л^ Л

(ОЕ^2(О)РОСН/^

но

он

I , у

овь

4 га ¿/с (Щ) ОН

Агагк (СИг)2 ОР(о)(обЬ)ои

Схема 6.

При обработке комплекса 91 разбавленном водным раствором МаОН получена смесь I Б- (3-моноэт илфосфатопропил) хшоксалино-2.3-] хI в-(3-оксипропил)-хнноксалино-2,3-]4_хпорфиразинов где х=0-3.

Названные продукты образуются в.результ^гс конкурентного гидролиза (схема 6). Компоненты 92-95 идентифицированы с помощью хроыатомасс-спектрометрии. Эти соединения а^фильны и являются перспективными потенциальными агентами для ФДГ опухолей.

3.3. Металлические комплексы тетра-2,3-(5,&-дихарбоэтоксишразкно )-пор$кр£зина м тетра-2,3-(5, б-дикарбоэтоксширазино)порфиразина.

При взаимодействии о-дияитрила 13 с хлоридами металлов в присутствии хинолина образуются комплексы тетра-2,3-(5,6-дикарбо-этоксшшразико)пор|иразина 96-39, которые очищены с помощьв хршатограХирования на силикагеле и охарактеризованы данными элементного анализа и ЭСП (схема 7).

COjEt CCLEt сака CClttü

. АЛ АЛ

L *í ^—f MeOH V-N->. f.

kV4^^ H-V^S^«1

Et02C'JVM NVLC02Et ÜM^f* Y^a

C02Et C02Et ^ CO^q COjfJa

96' M'VO ioo. м-Сц

97'. Ai' Со 40!; M=Z*n

98: M- Cu w 99: M* Zn

Нами были найдены специфические условия мягкого щелочного гидролиза соединений 93 и S9 в водном метаноле, позволившие получить соответствующие соли октакарбоновых кислот 100 и 101 в Виде индивидуальных соединений с количественным выходе«. Соли 100 и

roi охарактеризованы даш. чл элементного анализа, аналитической ВЭ2Х на обращенной фазе и ЭСП.

ЭСП 100 и 101, измеренные в воде, показывают, что эти соединения в достаточной степени моноыеризованы в водном растворе (рис. I).

Таким образом, нами синтезирован ряд октаазааналогов Pc и No, содержащих кислотные функции различного строения, растворимых в воде или азффильных, во многих случаях ыономеризованных в растворах и поглсицащих в видимой области от 640 до 730 нм.

Начато исследование возмозшости применения синтезированных бис(три-н-гексилсилонси)креьшиевых комплексов в качестве фотосенсибилизаторов для ОДГ опухолей In vitro и in vivo, вводимых в организм в эмульсии Cremophor EL, а такхе водорастворимых карбоксизамещонных октаазаРс для' дезактивации вирусов в крови, сохраняемой для переливания. Образцы сульфохлоридов тетра-2,3-[5,6-(9,10-фенантро)пиразино]порф5фазина и тетра-2,3-(5,6-дифенил-пиразино)порфиразина переданы для испытания в качестве соединений, способных взаимодействовать с белковыми молекулами, что может увеличить туыоротропность за счет применения принципа направленного транспорта при помощи антител к специфическим антигенам злокачественных клеток.

ВЫВОДЫ

1. Осуществлен синтез ряда новых замещенных азаРс и их конденсированных аналогов, в частности, обладавших повышенной растворимостью в органических растворителях и в воде, исследовано влияние структурных факторов на их спектральные свойства, и показана перспектива их практического применения в медицине.

2. На примере азафталоцианинов и их конденсированных аналогов показана возможность существенного увеличения их растворимости в органических растворителях за счет введения объемистых заместителей как по периферии молекулы, так и по центральному атому металла; введение заместителей с кислотной функцией (сульфо-, карбокси- или моноэтилфосфонатная груша) приводит к новым водорастворимым соединениям; объединение обоих структурных модификаций делает возможным получение ам$ифильных соединений.

3. Конденсация а,р-дикарбонильных соединений с диамино-ыалеодинитрилом либо дегидратация соответствующих диамидов позволяет получить гетероциклические о-динитрилы, исходные

• соединения для синтеза азафталоцианинов и их конденсированных аналогов.

4. Введение фенилы шх заместителей в молекулы азафталоцианинов и их конденсированных аналогов приводит, как и в ряду Рс, к батохромному сдвигу основных полос в электронных спектрах поглощения.

5. Синтезирован ряд бис(три-н-гексилсилокси)креыниевых азарс и их конденсированных аналогов, обладающих высокой растворимостью и неагрегированных в органических растворителях, на примере которых показано, а частности, что ангулярное аннелирование в ряду азафталоцианинов, в отличие от линейного аннелирования, вызывает лизь слабый гипсохрсмный сдвиг основной полосы поглощения.

6. На примере новых рядов азафталоцианинов и их конденсированных аналогов показано отсутствие характерного для фталоциаш-нов существенного батохромного сдвига длинноволновой полосы поглощения в растворах сильных кислот по сравненш) со спектрами в органических растворителях, обусловленное наличием в их молекулах дополнительных атомов азота основного характера.

7. Впервые синтезированы аза?с, содержащие алкилфосфатные заместители, соответствующие продукты щелочного гидролиза' которых обладают амфифильными свойствами.

8. Некоторые из синтезированных соединений представляют интерес в • качестве фотосенсибилизаторов для ФДХ, а также для дезактивации вирусов в крови, сохраняемой для переливания.

Материалы диссертации излокенн в следующих публикациях:

1. Кудревич С.В., Новозилова И.Г., Гальперн Ы.Г., Лукьянец Е.А. Синтез растворимых арилзаьэденных азаакалогов фтало- и кефтв-лоциашнов - Сборник тезисов V Всесоззиой коп&еронции по азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991, с. 28.

2. Радшкина К.А.', Мерецкова Ц.В., Терасевич Ы.Р., Гальперн 1!.Г., Кудревич С.В., Новожилова И.Г. Азааналоги фтаяоцианина в глектрокатализе реакции восстановления кислорода. - Электрохюшя, 19Э2, т. 28, Н 7, С. 1032-1037.

3. Kudrevich S.V., Gal'pcrn K.G. and tlovozhilova I.G. Synthesis of soluble eaaphthalocyaninos end. their condensed, analogues. - The 2nd International Symposium on Chemistry of Functional Dyes, Kobe, Japan, 1992, p. 97.

4. Гальперн Ы.Г., Кудревич C.B., Новожилова И.Г. Синтез и спектральные свойства растворимых азааналогов фтало- и нафгало-цианина, - ХГС, 1993, Н I, с. 53-63.

5. Kudrevich S.V., Gal'pern H.G. end van Lier J.E. Novel soluble octaazaPc as potential photocenoitizere for PDT. - ASP XX Annual Keeting, Chicago, June 1993. Photocheai. Photobiol., v. 57s, p. S2e.

6. Kudrevich S.V. and vail Lier J.E. The суп thesis of novel carboxysubstituted octaazaPc as potential agents for PDT. Synthesis, in press.

Соискатель

С.В. Кудревич

ФНПР.59Э7-100