Синтез, конформационные и рецепторные свойства адамантилированных каликсаренов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В. ЛОМОНОСОВА

ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ

На правахрукописи

ВАЦУРО ИВАН МИХАЙЛОВИЧ

СИНТЕЗ,

КОНФОРМАЦИОННЫЕ И РЕЦЕПТОРНЫЕ СВОЙСТВА АДАМАНТИЛИРОВАННЫХ КАЛИКСАРЕНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА -2005

Работа выполнена на химическом факультете Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, главный

научный сотрудник Ковалев В.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Литвинов В.П.

доктор химических наук, профессор Мандругин А.А.

Ведущая организация: Московский педагогический

государственный университет

Защита состоится 11 марта 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, ГСП-2, Ленинские горы, МГУ, Химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химического факультета МГУ. Автореферат разослан 10 февраля 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук, старший научный сотрудник

Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Создание и изучение новых типов молекулярных рецепторов в настоящее время стало по существу одной из концептуальных задач как органической, так и супрамолекулярной химии. Каликс[п]арены - «третье поколение молекул-«хозяев», - химия которых интенсивно развивается последние два десятилетия, занимают одно из ведущих мест в науке о молекулярном узнавании. Наличие в молекулах этих соединений развитой гидрофобной полости, возможность их модификации и конформационной преорганизации в результате соответствующей регио- и стереоселективной функционализации являются определяющими факторами для широкого изучения самых разнообразных типов каликс[п]аренов. Актуальность исследований такого рода несомненна.

Наиболее исследованными к настоящему времени являются каликс[4]арены, каликс[6]арены изучены в значительно меньшей степени. Больший размер гидрофобной полости в калик[6]аренах предполагает возможность создания на их основе рецепторов на достаточно большие молекулы-«гости». Однако конформационная подвижность каликс[6]аренов требует развития методов придания жесткости таким соединениям. Имеющиеся в литературе данные по этому вопросу немногочисленны. Поэтому изучение химических свойств и возможностей практического использования каликсаренов с большим "размером цикла представляет особый интерес.

Цель работы. Настоящая работа посвящена разработке способов введения в молекулы каликс[4 и 6]аренов адамантансодержащих фрагментов и изучению свойств полученных соединений с целью создания на их основе новых типов молекулярных рецепторов.

Научная новизна работы:

• впервые проведено широкое исследование свойств адамантилкаликс[6]аренов;

• разработаны способы полного и селективного (ди-, три-) адамантилирования верхнего обода каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем;

• разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетра-алкилирования и ацилирования нижнего обода адамантилкаликс[6]аренов;

• предложены новые способы ограничения конформационной подвижности каликс[6]аренов;

• обнаружено, что наличие групп СО2Н на верхнем адамантановом «поясе» каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем ободе приводит к уменьшению конформационной подвижности молекулы;

• алкилирование цианометилированных по нижнему ободу каликс[6]аренов в условиях реакции Риттера предлагается как метод получения конформационно жестких структур;

• обнаружена уникальная селективность присоединения третичных спиртов к полностью цианометилированным по нижнему ободу каликс[6]аренам: из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре;

• впервые синтезированы новые типы ионофоров на /-элементы -адамантилкаликс[4 и 6]арены, содержащие карбамоилметилфосфиноксидные группы.

Возможность практического использования результатов работы.

Разработаны способы получения новых типов адамантилкаликс[4 и 6]аренов, которые могут найти применение в супрамолекулярном синтезе, в синтезе высокоэффективных и селективных молекулярных рецепторов, веществ-переносчиков, для моделирования основных функций биохимических процессов. Синтезировано 107 новых соединений. Выявлены соединения, способные эффективно экстрагировать лантаноиды и актиноиды, и соединения, обладающие антивирусной активностью (анти-ВИЧ и анти-герпес).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. International symposium» (Казань, 2000), «6th International conference on calixarenes» (Энсхеде, Нидерланды, 2001), «Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2001». Секция химия (Москва, 2001), «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. 2nd International symposium» (Казань, 2002), «6th International conference on nuclear and radiochemistry (NRC6)» (Ахен, Германия, 2004).

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты №99-03-33071, 02-03-33354), РФФИ MAC (гранты № 01-03-06314,02-03-06254), INTAS (грант № 01-2044).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 1 статью и тезисы 6 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Материал диссертации изложен на 160 страницах машинописного текста, включает 7 таблиц, 20 рисунков и 1 схему. Библиография насчитывает 177 ссылок.

Автор приносит благодарность к.х.н. Шоковой Э.А. (МГУ) за научные консультации, практические советы и неоценимую помощь при подборе литературы и написании диссертации, к.х.н. Черткову В.А. (МГУ), к.х.н. Шестаковой А.К. (ГНИИХТЭОС) за регистрацию и помощь в интерпретации спектров ЯМР, сотрудникам лабораторий докт. Бемера Ф. (Университет им. И. Гутенберга, Майнц, Германия), докт. Арно-Но Ф. (Университет им. Л. Пастера, Страсбург, Франция) и к.х.н. БабаинаВ.А. (Радиевый институт им. В.Г. Хлопина, Санкт-Петербург), а также асп. Моторной А.Е. (МГУ) за помощь при создании и изучении фосфорсодержащихлигандов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В настоящей работе изучены каликс[4 и 6]арены, содержащие адамантановые заместители как на верхнем, так и на нижнем ободе. Разработаны способы синтеза, исчерпывающей и селективной модификации таких соединений. Показано, что присутствие адамантансодержащих заместителей оказывает существенное влияние на конформационную подвижность и рецепторную активность каликсаренов.

Выполнение поставленных задач было бы невозможным без развития ранее в нашей лаборатории нового направления в химии адамантана, основанного на электрофильных реакциях адамантансодержащих субстратов в кислых низконуклеофильных средах, в первую очередь, в среде трифторуксусной кислоты (ТФК). Именно этот метод был использован для введения адамантансодержащих заместителей в молекулы каликсаренов.

1. Введение адамантансодержащих фрагментов на верхний обод каликс[6]аренов

В работе были впервые получены селективно (ди-, три-) и полностью адамантилированные каликс[6]арены и изучены их свойства. Каликс[6]арены с двумя адамантансодержащими фрагментами на верхнем ободе - соединения 2-4 - были получены, исходя из частично де-трет-бутилированного калике[6]арена 1. В качестве адамантилирующих агентов использовали 1-гидроксиадамантан, 3-гидрокси-1-адамантилуксусную и 3-гидрокси-1-адамантилсалициловую кислоты.

В случае дикислоты 3 анализ зарегистрированных в хлороформе при 25°С спектров ЯМР 'Н показывает заметное уменьшение конформационной подвижности молекулы (Тс метиленовых АгСН^Аг протонов превышает 25°С). Для оценки влияния двух карбоксильных групп на верхнем ободе и групп ОН на нижнем ободе на конформационные свойства соединений было проведено полное и селективное метилирование кислоты 3.

Оказалось, что существенное влияние на конформационную подвижность молекулы оказывает наличие групп ОМе на нижнем ободе: если метилирование карбоксильных групп верхнего обода (соединение 5) незначительно повышает подвижность макроцикла то метилирование нижнего обода приводит

к тому, что у соединений б и 7 в спектрах в области метиленовых

протонов наблюдаются острые синглеты, свидетельствующие о конфирмационной гибкости молекул.

Были получены некоторые производные кислот 3 и 7.

8, К = № = Н, 80% 9,1* = Н

К'г = (СН2)5.86% 10, К = Ме

= (СН2)5, 98%

В работе впервые осуществлен синтез симметричных каликс[6]аренов с тремя З-карбоксиметил-1-адамантильными фрагментами на верхнем ободе макроцикла, исходя из де-трет-бутилированного каликсарена 12.

В спектрах ЯМР 'Н три(3-карбоксиметил-1-адамантил)каликс[6]аренов 13 и 15 наблюдаются те же закономерности, что и для дикислоты 3 и ее метиловых эфиров. Так, наличие шести свободных групп ОН на нижнем ободе соединения 15 обеспечивает уменьшение конформационной подвижности макроцикла, в то время как невозможность образования водородных связей на нижнем ободе частично метилированной трикислоты 13 делает это соединение конформационно подвижным.

Каликс[6]арены с шестью адамантансодержащими фрагментами на верхнем ободе 17-19 были получены адамантилированием л-Н-каликс[6]арена 16.

17, II = Н, 88%

18, К = СН2С02Н, 94%

19, Я =^ОН, 98% СО^

Неожиданными оказались результаты изучения конформационных свойств полученных соединений. л-(1-Адамантил)каликс[6]арен 17 в хлороформе

при комнатной температуре по конформационной подвижности напоминает и-трет-бутилкаликс[6]арен, Тс = 13°С В случае же я-(3-карбоксиметил-1-адамантил)каликс[6]арена 18 конформационная подвижность настолько уменьшена, что спектр этого соединения (рис 1), зарегистрированный при комнатной температуре, практически идентичен (в характеристических областях) спектру и-трет-бутилкаликс[6]арена при -50°С Следствием ограничения конформационной подвижности каликсарена 18 оказалось и необычайно высокое значение - близкое к 60°С Сравнение результатов с известными данными для п-трет-бутил-каликс[6]арена позволяет предположить, что уже при комнатной температуре основными конформерами соединения 18 в хлороформе являются крылатый конус или сжатый конус

110 100 90 60 70 60 50 40 30 20 ид 10

Рис. 1. Спектр ЯМР 1Н гексакислоты 18 в С0С13 при 25°С

Для каликс[6]арена 17 были разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетраалкопирования и ацилирования нижнего обода молекулы Каликсарены 22,25 находятся в растворе в конформации конус, производные 26,27 -в конформации 1,2,3-альтернат, остальные соединения конформационно подвижны

На основе гексакарбоновой кислоты 18 синтезированы каликс[6]арены, содержащие сложноэфирные, гидроксильные и амидные группы на верхнем ободе.

Был также разработан способ исчерпывающего алкилирования верхнего и нижнего ободов п-(3-карбоксиметил-1-адамантил)каликс[6]арена 18 галоидными алкилами или диметилсульфатом с использованием в качестве основания гидрида натрия. При последующем щелочном гидролизе сложноэфирных групп соединений 34-36 с препаративными выходами были получены гексакислоты 37-39.

«2 4е зв зе

На примере метиловых эфиров гексакислоты 18, как и в случае ди- и трикислот, было оценено влияние фрагментов адамантилуксусной кислоты на верхнем ободе молекулы и гидроксильных групп -на нижнем на конформационные свойства соединений (рис. 2).

Присутствие карбоксиметиладамантильных фрагментов в молекулах каликс[6]аренов снижает конформационную подвижность макроциклов. При этом увеличение числа карбоксильных групп делает эффект более заметным. В то же время, группы ОН на нижнем ободе продолжают играть важную роль, что подтверждается высокой конформационной подвижностью эфиров 6,7,13,34,37.

Сложные эфиры и кислоты с алкильными группами на нижнем ободе были использованы в работе для синтеза производных с разнообразными функциональными группами на верхнем ободе.

Рис.2. Метиленовые области спектров ЯМР1Н гексакислоты 1В (в) и соединений 32 (б), 34 (е), 37 (г) в СОС13 при 25"С.

С использованием гексаметилового эфира 32 удалось осуществить селективное монобензилирование (соединение 59) и исчерпывающее этоксикарбонил-метилирование (соединение 60) нижнего обода производных п-(3-карбоксиметил-1 -адамантил)каликс[6]арена.

По данным ЯМР производное 59 находится в растворе в конформации конус. Таким образом, в отличие от подвижного соединения 32 шесть сложноэфирных групп на верхнем ободе каликсарена 59 оказываются достаточно жестко ориентированными, а метод монобензилирования функционально замещенных адамантилкаликс[6]аренов является перспективным при синтезе конформационно жестких макроциклических рецепторов.

2. Введение адамантансодержащих фрагментов на нижний обод каликс[6]аренов

Возможность введения адамантансодержащих фрагментов на нижний обод каликс[6]аренов была изучена на примере цианометоксипроизводных (моно- (61), три-(63) и гекса- (64)) и-трет-бутилкаликс[6]арена и гексацианометокси-и-(3-Х-1-адамантил)каликс[6]аренов 65 и 66. В качестве адамантилирующих агентов были использованы 1-гидроксиадамантан и З-гидрокси-1-адамантилуксусная кислота в условиях модифицированной реакции Риттера в среде ТФК.

Соединения 61 и 64 были описаны ранее, производные 63, 65 и 66 были получены в настоящей работе взаимодействием триэфира 62 или 3-Х-1-адамантилкаликс[6]аренов 17 и 32 с хлорацетонитрилом в присутствии К2СО3.

По данным ЯМР изученные нитрилы конформационно подвижны в хлороформе при комнатной температуре. Введение на нижний обод макроциклов объемистых адамантансодержащих заместителей должно оказывать влияние на их конформационную подвижность.

Взаимодействие конформационно подвижного мононитрила 61 с 1-гидрокси-адамантаном или 3-гидрокси-1-адамантилуксусной кислотой в среде ТФК приводит к соответствующим моноамидам 67 и 68.

Основываясь на данных ЯМР 'Н (рис. 3), можно утверждать, что впервые полученные нами

Рис.3. Характеристические

моноамиды 67 и 68 существуют в хлороформе

, моноамида 67 в СОС13.

в конформации конус.

В результате алкилирования свободных гидроксильных групп нижнего обода соединения 67 этилбромацетатом в присутствии К2СОз образуется соответствующий пентаэфир 69.

Спектр ЯМР 'Н соединения 69 содержит уширенные сигналы, указывающие на быстрые конформационные переходы. Резкое повышение подвижности макроцикла при алкилировании подтверждает важную роль циклической

системы водородных связей между гидроксильными группами нижнего обода моноамида 67 для конформационной преорганизации каликс[6]арена.

Тринитрил 63 в условиях реакции Риттера с 1-гидроксиадамашаном или 3-гидрокси-1-адамантилуксусной кислотой превращается в триамиды 70 и 71.

Анализ полученных данных ЯМР позволяют заключить, что триамиды 70 и 71 принимают в растворах конформацию уплощенный конус с группами ОМе, втянутыми в полость (в случае соединения 71 для разрушения водородных связей между группами СОгН спектры были зарегистрированы в смеси хлороформ-ТФК) (рис. 4).

Нами было обнаружено неожиданное поведение гексацианометоксипроизводных и-Х-каликс[6]аренов (64-66) в условиях реакции Риттера. Оказалось, что при взаимодействии даже с двукратным избытком (на одну группу 1-гидроксиадамантана или трет-бутанола в ТФК в качестве основных продуктов реакций с высокими выходами вместо ожидаемых гексаамидов образуются симметричные 1,2,4,5-тетраамиды 72-75.

63

70, К = Н, 76%

71, К = СН2СОгН. 64%

Рис. 4. Области спектров ЯМР 1Н триамидов 70 (а), и 71 (б) в С0С13 и триамида 71 (в) в С0С13-ТФК.

Полученные данные свидетельствуют о том, что из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре, две остаются незатронутыми. Насколько нам известно, приведенная реакция является первым примером селективной модификации нижнего CD2CI2 обода каликс[6]аренов с полностью модифицированными группами ОН.

Обычной является селективная модификация каликсаренов со свободными гидроксильными группами.

Структуры соединений были доказаны на примере амида 72. Спектры ЯМР'Н, 13С, H-C COSY, и ESI-MS указывают на присутствие четырех адамантановых фрагментов, наличие симметрии и ограничение конформационной подвижности (рис. 5).

Для установления конформации тетраамида был проведен эксперимент NOESY. На рис. 6 значимые факторы NOE (ЯЭО) в соединении 72 обозначены стрелками.

Полученные данные, а также проведенные расчеты (метод AMI, программный комплекс Gaussian 98) однозначно указывают на то, что каликсарен 72 находится в растворе в конформации уплощенный 1,2,3-альтернат с цианометильными группами, втянутыми в полость.

В спектрах ЯМР 'Н и 13С синтезированных производных 73-75 присутствуют те же характерные сигналы, что и в спектрах соединения 72. Это позволяет

Рис. 6. Значимые факторы NOE в соединении 72.

предположить, что эти соединения обладают теми же конформационными характеристиками, что и тетраамид 72.

Проведенные исследования показали, что реакцию Риттера с цианометоксипроизводными каликс[6]аренов можно рассматривать как способ синтеза конформационно жестких макроциклов. Отличительной особенностью метода по сравнению с известными является то, что ограничение конформационной подвижности достигается одновременно с введением функциональных групп.

3. Карбамоилметилфосфиноксидные производные адамантилкаликс[4,6]аренов

Наиболее перспективными для извлечения трансплутониевых элементов из радиоактивных отходов в настоящее время считаются хелатные Р=О-содержащие лиганды, такие как октилфенил- N. М-диизобутилкарбамоилметилфосфиноксид

(ОР-СМРО) и дифенил-#,#-дибутилкарбамоилметилфосфиноксид (РР-СМРО). Подобные соединения используются в ряде стран для удаления актиноидов при экстракции из азотнокислых растворов.

В последнее десятилетие на основе каликсаренов и резорцинаренов были созданы сверхэффективные лиганды, активность которых связана с кооперативным действием карбамоилметилфосфиноксидных (СМРО) фрагментов, закрепленных на макроциклической платформе. Кроме того, экстрагенты оказались более селективными к трехвалентным актиноидам и легким лантаноидам в присутствии тяжелых лантаноидов.

В настоящей работе в поисках новых лигандов для экстракции /-элементов был осуществлен синтез СМРО-производных на основе адамантилкаликс[4 и 6]аренов. Исходя из и-(1-адамантил)каликс[4]арена 76 были получены соединения с СМРО группами на нижнем ободе молекулы (82, 88, 89, 95, 96, 102, 107), находящиеся в конформации конус.

Адамантилкаликс[4]арен 82, несущий на нижнем ободе четыре СМРО-фрагмента, связанных с макроциклом линкерами (СНг)2, был получен, исходя из эфира 78 через с тадии восстановления, введения фталил-зашищенных аминогрупп в условиях реакции Мицунобу, гидролиза гидразингидратом и ацилирования.

^ »Ь ^ ^л»

V* Ъ Ъ ^

о НО РИШ н^

/ 78 79,81% 80,83% 81,89%

При взаимодействии н-(1-адамантил)каликс[4]арена 76 с 2-гидрокси-этилфталимидом в условиях реакции Мицунобу основным продуктом реакции является дифталимид 83, использованный в синтезе СМРО-каликсаренов 88, 89, 95, 96 и 102, содержащих по две пары разных заместителей.

Для создания производных на основе адамантилхаликс[4]арена, содержащих одновременно СМРО- и другие функциональные группы, была осуществлена замена фталильной защиты аминогрупп на тритильную, стабильную как в щелочных условиях, так и в присутствии минеральных кислот.

Полученное соединение 92 стало ключевым при синтезе лигандов 95,96,102.

Синтез лиганда 107, содержащего на нижнем ободе СМРО-фрагменты, связанные с фенольными атомами кислорода макроцикла четырьмя группами СНг, был осуществлен последовательным алкилированием и-(1-адамантил)каликс[4]арена 76 4-бромбутилфталимидом в присутствии К2СО3 и в присутствии гидрида натрия.

МРМИ МРМИ н2ы

103,63% 105,17% 106,76%

В настоящей работе впервые были получены также СМРО-производные на основе адамантилкаликс[6]аренов. Шесть СМРО-фрагментов выли введены на верхний обод адамантилкаликс[6]арена при использовании в качестве исходного соединения гексола 41.

Аналогичные превращения с участием додекаола 114 привели к каликс[6]арену 117, содержащему двенадцать СМРО-фрагментов на верхнем и нижнем ободе молекулы.

Производное 117 находится в растворе в виде смеси конформеров, не переходящих друг в друга, по данным ЯМР, даже при нагревании до 100°С. Молекулярный ион в масс-спектре (MALDI-TOF) соединения 117 соответствует продукту исчерпывающего ацилирования двенадцати аминогрупп.

Попытки введения аминогрупп на нижний обод п-(1-адамантил)каликс[6]арена 17 методами, разработанными для адамантилкаликс[4]аренов, не увенчались успехом.

Впервые синтезированные лиганды на основе адамантилкаликс[4,6]аренов, а также производные 118 и 119, полученные сотрудниками лаборатории доктора Ф. Бемера в рамках совместного научного проекта INTAS, были изучены в качестве экстрагентов для катионов /-элементов 0=Р-из азотнокислых растворов в хлористый метилен и ж-нитротрифторметилбензол*. В качестве эталонов были использованы ОР-СМРО и РР-СМРО. Были определены коэффициенты распределения (Б) при различных концентрациях лигандов, оценен кооперативный эффект, найдены сольватные числа, характеризующие степень окружения ионов металла молекулами лиганда и состав комплексов.

При экстракции катионов La31', Pr3t, Nd3+, Eu3+, Yb3+ и Th4'' исследованные

h4+

лиганды значительно превосходят по активности эталонный ОР-СМРО. Наиболее полная экстракция достигается для катионов тория, что согласуется с известными данными для СМРО-содержащих каликсаренов. При этом наилучшую селективность Th4+/Ln3+проявляет каликс[6]арен 113-©n/D[j,>24.

Наибольшую эффективность при экстракции исследованных катионов проявляют лиганды 107 и 119 (рис. 7). Следует отметить, что во всех случаях, за исключением экстракции катионов Th4+ лигандами 82 и 107, способность производных я-(1-адамантил)каликс[4]арена экстрагировать катионы /-элементов

' В рамках совместного проекта INTAS экстракционные эксперименты выполнены в Радиевом Институте им. В.Г. Хлопина (Санкт-Петербург) в лаборатории Технологии переработки ядерных отходов под руководством к.х.н. Бабаина ВА и в Университете им. Луи Пастера (Université Louis Pasteur) (Франция, Страсбург) в лаборатории доктора

Рис. 7. Экстракция (%Е) катионов и1*, Ей", УЬ3* и ТЬ4* СМРО-производными адамантилкаликс[4, б]аренов (с(М) = 10"* М, с(НМ03) = 1 М, с(Ц = 10® М при экстракции лантаноидов, с(Ц = 10"4 М при экстракции тория, органическая фаза -

оказалась выше, чем у соответствующих им лигандов на основе и-трет-бутилкаликс[4]арена. При экстракции катионов лантаноидов соотношение А.п(Ас1)/Д.п(л-Ви) для производных одного типа составляет в среднем 2-2^. Заметное увеличение способности к экстракции связано, вероятно, с повышением липофильности каликсаренов вследствие введения в молекулы адамантановых заместителей. С другой стороны, по сравнению с трет-бутильными аналогами, СМРО-производные на основе л-(1-адамантил)каликс[4]арена характеризуются меньшей селективностью

Была также изучена экстракция нестабильных катионов 1ИЕи3+ и 241Ат3+ из азотнокислых растворов в хлористый метилен и ж-нитротрифторметилбензол. Было обнаружено, что все лиганды, за исключением 95 и 96, способны эффективно экстрагировать из сильнокислых водных растворов

в хлористый метилен, хотя селективность оказалась низкой

(Олп/ОЕи < 2). Среди конформационно жестких СМРО-производных каликс[4]аренов и в данном случае наилучшую экстракционную способность проявили соединения 107 и 119 (рис. 8).

Л 4

*.♦йа

«* б

О -2

1де(Ц

Конформационно подвижный адамантилкаликс[6]арен 113 с шестью одинаковыми СМРО-заместителями на верхнем ободе и полностью метилированным нижним ободом оказался более эффективным экстрагентом, чем РР-СМРО, но

уступает СМРО-лигандам на основе

функция концентрации лиганда при

экстракции "'Аш3* производными на основе и-(1-адамантил)каликс[4]арена (рис. 9). адамантилкаликс[4]арена и РР-СМРО

(с(М)= 10"5М, с(НЫ03) = ЗМ, органическая В то же время> каликс[6]арен II7, фаза - хлористый метилен).

содержащий СМРО-фрагменты как

на верхнем, так и на нижнем ободе,

оказался самым эффективным при 241 . 3+

экстракции катионов

Для оценки эффекта

преорганизации четырех, шести

ж

и двенадцати СМРО-фрагментов, закрепленных на адамантилкаликсаре-

1дс(Ц

новой платформе, коэффициенты

функция концентрации лиганда при

экстракции И1Аш3* СМРО-каликсаренами распределения для производных 107, 107, 113, 117 и РР-СМРО (с(М)=10"5М, с(НМОз) = 3 М, органическая фаза хлористый метилен).

31 2 1

И

I

; ° -1

-2

-3 4—

|*107 ¡•113 ¡о 117 ж РР-СМРО

113 и 117 сравнивали со значениями ^Ат для РР-СМРО при концентрациях последнего в 4, 6 и 12 раз большей соответственно. Соотношение коэффициентов составило -480 для лиганда 107, -3 для лиганда 113 и -97 для лиганда 117. Полученные данные свидетельствуют о том, что самой эффективной оказывается преорганизация СМРО-фрагментов каликс[4]ареновым макроциклом, а также позволяют предполагать, что в случае каликс[6]арена 117 наиболее значительный вклад в экстракционную способность соединения вносят СМРО-группы на нижнем ободе макроцикла (эффект преорганизации значительно возрастает по сравнению с соединением 113).

Важной характеристикой процесса экстракции является т.н. сольватное число, указывающее на соотношение металл/лиганд при экстракции. Сольватные числа для всех упомянутых выше лигандов были определены классическим методом анализа угла наклона прямых. Только для производных 88 и 89 сольватные числа оказались близкими к 1, что позволяет предположить, что металлы экстрагируются в виде комплексов состава 1:1. Для остальных СМРО-производных на основе адамантилкаликсаренов сольватные числа ~ 1.5.

Для оценки экстракционного

поведения полученных лигандов

в условиях реальных технологических

процессов разделения радионуклидов

было проведено сравнение экстракции 241 .3+

из азотнокислых растворов в хлористый метилен и используемый в промышленности ж-нитротрифтор-метилбензол (НТМБ). Как видно из приведенных данных (рис. 10), экстракционная способность лигандов в НТМБ почти в десять раз выше, чем в хлористом метилене.

Полученные нами результаты однозначно свидетельствуют о том, что синтезированные экстрагенты по своей активности значительно превосходят эталонные СМРО-лиганды. Наиболее эффективными при экстракции оказались: для катионов Ат3+ - лиганды 82,107,119 и 117, для катионов Ей** И La3+ - лиганды 107 и 119, для катионов Yb3+ - лиганд 107, для катионов ТЬ** - лиганды 118,107,119 и 113. Среди изученных экстрагентов и катионов обнаружена особенно ярко выраженная селективность к Th4* каликс[6]арена 113 с шестью СМРО-группами на верхнем ободе молекулы.

1

0.5 0

Q -0.5 * -1 -1,5 -2

« 88 CH2CI2 »88 НТМБ д 89 CH2CI2 а 89 НТМБ о 82 CH2CI2 • 82 НТМБ

-3,5

-3 -2.5 Igc(L)

Рис. 10. Сравнение экстракции 241 Am3* СМРО-каликсаренами 82, 88 и 89 в хлористом метилене и м-нитротрифтор-метилбензоле (с(М) = 10"5 М, c(HN03) = 3 М).

4. Антивирусная активность адамантилкаликс[6]аренов

Из литературных данных известно, что ряд полианионных соединений, как правило достаточно высокого молекулярного веса и самого разнообразного строения, проявляют выраженную антивирусную активность в отношении ВИЧ (вирус иммунодефицита человека), вируса простого герпеса (ВПГ), цитомегаловируса (ЦМВ), орто- и парамиксовирусов (influenza A, RSV), тога-, рабдо- и др. вирусов.

В НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН и в НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН в рамках совместной работы было проведено изучение цитотоксичности и антивирусной активности синтезированных в работе адамантилкаликс[6]аренов 18 и 19 в отношении ВИЧ и ВПГ-1. Исследования проводили на модели лимфобластоидных клеток человека МТ-4. Токсичность (ЦПД50) производного 19 составляет 620 мкг/мл, производного 18-100 мкг/мл.

Оба адамантилкаликс[6]арена 18 и 19 обладают антивирусной активностью в отношении ВИЧ-1. Отмечена защита клеток в культурах, обработанных препаратами за 1-2 ч до заражения, на 43.8% на третий день после инфицирования (препаратом 18 в дозе 20 мкг/мл и препаратом 19 в дозе 50 мкг/мл). На пятый день эксперимента наибольшая активность отмечена для соединения 18 (79.5%) в дозе 50 мкг/мл (эталонный азидотимидин в аналогичных условиях в дозе 0.015 мкг/мл обеспечивает защиту клеток на 81.2%).

Результаты исследования противовирусной активности в отношении вируса простого герпеса, тип 1 (ВПГ-1) показали, что на третьи сутки после инфицирования (в контрольной инфицированной культуре 17% клеток жизнеспособны) соединение 18 оказывает защитное действие при концентрации 50 и 70 мкг/мл, а соединение 19 только при 70 мкг/мл (50% клеток остаются жизнеспособными). На четвертые сутки после инфицирования (в контрольной культуре жизнеспособны 7% клеток) выраженное противовирусное действие проявил лишь препарат 18 в дозе 70 мкг/мл (50% клеток остаются жизнеспособными).

Полученные данные показывают, что каликс[6]арены, несущие на верхнем ободе фрагменты 1-адамантилуксусной и 1-адамантилсалициловой кислот можно рассматривать как перспективные соединения при поиске новых антивирусных препаратов.

выводы

1. Впервые проведено широкое исследование свойств адамантилкаликс[6]аренов.

2. Разработаны способы полного и селективного (ди-, три-) адамантилирования верхнего обода каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем.

3. Разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетра-алкилирования и ацилирования нижнего обода адамантилкаликс[6]аренов.

4. Предложены новые способы ограничения конформационной подвижности каликс[6]аренов.

5. Обнаружено, что наличие групп СО2Н на верхнем адамантановом «поясе» каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем ободе приводит к уменьшению конформационной подвижности молекулы.

6. Алкилирование нианометилированных по нижнему ободу каликс[6]аренов в условиях реакции Риттера предлагается как метод получения конформационно жестких структур.

7. Обнаружена уникальная селективность присоединения третичных спиртов к полностью цианометилированным по нижнему ободу каликс[6]аренам: из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре.

8. Впервые синтезированы новые типы ионофоров на /-элементы -адамантилкаликс[4 и 6]арены, содержащие карбамоилметилфосфиноксидные группы; обнаружены соединения, способные эффективно экстрагировать лантаноиды и актиноиды.

9. Выявлена антивирусная (анти-ВИЧ и анти-герпес) активность адамантилкаликс[6]аренов с карбоксильными группами в адамантановых фрагментах молекул.

10. Синтезировано 107 новых соединений.

Основные результаты работы изложены в следующих публикация:

1. Шокова Э.А., Хомич Е.В., АхметовН.Н., ВацуроИ.М, Лузиков Ю.Н., Ковалев В.В. Синтез и конформационные свойства адамантилированных каликс[5]- и [6]аренов // ЖОрХ. - 2003. - Т. 39. - № 3. - С. 400-414.

2. Kovalev V., ShokovaE., AkhmedovN., Vatsourol. Synthesis and chemistry of functionalized adamantylcalixarenes // Abstr. Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. International symposium (Казань, 22-24 сентября 2000). - 2000. - P. 21.

3. KovalevV., ShokovaE., AkhmedovN., Vatsourol. Carboxylated adamantyl-calix[n]arenes // Abstr. 6th International conference on calixarenes (Энсхеде, Нидерланды, 29 мая - 2 июня 2001). - 2001. - P. SL-3.

4. KovalevV., ShokovaE., Vatsourol. Carboxylated adamantylcalix[n]arenes // Abstr. Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. 2nd International symposium (Казань, 27-31 августа 2002). - 2002. - P. 25.

5. Vatsouro I., Podolsky I., Shokova E., Kovalev V. Adamantylcalix[6]arenes functionalized at the upper and the lower rims // Abstr. Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. 2nd International symposium (Казань, 27-31 августа 2002). - 2002. - P. 118.

6. BabainV.A., Alyapishev M.Yu., KaravanM.D., BohmerV., WangL, Kovalev V.V., Shokova E.A., Vatsouro I.M., Motomaya A.E. Extraction of americium and europium by carbamoylphosphineoxide-substituted adamantylcalixarenes // Abstr. Advances in nuclear and radiochemistry. 6th Int. conference on nuclear and radiochemistry (NRC6) (Ахен, Германия, 29 августа - 3 сентября 2004). - 2004. - P. 585.

7. Vatsouro I.M. Selective adamantylated calix[6]arenes // Тез. докл. Межд. конф. студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2001». Секция химия. (Москва, 10-13 апреля 2001). - 2001. - С. 205.

ог.оо

Подписано в печать 8 февраля 2005 г Заказ 456. Формат 60 х 90/16. Тираж 100 экз. Отпечатано в салоне оперативной печати Москва, Садовая-Черногрязская, ЗБ. Тел. 77

22 АПР 2005

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Синтез макроцикла

2.2. Исчерпывающая модификация каликс[6]аренов

2.3. Селективная модификация каликс[6]аренов

2.4. Способы придания конформационной жесткости молекулам каликс[6]аренов

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Введение адамантансодержащих фрагментов на верхний обод каликс[6]аренов

3.2. Введение адамантансодержащих фрагментов на нижний обод каликс[6]аренов

3.3. Карбамоилметилфосфиноксидные производные адамантилкаликс[4, 6]аренов

3.4. Антивирусная активность адамантилкаликс[6]аренов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Настоящая работа посвящена разработке способов введения в молекулы каликс[4 и 6]аренов адамантансодержащих фрагментов и изучению свойств полученных соединений с целью создания на их основе новых типов молекулярных рецепторов.

Основными направлениями проведенного исследования явились следующие:

- изучение возможностей адамантилирования в широком смысле (т.е. адамантилирующими агентами с функциональными группами в адамантановом ядре) верхнего обода калике [6]аренов;

- изучение возможностей адамантилирования нижнего обода каликс[6]аренов;

- изучение возможностей синтеза конформационно жестких структур в ряду калике [6]аренов;

- разработка методов селективной функционализации каликс[6]аренов;

- разработка методов синтеза производных калике [4 и 6]аренов с карбамоилметилфосфиноксидными группами для создания ионофоров на /•элементы.

Актуальность работы определяется тем, что «третье поколение молекул-«хозяев»[1]

- калике [и] арены - занимают одно из ведущих мест в той области науки о молекулярном узнавании, в которой тесно переплелись интересы фундаментальной и прикладной химии. Наиболее изученными к настоящему времени являются каликс[4]арены, калике[6]арены изучены в значительно меньшей степени. Больший размер гидрофобной полости в каликс[6]аренах предполагает возможность создания на их основе рецепторов на достаточно большие молекулы-«гости». Однако высокая конформационная подвижность каликс[6]аренов требует развития методов придания жесткости таким соединениям. Имеющиеся в литературе данные по этому вопросу ограничены. Среди впервые синтезированных в нашей лаборатории адамантилкаликс[4,6,8]аренов соединения с шестичленным макроциклом до настоящей работы практически не изучались.

Выполнение поставленных задач было бы невозможным без развития ранее в нашей лаборатории нового направления в химии адамантана, основанного на электрофильных реакциях адамантансодержащих субстратов в кислых низконуклеофильных средах, в первую очередь в среде трифторуксусной кислоты (ТФК)[2^]. Именно этот метод был использован для введения адамантансодержащих заместителей в молекулы каликсаренов.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 99-03-33071, 02-03-33354), РФФИ MAC (гранты № 01-03-06314, 02-03-06254), INTAS (грант № 01-2044).

Научная новизна работы:

- впервые проведено широкое исследование свойств адамантилкаликс[6]аренов;

- разработаны способы полного и селективного (ди-, три-) адамантилирования верхнего обода каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем;

- разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетра-алкилирования и ацилирования нижнего обода адамантилкаликс[6]аренов;

- предложены новые способы ограничения конформационной подвижности каликс[6]аренов;

- обнаружено, что наличие групп СОгН на верхнем адамантановом «поясе» калике [6]аренов со свободными группами ОН на нижнем ободе приводит к уменьшению конформационной подвижности молекулы;

- алкилирование цианометилированных по нижнему ободу каликс[6]аренов в условиях реакции Риттера предлагается как метод получения конформационно жестких структур;

- обнаружена уникальная селективность присоединения третичных спиртов к полностью цианометилированным по нижнему ободу каликс[6]аренам: из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре;

- впервые синтезированы новые типы ионофоров на /■элементы -адамантилкаликс[4 и 6]арены, содержащие карбамоилметилфосфиноксидные группы.

Возможность практического использования результатов работы: Разработаны способы получения новых типов адамантилкаликс[4 и 6]аренов, которые могут найти применение ъ супрамолекуйярном синтезе, в синтезе высокоэффективных и селективных v молекулярных рецепторов, веществ-переносчиков, для моделирования основных функций биохимических процессов. Синтезировано 107 новых соединений. Выявлены соединения, способные эффективно экстрагировать лантаноиды и актиноиды, и соединения, обладающие антивирусной активностью (анти-ВИЧ и анти-герпес).

Результаты исследования могут быть использованы в институтах и лабораториях, занимающихся химией макроциклов и каркасных структур: Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского (ИОХ) РАН (Москва), Центр фотохимии РАН (Москва), Институт Геохимии и Аналитической Химии им. Вернадского В.И. (ГЕОХИ) РАН, НИИ Фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Институт органической и физической химии имени А.Б. Арбузова, (Казанский научный центр РАН), Московский государственный педагогический университет, Радиевый институт им. Хлопина (Санкт-Петербург), Казанский государственный университет, Нижегородский государственный технологический университет, Самарский государственный технический университет, Волгоградский государственный технический университет, Институт физикоорганической химии Национальной академии наук Республики Беларусь (Минск), Киевский политехнический институт (Украина).

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. International symposium» (Казань, 2000), «6th International conference on calixarenes» (Энсхеде, Нидерланды, 2001), «Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2001». Секция химия» (Москва, 2001), «Molecular design and synthesis of supramolecular architectures. 2nd International symposium» (Казань, 2002), «6th International conference on nuclear and radiochemistry (NRC6)» (Ахен, Германия, 2004).

Публикации. По материалам работы опубликовано 7 печатных работ, включая 1 статью и тезисы 6 докладов.

Автор приносит благодарность к.х.н. Шоковой Э.А. (МГУ) за научные консультации, практические советы и неоценимую помощь при подборе литературы и написании диссертации, к.х.н. Черткову В.А. (МГУ), к.х.н. Шестаковой А.К. (ГНИИХТЭОС) за регистрацию и помощь в интерпретации спектров ЯМР, сотрудникам лабораторий докт. Бемера Ф. (Университет им. И. Гутенберга, Майнц, Германия), докт. Арно-Но Ф. (Университет им. Л. Пастера, Страсбург, Франция) и к.х.н. Бабаина В.А. (Радиевый институт им. В.Г. Хлопина, Санкт-Петербург), а также асп. Моторной А.Е. (МГУ) за помощь при создании и изучении фосфорсодержащих лигандов, д.мед.н. Миллер Г.Г. (НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН), д.мед.н. Носику Д.Н., д.мед.н. Носику Н.Н. (НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН) за исследования антивирусной активности ряда полученных соединений. т

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Синтез и свойства каликс[6]аренов интенсивно исследуются с начала 80-х годов прошлого столетия'5-81. Основным отличием каликс[6]- от калике [4] аренов, определяющим их поведение, является значительно ббльший размер гидрофобной полости (расстояния между дистальными гидроксильными группами в п-трет-бутилкаликс[4 и 6]аренах составляют 0.8 и 2.0-2.9А, соответственно'91). Это позволяет рассматривать каликс[6]арены как перспективные соединения при создании рецепторов на большие катионы, анионы, нейтральные молекулы, однако создает и дополнительные трудности, связанные с их конформационной подвижностью.

В связи с этим мы сочли целесообразным посвятить настоящий обзор методам синтеза, исчерпывающей и селективной модификации, и способам придания конформационной жесткости молекулам каликс[6]аренов.

Что касается названий каликсаренов, то заместительная номенклатура IUPAC применяется крайне редко по причине громоздкости; наиболее распространенной является рациональная номенклатура, где в качестве родовой структуры выбран 0 каликсареновый макроцикл с указанием размера (например, «каликс[6]арен»). Для обозначения положений заместителей используют нумерацию атомов углерода в макроцикле, нумерацию фенольных фрагментов, а также термины «верхний обод» и «нижний обод» (рис. 1).

17

Рис. 1. Нумерация фенольных фрагментов и атомов углерода в каликс[6]аренах.

2.1. Синтез макроцикла

Конденсация функционально замещенных фенольных олигомеров позволяет получать каликсареновые макроциклы самых разных размеров, однако выходы в таких Ш многостадийных синтезах крайне низки'5'10]. Развитие химии каликс[4, 6, 8]аренов стало

-5 возможным лишь после разработки в 80-е годы прошлого столетия методов их одностадийного синтеза. Исследования конденсации разнообразных я-замещенных фенолов с формальдегидом в присутствии оснований показали, что циклические олигомеры образуются с высокими выходами при использовании в качестве исходного соединения п-/ире?и-бутилфенола[9' 'Ч При этом шестичленный макроцикл является основным продуктом реакции в тех случаях, когда катализаторами служат гидроксиды рубидия или калия'9,12]. В настоящее время для синтеза калике [6] аренов используют разработанный в 1990 году метод, основанный на взаимодействии п-трет-6утилфенола с формалином (37%) в присутствии гидроксида калия при кипячении в ксилоле[12].

ОН-1, 83-88%

При строгом выдерживании режима синтеза образующийся каликс[6]арен легко выделяется из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки. Структура и-т/?ет-бутилкаликс[6]арена была надежно доказана с применением методов ЯМР, масс-спектрометрии[12] и рентгеноструктурного анализа'13'. Большинство известных к настоящему моменту калике [6]аренов являются производными соединения 1.

выводы

1. Впервые проведено широкое исследование свойств адамантилкаликс[6]аренов.

2. Разработаны способы полного и селективного (ди-, три-) адамантилирования верхнего обода каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем.

3. Разработаны способы полного и селективного моно-, 1,3,5-три- и 1,2,4,5-тетра-алкилирования и ацилирования нижнего обода адамантилкаликс[6]аренов.

4. Предложены новые способы ограничения конформационной подвижности каликс[6]аренов.

5. Обнаружено, что наличие групп С02Н на верхнем адамантановом «поясе» каликс[6]аренов со свободными группами ОН на нижнем ободе приводит к уменьшению конформационной подвижности молекулы.

6. Алкилирование цианометилированных по нижнему ободу калике[6]аренов в условиях реакции Риттера предлагается как метод получения конформационно жестких структур.

7. Обнаружена уникальная селективность присоединения третичных спиртов к полностью цианометилированным по нижнему ободу калике[6]аренам: из шести нитрильных групп в реакцию вовлекаются лишь четыре.

8. Впервые синтезированы новые типы ионофоров на /-элементы -адамантилкаликс [4 и 6] арены, содержащие карбамоилметилфосфиноксидные группы; обнаружены соединения, способные эффективно экстрагировать лантаноиды и актиноиды.

9. Выявлена антивирусная (анти-ВИЧ и анти-герпес) активность адамантилкаликс [6] аренов с карбоксильными группами в адамантановых фрагментах молекул.

10. Синтезировано 107 новых соединений.

1.

2.

3.

4.

5,

6.

7,

8, 9

10

11

12

13

14

1. Ковалев В.В., Федорова О.А., ШоковаЭ.А. Трифторуксусный ангидрид как среда для органических реакций. Функционализация адамантана и его производных // ЖОрХ, 1987, 23(9), 1882-1886.

2. Shokova Е., Mousoulou Т., Luzikov Yu., Kovalev V. Adamantylation and adamantylalkylation of amides, nitriles and ureas in trifluoroacetic acid // Synthesis, 1997 (9), 1034-1040.

3. Gutsche C.D. The Calixarenes // Topic in Current Chem., 1984,123(1), 1-47.

4. Bohmer V. Calixarenes, macrocycles with (almost) unlimited possibilities //

5. Gutsche C.D., Dhawan В., Hyun No K., Muthukrishnan R. Calixarenes. 4. The synthesis,characterization, and properties of the calixarenes from p-ter/-butylphenol //

6. J. Am. Chem. Soc., 1981,103(13), 3782-3792.

7. Gutsche CD. Calixarenes // Acc. Chem. Res., 1983,16(5), 161-170.

8. Dhawan В., ChenS.-I., Gutsche C.D. Calixarenes. 19. Studies of the formation ofcalixarenes via condensation of p-alkylphenols and formaldehyde // Makromol Chem.,1987,188(5), 921-950.

9. Gutsche C.D., Dhawan В., LeonisM., Stewart D. p-tert-Butylcalix6.arene // Org. Synth., 1990, 68, 238-242.

10. AndreettiG., CalestaniG., Ugozzoli F., ArduiniA., Ghidini E., PochiniA., UngaroR. Solid state studies of p. /-butyl-calix6.arene derivative // J. Incl. Phenom., 1987, 5(1), 123-126.

11. ChangS.-K., Choi. New metal cation-selective ionophores derived from calixarenes: their syntheses and ion-binding properties // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 1986, 211-214.

12. Otsuka H„ ArakiK., ShinkaiS. Syntheses of all possible O-methylation products derivable from 5,ll,17,23,29,35-hexa-/er/-butylcalix6.arene-37,38,39,40,41,42-hexol // J. Org. Chem., 1994, 59(6), 1542-1547.

13. DelaigueX., Harrow field J., HosseiniM., Mocerino M., SkeltonB., White A. 'Soft' calixarenes structural aspects of calixarene allyl ethers and of thiacalixarene synthesis // Aust. J. Chem., 1998, 51(2), 111-121.

14. Kanamathareddy S., Gutsche C.D. Calixarenes. 29. Aroylation and arylmethylation of calix6.arenes // J. Org. Chem., 1992, 57(11), 3160-3166.

15. Neri P., Pappalardo S. Functionalization of p-tert-hvtiylcalix6.arene by alkylation with 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride II J. Org. Chem., 1993, 55(5), 1048-1053.

16. ChangS.-K., Choi. New metal cation-selective ionophores derived from calixarenes // Chem. Lett., 1984,13, 477-478.

17. Alam I., Gutsche C.D. Calixarenes. 24. Complexation by water-soluble calixarenes // J. Org. Chem., 1990, 55(14), 4487-4489.

18. Grady Т., Harris S., Smyth M., Diamond D., Hailey P. Determination of the enantiomeric composition of chiral amines based on the quenching of the fluorescence of a chiral calixarene // Anal. Chem., 1996, 68(21), 3775-3782.

19. Chang S.-K., Kwon S.-K., Cho I. Calixarene-based amide ionophores for group IIA metal cations II Chem. Lett., 1987,16, 947-948.

20. Georgiev E., ClymireJ., McPherson G., Roundhill D. Luminescent europium(III) and terbium(III) ions encapsulated in a 2-aminoethoxy or carbamoyloxy substituted calixarene host // Inorg. Chim. Acta, 1994,227(2), 293-296.

21. CasnatiA., MinariP., PochiniA., Ungaro R., NuenhuisW., deJonoF., Reinhoudt D.N. Selective complexation and membrane transport of guanidinium salts by calix6.arene amides IIIsraeli Chem., 1992, 32, 79-87.27.