Синтез комплексных соединений, солей органических оснований и получение наноразмерных частиц на основе полидентатных органических лигандов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

На правах рукописи

£ш

СИРОТА АННА ВАЛЕРЬЕВНА

Синтез комплексных соединений, солей органических оснований и получение наноразмерных частиц на основе полидентатных органических лигандов

02.00.01 - неорганическая химия 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Краснодар - 2004

Работа выполнена на кафедре органической химии Кубанского государственного университета

Научный руководитель: доктор химических наук, прфессор

Буиклиский Виталий Дмитриевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Крапивин Геннадий Дмитриевич

кандидат химических наук, доцент Буков Николай Николаевич

Ведущая организация: Ростовский государственный университет

Защита состоится 2 ноября 2004 г. в 14.00 в ауд. 231 на заседании диссертационного совета Д 212.101.10 в Кубанском государственном университете по адресу: ул. Ставропольская, 149, КубГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Кубанского государственного университета: 350040, Краснодар, ул. Ставропольская, 149.

Автореферат разослан № сентября 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, доцент

Киселева Н.В.

-пемз

Общая .характеристика работы

Актуальность темы. Методы синтеза изолированных наноструктур непрерывно развиваются и совершенствуются. Проводится наномасштабный молекулярный дизайн полимеров, включая синтез сложных блок-сополимеров. Несмотря на все эти достижения в области создания изолированных наноструктур, изучение направленной самосборки этих структур в более сложные и объемные объекты еще только начинается. Кроме того, регулируемое создание наноструктур должно привести к созданию новых биосовместимых материалов, чья структура и свойства определяются в наномасштабе. Искусственные неорганические и органические наноматериалы могут вводиться в клетки, использоваться для диагностики и применяться в качестве их активных компонентов.

Нестабильность, нерастворимость в воде, трудность проникновения внутрь клетки многих лекарственных препаратов, используемых в терапевтических целях, существенно затрудняет их применение. Медицинская ценность подобных препаратов может быть повышена путем введения их в носители, которые были бы совместимы с биологическими структурами. Такие частицы могут проходить через капилляры и вводиться при помощи обычных инъекций.

Нанотехнологии повысят эффективность направленной доставки препарата в нужные органы и ткани благодаря уменьшению размеров используемых препаратов и разработке новых «направляющих лигандов», которые эффективно связываются с ними.

Получение биологически активных веществ в виде однородных по размеру наночастиц, которые не образуют агрегатов в растворе, остается сложной технологической задачей, для решения которой необходимы фундаментальные и прикладные исследования.

Цель работы. Направленный синтез биологически активных координационных и органических соединений с полидентатными органическими лиган-дами и получение наноразмерных частиц (НРЧ) на их основе.

В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Синтез и изучение олигомеров и соолигомеров акриловой кислоты (АК) и акриламида (АА) с заданными свойствами (молекулярной массой, равной 5000-7000, с определенным соотношением мономерных звеньев АК и АА 67:33, 50:50, 33:67).

2. Синтез и изучение координационных соединений меди и серебра с полидентатными органическими лигандами, синтезированными на основе АК и

3. Исследование полученных систем методами химического анализа, ИК- и электронной абсорбционной спектроскопии.

4. Получение НРЧ серебра на основе полидентатных органических сооли-гомерных лигандов.

5. Изучение условий существования и распада НРЧ серебра в полученных системах различными физико-химическими методами.

АА.

} -

6. Синтез биологически активных аммониевых солей производных пара-аминобензойной и аминоуксусной кислот, обладающих пролонгированным ме-стноанестезиругощим действием на основе олигомерных матриц.

Научная новизна. 1) Синтезированы биологически активные комплексные соединения серебра и меди на основе полидентатных органических лиган-дов при различных соотношениях АК и АА. 2) На их основе получены системы, содержащие 11РЧ серебра, в виде растворов и твердых фаз. 3) Доказана их биологическая активность. 4) Установлена возможность образования в растворе НРЧ серебра в форме стержней, призм и сфер, определены условия их существования и установлены причины распада. 5) Осуществлен синтез аммониевых солей производных парааминобензойной и аминоуксусной кислот на основе олигомерных матриц, обладающих пролонгированным местноанестезирующим эффектом.

Практическая значимость. 1) Синтезированные на основе известных местноанестезирующих веществ комплексные соединения могут найти применение в медицине при использовании в качестве местных анестетиков прологи-рованного действия. 2) Полученные комплексные соединения меди, возможно, найдут применение в ветеринарии как антимикозное средство. 3) Координационные соединения серебра, а также полученные нами более устойчивые системы НРЧ серебра уже применяются в ветеринарии как антимикробные вещества для лечения маститов и эндометритов у коров. 4) Полученные результаты диссертационной работы могут быть использованы при чтении лекций и проведении семинарских занятий по химии координационных соединений в КубГУ и в других вузах.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались на: VI Молодежной научной школе-конференции по органической химии, (2002, г. Екатеринбург); Научно-практической конференции "Медицина будущего", (12-15 октября 2002 г. Краснодар - Сочи); XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, (17-23 сентября, 2003, г. Казань); II Международной молодежной конференции - школы по синтезу и строению супра-молекулярных соединений, (26 сентября - 1 октября, 2004, г. Туапсе).

Публикации. По результатам работы имеется 10 печатных работ, из которых 1 патент, 3 статьи, б тезисов докладов.

Структура и объем диссертационной работы. Диссертационная работа изложена на 111 страницах машинописного текста и включает следующие Разделы: введение, обзор литературы, экспериментальную часть, обсуждение полученных результатов, выводы и список используемой литературы.

Работа иллюстрирована 10 таблицами и 5 рисунками. Библиография включает 100 источников, в том числе и зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель, задачи исследования и представлена общая структура работы.

В первой главе проанализированы работы, посвященные использованию полимерных матриц для синтеза комплексных соединений, НРЧ, а также для получения производных аммониевых солей на их основе.

Во второй главе описаны методы и методики, использованные для исследования.

В третьей главе представлено обсуждение полученных результатов.

Синтез полидентатых органических лигандов на основе акриловой кислоты и акриламида

Для синтеза полиакриловой кислоты (ПАК) по схеме (1) ^ 80-85 "С, 24 ч

НО'

Нг02

НО

OJ

(1)

где П (число звеньев) - 80 ± 10.

были использованы исходные образць! водных растворов, содержащие 1,5,10 и 40 % мономерной кислоты. Данный диапазон концентраций исходного мономера позволил синтезировать смесь олигомеров с различной вязкостью, из числа которых выбран наиболее оптимальный по вязкостным характеристикам олигомер с концентрацией 5% мономера ([т)]хар==0,21). Для получения ПАК с заданной молекулярной массой (5000 - 7000) использовался пероксид водорода (30 %) в качестве инициатора реакции, который распадается на радикалы под действием света и тепла, инициируя рост цепи.

Для получения полиакриламида (ПАА) по схеме (2) также был проведен синтез с концентрацией мономера 5%:

=1 80-85 С, 30 ч

" я

НА

(2)

где П (число звеньев) = 80 ± 10.

Были получены растворы олигомеров с двумя различными диапазонами молекулярных масс: 5000-7000 (ПАК 1) и 14000-17000 (ПАК 2). Молекулярные массы определялись вискозиметрически (Табл. 1).

Известно, что водорастворимые синтетические акрилатные полимеры с молекулярной массой до 8000 обладают менее выраженным токсическим действием на организм, так как биодеструкция таких олигомеров происходит быстрее чем полимеров с большими молекулярными массами, что облегчает выведение их из организма. Исходя из этого для дальнейшего синтеза были выбраны олигомеры с диапазоном молекулярных масс от 5000 до 7000.

С целью расширения ряда лигандов, которые могут быть использованы для связывания металлов, нами была проведена соолигомеризация АК с АА.

Процесс соолигомеризации проводили по схеме (3):

'нсЛ-Л

80-85 °С

Н^Г

нсЛ

н,

Соолигомеризацшо проводили в таких же условиях, что и гомоолигоме-ризацшо: в атмосфере аргона, при перемешивании и с добавлением инициатора (30% перекись водорода) одноразово в начале реакции. Суммарная концентрация мономеров в исходном водном растворе при реакции во всех опытах составляла 5 %. В этих условиях были проведены три серии синтезов с различными соотношениями мономеров в водных растворах (начальное мольное соотношение мономеров А1С и АА составляло 33:67, 50:50 и 67:33). Характеристики полученных образцов приведены в таблице 1.

Таблица 1 - Свойства синтезированных полидентатных лигандов

№ Мономеры Исходное соотношение мономеров, (%) Характеристическая вязкость, (м3/кг), ± Д 0,01 Выход (по массе сухого остатка), (%), + Д 0,1

I АК — 0,21 98,8

II АК-АА 33:67 0,35 99,0

Ш АК-АА 50:50 0,24 99,4

IV АК-АА 67:33 0,25 98,7

Из данных, приведенных в таблице 1, следует, что в предложенных условиях синтеза значения характеристической вязкости растворов олигомеров имеют тот же порядок, что и значение этой величины для ПАК, синтезированной в подобных условиях. Обнаружено, что синтезированные органические олигомерные лиганды способны образовывать пленки при испарении раствора на подложке.

Рисунок 1 - Кинетика расходования мономеров при соолигомеризации

б

Методом капиллярного электрофореза получены зависимости концентрации сомономеров в смеси от времени реакции. Установлено, что исходные мономеры вступают в реакцию соолигомеризации с высоким выходом, который достигает 99,95% по акриловой кислоте (1) и 99,98% по акриламиду (2) от теоретически возможного (Рис. 1).

Изучение кинетики расходования мономеров АК и АА при малых степенях конверсии позволили рассчитать значения констант соолигомеризации по методу Майо-Льюиса, которые составили для АК (г]=0,85) и АА (Г2=0,б5), что указывает на статистический характер образующейся сополимерной цепи. М = М(о)! / мда - соотношение сомономеров в исходной смеси

где М(о)1 - [моль/л] - концентрация акриламида в исходной смеси где мда - [моль/л] - концентрация акриловой кислоты в исходной смеси

Р - (М(0)1 - М1)/(м(0)2 - мг) - мольное соотношение мономерных звеньев в сооли-гомере

г2=г,(М2/Р) + [М/Р-М]

где Г1 и г2 - константы соолигомеризации соответственно акриловой кислоты и акриламида

Рисунок 2 - Графическое определение констант соолигомеризации Г] и Гг, где 1, 2,3 - прямые полученные при соотношениях АК:АА соответственно 33:67,

50:50,67:33.

При малых степенях конверсии соолигомер обогащен звеньями АК по сравнению с исходной смесью. Однако, обе константы соолигомеризации находятся в пределах от нуля до единицы, что позволяет сделать вывод о статистической микроструктуре образующегося соолигомера с тенденцией к чередованию звеньев.

Водные растворы синтезированных олигомерных лигандов использовались для получения комплексных соединений биологически активных веществ, содержащих ионы серебра, меди, а также некоторые органические вещества, которые используются в медицине как местные анестетики (лидокаин, триме-каин, новокаин).

Синтез комплексных соединений серебра с полидеитатными олигомерными лигандами и получение НРЧ серебра на их основе

Для достижения поставленной задачи были поставлены три серии экспериментов, в которых в растворы, содержащие соолигомер при соотношениях АК:АА, равных 33:67, 50:50 и 67:33, вводился влажный свежеосажденный оксид серебра. Проведенный поиск по подбору условий реакции показал, что оптимальными являются условия при нагревании (до 80-85°С) и перемешивании в течении 4 часов. Малорастворимый в воде оксид серебра (0,0013% при 20°С) в присутствии соолигомера растворяется, что позволяет однозначно установить наличие взаимодействия серебро-лиганд. При выпаривании из полученных растворов образуются хрупкие бесцветные пленки, которые использовались для дальнейших исследований.

Определение содержания серебра в полученных растворах проводили с помощью атомно-абсорбционного спектрофотометра AAS - 3 с коррекцией неселективного поглощения (дейтериевая лампа) и блок электротермической ато-мизации ЕА-3 (Карл Цейс, Германия) (Табл. 2).

Таблица 2 - Данные атомно-абсорбционного анализа координационных соединений серебра (I) с полидентатными органическими лигандами

Ks Комплексные соединения Содержание Ag+, (г/л) (эксперимент.) Количество сомоно-мерных звеньев на один ион металла Температура разложения (сух. в-ва), °С

1 К-с стат-сополи (АК/АА) (33:67) с серебром 3,0 2,50:1 173-175

2 К-с стат-сополи (АК/АА) (50:50) с серебром 3,1 2,40:1 170-168

3 К-с стат-сополи (АК/АА) (67:33) с серебром 2,7 2,76:1 168-171

Из анализа ИК-спектров синтезированных олигомерных полидентатных лигандов на основе АК и АА можно сделать вывод, что в спектрах не координированных олигомеров присутствуют неионизированные карбоксильные и амидные группы. Так, в спектрах олигомеров при различных соотношениях мономеров наблюдаются полосы в области 1720 см"1, соответствующую валентным колебаниям С=0 карбонила карбоксильных групп. Аналогичная полоса поглощения и (с=о> амидных групп наблюдается при 1670 - 1652 см"1.

Для амидной группы наблюдаются следующие полосы поглощения: валентные асимметричные и^ (№2) в области 3365 см"1, валентные симметрич-

ные us (NH2), наблюдающиеся при 3210 - 3205 см"1, деформационные колебания 5 (NH2), которые накладываются на валентные колебания связи С=0 амидной группы, а также валентные колебания C-N (1400 см*1) и внеплоскостные деформационные колебания 8 (NH2)- В ИК-спектрах олигомеров наблюдается валентные асимметричные и симметричные колебания С-Н (2936 и 2860 см"' соответственно).

Таблица 3 - Данные ИК-спектроскопии полидентатных органических лигандов и комплексных соединений серебра (I) на их основе

Отнесение Стат-сополи (AK/AA) (33:67) K-c стат-сополи (AK/AA) (33:67) с Ag" Стат-сополи (АК/АА) (50:50) К-с Стат-сополи (АК/АА) (50:50) с Ag+ Стат-сополи (АК/АА) (67:33) К-с Стат-сополи (АК/АА) (67:33) с Ag+

и (О-Н) 3440 с.ш. 3400 С.Ш. 3440 с.ш. 3400 с.ш. 3440 с.ш. 3400 с.ш.

UasCNHj) 3364 c. 3350 c. 3365 с. 3354 с. 3367 с. 3352 с.

US(NH2) 3208 c. 3200 c. 3205 с. 3200 с. 3210 с. 3200 с.

1>«(СНЙ 2936 cp. 2936 cp. 2936 ср. 2936 ср. 2936 ср. 2936 ср.

и s (СН2) 2860 cp. 2860 cp. 2860 ср. 2860 ср. 2860 ср. 2860 ср.

v (C=0 карбоксил) 1718 c. 1720 пл. 1718 с. 1720 пл. 1718 с. 1720 пл.

5(NH2) + и (C=0 амидн.) 1657 c. 1670 с. 1652 с. 1668 с. 1650 с. 1670 с.

■D * (COO*) - 1558 с. - 1556 с. - 1557 с.

6(CH2) 1450 cp. 1450cp. 1450ср. 1450ср. 1450ср. 1450ср.

и (C-N) 1400 cp. - 1400 ср. - 1400 ср^ -

v s (COO") + V (C-N) - 1401 ср. - 1402 ср. - 1404 ср.

p(NH2) 1286 cp. 1321 ср. 1290 ср. 1324 ср. 1237 ср. 1328 ср.

В ИК-спектрах комплексных соединений серебра с органическими оли-гомерными лигандами наблюдаются закономерные изменения по сравнению со спектрами не координированных лигандов. Так, понижение частоты валентных асимметричных колебаний И-Н на 11-17 см'1 и валентных симметричных колебаний на 5-10 см"1, повышение частоты деформационных колебаний 8 (МН2) на 13-20 см'1, а внеплоскостных деформационных колебаний 5 (№1г) на 34-40 см*1, что свидетельствует о координации амидных групп с ионами серебра.

Большинство карбоксильных групп в комплексных соединениях ионизированы. На это указывает наличие интенсивных полос поглощения в спектрах всех комплексов в области 1572 - 1556 см"1, которые соответствуют валентным асимметричным колебаниям ионизированной карбоксильной группы. Наблюдается также увеличение интенсивности полосы в области 1408-1400 см"1 по сравнению с не коордированными лигандами, связанное с тем, что на полосу поглощения валентных колебаний связи С-Ы накладывается полоса поглощения валентных симметричных колебаний анионной формы карбоксильной группы.

Из вышесказанного можно сделать вывод о том, что в результате взаимодействия поликислоты с ионами серебра происходит замещение протонов карбоксильных групп на ионы серебра. Однако, в спектрах комплексных соединений в области 1720 см"' наблюдается плечо, что говорит о наличии неионизированных карбоксильных групп.

В спектрах всех комплексных соединений наблюдаемую широкую интенсивную полосу при 3400 см"1 можно отнести к валентным колебаниям О-Н колебаниям связанной воды (Табл. 3).

Данные элементного анализа комплексных соединений серебра на основе органических олигомерных лигандов представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Данные элементного анализа комплексных соединений серебра (I) на основе полидентатных лигандов АК-АА

Соединение С,% Н, % И, % А&%

найд. (Д±1%) расчет. найд. (А±2%) расчет. найд. (Д±1%) расчет. найд. (Д+1%) расчет.

К-с стат-сополи (АК/АА) (33:67) с к% 31,3 31,4 4,2 3,9 5,9 6,0 37,2 37,6

К-с стат-сополи (АК/АА) (50:50) с Ай+ 30,1 30,9 4,0 3,8 5,1 5,3 38,4 38,7

К-с стат-сополи (АК/АА) (67:33) с Ай+ 32,7 32,5 4,2 4,0 6,1 6,3 35,1 35,5

В процессе комплексообразования отмечали изменение рН раствора. В начале реакции рН раствора лиганда составляет 4,6. В конце реакции рН раствора составляет 6,8.

При облучении полученного раствора не фильтрованным светом лампы ПРТ 400 наблюдали изменение окраски раствора от бесцветного до синего.

Обнаружено, что растворы НРЧ серебра, стабилизированных данной по-лидентатной матрицей, имеют рН, близкий к нейтральному, а именно, 6,8. Полученные системы чувствительны к изменению рН среды, при уменьшении которого наблюдается последовательный переход окраски растворов от синего к желтому. Известно, что рН раствора влияет на конформацию макромолекул лиганда. Так, при рН, близком к нейтральному, молекулы имеют более скрученную форму, но при подкислении образуются одноименно заряженные группы атомов, возникает их взаимное отталкивание и структура лиганда приобретает развернутую форму. Из общей картины электронных спектров (Рис. 3) видно,

что при понижении рН раствора спектры растворов НРЧ серебра пересекаются в изобестической точке. Из полученных данных можно сделать вывод о присутствии в растворе двух форм НРЧ: призмоидов и сфероидов. Причем при изменении рН раствора в диапазоне от 6,8 до 5,0 происходит разрушение больших по размеру частиц, имеющих форму призмы, и образование меньших по размеру и обладающих большей симметрией сферических частиц, которые сильно поглощают в коротковолновой области.

Т, 100%

Рисунок 3 - Электронные спектры растворов стабилизированных олигомером НРЧ серебра при уменьшении рН раствора

При подкислении соляной кислотой до рН 5,0 раствор приобретает желтую окраску, наблюдается опалесценция. Явление светорассеяния наблюдается из-за взаимодействия ионов серебра, иммобилизованных на олигомере, с хлорид-ионами, концентрация которых в растворе увеличивается. В результате происходит образование кристаллов хлорида серебра, которые затем выпадают в виде белого мелкокристаллического осадка.

Увеличение рН исходного раствора до рН=8,7 не приводит к изменению электронного спектра, что можно объяснить устойчивостью полученной системы в диапазоне рН 6,8 - 8,7. Из вышесказанного можно сделать вывод, что при подщелачивании раствора до рН~9 соотношение концентраций призмоидных и сфероидиых частиц остается одинаковым.

Однако при последовательном уменьшении рН картина спектра изменяется по сравнению со спектрами, полученными при подкислении без предварительного подщелачивания. Установлено, что в растворе, в котором проводили предварительное подщелачивание, разрушение наноразмерных частиц происходит при более высоких значениях рН относительно раствора, где не проводили предварительного повышения рН.

Обнаружено, что полное разрушение частиц серебра в растворе без предварительного подщелачивания происходит при рН 5,0 (при этом значении рН исчезает полоса поглощения при 640 нм, раствор начинает опалесцировать). Из анализа спектров растворов, полученных с предварительным подщелачиванием до рН>8, сделано заключение, что полное разрушение наноразмерных частиц происходит уже при рН 6,4. Этот факт можно объяснить ослаблением связи олигомера с НРЧ серебра при изменении конформации матрицы, что вызывает быстрое разрушение НРЧ серебра.

Установлено, что на образующуюся в процессе облучения окраску влияет также и концентрация соолигомерного лиганда в растворе. Это объясняется изменением конформации макромолекул при изменении концентрации олигомер-ных лигандов и ионов серебра, что способствует образованию частиц серебра различных форм и размеров. Как видно из рисунка 4, фотолиз приводит к появлению в спектрах 0,5,1,5 и 2 % растворов полимериммобилизованных НРЧ серебра полосы поглощения в области 515 (1), 520 и 625 (2) и 645 (3) нм.

Т, 100%

/

4*00 5Й6 ббо Ш X, нм Рисунок 4 - Электронные спектры поглощения водного раствора НРЧ серебра на органическом олигомерном лиганде на основе АК-АА (50:50) с концентрацией лиганда 0,5,1,5 и 2,0 % (кривые 1,2,3 соответственно)

В соответствии с имеющимися в литературе данными, полосу с максимумом в области более 450 нм можно отнести к комплексам кластеров серебра с полиакрилат-анионом. Наличие длинноволновых полос поглощения (600700 нм) может быть обусловлено как агрегацией малых частиц, так и образова-

нием больших сферических или эллипсоидальных частиц, связанных с олиго-мерным лигандом. Увеличение концентрации олигомера в растворе приводит к сдвигу длинноволновой полосы в красную область, причем положение коротковолновой полосы практически не меняется. Известно, что подобные изменения в спектрах поглощения обусловлены ростом эллипсоидальных или стержневых частиц, объем которых близок к объему эквивалентной им сфере с диаметром более 60 нм. На основании вышесказанного сделан вывод о том, что синтезированные системы представляют собой стабилизированные полиден-татным лигандом НРЧ серебра. Обнаружено, что в зависимости от суммарной концентрации в растворе лиганда и серебра меняется размер и форма НРЧ серебра, формирующихся в водных растворах при фотохимическом восстановлении ионов серебра.

Как показали исследования, изменение концентрации тех или иных атомов или групп атомов в лиганде приводит к изменению размеров и (или) формы наночастиц, что подтверждается переменой окраски раствора.

Синтез комплексов меди с полидентатными лигандами на основе АК и АА

В ходе исследований особенностей координации ионов металлов с водорастворимыми полидентатными органическими лигандами на основе АК и АА изучено их взаимодействие с гидроксидом меди (II). Выбор переходного металла не случаен, так как известно, что медь в ионном виде обладает антимикоз-ным действием.

Получение координационных соединений осуществляли путем введения 2-3 кратного избытка свежеосажденного, влажного гидроксида меди (II) в водный раствор, содержащий 0,5 % олигомерного лиганда при различных соотно-шентиях АК и АА. Реакцию проводили в течении 48 часов при температуре 4050 °С и постоянном перемешивании. Затем избыточный гидроксид меди (II) отфильтровывался.

Получаемые таким образом комплексы меди с полидентатными лигандами АК - АА, представляют собой прозрачные жидкости с зелено-голубой окраской. Испарение этих растворов приводит к образованию интенсивно окрашенных прозрачных пленок, сохраняющих способность к последующим растворениям в воде. Полученные вещества анализировались на содержание ионов меди с помощью атомно-абсорбционного анализа (Табл. 4).

'Даже трехкратное переосаждение комплексов из концентрированного водного раствора в диоксан не изменяет содержание меди в веществе, что является подтверждением координации ионов меди лигандом. Из вышесказанного можно сделать вывод, что синтезированные вещества являются индивидуальными соединениями.

Таблица 4 - Данные атомно-абсорбционного анализа комплексов меди с полиденгатными лигандами

№ Соединение Содержание Си/+, (г/л) (эксперимент.) Количество сомоно-мерных звеньев на один ион металла Температура разложения (сух. в-ва), °С

1. К-с сгат-сополи (АК/АА) (33:67) Си2+ 0,3 13,8:1 135-138

2. К-с стат-сополи (АК/АА) (50:50) Си2+ 1,2 3,6:1 136-139

3. К-с стат-сополи (АК/АА) (67:33) Си2+ 1,1 4,0:1 133-136

Таблица 5 - Данные ИК-спектроскопии

Стат- К-с стат- Стат- К-с стат- Стат- К-с Стат-

Отнесение сополи сополи С0П0ЛИ сополи сополи сополи

(АК/АА) (33:67) (АК/АА) (33:67) Си (АК/АА) (50:50) (АК/АА) (50:50) Си (АК/АА) (67:33) (АК/АА) (67:33) Си

D (О-Н) 3440 с.ш. 3400 с.ш. 3440 с.ш. 3400 с.ш. 3440 с.ш. 3400 с.ш.

UasOffib) 3364 с. 3344 с. 3365 с. 3340 с. 3367 с. 3348 с.

US(NH2) 3208 с. 3200 с. 3205 с. 3200 с. 3210 с. 3200 с.

и ш (СН2) 2936 ср. 2936 ср. 2936 ср. 2936 ср. 2936 ср. 2936 ср.

г>5(СН2) 2860 ср. 2860 ср. 2860 ср. 2860 ср. 2860 ср. 2860 ср.

г) (С=0 карбоксил) 1718 с. 1720 пл. 1718 с. 1720 пл. 1718 с. 1720 пл.

8(NH2) + и (С=0 1657 с. 1665 с. 1652 с. 1665 с. 1650 с. 1665 с.

амидн.)

V as (COO") - 1572 с. - 1565 с. - 1570 с.

5 (СН2) 1450 ср. 1450ср. 1450ср. 1450ср. 1450ср. 1450ср.

и (C-N) 1400 ср. - 1400 ср. - 1400 ср. -

Ds(COO") + г) (C-N) - 1406 ср. - 1408 ср. - 1409 ср.

p(NH2) 1286 ср. 1325 ср. 1290 ср. 1335 ср. 1237 ср. 1337 ср.

В ИК спектрах полученных комплексных соединений меди наблюдаются закономерные изменения по сравнению со спектрами лигандов: наблюдается понижение частоты валентных асимметричных колебаний ЫН2 на 20-25 см'1 и валентных симметричных колебаний на 5-10 см"1; повышение частоты деформационных колебаний 5 (ИНг) на 8-15 см"1, а внегаюскостных деформационных

колебаний NH2 на 40-47 см"1. Из анализа спектров можно сделать вывод о координации амидных групп с ионами меди.

Большинство карбоксильных групп в комплексных соединениях ионизированы вследствие замещения протонов карбоксильных групп на ионы меди. Об этом можно судить по наличию интенсивных полос поглощения в спектрах всех комплексов в области 1572-1576 см"1, которые соответствуют валентным асимметричным колебаниям ионизированной карбоксильной группы. Полоса поглощения валентных симметричных колебаний анионной формы карбоксильной группы накладывается на валентные колебания связи C-N в области 1409-1406 см"1. Из вышесказанного можно сделать вывод о координации иона меди с карбоксильной группой. Данные ИК спектров представлены в таблице 5.

Предположение о тетраэдрическом строении комплекса представляется наиболее вероятным, так как при образовании комплекса от лиганда участвуют как карбоксилат анионы -СОО" так и амидные группы.

Синтез аммониевых солей производных парааминобензойной и аминоуксусной кислот

Метод синтеза, использующийся нами для получения комплексных соединений соолигомерных матриц с ионами серебра и меди также можно использовать для получения комплексных соединений соолигомерных матриц с органическими веществами. В качестве таковых нами были выбраны аммониевые соли производных параамннобензойной и аминоуксусной кислот, которые используются в медицине в качестве местных анестетиков.

Для этого выбрали следующий набор местноанестезирующих веществ: а-диэтиламино-2,б-диметилацетиленида гидрохлорид (лидокаин), а-диэтиламино-2,4,6-триметилацетанилида гидрохлорид (тримекаин), диметиламиноэтилового эфира иара-аминобензойной кислоты гидрохлорид (новокаин).

Перед проведением синтеза к полученному основанию местного анестетика прибавлялось эквимолярное количество 5 % раствора олигомерной кислоты. Полученную смесь нагревали на водяной бане при температуре 80-85°С в течении 4-5 часов при перемешивании.

Синтезированные соединения предположительно имеет следующую структуру:

полиакрилат лидокаина (ПАЛ)

Полиакрилат лидокаина (ПАЛ) и полиакрилат тримекаина (ПАТ) представляют собой белые аморфные порошки, а полиакрилат новокаина (ПАН) представляет собой аморфный порошок светло-желтого цвета. Состав и строе-

ние полученных веществ установлены на основании данных элементного анализа (таблица б) и ИК спектров.

"О^с

ин

о

где П (число звеньев) - 80 ± 10. Полиакрилат тримекаина (ПАТ)

где П (число звеньев) = 80 ± 10.

Полиакрилат новокаина (ПАН).

си

о

-ын;

где П (число звеньев) - 80 ± 10.

Стат-сополи (акриловая кислота/акриламид) (50:50) новокаина.

где П (ЧИСЛО звеньев) - 80 ± 10.

Стат-сополи (акриловая кислота/акриламид) (50:50) лидокаина.

Состав синтезированных веществ определен с помощью данных элементного анализа (Табл.б).

В ИК спектре полученного ПАЛ наблюдается появление полосы поглощения при 1560 см"1 относительно ПАК, что свидетельствует о присутствии карбоксильной группы в виде карбоксилат-аниона. Смещения полос поглощения конечного продукта реакции по отношению к исходным веществам не происходит. Следовательно, в полученном веществе можно предположить наличие только ионного связывания между полианионом акриловой кислоты и катионом лидокаина.

Такая же форма связывания наблюдается и для других полученных веществ - полиакрилата тримекаина (ПАТ), пола!филата новокаина (ПАН), стат-сополи (акриловая кислота/акриламид) (50:50) лидокаина и стат-сополи (акриловая кислота/акриламид) (50:50) новокаина.

Подвижность катионов лидокаина, тримекаина и новокаина, связанных с полианионом, повидимому, значительно меньше в сравнении с таковой для

гидрохлоридов этих веществ, что, очевидно, и обуславливает пролонгирование действия местного анестетика.

Таблица 6 - Состав синтезированных производных аминоуксусной и парааминобензойной кислот на олигомерных матрицах по данным элементного

анализа

Вещество С,% Н,% N. %

найд. (Д±1%) расчет. найд. (Д±2%) расчет. найд. (Д±1%) расчет.

ПАЛ (С„Н2бН20з)„ 66,5 66,7 8,7 8,5 8,7 9Д

ПАТ (С,8Н29М203)п 67,5 67,3 9,1 9,0 8,6 8,8

ПАН (СкймКзОЛ 62,1 62,3 7,5 7,8 8,8 9,1

ПАК-ПАА (50:50) л идо- каина (С2оНз,Нз04)п 63,5 63,6 8,0 8,2 10,8 11,1

ПАК-ПАА (50:50) новокаина (С|9Н29Ыз04)„ 60,0 60,1 7,9 7,7 10,7 11,1

В Краснодарском краевом научно-исследовательском медицинском центре под руководством член-корреспондента РАМН Галенко-Ярошевского П.А., которому автор выражает искреннюю благодарность, было проведено сравнительное исследование поверхностной анестезии, индуцированной синтезированными веществами. При исследовании острой токсичности установлено, что картина отравления, наблюдавшаяся при подкожном введении ПАЛ и лкдокаи-на, имеет много общего. При сравнении признаков отравления для ПАЛ и ли-докаина на первый план выступает однотипность как течения, так и симптомов интоксикации. Установлено, что ПАЛ в 1,2 раза менее токсичен, чем лидокаин (Табл. 7).

Следует отметить, что ПАЛ, также как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывал раздражающего действия на ткани переднего отдела глаза.

По местнообезболивающей активности (ЕС50) ПАЛ в 5,67 раза превосходит лидокаин (Табл. 7).

Установлено, что 1% раствор ПАЛ по времени анестезии слизистой оболочки глотки и трахеи практически сопоставим с лидокаином, хотя имеет место тенденция к отсроченной потере чувствительности.

Таблица 7 - Сравнительная активность ПАЛ и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов

Вещество Местноанестезнрующая активность Острая токсичность

ЕС5О, % Относительная ЛД50, мг/кг Относительная

ПАЛ 0,89 (0,73 -1,10) при ш=24 5,67 352(339,0-365,6) при т=24 0,83

Лидокаин 5,05(3,87-6,57) при т=24 1 292(286,8-299,1) прит=40 1

По длительности действия ПАЛ (1 и 2%) значительно (в 4,3 и 4,0 раза соответственно) превосходил лидокаин при анестезии слизистой глотки и трахеи. При повышении концентрации ПАЛ и лидокаина до 2% время наступления анестезии под влиянием ПАЛ существенно не отличалось от данных при применении лидокаина. По анестезирующему эффекту на слизистые оболочки глотки и трахеи ПАЛ (1 и 2%) существенно (в 4,6 и 4,4 раза соответственно) превосходил лидокаин.

Выводы.

1. Синтезированы олигомеры и соолигомеры акриловой кислоты и акри-ламида с заданными свойствами (с определенным соотношением звеньев АК и АА, молекулярной массой, со статистической микроструктурой).

2. Синтезированы комплексы соолигомеров акриловой кислоты и акри-ламида с ионами меди и серебра и исследованы их физико-химические свойства.

3. Синтезированы системы, содержащие НРЧ серебра, стабилизированные соолигомерами акриловой кислоты с акриламидом.

4. Исследована биологическая активность полученных систем, содержащих НРЧ серебра. Установлено, что они обладают широким спектром бактерицидной активности и низкой токсичностью.

5. Синтезированы аммониевые соли производных параамино-бензойной и аминоуксусной кислот с полиакриловой кислотой и соолигомерами акриловой кислоты и акриламида.

6. Исследованы биологические свойства полученных солей и установлено, что по анестезирующему эффекту и по длительности действия они превосходят гидрохлориды соответствующих оснований, используемых в настоящее время в медицине.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Галенко-Ярошевский П.А., Пономарев В.В., Кучерова А.Н., Сирота А.В. Острая токсичность и активность полиакрилата лидокаина и лидокаина при поверхностной анестезии // Бюллетень экспериментальной биологии

и медицины. Фармакология и токсикология, 2002, приложение №3, с. 5255.

2. Галенко-Ярошевский П.А., Буиклиский В.Д., Андреев A.A., Пономарев В.В., Кучерова А.Н., Сирота A.B. Полиакрилат лидокаина, обладающий пролонгированным анестезирующим действием // Решение о выдаче патента на изобретение на заявку № 2002135254 / 04 (03187) МПК7 C07D 487/04. 6 с.

3. Буиклиский В.Д., Андреев A.A., Сирота A.B., Кучерова А.Н., Ковалева М.В.. Синтез и пролонгированный анестезирующий эффект полиакрилата лидокаина // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки, прил. 3, 2004, с. 37-45.

4. Буиклиский В.Д., Андреев A.A., Сирота A.B., Галенко-Ярошевский П.А., Пономарев В.В. Исследование взаимодействия органических оснований, обладающих местноанестезирующим действием, с органическими кислотами // Мат. VI Молодежной научной школы-конференции по органической химии, Екатеринбург, 2002, с. 97.

5. Кучерова А.Н., Пономарев В.В., Джамирзе Ш.Х., Сирота A.B. Сравнительные исследования местнораздражающих свойств полиакрилата лидокаина и лидокаина // Сборник материалов научно-практической конференции "Медицина будущего", Краснодар - Сочи, 2002, с. 113.

6. Пономарев В.В., Кучерова А.Н., Сирота A.B. Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина в условиях инфильтрационной анестезии // Сборник материалов научно-практической конференции "Медицина будущего", Краснодар-Сочи, 2002, с. 112.

7. Кучерова А.Н., Пономарев В.В., Джамирзе Ш.Х., Сирота A.B. Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина в условиях спинномозговой анестезии // Сборник материалов научно-практической конференции "Медицина будущего", Краснодар-Сочи, 2002, с. 114.

8. Пономарев В.В., Кучечерова А.Н., Джамирзе Ш.Х., Сирота A.B. Сравнительная активность полиакрилата лидокаина и лидокаина в условиях проводниковой анестезии // Сборник материалов научно-практической конференции "Медицина будущего", Краснодар-Сочи, 2002, с. 113.

9. Буиклиский В.Д., Андреев A.A., Сирота A.B., Галенко-Ярошевский П.А., Пономарев В.В. Использование полимерных матриц для связывания лекарственных средств и биологически активных металлов // Мат. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Казань, 2003, с. 189.

10. Буиклиский В.Д., Андреев A.A., Сирота A.B. Синтез наноразмерных частиц серебра на олигомерной матрице // Мат. II Международной молодежной конференции - школы по синтезу и строению супрамолекулярных соединений, Туапсе, 2004.

РЯБ Русский фонд

2007-4 17013

Бумага тип. №2. Печать трафаретная Тираж 100 экз. Заказ № 285 от 24.09.2004 г. Кубанский государственный университет.

350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149, Центр "Универсервис", тел. 699-551.

Введение.

1 Обзор литературы.

1.1 Использование полимеров в качестве носителей ионов металлов и лекарственных препаратов.

1.2 Мономеры акриловой кислоты и акриламида, их полимеры и сополимеры.

1.2.1 Полиакриловая кислота и полиакриламид.

1.2.2 Сополимеризация акриловой кислоты с акриламидом.

1.3 Практическое применение полимеров и сополимеров акриловой кислоты и акриламида.

1.3.1 Использование полимеров для прологирования действия местных анестетиков.

1.3.2 Использование препаратов серебра в фармакологии.

1.4 Комплексообразование полиакриловой кислоты с металлами.

1.5 Полимериммобилизованные нанокластерные частицы металлов.

1.5.1 Получение наноразмерных частиц серебра фотохомическим восстановлением.

2 Экспериментальная часть.

2.1 Исходные вещества.

2.2 Синтез ПАК.

2.3 Синтез водорастворимых соолигомеров АК - АА.

2.3.1 Синтез соолигомера АК - АА (33:67).

2.3.2 Синтез соолигомера АК - АА (50:50).

2.3.3 Синтез соолигомера АК - АА (67:33).

2.4 Изучение свойств полученных растворов соолигомеров АК — АА.

2.4.1 Определение сухого остатка соолигомеров АК - АА.

2.4.2 Анализ растворов соолигомеров АК - АА на растворимость.

2.4.3 Определение относительной и характеристической вязкости полученных растворов соолигомеров.

2.4.4 Определение содержания остаточного количества мономеров.

2.4.5 Определение констант соолигомеризации по методу Майо-Льюиса.

2.5 Получение аммониевых солей производных парааминобензойной и аминоуксусной кислот.

2.5.1 Получение полиакрилата лидокаина.

2.5.2 Получение полиакрилата тримекаина.

2.5.3 Получение полиакрилата новокаина.

2.6 Синтез аммониевых солей производных парааминобензойной и аминоуксусной кислот с соолигомерной матрицей.

2.6.1 Синтез аммониевой соли производного лидокаина на соолигомерной матрице.

2.6.2 Синтез аммониевой соли производного новокаина на соолигомерной матрице.

2.7 Исследование сравнительной анестезирующей активности и острой токсичности полиакрилата лидокаина и лидокаина.

2.8 Синтез комплексов серебра с олигомерной матрицей АК - АА.

2.9 Синтез комплексов меди с соолигомерной матрицей АК-АА.

2.10 Регистрация электронных и ИК спектров поглощения исследуемых растворов.

3 Обсуждение результатов.

3.1 Синтез ПАК и ее соолигомеров с АА.

3.2 Связывание ионов металлов с олигомерной матрице.

3.2.1 Синтез комплексов меди с полидентатными лигандами на основе АК и АА.

3.2.2 Синтез комплексов и НРЧ серебра на основе соолигомерных матриц.

3.2.3 Влияние концентрации лиганда на образование наноразмерных частиц серебра.

3.2.4 Влияние изменения рН на спектральные характеристики растворов НРЧ серебра.

3.3 Исследование антибактериальной активности соединений серебра.

3.4 Синтез аммониевых солей производных парааминобензойной и аминоуксусной кислот.

3.4.1 Результаты исследования анестетической активности и токсичности ПАЛ.

ВЫВОДЫ.

Методы синтеза изолированных наноструктур непрерывно развиваются и совершенствуется. Проводится наномасштабный молекулярный дизайн полимеров, включая синтез сложных блок-сополимеров. Несмотря на все эти достижения в области создания изолированных наноструктур, изучение направленной самосборки этих структур в более сложные и объемные объекты еще только начинается. Кроме того, регулируемое создание наноструктур должно привести к созданию новых биосовместимых материалов, чья структура и свойства определяются в наномасштабе. Искусственные неорганические и органические наноматериалы могут вводится в клетки, использоваться для диагностики и применяться в качестве их активных компонентов.

Нестабильность, нерастворимость в воде, трудность проникания внутрь клетки многих лекарственных препаратов, используемых в терапевтических целях, существенно затрудняет их применение.

Медицинская ценность этих препаратов может быть повышена путем введения их в носители, которые были бы совместимы с биологическими структурами, с одновременным уменьшением размеров лекарственных препаратов до размеров наночастиц. Такие частицы могут проходить через капилляры и могут вводится при помощи обычных инъекций.

Нанотехнологии должны повысить эффективность направленной доставки препарата в нужные органы и ткани благодаря уменьшению размеров используемых препаратов и разработке новых «направляющих лигандов», которые эффективно связываются с ними. Дальнейшее развитие нанотехнологии должно повысить эффективность такого подхода благодаря как дальнейшему уменьшению размеров используемых частиц, так и разработке новых «направляющих лигандов», которые связываются с наночастицами, содержащими лекарственные препараты.

Актуальность темы. Методы синтеза изолированных наноструктур непрерывно развиваются и совершенствуются. Проводится наномасштабный молекулярный дизайн полимеров, включая синтез сложных блок-сополимеров. Несмотря на все эти достижения в области создания изолированных наноструктур, изучение направленной самосборки этих структур в более сложные и объемные объекты еще только начинается. Кроме того, регулируемое создание наноструктур должно привести к созданию новых биосовместимых материалов, чья структура и свойства определяются в на-номасштабе. Искусственные неорганические и органические наноматериа-лы могут вводиться в клетки, использоваться для диагностики и применяться в качестве их активных компонентов.

Нестабильность, нерастворимость в воде, трудность проникновения внутрь клетки многих лекарственных препаратов, используемых в терапевтических целях, существенно затрудняет их применение. Медицинская ценность подобных препаратов может быть повышена путем введения их в носители, которые были бы совместимы с биологическими структурами. Такие частицы могут проходить через капилляры и вводиться при помощи обычных инъекций.

Нанотехнологии повысят эффективность направленной доставки препарата в нужные органы и ткани благодаря уменьшению размеров используемых препаратов и разработке новых «направляющих лигандов», которые эффективно связываются с ними.

Получение биологически активных веществ в виде однородных по размеру наночастиц, которые не образуют агрегатов в растворе, остается сложной технологической задачей, для решения которой необходимы фундаментальные и прикладные исследования.

Известно, что в качестве носителей лекарственных веществ используются такие полимеры, как поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбоксимелилцеллюлоза, декстран и другие. Применение сополимеров позволяет синтезировать матрицы с заданными свойствами в более широких пределах. В качестве стабилизирующих матриц НРЧ широко используются ПАК и другие вещества. Однако использование сополимеров как носителей лекарственных веществ и как стабилизаторов НРЧ в доступной нам литературе не описано.

Цель работы. Направленный синтез биологически активных координационных и органических соединений с полидентатными органическими лигандами и получение наноразмерных частиц (НРЧ) на их основе.

В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие задачи:

1. Синтез и изучение олигомеров и соолигомеров акриловой кислоты (АК) и акриламида (АА) с заданными свойствами (молекулярной массой, равной 5000-7000, с определенным соотношением мономерных звеньев АК и АА 67:33, 50:50, 33:67).

2. Синтез и изучение координационных соединений меди и серебра с полидентатными органическими лигандами, синтезированными на основе АК и АА.

3. Исследование полученных систем методами химического анализа, ИК- и электронной абсорбционной спектроскопии.

4. Получение НРЧ серебра на основе полидентатных органических со-олигомерных лигандов.

5. Изучение условий существования и распада НРЧ серебра в полученных системах различными физико-химическими методами.

6. Синтез биологически активных аммониевых солей производных па-рааминобензойной и аминоуксусной кислот, обладающих пролонгированным местноанестезирующим действием на основе олигомерных матриц.

Научная новизна. 1) Синтезированы биологически активные комплексные соединения серебра и меди на основе полидентатных органических лигандов при различных соотношениях АК и АА. 2) На их основе получены системы, содержащие НРЧ серебра, в виде растворов и твердых фаз. 3) Доказана их биологическая активность. 4) Установлена возможность образования в растворе НРЧ серебра в форме стержней, призм и сфер, определены условия их существования и установлены причины распада. 5) Осуществлен синтез аммониевых солей производных параамино-бензойной и аминоуксусной кислот на основе олигомерных матриц, обладающих пролонгированным местноанестезирующим эффектом.

Практическая значимость. 1) Синтезированные на основе известных местноанестезирующих веществ комплексные соединения могут найти применение в медицине при использовании в качестве местных анестетиков прологированного действия. 2) Полученные комплексные соединения меди, возможно, найдут применение в ветеринарии как антимикозное средство. 3) Координационные соединения серебра, а также полученные нами более устойчивые системы НРЧ серебра уже применяются в ветеринарии как антимикробные вещества для лечения маститов и эндометритов у коров. 4) Полученные результаты диссертационной работы могут быть использованы при чтении лекций и проведении семинарских занятий по химии координационных соединений в КубГУ и в других вузах.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались на: VI Молодежной научной школе-конференции по органической химии, (Екатеринбург, 2002); Научно-практической конференции "Медицина будущего", (12-15 октября 2002 г. Краснодар - Сочи); XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Казань, (17-23 сентября, 2003); II Международной молодежной конференции - школы по синтезу и строению супрамолекулярных соединений, (26 сентября - 1 октября, Туапсе, 2004).

Обзор литературы

выводы

1. Синтезированы олигомеры и соолигомеры акриловой кислоты и акриламида с заданными свойствами (с определенным соотношением звеньев АК и АА, молекулярной массой, со статистической микроструктурой).

2. Синтезированы комплексы соолигомеров акриловой кислоты и акриламида с ионами меди и серебра и исследованы их физико-химические свойства.

3. Синтезированы системы, содержащие НРЧ серебра, стабилизированные соолигомерами акриловой кислоты с акрил амидом.

4. Исследована биологическая активность полученных систем, содержащих НРЧ серебра и установлено, что они обладают широким спектром бактерицидной активности, низкой токсичностью. Полученные системы нашли применение в ветеринарной практике при лечении маститов и эндометритов у коров.

5. Синтезированы аммониевые соли производных параамино-бензойной и аминоуксусной кислот с полиакриловой кислотой и соолигомерами акриловой кислоты и акриламида.

6. Исследованы биологические свойства полученных солей и установлено, что по анестезирующему эффекту и по длительности действия они превосходят гидрохлориды соответствующих оснований, используемых в настоящее время в медицине. Исследованы их физико-химические свойства.

1. Платэ Н.А. Физиологически активные полимеры / Н.А.Платэ,

2. A.Е.Васильев.-М.: "Химия", 1986, с. 294.

3. Вирник А.Д. Использование поливинилпорролидона / А.Д.Вирник,

4. B.А.Снежко, К.П.Хомяков // Полимеры в медицине, 1977, т.7, №1, с.27-55.

5. Яровая С.М. Синтез о-(2-гидроксиэтил) крахмала / С.М.Яровая, Л.И.Кудряшов Хим.-фарм. ж., 1993, т.17, №12, с. 81-89.

6. Зезин А.Б. Поликомплексы биополимеров / А.Б.Зезин, В.А.Кабанов Успехи химии, 1992, т.51, №9, с. 1447-1481.

7. Сущкевич Г.Н Декстран и его производные / Г.Н.Сушкевич, Б.В.Дубовик, В.П.Балуда, В.С.Этлис, Ф.Н.Фомина//Бюлл. экспер. биол. мед., 1977, т.83, №5, с.627-631.

8. Сидельковская Ф.П. / Химия N-винилпирролидона и его полимеров. Ф.П.Сидельковская М.: Наука, 1995. 150 с.

9. Золотов А.Ю. Химическая энциклопедия / Ю.А.Золотов,

10. B.А.Кабанов. М.: Большая Российская энциклопедия, 1998. -Т.З.1. C.1194-1196.

11. Абрамова И.Л. Полиакриламид / И.Л.Абрамова, Т.А.Байбурдов, Э.П.Григорян и др. Под ред. В.Ф.Куренкова. -М.:Химия,1992. -188 с.

12. Пат. 5340572 США, МКИ5 А61 КЗ 1/74, 9/14. Щелочные офтальмологические суспензии / Р.Пател, Л.Воумен, М.Вилдавер, Р.Чен; Инсайт Вижин Инкорп. -№14512; Заявлено 8.02.93; Опубл. 23.08.94; НКИ 424/7804.

13. Chem G., Hoffman A.S., Kabra В., Randeri К.// Amer. Chem. Soc. Symp. Ser. 1997.-680. -C. 441-457.

14. Самченко Ю.Ж.// Доп. Нац. АН Украини. Ю.Ж.Самченко -1999.11. -С. 136-140.

15. Беликов В.Г. Синтетичнские природные лекарственные средства: Краткий справочник / В.Г.Беликов М.: Высшая школа, 1993. -590 с.

16. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Справочник / М.Д.Машковский М.: 2002, Т.2, с.383.

17. Пат. 94007074 Россия, МПК6 А61 КЗ3/26. Биметаллический полимерный комплекс, проявляющий гемостатическую и антимикробную активность/В.З.Анненкова, Е.Л.Жданкович, Л.Т.Москвитина.

18. Stejskal J. Light scattering characterization of constituent copolymers from polyacrylate latices / Stejskal J., O. Quadrat, P.Branda, J. Snuparek // Colloid and surfaces. 1992. - 69. - pp. 31-34.

19. Moharram M.A. Electrical condactivuty of poly(acrylic acid) -polyacrylamide complexes / M.A. Moharram, M.A. Soliman, H.M. El-Gendy // J. of Applied Polymer Science. 1998. - V. 68. - pp. 2049-2055.

20. Шустер Я.Я. Синтез производных новокаина и тримекаина на основе целлюлозы / Я.Я.Шустер, В.Д.Микажан // Хим. Фарм. ж., 1978, т. 12, № 4, с. 138-140.

21. Коммисаров И.В. / Местноанестезирующая активность и электронодонорные свойства молекул анестетиков / И.В.Коммисаров, Л.Е.Макарова, Н.З.Руденко // Фармакология и токсикология, №6, 1970, с.681-683.

22. Прянишникова Н.Т. Степень ионизации и активная форма анестезирующих веществ / Н.Т.Прянишникова // Хим. Фарм. ж., №1, 1970, с.35-39.

23. Guido Scutsri. Mitochondrial effect of 1-ripovicaine, a new local anaesthetic / Guido Scutsri, Michela Marian, Alberto Bindoli, Maria Pia Rigobello, Diana Deoni, Ezico Vincenti, Marcantonio Bragadin //

24. Biochemical Pharmacologi. Elsevier Science Inc. 1998. - V. 56. - pp. 16331637.

25. Kazumi Danjo. Realese of lidocaine from polymer film dosage forms / Kazumi Danjo, Fumio Higuchi, Akinobu Otsuka // Chem. Pharm. Bull. -1995.-43 (10).-pp. 1759-1763.

26. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: Астра фарм Сервис, 2002. - 649 с.

27. Левшанков А.И. Каудальная эпидуральная анестезия при операциях на нижних конечностях в травмотологии и ортопедии / А.И.Левшанков, А.Л.Костюченко, Е.Т.Ростомашвили // Анестезиол. и реаниматол., 1992, № 5-6, с. 15-17.

28. А.П.Галенко-Ярошевский, Л.В.Ерохина, В.В.Понамарев. Кубан. научн. мед. вестн. 2002. № 4. С. 12-17.

29. Большая медицинская энциклопедия.- М.: Гимедлит, 1960.-Т.29.-с.1173.

30. Аничков С.В. Учебник фармакологии / С.В.Аничков, М.Л.Беленький.-Ленинград: Изд. "Медицина", 1988-С.348-353.

31. Заявка 60-100504 Япония, МКИ А01 N59/20, Ф01 N25/08. Бактерицидные препараты и их получение / Хагивара Дзензи; Заявлено 7.11.83, №58-208718; Опубл. 4.06.85.

32. Пат. 97562 СРР, МКИ4 А61 К9/06, А61 K33/38. Серебро с противогерпесным и противогерпетическим действием / С.Заносчи, С.Джиобану. Реф. Журн. Хим. 1990.-№ 160245П.

33. Пат. 389802 Австрия, МКИ4 А01 N59/00. Erfaren zur Herstellung eines mit Wasserstoffperoxide zu einen Desinfektionsmittel mischbaren konzentrates/A/G/Sahosil. Реф.Журн. Хим. 1990.-№ 200404П.

34. Пат. 684630 Швейцария, МКИ4 А61 КЗЗ/24, 33/28. Composition pharmacevtique a base d'oligo-elements / Danielle Girardet. Реф.Журн. Хим. 1985. - №210213П.

35. Родин И.А. Геметико-иммунологические аспекты в профилактике мастита и взаимно обусловленных эндометрита у коров и диареи у телят.

36. Афиногенов Г.Е. Антимикробные полимеры / Г.ЕАфиногенов, Е.Ф.Паранин. М.: Изд. "Гиппократ", Санкт-Петербург, 1993, с.234.

37. Уфинцев В.А. Применение повиаргола для лечения больных / В.А.Уфинцев, А.Б.Микута, В.А.Шмаков, Т.Н.Баспак // Серебро в медицине, биологии и технике.-1996.-№5.-С. 106-108.

38. Воробьева Е.В. Коплексообразование полиакриловой кислоты с ионами алюминия, лантана, циркония / Е.В.Воробьева, Н.И.Басалыга, Н.П.Крутько // Ж. общ. химии.-1995.-Т.65, №4.-С.559-561.

39. Бектуров Е.А. Полимерные комплексы и катализаторы / Е.А.Бектуров, ЛА.Бимендина, С.Кудай-Бергенов. — Алма-Ата.: Наука Казахской ССР, 1992.- С. 3-6.

40. Петроченкова Н.В. Комплексообразование Eu (III) с макромолекулярными лигандами на основе акриловой кислоты / Н.В.Петроченкова, А.Г.Мирончик, В.Е.Карасев // Координационная химия. 1993. - №2. Т.19. - С. 167-168.

41. Помогайло А.Д. Полимер-иммобилизованные и кластерные частицы металлов / А.Д.Помогайло // Успехи химии, 1997. 66 (8).

42. Помогайло А.Д. Наночастицы металлов в полимерах / А.Д.Помогайло, А.С.Розенберг, И.Е.Уфлянд. М.: Химия, - 2002. - 672с.

43. Помогайло А.Д. Гибридные полимер неорганическиенанокомпозиты / А.Д. Помогайло // Успехи химии, 2000. 69. -с. 41.

44. Ершов Б.Г. "Синее серебро": трансформация кластеров и коагуляция мералла / Б.Г.Ершов, Н.И.Карташев // Известия академии наук. Сер. хим. 1995. - №1. - С. 35.

45. Пат. 389802 Австрия, МКИ4 А01 N59/00. Erfaren zur Herstellung eines mit Wasserstoffperoxide zu einen Desinfektionsmittel mischbaren konzentrates/A/G/Sahosil. Реф.Журн. Хим. 1990.-№ 200404П.

46. Пат. 684630 Швейцария, МКИ4 А61 КЗЗ/24, 33/28. Composition pharmacevtique a base d'oligo-elements / Danielle Girardet. Реф.Журн. Хим. 1985. -№210213П.

47. Натансон Э. М. Коллоидные металлы и металлополимеры/ Э. М. Натансон, 3. Р. Ульберг. Киев: Наукова думка, 1971. - 254 с.

48. Натансон Э. М. М. Т. Брик. Вестн. АН УССР, (10),34 (1971); Успехи химии,45,1465 (1972).

49. Prashant V. Kamat. Photophysical, Photochemical and Photocatalytic Aspects of Metal Nanoparticles / Prashant V. Kamat // J. Phys. Chem. B. -2002. 106. - C. 7729-7744.

50. Физикохимия ультрадисперсных систем. /Под ред. И. В. Тананаева. -М.: Наука, 1987. 347 с.

51. Лихтенштейн Г.И. Многоядерные металлоферменты / Г.И.Лихтенштейн. М.: Наука, 1979. - 156 с.

52. Петров Ю.И. Кластеры и малые частицы / Ю.И.Петров.- М.: Наука, 1986.-235 с.

53. Акимов И.А. Оптика и спектроскопия / И.А.Акимов, И.Ю.Денисюк, А.М.Мешков.,72,1026 (1992).

54. Губин С. П. Химия кластеров. М.: Наука, 1987. - с. 168.

55. Морохов И.Д. Физико-химические аспекты образования кластеров / И.Д.Морохов, В.И.Петинов, Л.И.Трусов // Успехи физ.наук, 133,653 (1981).

56. Claster of Atoms and Molecules. Springer Series in Chemical Physics. Vol.52 (Ed. E. Heberland). Springer-Verlag, Berlin, 1994

57. Фольмер M. Кинетика образования новой фазы / М.Фольмер. М.: Наука, 1986. - 235 с.

58. Дерягин Б.В. Теория устойчивости коллоидов и тонких пленок. Поверхностные силы / Б.В. Дерягин М.: Наука, 1986. - 257 с.

59. Берлин А.А. Основы адгезии полимеров/ А.А.Берлин, В.Е.Басин. -М.: Химия, 1974. 286 с.

60. Вакула В.А. Физическая химия адгезии полимеров / В.А.Вакула, Л.М.Прыткин. М.: Химия, 1984. -349 с.

61. Ребиндер П.А. Избранные труды. Поверхностные явления в дисперсных средах / П.А.Ребиндер (Под ред. Г. И. Фукса). Наука, Москва, 1984. 167 с.

62. Лунина М.А. Коллоиды металлов / М.А.Лунина, М.Г.Иванова, А.А.Хачатурян // Коллоидн. журн. 1995. - 57, с. 825.

63. Сергеев Б.М. Получение наночастиц серебра в водных растворах полиакриловой кислоты / Б.М.Сергеев, М.ВКирюхин, А.Н.Прусов, В.Г. Сергеев. // Веста. МГУ. Сер. 2. Химия. 1999. -Т. 40, №2. - С.129-133.

64. Бектуров Е. А., Синтетические водорастворимые полимеры в растворах / Е. А. Бектуров, 3. X Бакауова. Алма - Ата: Наука, 1981. -179 с.

65. Kreibig U. Optical Properties of Metal Clasters / U. Kreibig, M.

66. Vollmer. Berlin: Springer, 1995. - 389 c.

67. Сергеев Б.М. Формирование наночастиц серебра в 2-(диметиламино) этилметакрилате / Б.М.Сергеев, В.А.Касаикин, Е.А.Литманович, Г.Б.Сергеев // Коллоидный журнал. 1999. - Т.61. - С. 712-714.

68. Кирюхин М.В. Фотохимическое восстановление катионов серебра в полиэлектролитной матрице / М.В.Кирюхин, Б.М.Сергеев, А.Н.Прусов,

69. B.Г.Сергеев // Высокомолекулярные соединения. 2000. -'Серия Б. Т.42, №6, с. 1069-1073.

70. Московский А.А. Моделирование свойств малых кластеров металлов, содержащих серебро / А.А.Московский, А.В.Немухин // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2. Химия. 1998. - Т.38, №2. - с. 83-86.

71. Photoinduced Conversion of Silver Nanospheres to nanoprisms/Rongchao Jin, YunWei Cao, Chad A. Mirkin, K. L. Kelly, George1. C. Schatz, J. G. Zheng.

72. Загорский B.B. Электропроводность систем ультрадисперсный металл полимер / В.В .Загорский, С.В.Ивашко, Г.Б.Сергеев // Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2. Химия. - 1998. - Т.39, №5. - с. 349-351.

73. Суздалев И.П. Нанокластеры и нанокластерные системы Организация, взаимодействия, свойства / И.П. Суздалев П.И.Суздалев // Успехи химии, 2001. 70. - 203.

74. Музафаров A.M., Ребров Е.А. // Высокомол. Соед. С. 2000. Т. 42. № И. С. 2015-2040.

75. Кирюхин М.В., Сергеев Б.М., Сергеев В.Г. // Физикохимия ультрадисперсных систем: Сб. науч. Тр. V Всерос. Конф. Екатеринбург, 2001. С. 133-136.

76. Кирюхин М.В., Сергеев Б.М., Прусов А.Н., Сергеев В.Г. // Высокомол. Соед. Б. 2000. Т. 42. № 12. С. 2171 2176.

77. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы / Ж.-М. Лен. Новосибирск: Наука, 1998. с.344.

78. Сергеев Г.Б. Нанохимия / Г.Б. Сергеев. Изд-во моек. Ун-та, 2003. с. 288.

79. Stupp S.I. Supramolecular materialsA self-organized nanostructures / S.I. Stupp, V. LeBonheur, K. Walker, L.S. Li, K.E. Huggins, M. Keser, Amstutz // Science, 1998, 276 p. 384.

80. Falvo M.R. Mechanics and friction at the nanometer scale / M.R.Flavo, R. Superfine // J. Nanoparticle Research, 2000, 2, p. 213.

81. Ролдугин В.И. Квантоворазмерные металлические коллоидные системы / В.И. Ролдугин // Успехи химии, 2000. Т. 69. - с. 899.

82. Губин С.П. Что такое наночастица? Тенденции развития нанохимии и нанотехнологии / С.П. Губин // Росс. хим. журн., 2000. 44, №6.-с. 23.

83. Андриевский Р.А. Размерные эффекты в нанокристаллических материалах. I. Особенности структуры. Термодинамика. Фазовые равновесия. Кинетические явления / Р.А. Андриевский, A.M. Глезер // ФММ, 1999.-88, с. 50.

84. Комаров С.М. Искусственные объекты наномира / С.М. Комаров // Химия и жизнь, 2000, № 5, с. 10-17.

85. Лускинович П.Н. Нанотехнологические процессы и установки / П.Н. Лускинович, М.А. Ананян, Е.В. Дадан и др. // Труды научного семинара «Математическое моделирование нанотехнологическихпроцессов и наноструктур». Вып. 1. М.: МИФИ, 2001, с. 30-47.

86. Андриевский Р.А. Наноструктурные материалы состояние разработок и применение / Р.А. Андриевский // Перспективные материалы, 2001, № 6, с. 25.

87. Бухтияров В.И. Металлические наноситемы в катализе / В.И. Бухтияров, М.Г. Слинько // Успехи химии, 2001, № 70. 149.

88. Гусев А.И. Нанокристаллические материалы / А.И. Гусев, А.А. Ремпель // М.: Физматлит. 2001. - 224 с.

89. Валиев Р.З. Наноструктурные материалы, полученные интенсивной пластической дефомацией / Р.З. Валиев, И.В. Александров. М.: 2000, 272 с.

90. Andrievski R.A. New superhard materials based on nanostructured highmelting compounds: achievments and perspectives / R.A. Andrievski // Dordrecht: Kluver Academic Pablishers. 2001. - pp. 17-32.

91. Рабинович B.A. Краткий химический справочник: Справ, изд. / В.А.Рабинович, З.Я.Хавкин. Под ред. А.А.Потехина, А.И.Ефимова. 4-е изд., стереотипное. - СПб: Химия, 1994. - с. 432.

92. Николаенко А.Ф. Водорастворимые полимеры / А.Ф.Николаенко, Г.И.Охрименко. М.: Химия, 1979. - с. 80.

93. Полиакриламид / Под ред. В.Ф.Куренкова. М.: Химия, 1992. -188с.

94. Аввакумова Н.И. Практикум по химии и физике полимеров / Н.И.Аввакумова, Л.А.Бударина, С.М.Дивгун, А.Е.Заикин, Е.В.Кузнецов, В.Ф.Куренков. М.: Химия, 1990. - с. 304.

95. Шур A.M. Высоко-молекулярные соединения / А.М.Шур. М.: Высшая школа, 1981. - с. 653.

96. Арзамасцев Е.В. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /

97. Е.В.Арзамасцев, Т.А.Гуськова, И.В.Березовская. М.: Медицина, 2000. -с. 18-24.

98. Игнатов В.В. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.В.Игнатов, И.В.Чернякова, Ю.Н.Васильев и др. М.: Медицина, 2000. -с. 176-192.

99. Беленький M.JI. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький. JL: Медицина, 1963. - с. 134-145.

100. Гордон А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. М.: Химия, 1976.-с. 567.

101. Беллами JI. Новые данные по ИК спектрам молекул / JI. Беллами. - М.: Мир, 1971.-е. 326.

102. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул / JI. Беллами. М.: Издательство иностранной литературы, 1963. - с. 590.

103. Накомото К. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений / К. Накомото. М.: 1966. - с. 412.

104. Карякин Ю.В. Чистые химические вещества / Ю.В.Карякин, И.И.Ангелов