Синтез, и свойства замещенных 5-нитродитдропиримидинов и циклоконденсированых аналогов. тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

РГ6 од

2*'--' НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

КРАВЧЕНКО Сергій Олександрович

УДК 547.853.85:541.67

СИНТЕЗ І ВЛАСТИВОСТІ ЗАМІЩЕНИХ 5-НІТРОДИГІДРОПІРИМІДИНІВ ТА ЇХ ЦИКЛОКОНДЕНСОВАНИХ АНАЛОГІВ

02.00.10 - Біоорганічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня ^ кандидата хімічних наук /Я/ ^

Ж

КИЇВ - 1998

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

Науковий керівник

кандидат хімічних наук Ременніков Григорій Якович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України пров. наук, співр. відділу хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічних сполук

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук

Романов Микола Миколайович

Інститут органічної хімії НАН України

пров. наук, співр. відділу кольору і будови органічних сполук

кандидат хімічних наук Герус Ігор Іванович

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України ст. наук, співр. відділу тонкого органічного синтезу

Провідна установа: '

Київський університет ім. Тараса Шевченка,

кафедра органічної хімії, Міністерство освіти України, м. Київ

Захист відбудеться «2£ » ґС£роН‘М 1998 р. о '№ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, Київ, вул. Мурманська, 1)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (253660, Київ, вул. Мурманська, 1)

Автореферат розісланий «€с£» ТрСсоКО-і1998р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Підвищений інтерес до похідних піримідину обумовлений тим,’ що вони відіграють виняткову роль в багатьох біологічних процесах. Пі-зимідиновий фрагмент є важливим компонентом цілого ряду біологічно-актив--іих сполук, більшість з яких знайшли застосування в медичній практиці. В цьому зв’язку останнім часом велика увага приділяється різноманітним похідним піримі-цину, зокрема відновленим піримідинам, що характеризуються широким спектром зіологічної дії. Так, наприклад, 2-заміщені 4-арил-5-алкоксикарбоніл-1,4-дигідропі-римідини є модуляторами клітинного кальцію (Дубур, 1985; АЪл/а!, 1987; ІЧоупуак, 1995), а похідні гідрованих хіназолінів виявилися ефективними ненуклеозидними нгібіторами зворотньої транскриптази ВІЛ-1 (Тискег, 1993). Тому останнім часом цілеспрямовано розвиваються синтетичні підходи для отримання гідрованих піри-мідинових сполук, вивчаються їх реакції, фізико-хімічні характеристики та фармакологічні властивості. При цьому необхідно зауважити, що введення в гідрований ііримідиновий фрагмент різних за електронною природою груп та замісників має ;уттєвий вплив як на хімічні так і на біологічні властивості. Представлена дисертаційна робота присвячена дослідженню методів синтезу та хімічних перетворень заміщених дигідропіримідинів, які містять в положенні 5 гетероциклу нітрогрупу. Введення нітрогрупи в гідрований піримідиновий цикл викликає кардинальну зміну хімічних властивостей цього класу сполук, що стимулює пошук нових методів этримання нітродигідропіримідинів та вивчення їх реакційної здатності. Крім того, цей замісник має винятковий вплив на фармакологічну активність в ряду гідрованих азинів, наприклад, похідних 1,4-дигідропіридину та дигідропіримідин-2-онів.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи є дослідження методів синтезу, <імічних перетворень та залежності «структура-активність» заміщених дигідропі-зимідинів, які містять в положенні 5 гетероциклу нітрогрупу або її циклічний аналог. В ролі останнього представлені N-оксиди фуразано- та піразоло[3,4-сі]дигідро-ііримідинів.

Основні задачі дослідження:

1. Розробити зручні методи синтезу заміщених дигідропіримідинів, які містять в юложенні 5 піримідинового циклу нітрогрупу та вивчити їх хімічні перетворення.

2. На основі результатів фармакологічних випробовувань та даних рентгенострук-гурного аналізу вивчити вплив нітрогрупи на фармакологічні властивості 5-нітро-цигідроліримідинів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблені методи о мання 2-заміщених 4-арил-5-нітро-1,4-дигідропіримідинів та вивчені їх хімічні ретворення. В цьому ряду синтезовані нові аналоги ациклонуклеозидів. Вив хімічні пёретворення фуроксано[3,4-с!]піримідинів під дією нуклеофільних агеї При цьому одержані нові аніонні a-комплекси, а-аддукги та солі Циммермаї ряду 5-метоксифуроксано[3,4-с1]піримідину. Знайдений новий тип рециклі: фуроксано[3,4-сі]-6,7-дигідропіримідинів у 5-нітрофурани. Вперше розроблені тоди синтезу N-оксидів 7-арилфуразано- та піразоло[3,4-сІ]-6,7-дигідропірим нів. Показано, що наявність N-оксидного фрагменту відіграє визначальну роі виявленні цими сполуками властивостей агоністів клітинного кальцію.

Практичне значення одержаних результатів. 4-Арил-5-нітро-1,4-дигідроп мідини є потенційними високоефективними модуляторами клітинного каль Вперше отримані азааналоги ефективного активатора кальцієвих каналів пр< рату Вау К 8644. Синтезовані ациклонуклеозиди з 5-нітродигіропіримідино циклом в ролі оснрви. N-оксиди 7-арилфуразано- та піразоло[3,4-сі]-6,7-дигідр римідинів проявляють позитивний інотропний ефект і можуть скласти фундаїу для створення нових лікарських препаратів.

Особистий внесок здобувача. Експериментальна частина роботи, ан; спектральних досліджень та встановлення будови синтезованих сполук 3po6j особисто здобувачем. Матеріали дослідів, що опубліковані в статтях із співаї рами та увійшли до дисертації, одержані за безпосередньою участю дисертан Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були пр ставлені- на Українській конференції з хімії азотвмісних гетероциклів (Хар 1997), доповідались та обговорювалися на засіданнях вченої ради і наукових мінарах в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 3 статті та тези 1 допов Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду тератури (розділ 1), обговорення результатів виконаних автором експеримента них досліджень (розділи 2 та 3), висновків, списку використаних джерел (145 н менувань) та додатку. Робота включає 7 рисунків та 12 таблиць. Загальний об дисертації -120 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ Синтез та хіиічні перетворення 2-заміщених 4-арил-5-нітро-6-метил-' -1,4(3,4)-днгідрошри\гідгаіів

При взаємодГі' 1-бензиліден-1-нітропропанону-2 з вільною О-метилізосечо-виною в ацетоні при температурі -ЗО °С (метод А) як єдиний продукт з реакційної суміші виділена Г^-ацетил-І^’-[(1-феніл-2-нітро)-етил]-0-метилізосечовина 2. На першій стадії реакції, очевидно, проходить приєднання за Міхаелем з наступним утворенням нестійкого 6-гідрокси-6-метил-2-метокси-5-нітро-4-феніл-3,4,5,6-тет-рагідропіримідину 1. Останній в результаті розкриття зв’язку С(5) - С(6) перетворюється в ізосечовину 2.

РЬ ш2

н сосн

ш

//

сн, ос з \ ш.

ацетон, -ЗО С

РІ1

Л N0, Чс|Чмо"І'>

ніч

РЬ

X/1

сн.

А X-'

Ш2

н

он

сн.

РЬ

Ні\^СП2Ш2

СН,0^ШС0СН,

При кип'ятінні суміші вихідних реагентів в бензолі на протязі 4 год з насадило Діна-Старка (метод Б) поруч з ациклічним продуктом 2 отриманий 2-метокси-

3-метил-5-нітро-4-феніл-1,4-дигідропіримідин За. Таким чином, перетворення нестійкого проміжного нітротетрагідропіримідину 1, який утворюється в даній ре-ікції, можна спрямувати в напрямку до цільового дигідропіримідину шляхом від-цеплення молекули води. Дійсно, застосування в цій реакції 10-ти кратного над-іишку активованого оксиду алюмінію (як водовіднімаючого засобу) приводить до творення тільки дигідропіримідину За (метод В).

>=< + Н СОСІІ3

г

СН.ОС —

бензол, А

За

РЬ

* хлг"°г 1 І снз° £ снз

За

При взаємодії ариліденнітропропанонів з О-метилІзосечовиною або бенз-мідином за аналогічних умов були також отримані 4-арил-6-метил-2-метокси-(3)-з -2-феніл-(4)-5-нітро-1,4(3,4)-дигідропіримідини.

Подвійний набір сигналів в спектрах ПМР 2-метоксизаміщених 5-нітродигі ропіримідинів 3 можна пояснити тим, що вони існують у вигляді суміші двох таут мерних форм. Таутомерна рівновага для цих сполук зміщена в бік 3,4-дигідропір мідинової форми, причому співвідношення 1,4- та 3,4-таутомерів для кожної сп луки складає приблизно 1:3. 2-Фенілзаміщені нітродигідропіримідини 4 існую' тільки в 1,4-дигідропіримідиновій формі, очевидно, за рахунок стеричного вплиі двох фенільних замісників.

2-Заміщені 4-арил-6-метил-5-нітро-1,4-дигідропіримідини характеризують наявністю кількох реакційних центрів. На прикладі 2-метоксизаміщених дигідрог римідинів були вивчені їх деякі хімічні перетворення.

В кислотних умовах дигідропіримідини 2 перетворюються у 4-арил-6-метш 5-нітро-2-оксо-1,4-дигідропіримідин-2(1 Н)-они 6. При взаємодії 3 з еквімолею лярною кількістю гідроксиду калію в метанолі отримані і виділені в індивідуалі ному стані аніонні а-комплекси Мейзенгеймера 5.

Аг

Аг

Аг

Н

Н

За-е

ба-е

5а-г

к

Аг

5: 11“ 2-0 (а), 3,4-(ОСН3)2 (б), 3,4-метнлендіокси (»), Н (г);

£: И- Н (а), 3,4-(0СН3)2 (б), 4-ОЇ (в), 3,4-металевд іокси (г), 2-С^ (д), 2-0 (є)

Віцинапьна нітрогрупа істотньо збільшує рухливість атомів водню метиль ної групи при С(б). Реакція дигідропіримідину За з диетилацетапем диметилформ аміду та 3-нітробензальдегідом приводить, відповідно, до єнаміну 1 та стирилу 8

°2гЧ .

Г1 <СЛ0)2СП>'(СН3)г |!| ^Л-сно

НРГ^у-К°2 «*-------------------- ЇІҐ ———*- НК'\^К°2 МО

Іі. ДМФА, А £ и дц д I || -/ 2

СИ30'^і\ СН=СІЕЧ(СН3)2 СНзО-^ҐХНз 2 5 ’ СН^О N СН="СН-^^

2 За 8

При апелюванні дигідропіримідину За йодистим метилом в ДМФА в при-:утності гідриду натрію електрофільна атака здійснюється на атоми І\І(3) та М(1) з творенням двох ізомерних Ы-метильних похідних 9 та 10. В той же час алкілю-¡ання аніонного ст-комплексу 5г йодистим метилом в бензолі в присутності еквімо-(екулярної КІЛЬКОСТІ бензилтриамонійхлориду проходить регіоселективно ПО N(3) утворенням тільки ізомера 9. В кислотних умовах сполуки 2 та 10 перетворю-іться у відповідні дигідропіримідинони II та 12.

РЬ РЬ РЬ

_ ^N0, СНзх ^ НзС-М^°2 +

СН30 ,\ СН3 ^Н.ДМФА СН^ ІЧ СІ^ С^О N СНз

9

СНз 10 I на

РЬ РЬ

мо2

и^і^ї™2 НііГ:

О^^СН3 О N СН3

Н

11

СНз

12

БтЕАХ, (шол

Селективне апелювання аніонного ст-комплексу можна розглядати як мо-іьну реакцію для синтезу ациклічних аналогів 5-нітродигідропіримідинових клонуклеозидів. Так, при взаємодії аніонних ст-комплексів 5а-в з бромистим ілом в бензолі в присутності БТЕАХ елекгрофіл регіоселективно атакує атом При цьому отримані Г\І(ЗГалліл-4-арил-6-метил-5-нітро-3,4-дигідропіримідини кислотний гідроліз метоксильної групи в яких приводить до М(з)-алліл-4-арил-ітил-5-нітро-3,4-дигідропіримідин-2(ЗН)-онів 14.

2

Для ціленаправленого введення аллільного фрагменту в положення 1 дигід ропіримідинового циклу використана трьохкомпонентна циклоконденсація відповідного ароматичного альдегіду, нітроацетону та И-аллілсечовини, за аналогією г реакцією Біджінеллі. В результаті отримані М(1Галліл-4-арил-6-метил-5-нітро-1,4-дигідропіримідин-2(1Н)-они 15.

Селективне окиснення подвійного зв’язку аллільного фрагменту дигідропі-римідинонів 14 та 15 перманганатом калію приводить до відповідних дигідрокси-пропілзаміщених нітродигідропіримідинонів 16 та 11. Подвійний набір сигналів в спектрах ПМР цих сполук свідчить про те, що вони виділені у вигляді суміші двох діастереомерів.

Аг

АгСНО + СН3СОСН2Ш2 + Н^СОГШСН2СН=СН.

+

&

О л СНз СІІ2СН=СН2

15а-в

N0.

2

К

Аг

І ; Л “ 2-СІ (а); 3,4-(ОСН3>2 (б); 3,4-метвлева1окси-(в)

Аг

СН.СИ-СН,

он он

сн^сн-с^ он он

17а-в

к

Аг -

; К — 2-СІ (а); З^-фСН^ (б); 3,4-метилендІокси*(в)

Етоксикарбонілювання дигідропіримідинів етилхпорформіатом в присутності піридину ЗДІЙСНЮЄТЬСЯ регіоселективно ПО положенню N(3) піримідинового циклу з утворенням етоксикарбонільних похідних 1В, які в кислотних умовах перетворюються у відповідні М(3)-заміщені дигідропіримідинони 13.

Аг Аг Аг Аг

їУ°* С!С°2СгИї- CÆ°2CAN°2 ™ tC2H5020f\^°Z гаС°ЛИ’ HfVN0^

СН3О N ^Hjpj.cHa.o'c С її, О N СН.,с,и5он О N CH- n»h, дмсо О N СН-

J Н ' 2-2 •> J Н 18нч,.п-в Н

За, в, г iSada 19а-г fia, б, д, е

R .

Аг - ; 18,12: R - Н (*), 2-С1 (б), 2-CF3 («), 3,4-(0СН3)2 (г)

[М^-Етоксикарбонілзаміщені тетрагідропіримідини утворюються також при взаємодії етилхпорформіату з 5-нітро-1,4-дигідропіримідин-2(1 Н)-онами в ДМСО в присутності гідриду натрію та еквімолекулярної кількості 18-краун-ефіру. Необхідно відзначити, що сполуки 19 є азааналогами агоністів кальцію 4-арил-З-алкоксикарбоніл-5-нітро-1,4-дигідропіридинової структури.

Інакше проходить взаємодія За з ІМ-електрофільним реагентом, в ролі якого вибрана сіль 4-нітрофенілдіазонію. При проведенні цієї реакції в ДМФА в присутності гідриду натрію отриманий 5-(4’-нітрофеніл)аза-6-метил-2-метокси-4-фе-нілпіримідин 20.

ph + nAyN024-no2c6h4n2b?4

NiH, ДМФА

CHjO N CHj

Ph

r no2

jf jf'N=N-/-VNO CH3° N CH3 W

CHjO n CIIj

2a ■ 20

Ph

«°! N^N“N-<=>> ■ aJL

Таким чином, розроблені підходи до синтезу 4-арил-5-нітро-1,4(3,4)-дигід-ропіримідинів, а також досліджені їх деякі хімічні перетворення. Було показано, що електрофільна атака, в залежності від природи електрофілу, здійснюється на екзоциклічну метильну фупу, а також.на атоми М(1)і N(3) та С(5) 1,4-дигідропіримі-динового циклу.

Фуроксановий цикл містить в своїй структурі «зациклізовану» нітрогруп} Тому фуроксаноліримідини можна розглядати як піримідини з циклічною нітрс групою. Очевидно, що анелювання 1,2,5-оксадиазольного циклу до піримідиновс го істотньо збільшує ^-дефіцитність останнього, що, в свою чергу, дозволяє прі взаємодії фуроксано[3,4-сі]піримідинів з нуклеофільними агентами отримувати не описані раніше аніонні с-комплекси та а-аддуети. В цій частині роботи описаь перетворення фуроксанопіримідинів при взаємодії з С-нуклеофілами, в ролі яки; виступають карбаніони різних за силою СН-кислот (ацетон, ацетофенон, а-бром ацетон, ацетилацетон, димедон та нітроацетон). Як вихідні сполуки використав 7-метокси-(21)- та 5-метокси-(22)-фуроксано[3,4-сІ]піримідини. Вибір цих сполу не випадковий, оскільки в них наявні дві можливі комбінації заміщеного та неза міщенного положення піримідинового циклу. Це, в свою чергу, дозволяє з’ясува ти найбільш вигідні положення для нукпеофільної атаки.

При взаємодії 7-метоксифуроксано[3,4-сі]піримідину 22 з ацетоном (рКа 20,0 або ацеїофеноном (рКа 15,8) в присутності еквімолекулярної кількості гідроксид) калію з наступною нейтралізацією реакційної суміші отримані 7-ацетоніліден-(23' та 7-фенацетиліден-(24)-фуроксано[3,4-с1]піримідини, відповідно.

Наведені перетворення є першим прикладом нуклеофільного /рво-заміщен-ня в активованих ароматичних системах при дії карбаніонів ацетону та ацетофе-нону. Таке спрямування реакції визначається, очевидно, високою електронодефі-цитністю положення 7 піримідинового циклу в сполуці 22.

Взаємодія фуроксану 21 з ацетилацетоном в ДМСО в присутності гідриду натрію супроводжується сильним осмолюванням реакційної суміші. При хроматографічному очищенні виділені та охарактеризовані за даними елементного аналізу та спектральних методів три продукти цієї реакції: 7-диацетилметиліден-(26)-,

п

о

21

23,24

II - СН3 (23), С6Н5 (24)

7-диацетилметиліден-5-ацетоніліден-(27)- та 5-ацетоніліден-7-метокси-(28)-фур-азано[3,4-сі]піримідини.

Фуразан 26 утворюється в результаті нуклеофільного заміщення метокси-групи, а проведення реакції в присутності гідриду натрію приводить до відновлення фуроксанового циклу. Ця ж сполука отримана незалежним способом як єдиний продукт з фуразану 25 та диацетилметаніду. Наявність в продуктах реакції 27 та 28. замісника в положенні 5 гетероциклу можлива тільки як результат нук-пеофільної атаки карбаніону ацетилацетону на ізомерну форму Б вихідного фур-зксано[3,4-сІ]-піримідину 21.

При взаємодії5-метоксифуроксано[3,4-сі]піримідину 22 з ацетоном (або аце-гофеноном) в присутності триетиламіну, нуклеофільна атака здійснюється в найбільш електронодефіцитне незаміщене положення С(7) з утворенням 7-ацетоніл-28)- та 7-фенацил-(2И)-фуроксано[3,4-сі]-6І7-дигідропіримідинів, відповідно.

При взаємодії 22 з карбаніоном нітроацетону (рКа 5.1) з реакційної суміші ¡иділена сіль 33, яка в кислих умовах перетворюється в 7-ацетоніліден-5-метокси-

22

23

2. Н /1^0

25

О

А

О

Б

О

О

ІІСОНХ Н і

+ ЇІСОСН.

з

22

22,30

Н-СН3(29),С6Н5(39)

фуроксано[3,4-сІ]пІримщин 25. Очевидно, ця реакція проходить за механізмо «вікаріозного нуклеофільного заміщення водню» (ВНЗн). Від аніонного а-комплеї су 21, який утворюється на першій стадії реакції, відщеплюється азотиста кислс та і утворюється сіль 22. Аналогічно, але без виділення 24, за механізмом ВНЗ здійснюється взаємодія 22 з карбаніоном а-бромацетофенону.

Карбаніон димедону, СН-кислота якого за силою приблизно зрівнюється нітроацетоном (рКа 5.21), утворює з 22 в аналогічних умовах стійкий аніонний о комплекс Мейзенгеймера 22. Аналогічно при взаємодії 22 з ацетилацетоном ви ділений аніонний а-комплекс 28. В кислих умовах сполуки 21 та 28 перетворю ються у фуроксано[3,4-сі]-6,7-дигідропіримідини 29 та 40, відповідно.

В спектрі ПМР ковалентного ст-аддуету 40 сигнали у вигляді синглету при 2.3£ м.д. та дублету при 2.33 м.д. характеризують нееквівалентні метильні групи і свідчать про наявність в диацетилметильному фрагменті суміші кетонної та енольно форм.

21,22

22,24

25,26

И - СН3 ш, 23, 25), С6Н5 (32, 34, 34); У- Вг

О

+

22

22

22

(СНзСО)^

,0

+

38 Ш(С2Н5)3

При взаємодії 5-метоксифуроксано[3,4-сІ]піримідину 22 з ацетилацетоном в лористому метилені в присутності триетиламіну (20 год) утворюється 3-ацетил--метил-5-нітрофуран 41- Аналогічно, при дії карбаніонів метил- та етилацетоаце-ату 22 рециклізується в ефіри 2-метил-5-нітро-3-фуранкарбонової кислоти 42 та

З, відповідно.

Такий тип трансформації фуроксанопіримідинового циклу в похідні нітро-іурану не описаний, що дозволяє стверджувати, що наведене перетворення є но-ім типом рециклізації.

На основі встановленої будови похідних нітрофурану можна припустити зступний механізм їх утворення. На першій стадії реакції карбаніон атакує най-пьш електронодефіцитне положення 7 піримідинового циклу з утворенням аніон-іх а-комплексів. Останні при дії надлишку триетиламіну, в результаті розкриття уроксанового циклу перетворюються в нестійкі 5-нітро-4,5-дигідропіримідини. ззрив піримідинового циклу по зв’язках N(3) - С(4) та С(5) - С(6) приводить до ут-ірення нітроєнолів, які за методом Фейста-Бенарі циклізуються у 5-нітрофура-141-43, відповідно.

На основі проведеного дослідження можна зробити наступні основні вис-вки. Фуроксановий цикл в сполуках 21 та 22 значною мірою активує подвійний язок азадієнового фрагменту Г^(6)=С(7), що приводить до нуклеофільної атаки збаніонами в положення Ст. Крім того, за рахунок зростання загальної л-дефі-гності фуроксано[3,4-сІ]піримідинового циклу (порівняно з 5-нітропіримідинами) іє можливим збільшення кількості СН-кислот, карбаніони яких здатні до нуклео-

о

t

22

41-43

R - CHj (41), OCH3 (42), OCjHj (43)

фільної атаки піримідинового циклу, а також наближення їх нижньої границі значень рКа спряжених кислот, аніони яких утворюють ст-комплекси з 1,3,5-трі нітробензолом.

Вивчення природи гіпертонічної хвороби на клітинному рівні показало, и її причина полягає в своєрідній мембранній патологи, а саме в порушенні мем( ранної регуляції концентрації вільного кальцію в цитоплазмі клітин (Костю 1986). На даний час в медичній практиці для лікування гіпертонічної хвороби, також її ускладнень з успіхом використовуються препарати, які отримали назЕ блокаторів кальцієвих каналів («антагоністів кальцію»). До цього типу лікарські-засобів належать похідні 4-арил-1,4-дигідропіридинів. За останній час в ряду 1 арил-1,4-дигідропіридинів проводиться активний пошук активаторів кальцієви каналів («агоністів кальцію»), тобто таких сполук, які надають позитивну інотрог ну дію за рахунок стабілізації каналів у відкритому стані. Однак їх застосування медичній практиці обмежується сильною судинозвужувальною та брадикардиі ною активністю, наявністю побічних ефектів, а також високою токсичністю. Том одним з пріоритетних напрямків у цій області є пошук нових ефективних агоністі кальцію.

Похідні 4-арил-5-нітро-2-оксо-1,213,4-тетрагідропіримідину, які містять різі замісники в арильному фрагменті, проявили як блокаторну, так і активаторну аі тивність (Ременников Г.Я., 1993).

Залежність «структура - активність» в ряду 2-замццених 4-арил-5-штродигідрошримідинів

Н

65

агонісг

Вау К 8644

агошст

Для розуміння загальних закономірностей та особливостей структури модуляторів кальцію в багатьох дослідженнях, крім інших методів, з успіхом використовується рентгеноструктурний аналіз. Нітродигідропіримідинони 66 та 6д, що проявили найбільшу активаторну та блокаторну активність, відповідно, досліджені методом рентгеноструктурного аналізу (А.Н. Чернега та Е.Б. Русанов, ЮХ НАН України). З'ясувалося, що обидві сполуки містять псевдоаксіальну, орієнтовану вниз відносно площини гетерокільця, арильну групу. Згідно літературних даних це повинно було б привести до здатності сполук 66 та 6л проявляти кальцій-агоністичний ефект. Проте в дійсності ці речовини характеризуються протилежним впливом. В табл. 1 подана порівняльна характеристика довжин зв’язку, розрахованих для агоністу кальцію Bay К 8644 (Langs D.A., 1985), сполук 66 та 6д (в <вадратних дужках наведені середні значення довжин зв’язку).

. Таблиця 1

Довжини зв’язків сполук Bay К 8644, 66 та 6д.

Сполука C(i)-N(u N(1)-C(2) С(2)-С(3) C(3)-N(2) N(2)-0(1) N(2)-0(2)

Вау К 8644 1,390(2) 1,350(3) [1,380(6)] 1,375(2) [1,359(7)1 1,404(3) [1.471(4)] 1,244 1,257

66 1,391(4) 1,378(5) 1,353(6) 1,416(5) 1,244(4) 1,222(4)

6д 1,376(2) 1,373(2) 1,355(1) 1,426(1) 1,237(1) 1,233(1)

В препараті Вау К 8644 зв’язки N(1)-C(2) та C(3)-Nt2) значно коротші, а зв’я-іок С(2)-С(з) довший за відповідні середні значення. В той же час близькі значення (овжини зв’язку C(3)-N(2) і практично однакова довжина зв’язку N(2)-0(2) в сполуках Jay К 8644 та 66 визначають, очевидно, аналогічний «профіль» їх фармакологіч-іої активності. В той же час збільшення довжини зв’язку C(3)-N(2) та зменшенння [овжини зв’язку N(2)-0(1) в сполуці 6д пояснює, ймовірно, її протилежну фізіоло-ічну дію.

На підставі рентгеноструктурного аналізу препарату Вау К 8644, сполук 66 а 6а можна припустити, що делокалізація подвійних зв’язків в цій молекулі може ути описана канонічною структурою Б, яка характеризується локалізацією нега-ивного заряду на атомі кисню нітрогрупи, який знаходиться в грз/лжонфігурації тосовно подвійного зв’язку гідрованого гетерокільця. Ця умова є, очевидно, пріо-итетною для надання молекулі властивостей активатора кальцієвого каналу.

Наступним етапом нашої роботи стали спроби так модифікувати структур

4-арил-5-нітро-1,4-дигідропіримідинів, щоб нітрогрупа в молекулі стала «закріплб ною». Така «фіксація», на нашу думку, мала б забезпечити проявлення сполукої властивостей агоністу кальцію.

Взаємодія монобромметильних похідних тетрагідропіримідинів з дара-анізи дином в етиловому спирті приводить до утворення N-oкcидiв 7-анізил-5-оксопір азоло[3,4-сІ]-4,5,6,7-тетрагідропіримідинів 44, 45.

Фармакологічні дослідження впливу Гуі-оксидів піразоло[3,4-сІ]-4,5,6,7-тетра-гідропіримідинів (44д, 45а та 45д) на функціональну активність ізольованого серця морської свинки показали, що ці сполуки характеризуються стимулюючим впливом на скорочувальну функцію міокарду та позитивним інотропним ефектом. Необхідно відзначити, що кардіотонічну активність проявили сполуки з такими арильними замісниками, які в ряду 5-нітродигідропіримідинонів відносяться до антагоністів кальцію.

Інший напрямок полягає у синтезі похідних фуроксано[3,4-сІ]-6,7-дигідро-піримідину. Так, кип’ятіння 22 з Ы,Ы-диметилант|'ном в хлористому метилені приводить до кількісного утворення с-аддукту 46.

о

и

л

44,45

е2 К-Н, Е1- СН3 (44); К - И1- СНз (45);

Аг - ; И2- Н (а), 2-СТ3 (6), З-КО^ (в), 2-ЇЧ02 (г), 4-ОСН3 (д), 3,4-(ОСН3)2 (е)

ГГ*54'!^

Н3СО''Чч 22

Аналіз довжин зв’язків, розрахованих на основі рентгеноструктурного ана-для сполуки 46 (Е.Б. Русанов, !ОХ НАН України) та препарату Вау К 8644 іл. 2) показує, що екзоциклічний зв’язок С(з)-М(2) в 46 значно коротший, ніж в К 8644, тоді як зв’язок С(2)-С(3) значно довший відповідного зв’язку в Вау К 4. На основі цього порівняння можна стверджувати, що нам вдалося синтезу-1 сполуку, яка повністю моделює канонічну структуру Б (стор. 14), що відпові-за проявлення властивостей агоністу кальцію.

Таблиця 2

Довжини зв’язків сполук Вау К 8644 та 46.

олука С(1)-М(1) ^(1)-С(2) С(2)-С(3) С(3)-М(2) М(2)-0(1) N(21*0(2)

ау К 8644 1,390(2) 1,350(3) [1,380(6)] 1,375(2) [1,359(7)] 1,404(3) [1.471(4)] 1,244 1,257

Ш . 1,307(3) 1,362(3> 1,413(3) 1,303(3) 1,230(3) 1,406(3)

Фармакологічні дослідження впливу сполуки 46 на функціональну актив-ь ізольованого серця морської свинки показали, що, як і піразоло[3,4-сі]-6,7-тетрагідропіримідини, ця сполука має стимулюючий вплив на скорочу-ьну функцію міокарду і характеризується позитивним інотропним ефектом.

Таким чином, проведена структурна модифікація базової молекули є пе-умовою для виявлення сполуками з фіксованою нітрогрупою позитивного іно-іного ефекту, що дозволяє припустити перспективність пошуку нових синте-них кардіотоніків в ряду 4-арил-5-нітродигідропіримідинів.

о

N

с

N

КССТз),

с^сц, л

?<СН3>2

о

НІГ Н3СО^К 46

висновки

1. Розроблені препаративні методи синтезу 2-заміщених 4-арил-5-нітро-1,4(3,4)-дигі ропіримідинів - потенційних модуляторів клітинного кальцію біологічних мембран. Ви мені перетворення цих сполук, що здійснюються під дією ряду електрофільних агент по метильній фупі, а також по атомах N(1), N¡3) та С{5) дигідроліримідинового циклу.

2. Отриманий новий тип аналогів ациклонуклеозидів, які містять в ролі гетероциклічн компоненти 4-арил-5-нітро-1,4-дигідропіримідин-2-оновий фрагмент. Розроблені п[ цьому методи синтезу дозволяють вводити дигідроксипропільний фрагмент регіоселе тивно по атомах М(Чта N(3) дигідропіримідинонового циклу.

3. Вивчені хімічні перетворення фуроксано[3,4-сі]піримідинів при взаємодії з нуклеофіл ними агентами. Встэновлено, що при взаємодії 7-метоксифуроксано[3,4-с1]піримідину карбаніонами ацетону та ацетофёнону утворюються 7-іліденфуроксано[3,4-с1]піримід ни, що є першим прикладом нуклеофільного /рго-заміщення в активованих аромати них системах.

4. Розроблені препаративні методи отримання аніонних о-комплексів, ст-аддуктів та а лей Циммермана в ряду 5-метоксифуроксано[3,4-с)]піримІдину.

5. Відкритий новий тип рецикпізації фуроксано[3,4-сІ]-6,7-дигідропіримідинів в 5-нітрі фурани.

6. На підставі фармакологічних досліджень та даних рентгеноструктурного аналізу 1 заміщних 4-арил-5-нітро-1,4-дигідропіримідинів зроблено припущення, що анелюванн до піримідинового кільця фрагменту з «зациклізованою» нітрофупою відіграє визнг чальну роль у.набутті цими сполуками властивостей агоністів клітинного кальцію. З ц єю метою синтезовані Ы-оксиди 7-арилфуразано- та піразоло[3,4-сі]-6,7-дигідропірим динів. Ці сполуки проявляють позитивний інотропний ефект і є основою для створенн нових лікарських засобів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ

1. Ременников Г.Я., Болдырев И.В., Кравченко С.А., Пироженко В.В. Синтез 6 метил-2-метоксй-5-нитро-4-фенил-1,4-дигидропиримидина. // Химия гетеро цикл. соед. - 1993 - N 9. - С. 1290 -1292.

2. Ременников Г.Я., Болдырев И.В., Кравченко С.А., Пироженко В.В. Синтез і

некоторые превращения 4-арил-6-метнп-2-метокси(фенил)-5-нитро-1,4-дигид ропиримидинов. // Химия гетероцикл, соед. - 1993. - N 10. - С. 1398 -1404. •

і. Ременников Г.Я., Пироженко В.В., Вдовенко С.И., Кравченко С.А. Сигма-комл-лексы-в ряду пиримидина. 13. Взаимодействие 7- и 5-метоксифуроксано[3,4-сІ]-пиримидинов с некоторыми С-нуклеофилами. // Химия гетероцикл, соед. -1998. - N 1. - С. 51 - 57.

. Кравченко С.О., Піроженко В.В., Ременніков Г.Я. 2,3-Дигідроксипропільні аналоги 5-нітро-1,2,3,4-тетрагідропіримідинових ациклонуклеозидів.- Українська конференція «Хімія азотвмісних гетероциклів» - м. Харків, 1997.- С. 157.

Кравченко С.А. Синтез і властивості заміщених 5-нітродигідропіримідинів та їх іклоконденссваних аналогів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціаль-стга 02.00.10. - біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН Украї-і, Київ, 1998.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу та вивченню хімічних перетво-інь заміщених 5-нітродигідропіримідинів. В ряду цих сполук знайдені модулятори каль-гвих потенціал-залежних каналів клітинних мембран. Досліджено вплив нітрогрупи на зрмакологічні властивості в ряду 4-арил-1,4-дигідропіримідинів.

Ключові слова, нітродигідропіримідини, фуроксано[3,4-сІ]піримідини, М-оксиди пір-оло[3,4-сі]піримідини, антагоністи кальцію, агоністи кальцію. .

Кравченко С.А. Синтез, и свойства замещенных 5-нитродигидропиримидинов и циклоконденсированых аналогов. - Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по спе-альности 02.00.10. - биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и неф-<имии НАН Украины, Киев, 1998.

Дисертация посвящена разработке методов синтеза и изучению химических пре-ащений замещенных 5-нитродигидропиримидинов. В ряду этих соединений найдены дуляторы кальциевых лотенциал-зависимых каналов клеточных мембран. Исследо-ю влияние нитрогрупы на фармакологические свойства в ряду 4-арил-1,4-дигидро-зимидинов. .

Ключевые слова, нитродигидропиримидины, фуроксано[3,4-с1]пиримидины, N-0^ 1Ы пиразоло[3,4-<)]пиримидины, антагонисты кальция, агонисты кальция.

Kravchenko S.A. Synthesis and properties of substituted 5-nitrodihydropyrimidine's I their cyclocondensated analogs. - Manuscript.

Thesis for a candidate of the scientific degree by speciality 02.00.10.-bioorganicche-try. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry of NAS of Ukraine, Kyiv, 1998.

Thesis Is devoted to development of methods of synthesis and study of chemical sformations substituted 5-nitrodihydropyrimidines. In a number of these compounds the lulators of calcium potential - dependent channels of celt-like diaphragms. The nitro-ip Influence on the activate property in a number of 4-aryl-1,4-dihydropyrimidines is in-igated.

Keyword: nitrodihydropyrimidines, furoxano[3,4-d]pyrimidines, N-oxides of pyrazolo-•djpyrimidines, calcium antagonists, calcium agonists.