Синтез карбо- и гетероциклических соединений на основе илидов фосфора и алленоатов с фталимидным фрагментом тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БАТЫРШИН НЛЫГУР РАМПЛЕВИЧ

СИНТЕЗ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ИЛИДОВ ФОСФОРА И АЛЛЕНОАТОВ С ФТАЛИМИДНЫМ

ФРАГМЕНТОМ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 3 СЕН 2012

Уфа-2012

005046920

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Сахаутдинов Нльшат Маратович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор Гатауллин Раил Рафкатович

доктор химических наук,

профессор Зайнуллин Радик Анварович

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уфимский государственный нефтяной технический университет»

Защита диссертации состоится «5» октября 2012 г. в 16— часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, факс: (347) 235-60-66, е-таі1:сЬето^@ат-Ь.пі.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат диссертации разослан «5» сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Илиды фосфора и атленоаты с фташшидным фрагментом являются ценными синтетическими интермедиатами в синтезе труднодоступных производных пирролизидин-, нндолизидиндиона, циклобутана, пиразола, многие из которых обладают высокой фармакологической активностью. Наличие фталимидной группы в этих соединениях важно, поскольку этот фрагмент присутствует в структуре лекарственных препаратов, таких как фталазол (фталилсульфотиазол) - синтетический сульфаниламидный препарат, обладающий противомикробным действием, талидомид -седативное снотворное лекарственное средство и ряда других. В связи с этим разработка направлений, связанных с использованием фталим ид содержащих илидов фосфора и алленоатов в синтезе труднодоступных карбо- и гетероциклических соединений, является актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и программы "ведущие научные школы" (РФ НШ -1725.2008.3, НШ -3756.2010.3, НШ -7014.2012.3.), федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

Цель работы. Разработка методов синтеза потенциальных биологически активных циклических соединений с использованием илидов фосфора и алленоатов с фталимидным фрагментом.

Научная попита и практическая значимость. Разработан модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизвдиндионов, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих фосфониевых илидов в присутствии «ионной жидкости» [Ьт1т][ВК4] и в условиях микроволнового облучения. На основе межмолекулярной реакции Внтгига предложен эффективный метод синтеза Ы-фталимидил-1,2-диенов из а-, /?-, у-аминокнслот.

Получены новые производные циклобутана на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата. Обнаружено, что при термической димеризацпи под ультразвуковым воздействием метнл-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата в присутствии протонодонорных растворителей протекает реакция

восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди- и моноеновые производные.

Разработаны методы региоспецифичного синтеза пиразолов и N-метилпиразолов на основе реакции 1,3-диподярного циклоприсоединения диазопроизводных к алленоатам со фталимидным фрагментом.

Установлено, что один из синтезированных соединений проявляет умеренную противотуберкулезную активность в отношении штамма H37Rv.

Апробация работы. Результаты исследований представлены на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009» (Москва, 2009 г.); Всероссийской школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Нанобиотехнологин: проблемы и перспективы» (Белгород, 2009 г.); научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию основания Башкирского государственного университета (Уфа, 2009 г.); Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века» (Санкт-Петербург, 2009); Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2009); VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2009 г.); Всероссийской школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010 г.); VII Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2010 г.); Международном молодежном научном форуме «Ломоносов-2011» (Москва, 2011 г.); XIX Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Москва, 2011 г.); Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Казань, 2011 г.); XIX Международной Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2012» (Москва, 2012 г.); IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое обеспечение современных технологий» (Уфа, 2012 г.); XV Всероссийской молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ п тезисы 16 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и списка цитируемой литературы. Объем работы составляет 121 страницу компьютерного набора, содержит 6 рисунков, 4 таблицы и приложение. Список литературы включает 132 наименования.

Соискатель выражает глубокую признательность академику РАН Юиусову М.С., д.х.н., профессору Галину Ф.З. за консультации при выполнении исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Плнды фосфора в синтезе производных пнрролнзидин- и индолизидиндиона, а также алленоатов с фталнмндным фрагментом

Известно, что в реакциях с карбонильными соединениями фосфониевые илиды, как правило, образуют олефины. Ранее сотрудниками нашего института показано, что фталимидсодержащие кетостабилизнрованные фосфониевые илиды, полученные из аминокислот, при нагревании претерпевают внутримолекулярную циклизацию. В продолжение этих работ нами синтезированы производные пирролизидин- и индолизидиндиона.

Для синтеза илидов фосфора предложен метод «переилидирования». Главным преимуществом этого метода является сокращение количества стадий и как следствие повышение выхода целевых продуктов, по сравнению с наиболее часто используемыми солевым и карбеповым методами получения илидов фосфора. Эти достоинства метода «переилидирования» позволили нам более эффективно использовать фосфониевые илиды в синтезе гетероциклических соединений.

Сплавлением по Ризе фталевого ангидрида с глицином и антраниловой кислотой получены М-фталилглицин 1 и К-фталилантраннловая кислота 2. Далее синтезированные производные кислот 1, 2 трансформировали в соответствующие хлорангидриды действием 80С1;. Образующиеся хлорангидриды без предварительного выделения вовлекали во взаимодействие с двухкратным мольным избытком алкилиденфосфорана (реагентом Виттига), получаемым по реакции дегидрогапогенирования фосфониевых солей бутиллитнем. В результате реакции получены кетостабилизнрованные илиды фосфора За, ЗЬ и 4а, 4Ь с количественными выходами. Кипячение илидов За, ЗЬ и 4а, 4Ь в толуоле в присутствии бензойной кислоты в качестве катализатора приводит к циклическим продуктам с пирролизидин- и индолизиднпдионовой структурами 5а, 5Ь и 6а, 6Ь с выходами 53%, 55% и 15%, 27% соответственно (схема 1).

/ l-socb /

/=\ 2. RCII=F(Ph|j /=\ таб.1

О^О —- ^ jt

° о ' оп O^ -pI'(I'h),

R

2 4 а, Ь 6а, b

R=H (a); K=CHj (Ь)

С целью увеличения выхода продуктов внутримолекулярной реакции Витгига мы использовали 1-бутил-З-метилимидазолийтетрафторборат [bmim][BF4] и

модифицированную мультимодовую микроволновую установку с максимальной потребляемой мощностью 750 Вт.

При нагревании кетостабшшзированных илидов фосфора За, ЗЬ, 4а, 4Ь в толуоле в присутствии «ионной жидкости» [bmim][BF4] в качестве катализатора нам удалось увеличить выходы целевых продуктов. Установлено, что микроволновая активация реакции, в отличие от обычного нагрева, при прочих равных условиях, значительно увеличивает выходы целевых продуктов и существенно сокращает время проведения реакции (таблица 1).

Таблица 1

Выходы продуктов реакции внутримолекулярной циклизации кетостабилизированных илидов фосфора в атмосфере аргона при конвекционном (1,2) и микроволновом (3, 4) нагреве

№ Условия реакции Время, ч Выход соединений, %

5а 5Ь 6а 6Ь

1 PhC02H, PhMe, 110°C 56 53 55 15 27

2 [bmim][BF4], PhMe, 110°С 40 61 67 32 36

3 MW, 450Вт, ТГФ, Д 1 72 77 39 78

4 MVV, 750Вт, PhMe, Д 0.5 85 89 58 81

Структура соединений 5а, 5Ь и 6а, 6Ь подтверждена спектральными методами анализа (физико-химические данные соединения 5а соответствуют литературным'). Так, в спектре ЯМР 'Н информативным является нарушение симметрии двух мультиплетных сигналов четырех протонов фталидного фрагмента в области 5„ 7.46-8.32 м.д. для соединения 5Ь, 5„ 7.49-9.15 м.д. для соединения 6а, 5„ 7.07-9.18 м.д. для соединения 6Ь, появление синглетного сигнала протонов метильной группы в области 8„ 1.58 м.д. для соединения 5Ь и 8„ 2.55 м.д. для соединения 6Ь, а также синглетного сигнала протона при двойной связи в области 5„ 6.76 м.д. для соединения 6а. В спектрах ЯМР 13С сигнал атома углерода при двойной связи проявляется при 5С 103.57 м.д. для соединения 5Ь, 8С 106.85 м.д. для соединения 6а, 8С 104.25 м.д. для соединения 6Ь. Сигналы атомов углерода метильной группы проявляются при 8С 12.43 м.д. в случае соединения 5Ь и 8С 10.58 м.д. в случае соединения 6Ь.

Пиролиз дважды стабилизированных плидов фосфора также способен приводить к гетероциклическим соединениям. Однако, вовлечение в реакцию внутримолекулярной циклизации дважды стабилизированных плидов 7, 8, полученных на основе ЬІ-фталилзамещенных аминокислот 1, 2, в вышеприведенных условиях не приводит к образоваїпію гетероциклических соединений 9, 10 (схема 2).

Схема 2

N-V

•ь 0

7(95%)

В межмолекулярном варианте реакция Виттига открывает доступ к алленам -перспективным соединениям, на основе которых разработан ряд препаративных методов синтеза алкалоидов, феромонов и лекарственным препаратов.

'Aitken R. A., Cooper H.R., Mehrotra А.Р. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -475-483.

1996. - P.

Одними из наиболее перспективных алленов, с точки зрения доступности и устойчивости, являются производные эфиров 2,3-алкадиеновых кислот - алленоаты.

Алленоаты 16-18 синтезированы на основе М-фталиламинокнслот: И-фталилглицина 1, 1\[-фталил-/?-аланина 11, Ы-фталил-у-аминомасляной кислоты 12. В условиях реакции «переилидирования» хлорангидириды М-фтшш лз ам еще I ш ых аминокислот с тризтиламином дают кетены 13-15, которые взаимодействуя с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом образуют соответствующие алленоаты 16-18 с выходами 63%, 75% и 87% соответственно (Схема 3).

Схема 3.

I,13,16 п=1

II,14,17 п=2

16-18 7 12,15,18 п=3

Соединение 16 17 118 1 7 |

Выход, % 63 75 | 87 | 5 |

В результате проведения этой реакции с К-фталил глицином образуется также дважды стабилизированный илид фосфора 7 с выходом 5%.

Структуры синтезированных соединений установлены с помощью физико-химических методов анализа. Так, в ИК спектре алленоатов 17, 18 присутствует характеристическая полоса поглощения средней интенсивности, обусловленная валентными колебаниями двойной связи, которая проявляется при 1964 и 1952 см 1 соответственно, тогда как в ИК спектре соединения 16 отсутствует полоса поглощения в этой области. В спектре ЯМР 'н характерными являются сигпалы двух протонов алленового фрагмента в области 8„ 6.21 м.д. и 8„ 7.25 м.д. для соединения 16, 8„ 5.64 м.д. и 8„ 5.74 м.д. для соединения 17, 8„ 5.98 м.д. и 8Н 6.07 м.д. для соединения 18. В спектре ЯМР 13С характерными являются сигналы алленовых углеродов в области 5С 91.75 м.д., 80 96.66 м.д. для соединения 16, 8С 90.43 м.д., 8С 91.40 м.д. для соединения 17, 8С 88.39 м.д., 8С 91.69 м.д. для соединения 18, а также сигнал центрального четвертичного углеродного атома,

который проявляется в слабом поле в области 8С 209.97 м.д., 8С 212.37 м.д., бс 212.44 м.д. для соединений 16-18 соответственно.

Таким образом, на основе илидов фосфора разработан метод получения производных пирролизидин-, индолизидиндиона и разнообразных фталимидил-1,2-диенов с хорошими выходами.

2. Термическая олигомеризация метил-4-(1,3-д110КС0пз01111Д0Л1111-2-ил)бута-2,3-

днеиоата

Известно, что термическая активация алленов приводит к их димеризации с образованием производных циклобутана, которые обладают высокой противовирусной и противоопухолевой активностью. В настоящее время соединения, содержащие циклобутановый фрагмент обнаружены в большом числе веществ природного происхождения: в бактериях, грибах, растениях и морских беспозвоночных. Для многих из этих веществ выявлена биологическая активность, что позволяет использовать их для получения лекарственных препаратов. В связи с этим представлялось перспективным использовать синтезированные нами фталимидсодержащие алленоаты в качестве синтонов для синтеза алкалоидоподобных соединений с никлобутановым фрагментом.

2.1. Синтез производных циклобутана на основе метил-4-(1,3-Д|10ксо1поиндол11н-2-ил)бута-2гЗ-Дненоата

Предметом наших исследований выбран алленоат 16, синтезированный на основе М-фталилглицина. Кипячением соединения 16 при конвекционном и микроволновом нагревах получены замещенные циклобутаны 19-21. Реакции соолигомеризации алленов с ненасыщенными соединениями приводят к производным метиленциклобутана и метиленциклобутена. Однако, взаимодействие алленоата 16 с диметиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты не происходило, в результате также были выделены циклодимеры 19,20 (схема 4).

20 21 a. CHClj, 80-90°C; 6. PhMe, 110°C; в. MW, 750 Вт, PhMe, Д; г. ДМАД, С6Н6, 80°С; д. у/з, 1,4-диоксан,

75°С.

Как видно из данных таблицы 2 при проведении реакции димеризации алленоата 16 в вышеописанных условиях а-г невозможно добиться 100% степени конверсии исходного вещества. Традиционно это достигается применением дорогостоящих катализаторов. При проведении реакции димеризации метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата 16 под ультразвуковым воздействием в 1,4-диоксане при 75'С в течение 18 ч нам удалось добиться полной конверсии алленоата 16, при этом образовались циклобутаны 19-21 с выходами 36%, 12% и 21% соответственно.

Таблица 2

Условия и выходы продуктов термической циклодимеризации алленоата 16

Условия реакции Время, ч Степень конверсии соединения 16, % Выход соединений, %

19 20 21

а. СНСЬ, 80-90°С 50 63 27 10 24

б. A, PhMe, 110°С 40 85 39 18 -

в. MW, 750 Вт, PhMe, 110°С 0.5 80 16 4 13

г. ДМАД, С6Нй, 80°С 3 87 40 5 -

д. у/з, 1,4-диоксан, 75 °С 18 100 36 12 21

Следует также отметить, что при УФ-облучении метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата лампой ОРК-21ш в бензоле в течение 80 ч не происходило образование циклодимеров 19-21: исходный алленоат возвращался из реакционной массы в неизменном виде.

Структуры синтезированных димеров 19-21 установлены ИК-, ЯМР-, масс-спектрометрией и данными элементного анализа. Спектры ЯМР соединений 19, 20 практически идентичные. Установить расположение протонов циклобутанового кольца оказалось возможным благодаря спектру МОЕЗУ. В спектре №")Е8У соединения 19 наблюдается пространственное взаимодействие двух протонов Нс и Н11, что доказывает их г/ис-расположение относительно плоскости циклобутанового кольца. Тогда как для соединения 20, не наблюдается взаимодействие двух протонов циклобутанового фрагмента, расположенных на соседних атомах углерода, что указывает на расположение этих протонов в транс-положении относительно циклобутанового кольца (рис. 1).

УТо

\ ХУЛ

Н" >1—оси,

19

20

Рис. 1. КОК-взаимоденствня в циклобутансвом фрагменте молекул соединений 19,20

В спектре ЯМР 'Н симметричного производного циклобутана 21, у которого протоны в циклобутановом кольце не располагаются при соседних углеродных атомах, сигналы шести протонов двух метильных групп, двух протонов циклобутанового фрагмента и двух протонов при двойной связи вырождены и резонируют в области 8„ 3.81 м.д., 8„ 4.43 м.д. и §„ 6.42 м.д. соответственно. На основании литературных данных и данных ЯМР-спектроскошш протоны при кратных связях, резонирующие при 8„ 6.42 м.д. находятся рядом с фталимидным фрагментом. Протоны циклобутанового фрагмента с химическим сдвигом при 5„ 4.43 м.д. расположены рядом со сложноэфирной группой. Отсутствие констант спин-спинового взаимодействия между протонами циклобутанового фрагмента доказывает их ¡(¡(с-расположение относительно плоскости циклобутанового кольца. Дополнительным подтверждением образования симметричного изомера является тот факт,

что в двумерном спектре НМВС наблюдаются кросс-пики протонов при кратных связях с обоими карбонильными углеродными атомами (6.42 м.д./163.58 м.д., 6.42 м.д./170.15 м.д.) (рис. 2).

Рис. 2. Корреляции COSY и НМВС в двумерных ЯМР-спектрах циклобутанового фрагмента молекулы соединения 21

2.2. Синтез димерных соеднненнн на основе метнл-4-(1,3-диоксонзош1долин-2-ил)бута-2,3-дненоата под ультразвуковым воздействием

При проведении реакции димеризации метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата 16 под ультразвуковым воздействием в толуоле в течение 10 ч при 80°С образуются два изомерных соединения диеновой структуры 22, 23, которые были выделены хроматографически в индивидуальном виде с выходами 26% и 4% соответственно (схема 5).

21

- COSY

- НМВС

Схема 5

о

о

22(26%)

23(4%)

По спектральным данным из всех возможных изомерных диенов наблюдается образование только двух симметричных изомеров. Сигналы мегиленовых и олефиновых протонов в спектрах ЯМР 'н наблюдаются в виде синглетов. Доказательством соседства метиленовых групп со сложноэфирным фрагментом в соединении 22 является нахождение синглетного сигнала протонов СН1-групп в более сильном поле при 8Н 3.51 м.д., тогда как у соединения 23 сииглетпый сигнал протонов СНг-групп при фталимидных фрагментах проявляется в более слабом поле при 5Н 5.21 м.д. Для соединения 22 подтверждением симметричности является иатичпе единственного кросс-пика в спектре 'Н-'^-НМВС (6.48/165), что доказывает присутствие только одного типа атома азота в кетоимидпых фрагментах. Доказательством данной структуры является также коррелирование олефиновых протонов с углеродами кетогрупп фталимидных фрагментов (6.48 М.Д./165.47 м.д.), с четвертичными атомами углерода при двойных связях (6.48 М.Д./130.29 м.д.) и с углеродами метиленовых групп (6.48/42.53). В спектрах НМВС наблюдается также корреляция протонов СН2-групп с углеродами кетогрупп сложноэфирных фрагментов (3.51 м.д./168.40 м.д.). Проведение !\ОЕ-эксперимента показывает пространственное взаимодействие олефиновых протонов с протонами метиленовых групп, что подтверждает траис-расположение фталимндной и сложноэфирной групп.

Проведение реакции олигомершашш алленоата 16 при воздействии ультразвука в К,К-диметиланилине при 95°С в течение 3 ч привело к образованию олефина 24 димерного строения с выходом 32% (схема 6). Его структура подтверждена физико-химическими методами анализа.

Схема 6

,о

.о

^СООМе уН ЧД^'-д^СООСНз

-диметиланіілин, 95 °С, О __/ .

3 ч ІЬСООС

° о

16 24 (32%)

В спектре ЯМР 'Н соединения 24 информативным является два мультиплетных сигнала восьми протонов фтатимидных фрагментов в области 5„ 7.73-7.86 м.д., а также синглетные сигналы шести протонов от двух метальных групп при сложноэфирных фрагментах в области 6„ 3.76 м.д. Протоны СН2-групп при сложноэфирных фрагментах резонируют в более сильном поле при о„ 3.59 м.д.. синглетный сигнал протонов СН2-групп при фталимидных фрагментах проявляется в более слабом поле при 5„ 4.65 м.д. В спектре

ЯМР 13С сигналы углеродов метальных групп при сложноэфирных фрагментах идентифицируются в области 5С 52.67 м.д., сигналы углеродов метиленовых групп при сложноэфирных и фталимидных фрагментах молекулы в области 8С 46.59 м.д. и 8С 46.61 м.д. соответственно. Сигналы четвертичных атомов углерода при двойной связи проявляются в слабом поле в области 8С 194.80 м.д. В двумерном спектре НМВС наблюдаются кросс-пики протонов метиленовых групп при фталимидных фрагментах с кетоимидными углеродами (4.65 м.д./167.42 м.д.) и с четвертичными углеродными атомами при двойной связи (4.65 м.д./194.80 м.д.), тогда как протоны метиленовых групп при сложноэфирных фрагментах дают кросс-пнки с кетоуглеродами сложноэфирных групп (3.59 м.д./166.60 м.д.) и с обоими четвертичными углеродными атомами при двойной связи (3.59 М.Д./194.80 м.д.) (рис. 3).

24

Рис. 3. Корреляции в двумерном спектре НМВС в олефиновом фрагменте молекулы соединения 24

Для лучшего понимания механизма образования ди- и моноеновых прошводных нами проведено несколько опытов. Полученные циклобутаны 19-21 подвергались ультразвуковому воздействию в толуоле при 80°С в течение 10 ч. Однако, они не переходили в диены 22, 23 и возвращались из реакционной массы в неизменном виде. Соединение 24 также не образовывалось при проведении реакции на основе симметричных диенов 22, 23 при ультразвуковом воздействии в К.К-диметиланилине при 95°С в течение 3 ч (схема 7).

ОСН. Г і

a. у/а, толуол, 80 °С, 10 ч

b. у/), Х^''ли.\іегіьгн[іи-'іии. 80 °С, 3 ч

Экспериментальные данные указывают на тот факт, что восстановление двойной связи эд действием подвижных протонов растворителя (толуол, Ы.Н-диметиланилин) в реакции имеризации алленоата 16 под ультразвуковым воздействием, по всей видимости, роисходит последовательно через интермедиа™ 25-27 (схема 8).

Схема 8

2

СИЗ

МЛ' -димегнлаиклин, 95 °С,

соосн,

¿о

24 (ЗУ--'») 4І*

Таким образом, реакция термической димеризации аллеиоата 16 при конвекционное микроволновым нагреве приводит к образованию производных циклобутана. растворителях, не проявляющих свойства доноров водорода, основным направлен« термической димеризации алленоата 16 под ультразвуковым воздействием являе* циклобутаны, в присутствии Н-доноров протекает реакция восстановительного со чета! и образуются симметричные димерные ди- и моноеновые производные.

3. Синтез производных пиразола на основе алленоатов с фталимидным фрагментом

Соединения, включающие пиразольпый фрагмент весьма перспективны в качее противодиабетических, противовирусных, противомикробных, антибактериальных противоопухолевых препаратов, а также катализаторов, молекулярных магнитн устройств, сенсоров и т. п.

Одним из эффективных подходов к синтезу замещенных пиразолов является реаю 1,3-диполярного циклоприсоединения диазопроизводных к непредельным соединениям литературе приводятся многочисленные примеры использования реакции 1,3-дпполярц циклоприсоединения диазопроизводных к олефинам, однако работы по использован этой методологии применительно к алленовым соединениям в литературе встречаю крайне редко.

3.1. Синтез производных пиразола реакцией фталимндсодержащнх алленоато!

диазометаном

Алленоат 16 обладает низкой реакционной способностью в реакции 1,3-диполярн циклоприсоединения. При взаимодействии метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-: диеноата 16 с диазометаном целевых пиразолов нами выделено не было. Поскол использование оснований Льюиса позволяет значительно ускорить реакцию диполярного циклоприсоединения мы решили использовать в качестве катализатора триэтиламин. Так, проведение реакции алленоата 16 с избытком диазометана присутствии эквимольного количества триэтиламина привело к образованию изомерь производных Ы-метилпиразола 28, 29, содержащие фталимидный фрагмент, с выходамг и 40% соответственно (схема 9). Ы-Алкилированные производные 28, 29 образую непосредственно при получении пиразолов уже при небольшом избытке диазомет; Оптимальным является избыток диазометана от 6- до 10-кратного.

о

о

о

COOCHj

а

О

16

28 (3J%)

29 (40%)

а. С11,N2 (н>5.), ЕуЧ, С112С1,

Региоизомерные соединения 28, 29 были выделены в индивидуальном виде с помощью юночной хроматографии на сшгакагеле. Для идентификации соединения 28 нами юльзован метод РСА (рис. 4). В молекуле 28 сложноэфирный заместитель лежит в эскости связанного с ним пиразола, образуя ^-сопряженную систему, что проявляется, в л-ности, в некотором укорочении связи С(11)-С(13) (1.471(3)А) относительно ее зднего значения в несопряженных системах (1.488А). Оба плоских гетероциклических агмента, связанных метиленовым мостиком практически перпендикулярны друг другу жплоскостной угол равен 89.41(5)°), что объясняется стерическими факторами.

Рис.4. Общий вид молекулы соединения 28 по данным РСА (нумерация атомов

Попытки вырастить кристалл соединения 29 оказались безуспешными. Поэтому руктура соединения 29 была доказана путем сравнительного анализа ЯМР-спектров единений 28 и 29, с использованием методов гомо- и гетероядерных двумерных рреляций COSY, NOES Y, HSQC, HMBC и 'H-15N-HMBC.

Так, для соединения 29 в ЯМР-спектрах наблюдается сигнал метиленовой группы, алогичной для соединения 28, а в двумерных спектрах НМВС - кросспики протонов ггиленовой группы с кетоимидным фрагментом (С7, С8), с четвертичными атомами леродов двух кратных связей (СЮ, CI 1) и олефиновым атомом углерода (С12). Однако, в

автономная)

спектрах НМВС не наблюдается взаимодействия протонов метального фрагмента (С15) атомом углерода при кратной связи (СИ), при этом наблюдается взаимодействие этс протонов с атомом углерода (С 12) и пространственное взаимодействие протоні метальной группы (С15) с протоном при (С12) в ходе проведения NOE-эксперимента, ч-доказывает расположение метальной группы (С 15) при атоме азота (N3), в отличие і соединения 28. Полное соотнесение взаимодействий в двумерных ЯМР-спекгр;

- НМВС

- COSY

--------- NOESY

Рис. 5. Полное соотнесение взаимодействий в двумерных ЯМР-спектрах пиразольно фрагмента молекул соединений 28,29 (нумерация атомов автономная).

Согласно классическим представлениям молекула предшествующего пиразс существует как смесь региоизомеров (таутомерных форм) 30, 31 (схема 10).

Схема

Образование изомерных производных Ы-метилшфазола 28, 29 объясняется миграці экзоциклической двойной связи в первоначально образующейся метилен- 1-пиразолине результате которого региоспецифично образуется пиразол, который соглас

гературным данным может существовать в виде двух таутомерных форм 30 и 31. следующее внедрение карбена по N-11 связи приводігт к соответствующим производным метилпиразола 28,29.

При проведении реакции в эквимольных соотношениях алленоата 16 и диазометана разовалось соединение, который согласно спектральным характеристикам ЯМР и иным РСА идентифицируется как пиразол 31 (рис. 6).

Рис. 6. Общий вид молекулы 31 по данным РСА (нумерация атомов автономная).

По данным спектра ЯМР 'Н соединения 31 синглетные сигналы протонов метальной и ¡галеновой групп проявляются в областа 5„ 3.86 и 5Х 4.90 м.д. сооответсгвенно, а также нглетные сигналы протонов СН- и КН-групп пиразольного фрагмента молекулы в ласти 5„ 7.87 и 5„ 13.43 м.д. соответственно. В спектре ЯМР ПС сигналы атомов углерода ггиленовой, метилыюй групп и СН-группы пиразольного фрагмента молекулы юявляются в области 8С 33.24 м.д., 5С 51.92 м.д., 5С 129.69 м.д. соответственно.

Также нами было исследовано взаимодействие алленоатов 17, 18, полученных на нове М-фталил-/?-аланнна и Ы-фталил-у-аминомасляной кислоты с избытком диазометана присутствии триэтиламина. В результате реакции аналогично вышепредставленной еме через метилен- 1-пиразолины 32, 33 и пиразолы 34-37 региоспецифично образуются омерные производные Ы-метилииразола 38- 41 (схема 11).

о

ЇЇ >ч_ -СООСН, сіГ^^ичГ,.), ЕІ^

сЯв ' н *

О НзСООС

35,37

39 (24%) 41 (21%)

17,32,34,35,38,39 л-1 18,33,36,37,40,41 п-2

Структура синтезированных соединений установлены на основании физи химических методов анализа. Так, в спектре ЯМР 'н информативными являю синглетные сигналы протонов СН3- и СН-групп пиразолыюго фрагмента молекул области 4.08 м.д. и 7.29 м.д. для соединения 38, 3.91 м.д. и 7.33 м.д. для соединения 4.09 м.д. и 7.37 м.д. для соединения 40, 4.02 м.д. и 7.76 м.д. для соединения соответственно. В спектре ЯМР 13С сигналы атомов углерода этих же групп проявляют! области 40.29 м.д. и 138.62 м.д. для соединения 38, 39.64 м.д. и 131.00 м.д. для соедине: 39, 40.27 м.д. и 138.02 м.д. для соединения 40, 39.24 м.д. и 134.07 м.д. для соединения соответственно.

3.2. Синтез производных пиразола реакцией фталпмпдсодержащнх алленоатов с дпазокетоном стеариновой кислоты

Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения диазокетона 42 к алленоатам 16-18 ультразвуковом воздействии в бензоле при 65 °С в течение 20 ч привела региоселективному образованию производных пиразола 43-45 с выходами 51 %, 67% и % соответственно (схема 12). Попытки проведения реакции при конвекционном нагрет среде С112С12 и СбНб в течение 40 ч к успеху не привели. При этом исходные вещее возвращались из реакционной массы в неизменном виде. Также эта реакция

ществлена в присутствии триэтиламина как при конвекционном, так и при тразвуковом нагревах. Однако было установлено, что триэтиламин не оказывает етного влияния на продолжительность реакции и выходы конечных продуктов.

Схема 12

С17Нз5СООІІ

,соосн3 н

1.вОСІ,

2. СН^г

С„Н35С(0)СНМ2 42

16-18

43 (51%)

44 (67%)

45 (43%)

16.43 п=1

17.44 п«2

18.45 п=3

Структуры синтезированных соединений 43-45 были установлены физико-шческими методами анализа. Так, в спектре ЯМР 'Н полученных соединений 43-45 налы протонов >1Н-группы проявляются в области 8 11.82 м.д., 5 11.78 м.д., 5 11.77 м.д. тветственно. Структуры соединений 43-45 подтверждаются также в ходе соотнесения двумерных спектров І^ос, НМВС.

Вовлечение полученных пиразолов 43-45 во взаимодействие с избытком диазометана 30 кратного) или диазокетона стеариновой кислоты не привело к образованию щуктов ЫН-внедрения, что, вероятно, связано со стерическими факторами (схема 13).

Схема 13

4. Исследование биологической активности синтезированных соединений Прогноз биологической активности, проведенный с помощью компьютернс программы «PASS» (НИИ Биомедицинской химии РАМН, лицензионное соглашение i 23.11.07), показал, что соединения 5а, 5Ь, 6а, 6Ь, 16, 17, 19, 20, 21, 22, 24 с вероятность более 70% могут обладать потенциальной противовирусной, противовоспалигельной противоопухолевой активностью.

Предварительную оценку биоактивности соединений 6а, 6Ь, 16, 28, 29 в эксперимент in vitro проводили в Национальном институте аллергологии и инфекционных заболеваш (NIAID, США). Соединение 6а проявило умеренную противотуберкулезную активность отношении штамма H37Rv.

Выводы.

1. Разработан однореакторный метод получения соединений пирролоизоиндолдионовой и изоиндолохинолиндионовой структурам внутримолекулярной циклизацией фталимидсодержащих кетостабилизированных илидс фосфора. Установлено, что использование микроволнового облучения в данной реакци позволяет существенно увеличить выходы целевых продуктов и значительно сократи! время проведения реакции.

2. Предложен эффективный метод синтеза N-фталимидил-1,2-диенс межмолекулярной реакцией Виттига, основанный на взаимодействии кетенов метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом.

3. Установлено, что реакция термической димеризации мепш-4-(1,: диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата при конвекционном и микроволновым нагрев а также под ультразвуковым воздействием в растворителях, не проявляющих свойсп доноров водорода приводит к образованию производных циклобутана. В присутстш протонодонорных растворителей при ультразвуковом воздействии протекает реакщ восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди- и моноеновь производные.

4. Разработан простой и удобный метод синтеза N-метилпиразолов на осно: реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана к алленоатам i фталимидным фрагментом в присутствии триэтиламина.

5. Показано, что взаимодействие диазометана с 1,2-диепоатами протека региоспецифично по связи С=С, сопряженной со сложноэфирной группой. Реакцм фталимидсодержащих алленоатов с диазокетоном стеариновой кислоты ni ультразвуковым воздействием впервые получены производные 5-стеароилзамещенно пиразола.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Сахаутдинов И.М., Батыршин И.Р., Сергеева H.A., Галин Ф.З., Юнусов М.С. [тенсификация получения производных пирролизидин- и индолизидиндиона под йствием «ионной жидкости» и микроволнового излучения. // Журнал органической мин - 2012. - Т. 48, №6. - С. 792-796.

Батыршин И.Р., Сахаутдинов U.M., Фатыхов A.A., Галин Ф.З., Юнусов М.С. рмическая олигомеризация метил-4-(1,3-диоксоизоиидолин-2-ил)бута-2,3-диеноата. // урнал органической химии. - 2012. - Т. 48, Л«6. - С. 797-802.

Батыршин И.Р., Сахаутдинов U.M., Абдуллин М.Ф., Галин Ф.З. Синтез оизводных пирролизидин- и индолизидиндиона в условиях микроволнового облучения. Зестник Башкирского университета. - 2011. - Т. 16, №3. - С. 662.

Сергеева H.A., Сахаутдинов И.М., Батыршин И.Р., Саитгалиева Л.В., Гумеров A.M., лин Ф.З. Внутримолекулярная циклизация илндов фосфора. // Вестник Башкирского иверситета - 2012. -Т. 17, № 2. - С. 860-S70.

Сергеева H.A., Батыршин И.Р., Галин Ф.З. Синтез азот- и кислородсодержащих нзогетероциклов по реакции Виттнга // Сб.: Современная химия бензогетероциклов. нзоксазины. Бензодиоксацнклоалкапы. Индолы и их аналоги. Ред. Злотский С.С., 5драхманов И.Б., Сахаутдинов И.М. - LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH&Co. 3 Heirich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Germany. - 2012. - С. 59-77.

Батыршин И.P., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Сергеева H.A. Синтез прамолекулярных жестких «волосатых» стержней с использованием илидов фосфора. // атсриалы Международной практической конференции 2-5 декабря 2009 г. Т. II. Ч.1.-J>a: РИД БашГУ. - 2009. - С. 221-224.

Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Синтез производного индолизинохинолиндиона . основе ангидрида 2,3-хинолиндикарбоновон кислоты. // Международная научная нференция студентов, аспирантов и молодых учёных. Ломоносов-2009. - С. 15.

Батыршин И.Р., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Тухватуллин О.Р. Сшгтез мпонента для супрамолекулярных жестких "волосатых" стержней с фидазинофталазннтетраонсодержашим фрагментом. // Всероссийская школа-шференщш для студентов, аспирантов и молодых ученых «Нанобиотехнологии: юблемы и перспективы»: Тезисы докладов. Белгород: ИПЦ «ПОЛИТЕРРА», 2009 г. -15-18.

Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез компонента для ■прамолекулярных жестких «волосатых» стержней с

зоиндолизиноизоиндолохшюлинтетраоисодержашим фрагментом. // Тезисы докладов

научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факульте-посвященной 100-летию основания Башкирского государственного университета. У<] РИЦ БашГУ, 2009. - С. 9.

10. I.R. Batyrshin, F.Z. Galin, I.M. Sakhautdinov, N.A. Sergeeva. Synthesis of 1 component for supramolecular rigid "hairy" cores using phosphorus and sulphur yl: //International Conference on Chemistry "Main Trends of Chemistry at the Beginning of X Century", devoted to the 175th anniversary of birthday of D.I. Mendeleev and 80th anniverss of foundation of Department of Chemistry of St. Petersburg State University. April 21-24, 201 Saint-Petersburg, RUSSIA. - P. 146.

11. Батыршин И.Р. Синтез полициклического илида фосфора и ( внутримолекулярная циклизация. // Международная школа-конференция для студент аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения естествознании»: Тезисы докладов. Химия-Уфа: РИЦ БашГУ, 2009. - С. 256.

12. Батыршин И.Р., Сахаутдинова Г.Ф. Синтез пирролизидин- и индолизидиндион; «ионной жидкости».// Материалы VII Республиканской конференции молодых учен «Научное и экологическое обеспечение современных технологий»: Тезисы докладов. Уфа: Уфимская государственная академия экономики и сервиса, 2010. - С. 114.

13. Батыршин И.Р., Яруллина И.Ф., Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М. Сип бензоиндолизохинолиндиона на основе ангидрида 2,3-хинолиндикарбоновой кислоты Материалы VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия медицина»: 6-8 апреля 2010г. Тезисы докладов. - Уфа: АН РБ, Гилем, 2010. - С.364.

14. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З., Мазгарова Г.Г. Синтез метил (1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изо1гадол-2-ил)бута-2,3-диеноата в условиях peaKi «переилидирования» // Всероссийская школа-конференция для студентов, аспиранто] молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознани Тезисы докладов. Химия.-Уфа: РИЦ БашГУ, 2010. - С. 190.

15. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Синтез замещенных алленов на основе фталилзамещенных а-, р-аланина и глицина. // Материалы Международного молодежи научного форума «Ломоносов-2011». - Секция «Химия».— М.: МАКС Пресс, 2011. -14.

16. Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Синтез производного циклобутана на осн метил-4-(К-фталшт)бута-2,3-диеноата. // Материалы Международного молодежи научного форума «Ломоносов-2011». - Секция «Химия».— М.: МАКС Пресс, 2011. -80.

Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Галин Ф.З. Синтез производных пиразола на ове метил-4-(К-фталил)бута-2,3-диеноата. // XIX Менделеевский съезд по общей и хладной химии, том 1, 2011. - С. 115.

Абдуллин М.Ф., Мавродиев Д.В., Батыршин И.Р., Сайниев Д.А., Сахаутдинов 1., Мавродиев В.К., Фурлей И.И. Резонансный захват электронов молекулами иловых эфиров фталимидсодержащих 2,3-алкадиеновых кислот. // «Структура и амика молекулярных систем». Сборник тезисов XVIII Всероссийской конференции, ань, 2011.-С. 4.

Батыршин И.Р., Юмабаева В.М., Сахаутдинов И.М. Синтез новых производных азола на основе алленов с фталимидным фрагментом. // Материалы Международной С Молодежной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов», ция «Химия», 9-13 апреля, Москва, 2012. - С. 316.

Юмабаева В.М., Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М. Взаимодействие N-лиламино-2,3-диеноатов с избытком диазометана в присутствш! триэтиламина. // гериалы IX Республиканской конференции молодых ученых «Научное и экологическое стечение современных технологий»: Тезисы докладов. - Уфа: Уфимская ударственная академия экономики и сервиса, 2012. - С. 114.

Батыршин И.Р., Сахаутдинов И.М., Воробьева А.И., Фатыхова A.A., Юнусов М.С. 1мическая димеризация метил-4-(М-фталил)бута-2,3-диеноата. // Материалы XV лодежной школы-конференции по органической химии - Уфа, 2012. - С. 24.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 03.09.2012 г. Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л.1,5. Тираж 200 экз. Заказ №196.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. АЛЛЕНЫ В РЕАКЦИЯХ ЦИКЛООБР АЗОВАНИЯ.

1.1. АЛЛЕНЫ В СИНТЕЗЕ ЦИКЛОБУТАНОВ.

1.1.1. Термическое [2+2] циклоприсоединение.

1.1.2. [2+2] Фотоциклоприсоединение.

1.1.3. Металлокатализируемое [2+2] циклоприсоединение.

1.2. АЛЛЕНЫ В СИНТЕЗЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ.

1.2.1. Циклоприсоединение органических соединений со связями азот-азот

1.2.2. Металлокомплексный катализ в синтезе азотсодержащих гетероциклов.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. ИЛИДЫ ФОСФОРА В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИЗИДИН-И ИНДОЛИЗИДИНДИОНА, А ТАКЖЕ АЛЛЕНОАТОВ С ФТАЛИМИДНЫМ ФРАГМЕНТОМ.

2.2. ТЕРМИЧЕСКАЯ ОЛИГОМЕРИЗАЦИЯ МЕТИЛ-4-(1,3-ДИ0КС0И30ИНД0ЛИН-2-ИЛ)БУТА-2,3-ДИЕН0АТА.

2.2.1. Синтез производных циклобутана на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-Диеноата.

2.2.2. Синтез димерных соединений на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-Диеноата под ультразвуковым воздействием.

2.3. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА НА ОСНОВЕ АЛЛЕНОАТОВ С ФТАЛИМИДНЫМ ФРАГМЕНТОМ.

2.3.1. Синтез производных пиразола реакцией фталимидсодержащих алленоатов с диазометаном.

2.3.2. Синтез производных пиразола реакцией фталимидсодержащих алленоатов с диазокетоном стеариновой кислоты.

2.4. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.1.

3.2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.2.

3.3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ К РАЗДЕЛУ 2.3.

ВЫВОДЫ.

Одной из важнейших задач современного этапа развития органической химии является углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных. Илиды фосфора и алленоаты с фталимидным фрагментом как ценные синтетические интермедиа™ позволяют синтезировать труднодоступные производные пирролизидин-, индолизидиндиона, циклобутана, пиразола, многие из которых обладают высокой фармакологической активностью. Наличие фталимидной группы в этих соединениях важно, поскольку этот фрагмент присутствует в структуре лекарственных препаратов, таких как фталазол (фталилсульфотиазол) -синтетический сульфаниламидный препарат, обладающий противомикробным действием, талидомид - седативное снотворное лекарственное средство и ряда других. В связи с этим разработка направлений, связанных с использованием фталимидсодержащих илидов фосфора и алленоатов в синтезе труднодоступных карбо- и гетероциклических соединений является актуальной задачей.

Целью настоящей работы является разработка методов синтеза потенциальных биологически активных циклических соединений с использованием илидов фосфора и алленоатов с фталимидным фрагментом.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по теме «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН №8, грантов Президента РФ для поддержки молодых российских ученых и программы "ведущие научные школы" (РФ НШ -1725.2008.3, НШ -3756.2010.3, НШ

7014.2012.3.), федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы (госконтракт №14.740.11.0367).

В процессе выполнения диссертационной работы разработан модифицированный метод синтеза пирролизидин- и индолизидиндионов, основанный на реакции внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих фосфониевых илидов в присутствии «ионной жидкости» [Ьпит][ВР4] и в условиях микроволнового облучения. На основе межмолекулярной реакции Виттига предложен эффективный метод синтеза Ы-фталимидил-1,2-диенов из а-, |3-, у-аминокислот.

Получены новые производные циклобутана на основе метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата. Обнаружено, что при термической димеризации под ультразвуковым воздействием метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата в присутствии протонодонорных растворителей протекает реакция восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди-и моноеновые производные.

Разработаны методы регио специфичного синтеза пиразолов и Ы-метилпиразолов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазопроизводных к алленоатам со фталимидным фрагментом.

Одно из синтезированных соединений проявило умеренную противотуберкулезную активность в отношении штамма Н3711у.

Соискатель выражает глубокую признательность академику РАН Юнусову М.С. и д.х.н., проф. Галину Ф.З. за консультации, оказанные при выполнении работы.

101 Выводы.

1. Разработан однореакторный метод получения соединений с пирролоизоиндолдионовой и изоиндолохинолиндионовой структурами внутримолекулярной циклизацией фталимидсодержащих кетостабилизированных илидов фосфора. Установлено, что использование микроволнового облучения в данной реакции позволяет существенно увеличить выходы целевых продуктов и значительно сократить время проведения реакции.

2. Предложен эффективный метод синтеза №-фталимидил-1,2-диенов межмолекулярной реакцией Виттига, основанный на взаимодействии кетенов с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом.

3. Установлено, что реакция термической димеризации метил-4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бута-2,3-диеноата при конвекционном и микроволновым нагреве, а также под ультразвуковым воздействием в растворителях, не проявляющих свойства доноров водорода приводит к образованию производных циклобутана. В присутствии протонодонорных растворителей при ультразвуковом воздействии протекает реакция восстановительного сочетания и образуются симметричные димерные ди- и моноеновые производные.

4. Разработан простой и удобный метод синтеза И-метилпиразолов на основе реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения диазометана к алленоатам со фталимидным фрагментом в присутствии триэтиламина.

5. Показано, что взаимодействие диазометана с 1,2-диеноатами протекает региоспецифично по связи С=С, сопряженной со сложноэфирной группой. Реакцией фталимидсодержащих алленоатов с диазокетоном стеариновой кислоты под ультразвуковым воздействием впервые получены производные 5-стеароилзамещенного пиразола.

1. The Chemistry of Ketenes, Allenes and Related Compounds. / Ed. S. Patai. New York: Wiley, 1980.

2. The Chemistry of Allenes. / Ed. S.R. Landor. London: Academic Press, 1982.

3. Schuster H.F., Coppola G.M. Allenes in Organic Synthesis. New York: Wiley, 1984.

4. Табер A.M., Мушина E.A., Кренцель Б.А. Алленовые углеводороды. М. «Наука», 1987, С. 206.

5. Табер A.M., Калечиц И.В. Аллен. М.: Химия, 1975, С. 128.

6. Лебедев С.В. Избранные труды Л.: Изд-во АН СССР, 1965, С. 216.

7. Лебедев С. В. Исследование в области полимеризации. Глава V. Полимеризация углеводородов ряда аллена: полимеризация аллена. // ЖРХО. 1913 - №. 45-С. 1357-1373.

8. Dolbier W. R., Dai S.-H. Simultaneity of allene cycloadditions. II. Dimerization of allene. // J. Am. Chem.Soc. 1970. - V. 92. - P. 1774-1776.

9. Gajewski J. J., Shih C. N. Characterization of the Dimethyl-1,2-dimethylencyclobutanes from the Methylallene Thermal Dimerization. // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - P. 64-68.

10. Kumar N. N. В., Chakravarty M., Kumar N. S., Sajna К. V., Swamy К. С. K. Allenylphosphonates With a 1,3,2-Dioxaphosphorinane Ring: Synthesis, Structures, Stability and Utility. // J. Chem. Sci. 2009. - V. 121. - P. 23-36.

11. Jacobs T. L., Bauer R. S. The Synthesis and Polymerization of Thetrafluoroallene. // J. Am. Chem. Soc. 1959. - V. 81. - P. 606-610.

12. Cumper C.W. N., Fomum Z. Т., Greaves P. M., Landor S. R. Cyclobutane Dimers of 1-Cyanoallenes. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1973. - P. 885-888.

13. Bampfield H. A., Brook P. R. Ketenes. Reactions of Ketenes with Dienes and Olefins. //J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974. - P. 171-172.

14. Bampfield H. A., Brook P. R., McDonald W. S. Cycloaddition of Cycloadditions of t-Butylcyanoketen to Allenes. // J. Chem. Soc. 1975. - P. 132133.

15. Brady W. T., Stockton J. D., Patel A. D. Halogenated Ketenes. Cycloadditions with Allenes. // J. Org. Chem. 1974. - V. 39. - P. 236-238.

16. Aben R. W. M., Braverman S., Scheeren H. W. Cycloaddition Reactions of 4-Methylphenyl 1,2- Propadienyl Sulfone with Enol Ethers. // Eur. J. Org. Chem. -2003. P. 894-897.

17. Jung M. E., Nishimura N. Enantioselective Formal Total Synthesis of (-)-Dysidiolide. // Org. Lett. 2001. - V. 3. - P.2113-2115.

18. Jung M. E., Murakami M. Total Synthesis of (+)-Hedychenone: Trimethyldecalin Terpene Systems via Stepwise Allenoate Diene Cycloaddition. // Org. Lett. 2006. - V. 8. - P.5857-5859.

19. Jung M. E., Murakami M. Total Synthesis of (+/-)-Hedychilactone B: Stepwise Allenoate Diene Cycloaddition to Prepare Trimethyldecalin Systems. // Org. Lett. 2007. - V. 9.-P. 461-463.

20. Hojo M., Murakami C., Nakamura S., Hosomi A. Allenylmethylsilane derivative as a synthetic equivalent of 1,2,3,- butatriene: synthesis and reactions of di-exo-methylenecyclobutanes and -cyclobutenes. // Chem. Lett. 1998. - № 4.- P. 331-332.

21. Nair V., Sethumadhavan D., Nair S. M., Shanmugam P., Treesa P. M., Eigendorf G. K. Reaction of Allenamides with 60.Fullerene: Formation of Novel Cyclobutane Annulated Fullerene Derivatives. // Synthesis. 2002. - P. 16551657.

22. Back T. The chemistry of acetylenic and allenic sulphones. // Tetrahedron -2001.-57.-P. 5263-5301.

23. Moore W. R., Bach R. D., Ozretich T. M. Dimerization of racemic and optically active 1,2-cyclononadiene. // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - P. 5918-5919.

24. Moore W. R., Moser W. R. 2,2.-Paracyclophane durch Addition von Acetylenderivaten an 1,2,4,5-Hexatetraen. // J. Am. Chem. Soc. 1970. - V. 92. -P. 5469-5474.

25. Ball W. J., Landor S. R. Allenes. Part III. The synthesis of cyclic allenes. //J. Chem. Soc. 1962. - P. 2298-2304.

26. Bottini A. T., Frost K. A. Reactions of 1-halocycloheptenes with potassium t-Butoxide and with sodium pyrrolidide. // Tetrahedron 1973. - V. 29. - P. 1975— 1981.

27. Ezcurra J. E., Moore H. W. Synthesis of o-Quinodimethanes and Benzocyclobutenes from Dimethyl Squarate. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34 -P. 6177-6180.

28. Toda F., Tanaka K., Sano I., Isozaki T. A New Synthetic Route to 1,2-Dihydrocyclobutaarenes. //Angew. Chem., Int. Ed. 1994. -106. - P. 1856-1858.

29. Shimizu T., Sakamaki K., Kamigata N. Preparation and Thermal Reaction of 1,3-Bis(alkylthio)allenes. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 8529-8532.

30. Shimizu T., Sakamaki K., Miyasaka D.,Kamigata N. Preparation and Reactivity of l,3-Bis(alkylthio)allenes and Tetrathiacyclic Bisallenes. // J. Org. Chem. 2000. - V. 65 - P. 1721-1728.

31. Abad A., Arno M., Marin M.L., Zaragoza R.J. Spongian pentacyclic diterpenes. Stereoselective synthesis of aplyroseol-1, aplyroseol-2 and deacetylaplyroseol-2. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993. - P. 1861-1867.

32. Carreria E. M., Hastings C. A., Shepard M. S., Yerkey L. A., Millward D. B. Asymmetric Induction in Intramolecular 2 + 2.-Photocycloadditions of 1,3-Disubstituted Allenes with Enones and Enoates. // J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116.-P. 6622-6630.

33. Hue B. T. B., Dijkink J., Kuiper S., Schaik S., Maarseveen J. H., Hiemstra H. Synthesis of the Tricyclic Core of Solanoeclepin A through Intramolecular 2+2. Photocycloaddition of an Aliéné Butenolide. // Eur. J. Org. Chem. 2006. - P. 127-137.

34. Saito S., Hirayama K., Kabuto C., Yamamoto Y. Nickel(0)-Catalyzed 2 + 2. Annulation of Electron-Deficient Aliénés. Highly Regioselective Synthesis of Cyclobutanes. // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - P. 10776-10780.

35. Luzung M. R., Mauleon P., Toste F. D. Gold(I)-Catalyzed 2 + 2.-Cycloaddition of Allenenes. // J. Am. Chem. Soc. 2007. - V. 129. - P. 1240212403.

36. Clay M. D., Fullis. A. G. Acetylenic Allenophanes: An Asymmetric Synthesis of a Bis(alleno)-bis(butadiynyl)-metacyclophane. // Angew. Chem., Int. Ed. -2005.-44.-P. 4039^1042.

37. Kim S. M., Park J. H., Kang Y. K., Chung Y. K. N-heterocyclic carbene gold(I) catalyzed transformation ofN-tethered 1,5-bisallenes to 6,7-dimethylene-3-azabicyclo3.1.1 .heptanes. // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. - 48. - P. 4532-4535.

38. Jiang X., Cheng X., Ma S. Controllable 2+2. cycloadditions of 1,5-bisallenyl-substituted compounds. // Angew. Chem., Int. Ed. 2006. - 45. - P. 8009-8013.

39. Dowd, P. Trimethylenemethane. // J. Am. Chem. Soc. 1966. - V. 88. - P. 2587-2589.

40. Crawford R.J., Cameron D.M. Evidence for the trimethylenemethane as an intermediate in a pyrolysis reactions. // J.Am.Chem.Soc. 1966. - V. 88. - P. 2589-2590.

41. Padwa A., Filipkowski M. A., Kline D. N., Murphree S. S., Yeske P. E. Cycloaddition of (Phenylsulfonyl)-1,2-propadienes with Diazomethane. Novel

42. Rearrangement Reactions of the Resulting Cycloadducts. 11 J. Org. Chem. 1993. -V. 58.-P. 2061-2067.

43. Battioni P., Vo Quang L., Vo Quang Y. Cycloadditiones dipolaires-1,3 aux alleniques monofonctionnels. II. Nitrilmine, nitriloxyde, azide. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1978. - Partie 2. - P. 415-427.

44. Danion-Bougot R., Danion D., Carrie R. Etude de cycloadditions aux allenes gem-diactives par deux groupes electroattracteurs. // Tetrahedron 1985. - V. 41. -P. 1953-1958.

45. Fomum Z. T., Landor S. R., Landor P. D., Mpango G. W. P. The synthesis of 3-alkyl-5-aminopyrazoles and 3-indoles from allenic or acetylenic nitriles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1981. - P. 2997-3001.

46. Landor S. R, Landor P. D., Fomum Z. T., Mpango G. M. N-Phenylpyrazoles and 3//-indoles from allenic nitriles. A novel Fischer-indole reaction. // Tetrahedron Lett. 1977. - P. 3743-3746.

47. Blackwell G.B. Haseldine R. N., Taylor D. R. Polyhalogeno-allenes and acetylenes. Part 16. Further 1,3-Dipolar cycliaddition to Perfluoropropadiene. // J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 1-5.

48. Dolbier W. R., Wicks G. E., Burkholder C. R. The Cycloadditions of Nitrones with Fluoroallene. // J. Org. Chem. 1997. - V. 87. - P. 2196-2201.

49. Dolbier W. R., Wicks G. E., Burkholder C. R. The regiochemistry and stereochemistry of 1,3-dipolar cycloadditions of 1-fluoro- and 1,1-difluroallene. // J Tetrahedron 1990. - V.46. - P. 7991-8004.

50. Dolbier W. R., Purvis G. D., Seabure M. J., Wicks G. E., Burkholder C. R. 1,3-Dipolar Cycloadditions to Difluoroallene. The regiochemistry of Diazoalkane Additions. //J. Org. Chem. 1987. -V. 49. - P. 1518-1522.

51. Dolbier W. R., Burkholder C. R. The thermal isomerizatuon of 2-fluoro-l-methylenecyclopropane. // Tetrahedron Jett. 1983. - V. 24. - P. 1217-1220.

52. Wedegaertner D. K., Kattak R. K., Harrison I., Cristie S. K. Aryl Azide-Allene Cycloaddition. The Contrasting Behavior of Two Simple Allenes: 1,2

53. Cyclononadiene and 1,2-Propadiene. // J. Org. Chem. 1991. - V. 56. - P. 44634467.

54. Bleiholder R. F., Shechter H. Addition of electronegatively substituted azides to allenes. //J. Am. Chem. Soc. 1968. -V. 90. - P. 2131-2137.

55. Mukai C., Kobayashi M., Kubota S., Takahashi Y., Kitagaki S. Construction of Azacycles Based on Endo-Mode Cyclization of Allenes. // J. Org. Chem. 2004. -V. 69.-P. 2128-2136.

56. Lopez C. S., Faza O. N., Feldman K. S., Lyer M. R., Hester D. K. Cyclization Cascade of Allenyl Azides: A Dual Mechanism. // J. Am. Chem. Soc. 2007. -V. 129.-P. 7638-7646.

57. Hoffmann R. W., Schaefer W. Tetramethoxyallen, II. 2+2-Cycloadditionen mit Tetramethoxyallen. // Chem. Ber. 1972. - 105. - S. 2437-2446.

58. Bruneau C. Electrophilic Activation and Cycloisomerization of Enynes: A New Route to Functional Cyclopropanes. // Angew. Chem., Int. Ed. 2005. - V. 44. -P. 2328-2334.

59. Echavarren A. M., Nevado C. Non-stabilized transition metal carbenes as intermediates in intramolecular reactions of alkynes with alkenes. // Chem. Soc. Rev. 2004. - V. 33. - P. 431-436.

60. Matsuda T., Kadowaki S., Goya T., Murakami M. A Direct Entry to Bicyclic Cyclobutenes via Platinum-Catalyzed Cycloisomerization of Allenynes. // Synlett -2006.-P. 575-578.

61. Zimmer R., Dinesh C. U., Nandanan E., Khan F. A. Palladium- catalyzed reactions of allenes. // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3067-3125.

62. Bates, R.; Satcharoen, V. Nucleophilic Transition Metal Based Cyclization of Allenes. // Chem. Soc. Rev. 2002. - V. 31. - P. 12-21.

63. Hashmi A. S. K., Schwarz L., Choi J.-H., Frost T. M. A New Gold-Catalyzed C—C Bond Formation. // Angew. Chem., Int. Ed. 2000. - V. 39. - P. 2285-2288.

64. Aurrecoenchea J.M., Perez E., Solay M. Synthesis of Trisubstituted Furans from Epoxypropargyl Esters by Sequential SmI2-Promoted Reduction— Elimination and Pd(II)-Catalyzed Cycloisomerization. // J. Org. Chem. 2001. -V. 66.-P. 564-569.

65. Krause N., Hoffmann-Roder A., Canisius J. From Amino Acids to Dihydrofurans: Functionalized Allenes in Modern Organic Synthesis. // Synthesis -2002.-P. 1759-1774.

66. Nedolya N. A., Schlyakhtina N. I., Zinov'eva V. P., Albanov A. I.; Brandsma. Synthesis and Ag+-catalyzed cyclization of 2,3-dienamides. // Tetrahedron Lett. -2002.-V. 43-P. 1569-1571.

67. Larock R. C., Tu C., Pace P. Synthesis of Medium-Ring Nitrogen Heterocycles via Palladium-Catalyzed Heteroannulation of 1,2-Dienes. // J. Org. Chem. 1998. -V. 63.-P. 6859-6866.

68. Shengming M, Wenzhong G. Tuning the Reaction Paths in Palladiums-Catalyzed Coupling-Cyclization Reaction of p-Amino Allenes with Organic Halides: A Substituent Switch. // J. Org. Lett. 2002. - V. 4. - P. 2989-2992

69. Beccalli E. M., Bernasconi A., Borsini E., Broggini G., Rigamonti M., Zecchi G. Tunable Pd-Catalyzed Cyclization of Indole-2-carboxylic Acid Allenamides:

70. Carboaminatiion vs Microwave-Assisted Hydroamination. // J. Org. Chem. 2010. -V. 75.-P. 6923-6932.

71. Jonasson C., Horvath A., Baeckvall J.-E. Intramolecular Palladium (II) -Cataliyzed 1,2 Addition to Allenes. // J. Am. Soc. - 2000. - V. 122. - P. 96009609.

72. Baeckvall J.-E., Jonasson C. // Palladium-Catalyzed 1,2-Oxidation of Allenes. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - P. 291-294.

73. Jonasson C., Karstens W. F. J., Hiemstra H., Baeckvall J.-E. Palladiums-Catalyzed Intramolecular 1,2-Oxidation of Allenes Involving Nitrogen Nucleophiles. // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41 - P. 1619-1622.

74. Jonasson C., Horvath A., Baeckvall J.-E. Intramolecular Palladiums-Catalyzed 1,2-Addition to Allenes. // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. - V. 9600-9607.

75. Alcaide В., Almendros P., Aragoncillo C., Redondo M. C. Carbonyl Allenylation / Free Radical Cyclization Sequence as a New Regio- and Stereocontrolled Access to Bi- and Tricyclic P-Lactams. // J. Org. Chem. 2007. -V. 72.-P. 1604-1608.

76. Trost В. M., Pinkerton А. В., Kremzow D. A Ruthenium-Catalyzed Pyrrolidine and Piperidine Synthesis. // J. Am. Chem. Soc. 2000. - Y. 122. - P. 1200712008.

77. Shibata Т., Kadowaki S., Takagi K. Chemo- and Regioselective Intramolecular Hydrosilylative Carbocyclization of Allenes. // Organometallics 2004. - V. 23. -P. 4116 - 4120.

78. Zhu R.-X., Zhang D.-J., Guo J.-X., Mu J.-L., Duan C.-G., Liu C.-B. Mechanism Study of the Gold-Catalyzed Cycloisomerization of a-Aminoallenes:

79. Oxidation State of Active Species and Influence of Counterion. 11 J. Phys. Chem-2010. V. 114. - P. 4689 - 4696.

80. Bates R. W., Dewey M. R. A Formal Synthesis of Swainsonine by Gold-Catalized Allene Cyclization. // Org. Lett. 2009. - V. 16. - P. 3706 - 3708.

81. Peng L., Zhang X., Ma J., Zhong Z., Wang J. 1,2-Sulfanyl Group Migration as a Driving Force: New Approach to Pyrroles by Reaction of Allenic Aldehydes with Amines. // Org. Lett. 2007. V. 9. - P. 1445-1448.

82. Binder J. T., Kirsch S. F. Synthesis of Highly Substituted Pyrroles via a Multimetal-Catalyzed Rearrangement-Condensation-Cyclization Domino Approach. // Org. Lett. 2006. - V 8. - P. 2151-2153.

83. Seregin I. V., Gevorgyan. V. Gold-Catalyzed 1,2-Migration of Silicon, Tin, and Germanium en Route to C-2 Substituted Fused Pyrrole-Containing Heterocycles. // J. Am. Chem. Soc. 2006. - V. 128. - P. 12050-12051.

84. Seregin I. V., Schammel A. W., Gevorgyan V. Two-Component Approach Toward Fully-Substituted N-Fused Pyrrole Ring. // Tetrahedron 2008. - V. 64. -P. 6876-6883.

85. L. Gao, S. Ye, Q. Ding, Z. Chen, J. Wu. An efficient approach to H-pyrazolo5,l-a.isoquinolines via a silver triflate-catalyzed reaction of N'-(2-alkynylbenzylidene)hydrazide with allenoate. // Tetrahedron 2012. - 68. - P. 2765-2769.

86. Eglinton G., Raphael R. A., Zabkiewicz J. A. Non-aromatic Products from the Base-catalysed Isomerisation of Octa-l,7-diyene. // J. Chem. Soc. 1969 - P. 469473.

87. Nicholas J., MacKay C., Wolfgang R. The Reactions of Thermal Carbon Atoms in Rare Gas-Ethylene Matrices. // J. Am. Chem. Soc. 1966 - V. 88 - P. 1610-1616

88. Pinho e Melo T. M. V. D., Cardoso A. L. et al. Contribution to the synthesis of chiral allenic esters. // Tetrahedron Lett. 2003 - V. 44 - P. 6409-6412

89. Lorthiois E., Marek I., Meyer C., Normant J. F. Intermolecular carbolithiation of silylated enynes. // Tetrahedron Lett. 1996 - V. 37 - P. 6689-6692.

90. Sydnes L. К. Alienes from cyclopropanes and their use in organic synthesis Recent Developments. // Chem. Rev. 2003. - V. 103 - P. 1133-1150.

91. Bettinger H. F., Schleyer P. v. R., Schreiner P. R., Schaefer H. F. III. Ring Opening of Substituted Cyclopropylidenes to Cyclic Alienes. // J. Org. Chem. -1997. V. 62. - № 26. - P. 9267-9275.

92. Галин Ф.З., Лакеев C.H., Толстиков Г.А., Искандарова В.Н., Давлетов Р.Г., Макаев Ф.З., Муллагалин И.З., Майданова И.О., Абдуллин М.Ф., Сахаутдинов И.М. Современный органический синтез. Ред. Д.Л. Рахманкулов М.: Химия, 2003, 516.

93. Сахаутдинов И.М., Тухватуллин O.P., Фатыхов A.A., Галин Ф.З. Синтез производных пиридазиндионов на основе ангидридов 2,3-пиридин- и 2,3-хинолиндикарбоновых кислот. // Журнал органической химии. 2010. - Т.46. - №5. - С.723-727.

94. Сахаутдинов И.М., Леонтьева H.A.*, Галин Ф.З., Вафина Г.Ф. Синтез производных пирролизидин- и индолизидиндиона на основе N-фталил-аспарагиновой кислоты. // Журнал органической химии. 2008. - Т. 44. -№ 7., с. 1020-1023.

95. Сахаутдинов И.М., Халиков И.Г., Галин Ф.З., Егоров В.А., Лакеев С.Н., Майданова И.О. Сравнительное исследование внутримолекулярной циклизации фталимидсодержащих у-илидов серы и фосфора. // Башкирский химический журнал. 2007. - Т. 14. - №2. - С. 1-4.

96. Галин Ф.З., Сахаутдинов И.М., Тухватуллин O.P. Синтез производного пирроло2,1-а.фталазин-2,6-диона из диоксофталазинсодержащего илида серы. // Изв. АН. Сер. Хим.- 2007.- № 11.- С. 2227-2229.

97. Гринштейн Дж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов. М.: Мир, 1965, 578 с.

98. Кустов Л.М., Васина Т.В., Ксенофонтов В.А. Ионные жидкости как каталитические среды. // Ж. Рос. Хим. Об-ва. Им. Д.И. Менделеева.-2004- т. XLVIII.-№6- С. 13-35.

99. Tamar L. Greaves, Calum J. Drummond. Protic Ionic Liquids: Properties and Applications. // Chem. Rev.- 2008.- V. 108. P.206-237.

100. Hough W. L., Rogers R. D. Ionic Liquids. Then and Now: From Solvents to Materials to Active Pharmaceutical Ingredients. // Bull. Chem. Soc. Jpn.-2007.-Vol. 80- №12.- P. 2262-2269.

101. Martins A.P., Frizzo C.P., Moreira D.N., Zanatta N. , Bonacorso H.G. Ionic liquids in heterocyclic synthesis. // Chem. Rev.-2008.- V.108.- P. 2015-2050.

102. Артемов A.B., Ярош E.B. Ионные жидкости: новая реакционная среда для каталитических процессов. // Катализ в промышленности.-2004.-№4.- С. 24-25.

103. Boulare V. L., Gree R. Wittig reactions in the ionic solvent bmim.[BF4]. // Chem. Commun.-2000.- P. 2195-2196.

104. Кузнецов Д.В., Раев B.A., Куранов Г.JI., Арапов О.В., Костиков P.P. Применение микроволнового излучения в синтезе органических соединений. // ЖОрХ. 2005. - Т. 41. - С. 1757-1787.

105. Шахмаев Р.Н., Чанышева А.Р., Ишбаева А.У., Вершинин С.С., Зорин В.В. Интенсификация реакций арилирования активированных олефинов 4-бромацетофеноном с использованием микроволнового излучения. // ЖОрХ. -2010.-Т. 46.-С. 459-460.

106. Aitken R.A., Cooper H.R., Mehrotra A.P. Flash vacuum pirolysis of stabilized phosphorus ylides. Part 7. Cyclisation of amino acid derived a-phthalimidoacyl ylides to give pyrroloisoindolediones. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1996. -P. 475-483.

107. Гудима А.П. Синтез и исследование оптически активных веществ из а-пинена. Дис. докт. хим. наук. Кишинев: Институт химии Академии наук Молдовы. - 2008.

108. Buckingham J., Baggaley K.H., Roberts A.D., Szabo L.F. Dictionary of Alkaloids. Boca Raton London New York, 2010.

109. Dembitsky V.M. Bioactive cyclobutane-containing alkaloids. // J. Nat. Med. -2008. -V. 62.-P. 1-33.

110. Krause N., Stephen A., Hashmi K. Modern Allene Chemistry. WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2004.

111. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффальтер К. Определение строения органических соединений. Таблица спектральных данных, пер. с англ. к.х.н. Б.Н. Тарасевича, М.: Мир, 2006.

112. Elguero J., Goya P., Jagerovic N. et al. In:Targets in Heterocyclic Systems. / Eds. O. A. Attanasi, Spinelli D.- Roma 2002. -. P. 52-98.

113. Bekhit A.A., Ashour H.M., Guemei A.A. Novel pyrazole derivatives as potential promising anti-inflammatory antimicrobial agents. // Arch. Pharm. -2005.-V. 338.-P.167-174.

114. R.H. Wiley. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissburger, Ed.; Wiley-Interscience: New York, 1964.

115. Самаркина А.Б. Катализируемое основаниями Льюиса 1,3-диполярное циклоприсоединение диазосоединений к С=С связи. Теоретическое изучение. Дис. канд. хим. наук. Уфа: УРАН ИОХ УНЦ РАН. 2010.

116. Ложкин С.С. Катализируемый основаниями Льюиса синтез пиразолинов и их превращения. Дис. канд. хим. Наук. Уфа: УРАН ИОХ УНЦ РАН. -2010.

117. Allen F. Н., Kennard О., Watson D. G., Brammer L., Orpen A. G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1987 - 2- S1-19

118. Костиков P.P., Хлебников А.Ф., Беспалов В.Я. Теория простейших карбеновых реакций. // Журн. ВХО.- 1979. Т. 24, № 5. - С. 438-445

119. Нефедов О.М., Иоффе А.И., Менчиков Л.Г. Химия карбенов. М.: Химия, 1990.-304 с

120. Hoeben F.J.M., Jonkheijm P., Meijer E.W., Schenning A.P.H.J. About Supramolecular Assemblies of p-Conjugated Systems. // Chemical Reviews. -2005.-V. 105.-P. 1491-1546.

121. Praveen V.K., Babu S.S., Vijayakumar Ch., Varghese R., Ajayaghosh A. Helical Supramolecular Architectures of Self-Assembled Linear p-Systems. // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 2008. - V. 81 - №. 10. - P. 1196-1211.

122. Лицензионное соглашение от 23.11.2007 на использование программного продукта ЭВМ PASS (№2006613275 от 15.09.2006). Лицензиар Поройков В.В. Лицензиат - ИОХ УНЦ РАН.

123. Dupont J., Consorti C.S., Saurez P.A.Z., de Souza R.F. Preparation of 1-butyl-3-methylimidazolium-based room temperature ionic liquids. // Organic Synthesys. 2002. - V. 79. - P. 236-241.

124. А. Джонсон. Химия илидов. Пер. с англ. М., Мир, 1969, A. W. Johnson, «Ylid Chemistry», Academic, New York, 1966.

125. SMART and SAINT, Release 5.0, Area Detector control and Integration Software, Bruker AXS, Analytical X-Ray Instruments, Madison, Wisconsin, USA, 1998.

126. Sheldrick G.MSADABS: A Program for Exploiting the Redundancy of Area-detector X-Ray Data, University of Gottingen, Germany, 1999.

127. Sheldrick G.M. SHELXTL-97 Program for Solution and Refinement of Crystal Structure, Bruker AXS Inc. Madison, WI-53719, USA, 1997.