Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

УДК 547.38;547.73;547.82

ГЧ Ь' ОД

I J '

ВОЗНЕСЕНСКИИ СЕРГЕИ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СИНТЕЗ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ 1-АРИЛ-5,5-ДИХЛОР-2,4-ПЕНТАДИЕНОНОВ-1

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2000

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор Л.И.Бсленышй

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор М.-Г.А. Швехгеймер

кандидат химических наук В.И. Шведов

Ведущая организация: Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Защита диссертации состоится « 30 » июня 2000г. в 10 часов в конференц-зале ИОХ РАН на заседании диссертационного совета К.002.62.02 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии РАН им. Н.Д. Зелинского по адресу: 117913, Москва, Ленинский просп. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан « 30 » мая 2000г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Н.Я Григорьева

Г2в-Ч?0

Г~ 9 ггл /У Г)

Актуальность проблемы.

Разработка методов синтеза разнообразных соединений с использованием простейших Сгсинтонов была и остается одной из актуальных задач органической химии. Одним из перспективных Срсинтонов является тетрахлорид углерода. Для иллюстрации синтетических возможностей лрлигалогепалканов может служить синтез пиретроидов. Развитие химии пиретроидов привело к многочисленным исследованиям в области радикального присоединения полигалогеналканов к а,р-непредельным функциональным соединениям и разработке препаративных методов получепия соответствующих аддуктов и различных продуктов их превращешм.

В то же время недостаточное внимание уделено тому факту, что продукты радикального присоединения легко могут быть превращены в соответствующие галогензамещеные карбонильпые соединения, которые являются удобными исходными для синтеза различных гетероциклических систем, причем одновремеппо в молекулу вводится трихлорметильная или дихлорвинилыгая группа. Исследования в этом направлении представляют несомненный практический интерес, так как открывают возможность разработки методов получения разнообразных биологически активных веществ, таких как гетарилуксусные кислоты, карбо- и гетероциклические системы, несущие дихлорвинильную группу, исходя из доступных и простых по структуре исходных соединений. Синтез дихлорвшшлзамещенных гетероциклов - малоисследованная область препаративной органической химии. Представляет интерес исследование реакционной способности синтетически ценных продуктов превращения соединений, получаемых радикальным присоединением полигалогеналканов к функционально замещепным непредельным системам.

Цель работы.

Разработка методов синтеза различных пяти- и шестичлепных карбо- и гетероциклических соединений, таких, как циклогексаноны, производные пиразола, пиразолина, пиридина, пирана, тиопирана па основе 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 - структурных аналогов халконов, легко получаемых из продуктов радикального присоединения четыреххлористого

углерода к виниловым эфирам, а также продуктов их дальнейших превращений, приводящих к потенциально биологически активным соединениям. Исследование реакционной способности 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 в реакциях циклизации, как аналогичных превращениям халкоцов, так и характерных только для этих соединений.

Научная новизпа и практическая ценность.

Разработаны препаративные методы синтеза ранее не описанных, этиловых эфиров 4-арил-4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)-

циклогексанкарбоновых кислот, 3-арил-1-фенил-5-дихлорвшшл-А2-пиразолинов, 2,б-диарил-4-(2,2-дихлорвшшл)шфидинов, гидразидов 3-арилзамещенных Д2-пиразолинил-5-уксусных кислот, 3-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолов, а также труднодоступных известными методами 6-арил-2Н-тиопирантионов-2 исходя из 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноиов-1. Исследованы реакции 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенопов-1 с ацетоуксусыым эфиром, фенилгидразином, фенацшширидипиезыми солями и показано, что эти реакции протекают аналогично подобным реакциям халконов, привода к соответствующим продуктам, несущим дихлорвинильный заместитель. Обнаружена ранее неизвестная реакция продуктов циклизации 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 - пиронов-2 - с гидразингидратом, приводящая к гадразидам пиразолинилуксусных кислот. Установлено, что действие хлора в нитрометане на последние приводит к замещенным трихлорметилпиразолам. Впервые исследовало взаимодействие 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 с тиомочевиной, приводящее к 6-арил-2Н-тиопира1ггионам-2. Исследованы ЯМР-спектры полученных соединений, а также исходных 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 и пиронов-2.

Публикации и апробация работы.

Результаты диссертационного исследования представлены на 12-м Симпозиуме по химии гетероциклических соединений и 6-м Симпозиуме по гетероциклической химии ''Blue Danube' (Брно, Чешская Республика, 1996г.). Содержание диссертации изложено в 5 статьях и тезисах 1 симпозиума.

Структура и объем работы.

Диссертационная работа изложена на 106 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, и списка литературы из 115 ссылок.

Содержание работы

1.Синтез и характеристики 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1.

Синтез 1-арил-5,5-дихлор-2,4-лентадиенопов-1 (I) впервые были описаны более сорока лет назад. Однако различные реакции этих кетонов до сих пор исследованы недостаточно, можно привести лишь несколько описанных в литературе примеров циклизации в пиропы и хроманоны.

Соединения I ранее были получены конденсацией р,р-дихлоракролеина или его хлорацеталей с ацетофенонами. В данной работе 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пснтадиепоны-1 (Г) были получены обоими из описанных методов - как из р,р-дихлоракролеина (ТГ), так и его хлорацеталей (Ш). Последовательность превращений показана на схеме:

^ ' ■ АВ1ВМ ?' 160°С с, 9 >160°С

■¿¿^Оа + сси _— сси А. .-- Л. --

III

АгСОСН^Н=он)

Все стадии схемы отличаются хорошими выходами, региоселективностью и экспериментальной простотой.

Несмотря на то, что 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 описаны достаточно давно, сведений о ЯМР-спектрах этих соединений в литературе не имеется совсем. В настоящей работе впервые подробно исследованы спектры ЯМР 'Н и 13С этих соединений.

2.Реакции 'халконового' типа.

Исходя из анализа данных спектров ЯМР 13С соединений I можно предположить, что в реакциях с нуклеофильными реагентами будет протекать присоединение по атому С(3). В качестве С-нуклеофила был использован анион ацетоуксусного эфира. В известных примерах взаимодействия халконов (IV) с ацетоуксусным эфиром в присутствии оснований (ЕЮИа, РКЖа, Е1зЫ) пе удается выделить аддукты Михаэля (V) вследствие быстрой последующей циклизации с участием метальной группы ацетильного фрагмента и карбонильной функции халкона, приводящей к образованию циклического продукта:

'ЛЛ0Е'

О О V

В случае взаимодействия халконов с эфирами |5-кетокарбоновых кислот, не содержащими алкильного фрагмента, например с этиловым эфиром бензоилуксусной кислоты,' такая циклизация, естественно, не происходит, аддукты Михаэля могут быть выделены, и использованы в дальнейшем синтезе, в частности, подобные продукты присоединения были использованы для получения пиридинов.

В настоящей работе показано, что 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 (I) реагируют с ацетоуксусным эфиром в безводпом ЕЮН в присутствии ЕЮЫа при 20°С аналогично халхояам с образованием этиловых эфиров 4-арнл-4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)циклогексанкарбоновых кислот (VI) с хорошими выходами (71-95 %).

Аг-

IV

Аг.

Аг'

Ме.

ГУ

оа

о

Аг

С1 ЕЮМа НО^ГТ^

+ МеСОСНгССде _► к/к/ОИ

01 ЕЮН ,20°С Т Т

О О VI

а)Аг = РЬ, б)Аг = 3-ВгС6Н4, в)Аг = 4-С1С6Н4, г)Аг = 4-НЮСйН4, д)Аг = 4-МеСбН<(, е) Аг = таеиил-2

Попытка получения подобного соединения на основе 2-(3,3-дихлораллилиден)-а-тетралона (VII) оказалась безуспешной, видимо, из-за стерических затруднений.

VII

Исследованы спектры ЯМР 'Н и 13С соединений VI. Поскольку для циклических (3-кетоэфиров VI возможно образование енольной формы, спектры этих соединений измерены в ДМСО-с1<-„ способствующем стабилизации кето-формы (5-кетоэфиров.

Спектры ЯМР 'Н растворов этиловых эфиров 4-арил-4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)циклогексанкарбоновых кислот в ДМСО-с1^ не изменяются

во времени. В то же время рассмотрение спектров этих соединений в СОС1з и СбИб свидетельствует о наличии енольной формы, которой соответствует сигнал ОН-группы енола при 13.0 м.д.. Характерно, что сигналы протона дихлорвинилыгой группы для кетонной и енольной форм имеют различные химические сдвиги (5.45 м.д. и 5.32 м.д. соответственно); это позволило определять соотношение таутомерных форм по отношению интенсивностей этих сигналов. Так, для свежеприготовленного раствора в СбО« соотношение кетон/енол составляет 84 : 16 и в течение трех суток изменяется до 50 : 50.

Соединения VI, несмотря на наличие трех асимметрических центров, образуются в виде одного диастереомера с с, е,е-ориентацией групп Аг, СН СС12 иС02Е1.

Методом РСА определена молекулярная и кристаллическая структура соединения \Та.

В этой молекуле замещенный циклогексанон имеет конформацшо кресла: атомы С(2)и С(5) выходят из плоскости (выполняется с точностью до 0.02А) остальных четырех атомов на -0636 и +0.660 А. Экваториально ориентированные фенильный и дихлорвинильный заместители повернуты относительно плоского фрагмента па 96.7° и 67.6° соответственно. Значения торсионных углов С(16)0(3)С(15)С(1) (-178.2°) и С(15)0(3)С(16)С(17) (87.7°) указывают на «скрученность» экваториально ориентированной группы ССЬЕ^ что хорошо коррелирует с данными ЯМР 'Н спектроскопии, объясняя магнитную неэквивалентность метиленовых протонов сложноэфирной группы.,

В кристалле межмолекулярные водородные связи 0(4)-Н(4)...0(1) объединяют молекулы в центросимметричные димеры. Этот факт не коррелирует с литературными данными о наличии внутримолекулярных водородных связей для сходных соединений. :

Установленная методом РСА геометрия продуктов циклизации согласуется с предполагаемой схемой протекания реакции.

При атаке нухлеофилыюй частицей молекулы диенона, имеющей плоское строение, «сверху» или «снизу» возможно образование энантиомеров:

Ме Н

О'® С02й

О® С02Е1

Наиболее энергетически выгодной конформацией михаэлевского аддукта является, по-видимому, следующая:

Дальнейшая циклизация приводит к продуктам реакции - этиловым эфирам 4-ар1Ш-4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)циклогексанкарбоновых кислот.

Таким образом, реакция с ацетоуксусным эфиром, как примером С-нуклеофила, протекает по халконовому типу, демонстрируя в данном случае аналогию химического поведения 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пептадимгонов-1 и халконов.

Ещё одним примером реакций дпенонов хзлконового типа является синтез пиридинов по Кренке. Наличие дихлорвшшлыгого заместителя в пиридиновом кольце, помимо потенциальной биологической активности, представляет синтетический интерес, поскольку эта группа может служить предшественником, например, ацетиленового фрагмента, в том числе и замещенного. Использование 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 позволяет в некоторых случаях получить 4-(2,2-дихлорвинил)пиридипы в одну стадию .

2,6-Диарил-4-(2,2-дихлорвииил)пирндины (VIII) получали нагреванием 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 (I) и пиридиниевых солей IX в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония. Реакция протекает при температуре 8395 сС (105 °С в случае 1-(пир1щин-3-ил)-5,5-дихлорпента-2,4-диенона 1с). При более низкой температуре, вероятно, не происходит присоединение илида X к диенону I или циклизация интермедиата , при повышении температуры реакционная масса осмояястся.

Таким методом нам удалось получить пиридины VIII лишь из пиридиниевой соли IX (X = Вг). При введепии в реакцию солей IX (X = Н и Е1) осмоление происходит уже при 80 °С (при более низкой температуре реакция не протекает), в случае соли IX (X = N02) реакция не идет даже при кипячении в уксусной кислоте. Вероятно, наличие галогена в бензольном кольце

CI

VIII

X

Х=Вг; Лг=4-ВгСбН4(а); 4-С1С«Н4(Ь); 3-C5H4N(c)

стабилизирует в достаточной степени образующийся илид X, в то же время не дезактивируя его.

Таким образом, реакцией 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 и пиридшшевых солей в уксусной кислоте в присутствии ацетата аммония удаётся в ряде случаев получить 2,б-диарил-4-(2,2-дихлорвтшл)ииридины, одпако этот достаточно общий для халконов метод в случае рассматриваемых диенонов, очевидно, имеет некоторые ограничения, впрочем этот вопрос, видимо, требует более детальпого исследования.

Представлялось шггересиым также рассмотреть реакции соединений I с Ы-нуклеофилами. Примером реакций халконового типа 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 (I) с №-нуклеофилами может служить реакция с фенилгидразином.

Так, при взаимодействии эквимольных количеств диенонов I и гидрохлорида фенилгидразина в кипящем этанолыюм растворе с выходами 6070% были получены 3-арил-1-фенил-5-дихлорвинил-Д2-пиразолины (XI), подобным образом реагируют с гидразинами и халконы. Схема протекания этой реакции, однако, скорее всего, не включает в себя присоединение гидразина по Михаэлю. Поскольку исходные кетоны I легко образуют гидразоны (ХП), то вероятно, что пиразолины являются продуктами их последующей циклизации:

С1 Д

+ РМЫЖ, _

С1 2

В случае производного тетралона УП образуется смесь диастереомеров 2-фенил-3-(2,2-дихлорвттл)-3,За,4,5-тетрапщро-(2Н)-бепзо^]нндазола (ХШ), которые можно различить с помощью ЯМР-спектроскопии.

VII

РЬ

+ РИЫНЫН2

Ранее было отмечено, что с анионом ацетоуксусного эфира соединение VII не реагирует. Этот факт свидетельствует в пользу предложенных схем протекания обеих реакций, так как атака нуклеофилом кетогруппы в соединении VII не представляет стерических затруднений.

При взаимодействии пентадиенонов с более сильным нуклеофилом -гидразингидратом - происходит осмолсние, никаких индивидуальных Продуктов выделить не удается, причиной этого, возможно, является наличие в • этих соединениях реакционноспособной сопряженной терминальной дихлорвинилыюй группы.

Строение полученных дихлорвинилпиразолинов подтверждено данными спектроскопии ЯМР 'Н и 13С.

Таким образом, реакция 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 с фенилгидразином протекает аналогично реакциям халконов; при этом образуются 1-феюш-3-арил-5-(2,2-дихлорвшшл)-Д2-пиразолины, синтез которых другим путем представляется достаточно затруднительным.

3. Реакции 'пехалкопового' типа.

Помимо реакций характерных для халконов 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 могут вступать в другие реакции, обусловленные наличием достаточно реакционноспособной дихлорвинильной группы, сопряженной с халконовой системой а,Р-непределыюго кетона.

В имеющихся работах по 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пептадиеиопам-1 описаны примеры циклизации в 6-арилпироны-2 (XIV):

I

I

АГ

С1 Н

С12С+

С| (Н3Р04вАс0Н) А|"

Аг О

XIV

О

Известно, что взаимодействие замещенных пиронов-2 с гидразином позволяет осуществить выход к азотистым гетероциклам различных классов. Так, из 3,4,6-замещенных пироноь-2 и гидразина были получены диазешшы и И-аминопиридоны, а из дегидрацетовой кислоты - замещенные пиразолы и пиразолины. Одпако взаимодействие б-арилзамещенных пиронов-2 XIV с гидразинами ранее не исследовалось.

Мы показали, что пироны XIV при кипячешш с избытком гидразингидрата в этаноле превращаются в гидразиды З-арилзамещенных Д2-пиразолшшл-5-уксусных кислот (XV) с выходами 67 - 95 %.

м2н<-н2о н

Аг^О^О А ЕЮН 1_У

Аг

XIV XV

Аг = : а 4-СНзСбШ; б З-ШгСбЩ; в РЬ; г 4-ВгС6Н4; Д 4-С1С6И4; е 4-СН3ОС6Н4.

Подобная реакция с образованием смеси стереоизомеров гидразида 3,3а,4,5-тетрагпдро-2Н-бензо[д]индазолил-3-уксусной кислоты (XVI) протекает в случае 5,6-дигидро-2Н-нафто[1,2-Ь]гтарапона-2 (XVII), полученного из кетона VII аналогично пнронам XIV.

ыд» Н20

Д ЕЮН

ХУЛ

СОЖМ-^

СОШ!^

транс-ХУ1

6-Аршшироны-2 (XIV) можно рассматривать в синтетическом плапе как интермедиаты при трансформации диенонов I, в ходе которой халконовый фрагмент СОСН=СН используется для построения гетероцикла, а дихлорвинильпая функция одновременно преобразуется в остаток уксусной кислоты в образующихся пиразолинилацетгадразидах XV и XVI. Хотя в отличие от диенонов, содержащих заместители при халконовой двойной связи, циклизация 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеионов-1 в производные пирана протекает необратимо, а не равновесно, вероятно, в данном случае все же правомерно говорить о трансформации диенонов I через стадию циклизации в пироны.

Первой стадией рециклизации является, по-видимому, атака гидразином положения 2 пирона, приводящая к раскрытию пиронового цикла. Затем вторая молекула присоединяется по двойной связи (по Михаэлю), или по карбонильной группе (что менее вероятно), после чего происходит циклизация с образованием 3-арил-Д2-пиразолина:

Г

аЛ

мнын.

'2

\

XV

А г

о о

ынын2

/

При проведении реакции исходных пиронов с эквимольным количеством гидразингидрата в реакционной смеси методом ТСХ не удаётся обнаружить промежуточные продукты. На хроматограммах присутствуют только пятна исходных пиронов XIV и пиразолинов XV. Очевидно, что вторая стадия рециклизации является более быстрой, чем гидразинолиз а-пиронов-2 XIV.

С арилгидразинами пироны типа XIV в кипящем этанольном растворе пе взаимодействуют. Можно полагать, что фепилгидразин, являясь более слабым нуклеофилом, чем гидразин, не способен к раскрытию пиронового цикла .

Проведенный анализ спектров ЯМР *Н и 13С соединений VIII, X, XV, XVI позволяет проводить отнесение сигналов атомов 'Н и |3С в спектрах их близких аналогов. Кроме того, проведенное полное отнесение сигналов позволяет оценить электронные эффекты соответствующих заместителей и определить инкременты последних для соответствующих монозамещенных бензолов.

Таким образом, 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадаеноны-1 через стадию ! предварительной циклизации в пироны могут гладко с хорошими выходами быть превращены в ранее не описанные гидразиды 3-арилзамещенных Д2-пиразолинил-5-уксусных кислот, производные же гетарилуксусных кислот представляют несомненный интерес в связи с их биологической активностью, в частности, они могут быть использованы для модификации р-лактамных антибиотиков.

Для того, чтобы расширить возможности использования в синтезе полученных гидразидов пиразолинилуксусных кислот, пщразидную функцию

следовало преобразовать в более реакционноспособную функцию, такую, как, например, галогенангидридная. В литературе описан метод непосредственного превращения гидразидов в галогенангидриды, это достигается хлорированием или бромированием элементными галогенами в нитрометане. Хлорирование гидразидов XV было проведено в условиях, описанных в литературе (хлор барботируегся в суспензию гидрохлорида гидразида в нитрометане при комнатной температуре и перемешивании). Однако наличие реакционноспособного пиразолинового цикла позволяло предполагать, что паряду с расщеплением гадразидной функции могут протекать реакции по этому циклу. Действительно, вместо ожидаемых хлораншдридов пиразолинилуксусных кислот с хорошими выходами были получены З-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолы (XVIII):

Вероятную схему этого превращения можно представить следующим образом, учитывая известные свойства пиразолинового и пиразольного циклов. Пиразолины легко окисляются до пиразолов под действием брома. Также описано хлорирование метилпиразолов в кольцо и по метальной группе, причем образуются трихлорметилхлорпиразолы. Основываясь на этих данных можно полагать, что первоначально имеет место окисление пиразолинового кольца до пиразольного с последующим хлорированием последнего и образованием 3-арил-4-хлор-5-пиразолилацетгидразидов (XIX). После этого происходит расщепление гидразидного фрагмента и хлорируется мегиленовый фрагмент в образовавшемся хлорпиразолилацетилхлориде. На последней стадии хлориколиз СС12-СОС1 связи в промежуточном 3-арил-4-хлор-5-пиразолилдихлорацетилхлориде приводит к трихлорметилпиразолу XVIII. Предлагаемая последовательность стадий превращения XV в XVIII является

Н

н

XV

XVIII

б Аг = Аг' = 3-Ш2СбН4; в Аг = Аг' = РЬ; г Аг = Аг' = 4-ВгС6Н4; д Аг = Аг' = 4-С1СбН(; е Аг = 4-МеОСбН4, Аг' = З-СМ-МеОСда,

наиболее вероятной, исходя из общих свойств фрагментов, составляющих XV, хотя нельзя с уверенностью утверждать, что она именно такова; этот вопрос требует более детального исследования.

н

Аг

'CONHNH.

N'

-I?

'CI

'CONHNH.

Ar-

'CI

'COCI

XIX

I

tS

CI

COCI

Следует отметить хлорирование в бензольное кольцо, протекающее в случае гидразида ХУе (где Я = ОСНз), вполне объяснимое наличием метоксильного заместителя, активирующего ядро по отношению к электрофилыюй атаке. Этот факт, видимо, не следует рассматривать как ограничение круга применимости метода, однако следует учитывать при установлении структуры продуктов.

Из литературных данных следует, что фенилацетгидразид легко превращается в хлорангидрид соответствующей кислоты. Однако авторы использовали более мягкие условия для превращения этого гидразида в хлорангидрид, нежели для большинства других субстратов. Учитывая это, мы провели эксперимент с фенилацетгидразидом в условиях, которые были использованы для гидразидов XV, при этом был получен фенилацетилхлорид. Следовательно, реакция специфична для пиразолинилацетгидразидов.

Полученные 3-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолы (XVIII) также могут быть использованы в синтезе как эквиваленты З-арил-4-хлор-пиразолкарбоповых кислот. Так, чтобы продемонстрировать это, был проведен метанолиз трихлорида XVIIIб, который после 5-и часов кипячения в абсолютном МеОН количественно превращается в метил-4-хлоро-3-(4-хлорфенш1)пиразол-5-карбоксилат (XX), который уже является достаточно удобным реагентом для дальнейшего использования в синтезе.

С1

МеОН

д

N

Н

.СООМе

X

С1

С1

ХУШб

XX

Таким образом, хлорирование гидразидов пиразолипидуксусных кислот хлором в шггрометане не приводит к желаемым хлорангидридам пиразолинилуксусных кислот, однако позволяет выйти в одну стадию к 3-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолам, которые представляют самостоятельный интерес для использования в синтезе.

В свете ранее известной и исследованной циклизации 1-арил-5,5-дихлор-

2.4-пентадиенонов-1 (I) в 6-арилпироны представлялось интересным синтезировать другие шестичлешше гетероциклы на основе диенонов I. Так, с целью получения 6-арилпиридонов-2 XXI была проведена реакция с ацетатом аммония при кипячении в уксусной кислоте. Контроль реакции методом ТСХ показал, что при длительном кипячении реакционной массы исходные 1-арил-

5.5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 первоначально полностью превращаются в соответствующие 6-арилпироны-2 XIV, которые, в свою очередь, при дальнейшем кипячении с ацетатом аммония в уксусной кислоте образуют, как и описано в литературе, 6-арилпиридоны-2.

Предполагалось, что циклизация диенонов I в кислой среде в присутствии 'донора серы' может привести к производным тиопирана. Действительно, при нагревании соответствующих 1-арш1-5,5-дихлор-2,4-пентадиснонов-1 (I) с

I

XIV

Н

XXI

тиомочевиной в растворе EtOH в присутствии HCl образуются б-арил-2Н-тиопираитионы-2 XXII.

(H2N)2cs

HCI/EtOH, Л Ar

s ^s

XXII

Один из возможных путей реакции включает присоединение сероводорода, образующегося при гидролизе тиомочевины в кислой среде. Далее реализуется путь циклизации, аналогичный образованию пиранонов-2 из диенонов I.

Ar

CI

CI

Hß

-HjO

b^S

ххп

Чтобы получить доводы в пользу вышеописанного пути, была проведена реакция I с избытком сероводорода. При этом целевой продукт образуется с незначительным выходом, т.е реализация данного пути представляется менее вероятной.

Другим возможным путем протекания реакции является присоединение тиомочевины к 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенопу-1 с образованием изотиурониевой соли или меркаптопроизводных и последующей циклизацией, приводящей к целевому продукту.

Тиопирантионы XXII могут быть использованы в качестве промежуточных ' соединений для сиитеза полиазотистых гетероциклов. Так описано получение диарилтриазоло[1,5-а]пиридипов на основе 3,6-диарил-2Н-тиопираптионов-2.

Несмотря на умеренные выходы (27-38%, исключением является производное тетралона VII - 5,6-дигидро-2Н-бензо[Ь]таохроментион-2 получен с выходом 71%) к несомненным достоинствам метода получения тиогшрантионов из диенонов I следует отнести доступность исходных, экспериментальную простоту и одностадийность.

Таким образом, реакцией 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 с тиомочевиной в кислой среде могут быть получены 6-арил-2Н-тиопирантионы-2 - интересные гетероциклические системы, имеющие перспективы дальнейшего использования в синтезе.

Резюмируя все вышеизложенное, можно отметить, что 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 легко вступают во многие типичные для халконов реакции циклизации, образуя соответствующие карбо- и гетероциклические соединения, несущие дихлорвинильную группу в положении, в котором в продуктах циклизации халконов находится арилышй заместитель. Однако наличие двух атомов хлора в положении 5 диенона позволяет 1-арил-5,5-дихлор-2,4-

пентадиенонам-1 вступать в характерные только для них реакции, из которых . было рассмотрено образование шестичленнных серу- и кислородсодержащих гетероциклов, которые, в свою очередь, позволяют легко перейти к различным другим, например, азотсодержащим гетероциклическим системам.

Выводы

1. Разработаны новые препаративпые методы синтеза гетеро- и карбоциклмческих соединений па основе легкодоступных 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 . Предложенные методы основаны как как на реакциях, аналогичных реакциям халконов, с использованием еноновой системы, причем образуются соответствующие продукты, несущих дихлорвинильный заместитель, так и на специфических для этих соединений реакциях с участием всей сопряженной непредельной системы.

2. Обнаружена ранее не известная реакция легкодоступных продуктов циклизации 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 - 6-арилпиронов-2 с гидразингидратом, приводящая к гидразидам 3-арилзамещеппых Д2-пиразолинил-5-уксусных кислот.

3. Показано, что при действии хлора в нитрометане на гидразиды 3-арилзамещенных А2-пиразолинил-5-уксусных кислот получаются не хлорангидриды кислот, а 3-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолы, причем реакция специфична для гидразидов пиразолинилууксусных кислот.

4. Впервые исследовало взаимодействие 1-арил-5,5-дихлор-2,4-' пентадиенонов-1 с тиомочевиной в кислой среде. Показано, что эта реакция пртаодит к труднодоступным известными методами 6-арил-2Н-тиопирантионам-2.

5. Показало, что 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 с ацетоуксусным эфиром, фенацилпиридиниевыми солями и фенилгидразином реагируют аналогично халконам с образованием соогветствешю ранее не описанных этиловых эфиров арилгидрокси-

оксоциклогсксанкарбоновых кислот, диарилпиридинов и арилпиразолинов, несущих дихлорвинильный заместитель.

6. Впервые исследованы ЯМР !Н и 13С спектры 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 и 6-арилпиронов-2, всех ранее не описанных соединений, а также методом РСА установлена молекулярная и кристаллическая структура этилового эфира 4-фенил~4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)циклогексашсарбоновой кислоты.

Содержапие работы изложено в публикациях:

1. А.А.Дудинов, С.А.Вознесенский, И.С.Поддубный, Б.И.Уграк, Л.И.Беленышй, М.М.Краюшкип, Хим.гетероцикл. соедин. 1995, №11, с. 1511-1524

2. С.А.Вознесенский, А.А.Дудинов, Л.И.Беленький, М.И Стручкова, В.Н.Нестеров, М.М.Краюшкип, Ю.Т.Стручков, Изв. РАН, сер. хим., 1997, №3, с. 522-527

3. S.A.Woznesensky, L.I.Belen'kii, A.A.Dudinov, M.I.Struchkova, M.M.Rrayushkin, Mendeleev Communications, 1998, №1,14-15.

4. А,А.Дудинов, С.А.Вознесенский, М.И.Стручкова, Л.И.Беленький, М.М.Краюшкин. Изв. РАН, сер. хим., 2000, №5,955.

5. D. V. Kozhinov, S. A. Woznesensky, A. A. Dudinov, M. M. Krayushkin., Mendeleev Communications, 2000, №2,77-78.

6. A.A.Dudinov, S.A.Woznesensky, L.I.Belen'kii, M.M.Rrayushkin, I2'h Symposium on Chemistry of Heterocyclic Compounds and 6th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistrty, Bmo, Czhech Republic, 1996, P 37.

Введение.

1.Литературный обзор.Сопряженные диеноны в синтезе гетероциклов.

1.1 Гетероциклизации халконового типа.

1.1.1 Эпоксидирование. Синтез трехчленных циклов.

1.1.2 Пятичленные гетероциклы.

1.1.3 Шестичленные гетероциклы.

1.2 Реакции нехалконового типа.

2.0бсуждение результатов.

2.1.Синтез и характеристики 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1.

2.2 Реакции халконового типа.

2.2.1 Синтез эфиров замещенных циклогексанкарбоновых кислот.

2.2.2 Синтез дихлорвинилзамещенных пиридинов.

2.2.3 Реакции 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноновс фенилгидразином.

2.3 Реакции нехалконового типа.

2.3.1 Реакции 6-арилпиронов с гидразином.

2.3.2 Хлорирование гидразидов Д2-пиразолинил

5-уксусных кислот.

2.3.3 Синтез 6-арилпиридонов-2 и

6-арил-тиопиран-2-тионо в.

3.Экспериментальная часть.

3.1 Синтез 1-арил-5,5-дихлоро-2,4-пентадиенонов-1 (I) к разд.2.1).

3.2 Синтез эфиров замещенных циклогексанкарбоновых кислот (VI) (к разделу 2.2.1).

3.3 Синтез 2,6-диарил-4-(2,2-дихлорвинил)пиридинов (XI) (к разд. 2.2.2).

3.4 Синтез дихлорвинилзамещенных Д2-пиразолинов (XI) к разд. 2.2.3).

3.5 Синтез и превращения 6-арилпиронов (XIV) к разд. 2.3, 2.3.1).

3.6 Превращения гидразидов пиразолинилуксусных кислот (к разд. 2.3.2).

3.7 Синтез 6-арилтиопирантионов ( к разд. 2.3.3).

Выводы.

Актуальность проблемы.

Разработка методов синтеза разнообразных соединений с использованием простейших С^-синтонов была и остается одной из актуальных задач органической химии. Одним из перспективных С1-синтонов является тетрахлорид углерода. Для иллюстрации синтетических возможностей полигалогеналканов может служить синтез пиретроидов. Развитие химии пиретроидов в 70-80-е годы привело к многочисленным исследованиям в области радикального присоединения полигалогеналканов к а,р-непредельным функциональным соединениям и разработке препаративных методов получения соответствующих адцуктов и различных продуктов их превращения. Область использования этих соединений, однако, остается ограниченной, в основном, синтезом пиретроидов. В то же время недостаточное внимание уделено тому факту, что продукты радикального присоединения легко могут быть превращены в соответствующие галогензамещеные карбонильные соединения, которые являются удобными исходными для синтеза различных гетероциклических систем. При этом одновременно в молекулу вводится трихлорметильная или дихлорвинильная группа, которая при определенных условиях может быть функционализована. Исследования в этом направлении представляют несомненный практический интерес, так как открывают возможность разработки методов получения разнообразных биологически активных веществ, таких как гетарилуксусные кислоты, карбо- и гетероциклические системы, несущие дихлорвинильную группу, исходя из доступных и простых по структуре исходных соединений. Функционализация и вовлечение в различные реакции дихлорвинильной группы, равно как и синтез дихлорвинилзамещенных гетероциклов - малоисследованная область препаративной органической химии. Представляет интерес исследование реакционной способности синтетически ценных продуктов превращения соединений, получаемых радикальным присоединением полигалогеналканов к а,р~непредельным функциональным соединениям. В лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН в течение ряда лет проводятся исследования по использованию продуктов присоединения полигалогеналканов к непредельным системам в синтезе гетероциклических соединений. Так, продукт присоединения тетрахлорида углерода к метилвинилкетону - 3,5,5,5-тетрахлорпентанон-2 - был использован для синтеза соединений ряда фурана, фуропиримидина, тиазола. Продукт присоединения тетрахлорида углерода к виниловым эфирам - 3,3-дихлорпропеналь -и его производные были использованы для синтеза 1-арил-5-хлорпиразолов и дихлорвинилизоксазолов. Для синтеза гетероциклов были также использованы продукты присоединения 1,1,1-трифтор-2,2,2-трихлорэтилена к виниловым эфирам и трихлоацетонитрила к метилвинилкетону.

Цель работы.

Разработка методов синтеза различных пяти- и шестичленных карбо- и гетероциклических соединений, таких, как циклогексаноны, производные пиразола, пиразолина, пиридина, пирана, тиопирана на основе 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 - структурных аналогов халконов, легко получаемых из продуктов радикального присоединения четыреххлористого углерода к непредельным эфирам, а также продуктов их дальнейших превращений, приводящих к потенциально биологически активным соединениям. Исследование реакционной способности 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 в реакциях циклизации, аналогичных таковым для халконов и характерных только для этих соединений.

Научная новизна и практическая ценность.

Разработаны препаративные методы синтеза ранее не описанных этиловых эфиров 4-арил-4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)-циклогексанкарбоновых кислот, 3-арил-1-фенил-5-дихлорвинил-Д2-пиразолинов, 2,6-диарил-4-(2,2-дихлорвинил)пиридинов, гидразидов 3-арилзамещенных Д2-пиразолинил-5-уксусных кислот, 3-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолов, а также труднодоступных известными методами 6-арил-2Н-тиопирантионов-2 исходя из 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1. Исследованы реакции 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 с ацетоуксусным эфиром , фенилгидразином, фенацилпиридиниевыми солями. Показано, что эти реакции протекают аналогично подобным реакциям халконов, приводя к соответствующим продуктам, несущим дихлорвинильный заместитель. Обнаружена ранее неизвестная реакция продуктов циклизации 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 - пиронов-2 - с гидразингидратом, приводящая к гидразидам пиразолинилуксусных кислот. Показано, что действие хлора в нитрометане на последние приводит к замещенным трихлорметилпиразолам. Впервые исследовано взаимодействие 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 с тиомочевиной, приводящее к 6-арил-2Н-тиопирантионам-2.

Исследованы ЯМР-спектры полученных соединений, 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1, пиронов-2.

Публикации и апробация работы.

Результаты диссертационного исследования представлены на 12-м симпозиуме по химии гетероциклических соединений и 6-м симпозиуме по Гетероциклической химии 'Blue Danube' (Брно, Чешская Республика, 1996г.).

Содержание диссертации изложено в 5 статьях и тезисах 1 симпозиума.

1. Литературный обзор.

Сопряженные диеноны в синтезе гетероциклов.

Сопряженные 2,4-непредельные кетоны представляют существенный интерес как исходные соединения в синтезе гетеро- и карбоциклических систем, так как они являются, с одной стороны, винилогами халконов - одних из наиболее распространенных предшественников гетероциклов - и, с другой стороны включают сопряженную с карбонильной функцией диеновую систему, также имеющую большие возможности для формирования циклов.

Методы получения диенонов, в том числе некоторые специфические только для этих соединений, описаны в работах /111/.

В данном обзоре сделана попытка обобщить данные по использованию сопряженных диенонов в синтезе гетероциклов за последние 10-15 лет и найти общие черты и различия с реакциями халконов.

Выводы

1. Разработаны новые препаративные методы синтеза гетеро- и карбоциклических соединений на основе легкодоступных 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1.

Предложенные методы основаны как на реакциях, аналогичных реакциям халконов, с использованием еноновой системы, причем образуются соответствующие продукты, несущие дихлорвинильный заместитель, так и на специфических для этих соединений реакциях с участием всей сопряженной непредельной системы.

2. Обнаружена ранее не известная реакция легкодоступных продуктов циклизации 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 - 6-арилпиронов-2 - с гидразингидратом, приводящая к гидразидам 3-арилзамещенных Д2-пиразолинил-5-уксусных кислот.

3. Показано, что при действии хлора в нитрометане на гидразиды 3-арилзамещенных Д2-пиразолинил-5-уксусных кислот получаются не хлорангидриды кислот, а З-арил-4-хлор-5-трихлорметилпиразолы, причем реакция специфична для гидразидов пиразолинилуксусных кислот.

4. Впервые исследовано взаимодействие 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 с тиомочевиной в кислой среде.

Показано, что эта реакция приводит к труднодоступным известными методами 6-арил-2Н-тиопирантионам-2.

5. Показано, что 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиеноны-1 с ацетоуксусным эфиром, фенацилпиридиниевыми солями и фенилгидразином реагируют аналогично халконам с образованием соответственно ранее не описанных этиловых эфиров арил-(гидрокси)-оксоциклогексанкарбоновых кислот, диарилпиридинов и арилпиразолинов, несущих дихлорвинильный заместитель.

6. Впервые исследованы ЯМР !Н и 13С спектры 1-арил-5,5-дихлор-2,4-пентадиенонов-1 и 6-арилпиронов-2, всех ранее не описанных соединений, а также методом РСА установлена молекулярная и кристаллическая структура этилового эфира 4-фенил-4-гидрокси-2-оксо-6-(2,2-дихлорвинил)циклогексан-карбоновой кислоты.

1. Yamanaka Н., Hisaki К., Kase К., Ishihara Т., Gupton J.T., Tetr. Lett., 1998, 39(24), 4355-8.

2. Chiacchio U., Corsaro A., Pistara U., Purello G., Rescifina A., Heterocycles, 1998, 48(1), 41-51.

3. Красная Ж.А., Смирнова Ю.В., Татиколов A.C., Богданов B.C., Никишова Е.В., Савельев В.А., Изв. АН СССР, сер. хим., 1995, (3), 537-43.

4. Katritzky A.R., Barcock R.A., Long Q.H., Balasubramaniam M., Malhotra N., Greenhill J.V., Synthesis, 1993, (2), 233-6.

5. Shao J., Ma F., Liu C., Zhong Q., Yingyong Huanxue, 1992, 9(4), 102-4.

6. Ling S., Peng S.P., Liu R., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, (2), 615-7.7.0kuro K., Furuune M., Miura M., Namura M., J. Org. Chem., 1992, 57(17), 4754-6.

7. Chen Z., Yuan R., Wang Т., Jiang M., Youjing Huanxue, 1987, (1), 29-34.

8. Плуксе И.Я., Карклиня A.X., Гудриниеце Э.Ю., Дамбениеце И.А., Изв. АНЛатв. ССР, сер. хим., 1986, (1), 36-42.

9. Ю.Нефедов О.М., Салтыкова JI.E., Васильвитский А.Е., Шостаковский В.М., Изв. АН СССР, сер. хим., 1986, (6), 1454.ll.Schlessinger R.H., Bebernitz G.R., /. Org. Chem., 1985, 50(8), 1346-50.

10. C.M. Десенко, В.Д. Орлов, Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов., 'Фолио', Харьков, 1998.

11. P.G.Powers, D.S.Casebier, D.Fokas, W.J.Ryan, J.R.Troth, D.A.Coffen Tetrahedron, 54,(1998), 4085-96.

12. M.Y.Yousef, M.A.Sofan, M.A.Etmons, M.A.Metwally, J. Indian Chem. Soc., 1990,(67),55.

13. W.Nawrocka, Pol.J. Chem., 1996,(70), 193

14. M.Kajino, K.Megero, Heterocycles, 1990,(31),2163

15. D.Fokas, W.J.Ryan, D.S.Casebier, D.A.Coffen Tetr. Lett., 1998,2703-13

16. B.I.Kamara, E.V. Brandt, D. Ferrera, Tetrahedron, 55(1999), 861-8.

17. Julia S., Masana J., Vega J., Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 1980, 19, 929.

18. Lasterra-Sanchez M.E., Roberts S.M., /. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, 12, 1467-8.

19. Lasterra-Sanchez M.E., Felfer U., Mayon P., Roberts S.M., Thornton S.R., Todd C.J., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 4, 343-8.

20. Bentley P.A., Bergeron S., Cappi M.W., Hibbs D.E., Hursthouse M.W., Nugent T.C., Pulido R., Roberts S.M., Wu L.E., Chem Commun. (Cambrige), 1997, (8), 739-40.

21. Kroutil W., Lasterra-Sanchez M.E., Maddrell S.J., Mayon P., Morgan P., Roberts S.M., Thornton S.R., Todd C.J., Tueter M., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 23, 2837-44.

22. Bentley P.A., Bergeron S., Cappi M.W., Hibbs D.E., Hursthouse M.W., Nugent T.C., Pulido R., Roberts S.M., Wu L.E., Chem Commun. (Cambrige), 1996, (7), 845-6.

23. Bentley P.A., Bergeron S., Cappi M.W., Hibbs D.E., Hursthouse M.W., Nugent T.C., Pulido R., Roberts S.M., Wu L.E., Chem Commun. (Cambrige), 1996, (21), 2495.

24. Allen J.V., Bergeron S., Griffiths M.J., Mukheijee S., Roberts S.M., Williamson N.M., Wu L.E., /. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 19, 3171-9.

25. Nargund L.V.G., Hariprasad V., Reddy G.R.N., Indian J. Pharm. Sei., 1993, 55(1), 1-5.

26. Nauduri D., Reddy G.B.S., Chem. Pharm. Bull., 1998, 46(8), 1254-60.

27. Roda K.V., Vasdadia R.N., Parekh H., J. Inst. Chem. (India), 1989, 61(2), 51-2.30.0za H.B., Dharti D.G., Parekh H.H., Heterocycl. Commun., 1997, 3(3), 239-44.) 31 Jiang Y., Zhou C., Wu S., Synth. Commun., 1987, 17(1), 33-8.

28. Jiang Y., Zhou C., Wu S., Li G., Huaxue Xuebao, 1988, 46(3), 269-73., C.A. 1988, 135234.

29. Matoba K., Terada T., Sugiura M., Yamazaki T., Heterocycles, 1987, 26(1), 55-8.

30. Matoba K., Itoh K., Kondo K., Yamazaki T., Nagata M., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 2442.

31. Matoba K., Miyata Y., Yamazaki T., Chem. Pharm. Bull., 1983, 31, 4067.)

32. Wendelin W., Schramm H.-W., Blassi-Rabassa A., Monats. Chem., 1985, 116, 385-400.

33. Tyndall D.V., AI Nakib T., Meegan M.J., Tetr. Lett., 1988, 29(22), 2703-6.

34. Al Nakib T., Meegan M.J., /. Chem. Res., Synop., 1988, (5), 146-7.

35. Barry-Kone N., Fossey J., Loupy A., Sib S.F., Sinalty, Sorba J., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130(2), 218-22.

36. Gianfederico D., Ciriaco R., Francesco L., Luisa C.M., Piernicola G., Marcello T., C.A., 1978, 120991).

37. Mazumdar A.K.D., Sarbagya D.P., Rangachari K., Baneiji K.D., J. Ind. Chem. Soc., 1990, 67(3), 255-7.

38. Mazumdar A.K.D., Das S.C., Saha G.C. Baneiji K.D., J. Ind. Chem. Soc., 1990, 67(3), 257-8.

39. Красная Ж.А. Хим.гетероцикл. соедин. 1999, 12, с. 1443-61

40. Красная Ж.А. Прокофьев Е. П. Кучеров В. Ф. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1970. №10 2318.

41. Богданов B.C., Уграк Б. И., Красная Ж.А., Стыценко Т.С., Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. 6 .356.

42. Богданов B.C., Красная Ж.А., Стыценко Т.С., Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. 6 . 1304.

43. Красная Ж.А. Прокофьев Е. П. Кучеров В. Ф. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1979. №4. 816.

44. Красная Ж.А., Богданов B.C., Бурова С.А., Смирнова Ю.А., Изв. РАН. Сер. хим. 1995. №11 . 2212.

45. Красная Ж.А., Богданов B.C., Стыценко Т.С., Изв. АН СССР. Сер. хим. 1988. №8. 1815.

46. Красная Ж.А., Стыценко Т.С., Прокофьев Е. П. Кучеров В. Ф. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1972. №10. 2213.

47. Прокофьев Е.П. Красная Ж.А. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1980. №10. 2284.

48. Allen J.V., Cappi M.W., Kary P.D., Roberts S.M., Williamson N.M., Wu L.E., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 22, 3297-8.

49. Allen J.V., Bergeron S., Griffiths M.J., Mukheijee S., Roberts S.M., Williamson N.M., Wu L.E., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 19, 3171-9.54.0ng C.W., Chen C.M., Juang S.S., J. Org. Chem., 1995, 60(10), 3135-8.

50. Kawano Т., Ogawa Т., Islam S.M., Ueda I., Tetr. Lett., 1995, 36(42), 7685-8.56.0ng C.W., Chen C.M., Wang L.H., Tetr. Lett., 1998, 39(50), 9191-2.57.0ng C.W., Chen C.M., Wang L.H., Jan J.J.,Shieh P.C., J. Org. Chem., 1998, 63(24), 9131-4.

51. De S.K., Mallik A.K., Indian J. Chem., Sect. A, 1997, 36A(6), 536-7.

52. Moskal J., Van Leusen A.M., J. Org. Chem., 1986, 51(22), 41319.

53. Moskal J., Van Stralen R., Postma D., Van Leusen A.M., Tetr. Lett., 1986, 27(19), 2173-6.

54. Chiacchio U., Corsaro A., Rescifina A., Testa M.G., Purrello J., Heterocycles, 1993, 36(2), 223-9.

55. Chiacchio U., Corsaro A., Pistara V., Purrello J., Rescifina A., Heterocycles, 1998, 48(1), 41-51.

56. Павлюченко А.И., Смирнова Н.И., Ковшев Е.И., ХГС, 1985, 10, 1392-4.

57. Павлюченко А.И., Смирнова Н.И., Ковшев Е.И., Титов В.В., Ж. Орг. Хим., 1986, 22(5), 1065-9.

58. Павлюченко А.И., Титов В.В., Смирнова Н.И., Грачев В.Т., ХГС, 1980, 7, 888.

59. Павлюченко А.И., Ковшев Е.И., Титов В.В., ХГС, 1981, 1, 85.

60. Jutz С., Wagner R., Kraatz A., Lobering H.Q., Ann., 1975, 5, 874

61. Tanaka Y., Kawano Т., Islam S. M., Nashioka H., Hatanaka M., Ueda I., Chem. Pharm. Bull., 1996, 44(5), 885-91.

62. Пикус A.JI., Фейгельман B.M., Межерицкий B.B., Ж. Орг. Хим., 1989, 25(12), 2603-8.

63. Barry-Kone N., Fossey J., Loupy A., Sib S.F., Sinalty M., Sorba J., Bull.Soc. Chim. Fr., 1993, 130(20), 218-22.

64. Tohda Y., Yanagidani Т., Hiramatsu S., Nishiwaki N, Tani K., Imagawa K., Ariga M., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1997, 70, 2781-90.

65. Л. И. Захаркин, Л. П. Сорокина, Изв. АН СССР. ОХН, 1958, 1445.

66. Л. П. Сорокина, Л. И. Захаркин, Изв. АН СССР. Сер.хим. 1964, 73.

67. Л. И. Захаркин, Л. П. Сорокина, Изв. АН СССР. ОХН, 1962 , 287.

68. Ю.В. Маевский, С.В. Соколовская, И.П. Комков Химия гетероцикл. соединений, 1968, №4, 592.

69. Ю.В. Маевский, С.В. Соколовская, И.П. Комков Химия гетероцикл. соединений, 1970, №9,1160.

70. А.Н. Несмеянов, Р.Х. Фрейддина, Л.И. Захаркин, Докл. АН СССР 1954, 97, 91.

71. В.В Негребецкий, A.B. Резниченко, Журн. общ. химии, 1993, 63, 1374.

72. D.F.Ewing ,Org. Magn. Reson.,1979, 12, 499.

73. Е.Б. Усова, Л.И. Лысенко, Г.Д. Крапивин, В.Г. Кульневич, Химия гетероцикл. соединений, 1996, 639.

74. Н.И. Орлова, Т.Н. Герасимова, М.А. Кудинова, А.И. Толмачев, Журн. Орган. Химии, 1992, 27, 1289.

75. J. Robl, L. Duncan, J. Pluscec, D. Karanewsky, E. Gordon, C. Ciosek, L. Rich, V. Dehmel, D. Slusarchyk, T. Harrity, K. Obrien, J. Med. Chem. 1991, 34, 2804.

76. К. Райхардт, в кн. Растворители и эффекты среды в органической химии, Мир , Москва, 1991,143.

77. Г. Леви, Г. Нельсон, в кн. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода 13 для химиков-органиков, Мир, Москва, 1975,107.

78. Х. Гюнтер, в кн. Введение вкурс спектроскопии ЯМР, Мир, Москва, 1975,107.

79. Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов, в кн. ЯМР-спектроскопия в органической химии, Химия, Ленинград, 1983,153.

80. H.H. Шапетько, Ю.С. Богачев, С.С. Берестова, В.Г. Медведева, А.П. Сколдинов, H.H. Шигорин, Теорет. и эксперим. химия ,1981,17, 186.

81. F.H. Allen, О. Kennard, D.G. Watson, L. Brammer, A.G. Orpen, R. Taylor, J. Chem. Soc., Perkin Trans.2, 1987, Sl.

82. R. K. Singhai, N. K. Mishra, Indian J. Chem., 1985, 24B, 1079

83. E. J. Corey, P. I. Fuchs, Tetrahedron Lett., 1972, 3769.

84. V.К. Manesh, C.L. Sharma, S. Vashista, R.Sharma, J. Ind. Chem. Soc. 1979, 56, 718.

85. G. Hosni, S.F. Saad, Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 1975, 86, 263.

86. F. Krohnke, K. Schnalke, W. Zecher, Chem. Ber., 1970, 103, 322.

87. JI. П. Сорокина, JI. И. Захаркин, Изв. АН СССР. Сер.хим. 1965, 870.

88. F.H. Al-Hajjar, Ann. Res. Rep. Kuwait Inst. Sei. Res. 1980, 244; C.A. 1982, 97, 144839.

89. С.Ф. Василевский, A.B. Поздняков, M.C. Щварцберг, Изв. АН СССР. Сер.хим., 1985, № 6, 1367.

90. Y.A. Al-Farkh, F.H. Al-Hajjar, N.R. El-Rayyes, H.S. Hamoud, J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 759.

91. A. Cantos, P. De March, M. Moreno-Manas, A. Pia, A. Sanchez-Ferrando, A. Virgili, Bull. Chem. Soc. Jpn. , 1987, 60, 4425.

92. H. Meyer, J. Mally, Monatsh. Chem., 1912, 33, 400.

93. U.Chiodoni, Chim. Ind. (Milan), 1963, 45, 968; C.A., 1964, 60, 10590.

94. J.T. Kurek, G. Vogel, J. Heterocycl. Chem., 1968, 5, 263.

95. Т. Imagawa, A. Haneda, M. Kawanisi, Org. Magn. Reson.,1980, 13, 244.

96. A.A. Chalmers, K.G.R. Pachler, Can. J. Chem. 1975, 53, 1980.

97. M. Chmielewski, J. Jurczak, J. Org. Chem. 1981, 46, 2230.

98. L.A. Carpino, J.Am. Chem. Soc. ,1957, 79, 96.

99. L.A. Carpino, Chem. Ind. 1956, 123.

100. T. Якобе в кн. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Эльдерфильда, Иностранная литература, Москва, т. 5, 84.

101. J. Elguero в кн. Comprehensive Heterocyclic Chemistry, eds. A.R. Katritzky and C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984, 5, 254.

102. R. Huttel, O. Schafer , G. Welzel, Lieb. Ann. , 1956, 598, 186.

103. E. Pretsch, T. Clerc, J. Seibl, W. Simon, Tables of Spectral Data for Structure Determination of Organic Compounds, Springer-Verlag, Berlin, 1983.

104. M. Alajarin, R. Molina, A. Soler, An. Quirn., Ser. C, 1980, 76(3), 207; CA 94: 192239v

105. J.C.Meslin, Y.T.N'Guessan, H.Quiniou, F.Tonnard, Tetrahedron, 1975, 31, 2679-2684

106. R.Mayer, G.Laban, M.Wirth, Lieb. Ann. Chem., 1967, 703, S. 140-146

107. F. Clesse, J-P. Pradere, H.Quiniou, Bull. Soc. Chim. France, 1973, 2, 586- 592

108. M.Julia, J.Bullot, Bull. Soc. Chim. Fr. , 1960, №1, 23.