Синтез макрогетероциклов с эфирными, азинным и гидразидными фрагментами из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4853390

На правах рукописи

МИНГАЛЕЕВА ГАЛИНА РАМИЛЕВНА

СИНТЕЗ МАКРОГЕТЕРОЦИКЛОВ С ЭФИРНЫМИ, АЗИННЫМ И ГИДРАЗИДНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ ИЗ ТЕТРАГИДРОПИРАНА И ЕГО 4-МЕТШШРОИЗВОДНОГО

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 2 СЕН 2011

Уфа-2011

4853390

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органиче ской химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель: доктор химических наук,

профессор

Ишмуратов Гумер Юсупович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор

Гатауллин Ра ил Рафкатович

кандидат химических наук, доцент

Шепеяевич Игорь Станиславович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Ивановский государственный химико-

технологический университет»

Защита диссертации состоится 14 октября 2011 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 9 сентября 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Полифункциональные азот- и кислородсодержащие макрогетероциклы обладают широким спектром биологической активности и ком-штексообразующими свойствами, которые, в свою очередь, обусловлены наличием в их составе сложиоэфирных функций и окса-групп. Кроме того, имеются данные о положительном влиянии азотсодержащих (азшшого и гидразидного) фрагментов в молекулах на проявление противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и антимикробной активности. Благодаря этому макрогетероциклы находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов, что обуславливает их широкое использование в органическом и нефтехимическом синтезе, аналитической химии (при выявлении и разделении металлов экстракцией, в сорбционных и хроматографических методах анализа, ионометрии) и медицине (при изучении механизмов действия и создании кардио- и психотропных средств, разработке антимикробных, противопаразитных, противоопухолевых препаратов и т.д.). Поэтому исследование, посвященное синтезу потенциально биологически и фармакологически активных макроциклов с эфирными, азинными и гидразидными фрагментами, ключевой стадией которого является [1+1]-конденсация а,ю-дикетоэфиров или а,со-дикетодиэфиров с гидразиигидратом и дигидразидами дикарбо-иовых кислот, является актуальным и востребованным.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и сте-реоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липи-дов в направленном синтезе»] при финансовой поддержке Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям Программы» (Гос. контракт от 09 июня 2006 г. № 02.445.11.7430), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» и Гранта РФФИ № 08-03-99029-р_офи «Создание препаратов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

Цель работы. Синтез новых макрогетероциклов, содержащих эфирные, азин-ный и гидразидные фрагменты, из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного с использованием реакции [1+1]-коиденсации а,ш-дикетонов с гидразиигидратом или гидразидами дикарбоновых кислот, изучение строения и фармакологической активности.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи: • разработка методов синтеза а,со-дикетонов из 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-

метильного аналога - производных тетрагидропирана его 4-метильного про-

изводного соответственно - с помощью реакций диспропорционирования по Тищенко и [2+1 ]-конденсации с хлорангидридами дикарбоновых кислот;

• синтез макролидов с азотсодержащими фрагментами реакцией [1+1]-конденсации а,ы-дикетонов с гидразингидратом и дигидразидами дикарбоновых кислот;

• изучение фармакологической активности макролидов с азотсодержащими фрагментами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые для синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным и гидразид-ными) фрагментами использованы доступные продукты нефтехимии - тетрагидро-пиран и его 4-метильное производное.

Развита новая стратегия синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным или дигидразидными) фрагментами, основанная на [1+1]-конденсации а,ю-дикетонов, полученных реакцией Тищенко, с гидразингидратом или гидразидамн

ряда дикарбоновых кислот.

Синтезированы 4 представителя нового типа макрогетероциклов, содержащих одну или две сложноэфирные функции и азинный фрагмент.

Получен макроцикл ранее не известного типа с сопряженными карбоксильными группами, окса- и дигидразидными фрагментами - 16,26-диметил-1,4,7-

триокса-17,18,24,25-тетраазациклотетратриаконта-9,16,25,32-тетраен-8,19,23,34-

тетраон.

Среди синтезированных соединений найден макроцикл (15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон), проявляющий значительную (на уровне эритромицина) in vivo и in vitro антибиотическую активность.

Апробация работы.

Материалы данной работы были представлены на XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008); Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (С-Петербург, 2009); Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2009); II Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука - Образование - Инновации» (Китай, Урумчи, 2009); Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». (Железноводск, 2011); XVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2011); VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» (Уфа, 2009); VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-летию

академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина» (Уфа, 2010); Научной ;онференции «Органическая химия для медицины» «0рхимед-2008» (Черноголовка, 1008); Научной конференции аспирантов и студентов «Наука в школе и ВУЗе» Бирск, 2008); Научно-практической конференции студентов и аспирантов химиче-жого факультета, посвященной 100-летаю Башкирского государственного универ-;итета (Уфа, 2009).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 13 докладов.

Структура п объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез макролидов с азотсодержащими фрагментами», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 115 наименований, и приложения, содержащего 1 акт испытаний. Работа изложена на 122 страницах машинописного текста и включает 2 таблицы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Разработаны синтезы 18-ти новых потенциально биологически и фармакологически активных макрогетероциклов симметричного и несимметричного строения, содержащих один или два сложноэфирпых, азинный (В) или гидразидные (С) фрагменты, основанные на [1+1]-конденсации а,е>-дикетонов (А) с гидразингидратом или гидразидами дикарбоновых кислот. В свою очередь, сцсо-дикетоны получены из доступного нефтехимического сырья - тетрагидропирана (1) и его 4-метилпроизводного (2) через промежуточные гидроксикетоны (3) и (4).

1.1. Синтез 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-метилыгого аналога

Для синтеза соединений (3) и (4) полученные известным способом ацетоксиб-ромиды (5) и (6) несложными трансформациями переведены в тетрагидропиранило-вые эфиры (7) и (8). Реакцией катализированного (Си1 - 2,2'-биииридил) кросс-сочетания с бромистым аллилом последние превращены в тетрагидропираниловын эфир (9) и спирт (10), а затем в ацетаты (И) и (12). Последующие трансформации по направлению к ключевым гидроксикетонам (3) и (4) состояли в окислении по Уок-керу-Цудзи олефииов (11) и (12) в кетоацетаты (13) и (14) и гидролизе последних. Я н

1,2

5,6

9 (69%)

10 (90%)

7,8

^ОАс 11 (74%), 12 (78%)

d,b

ОАс

13 (65%), 14 (63%)

3 (82%), 4 (83%)

R = Н (1,3, 5, 7, 9,11,13); Ме (2, 4, б, 8,10,12,14)

a) AcBr, ZnCI2; b) TsOH, МеОН, Н20; с) DHP, TsOH; d) Mg, Cul - 2,2'-bipy;

e) AcCl, AcOH; f) Ac20, Py; g) 02> PdCl2 - Cu2Cl2.

1.2. Синтез а,ю-днкетонов с помощью реакции Тищенко

Полученный из тетрагидропираиа (1) 8-гидрокснокгац-2-он (3) нашел применение в синтезе 9-оксо-2£-деценовой кислоты (16) - многофункционального феромона медоносной пчелы Apis mellifera L., играющего исключительную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности. К тому же для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномодулятора) и

антидотная активность.

При использовании на стадии введения сопряженной карбоксильной группы кетокислоты (16) конденсации по Дебнеру доступного из кетоспирта (3) 7-оксооктаналя (15) наряду с целевой 2£-ненасыщенной кислотой (16) (выход 42%) наблюдалось образование (до 15%) 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (17) - продукта диспропорционирования альдегида (15) по типу реакции Тищенко.

хо2н

16 (42%)

а) РСС, СН2С12; Ь) СН2(С02Н)2, Ру+Рур.

Выход дикетоэфира (17) может быть увеличен до 70% при осуществлении ре-1кции Тищенко в классическом варианте: в присутствии каталитических количеств риизопропилата алюминия.

15

"О О

17 (70%)

а) А1(01-Рг)3> Ьехапе.

Аналогично из 6-мстил-8-гидроксиоктан-2-она (4) с помощью реакции Тищенко промежуточного кетоальдегида (18) был синтезирован диметилразветвлен-ный а,ю-дикетон (19).

18(67%)

а) РСС, СН2С12; Ь) А1(0|-Рг)3 Ьехапе.

1.3. Синтез а,со-дикетопов с помощью реакции [2+1]-конденсации

Гидроксикетоны (3) и (4) реакцией [2+1]-конденсации с полными хлорангид-ридами глутаровой и адипиновой кислот переведены в бмспроизводные (20-23), в которых два углеродных остова кетоспирта (3) или (4) соединены диэфирнымп спенсерами.

20 (72%), 21 (74%), 22 (73%), 23 (75%) Я = Н (3, 20, 21), Ме (4,22,23); п = 3 (20, 22), 4 (21,23) о о

Для синтеза диенового а,сэ-дикетона (24), содержащего наряду со сложноэфир-ными и простую эфирную функцию, ненасыщенная кетокислота (16) (после превращения в соответствующий хлорангидрид) введена в реакцию [2+1]-конденсацин с диэтиленгликолем.

24 (31%)

а) БОСЬ; Ь) , Ру.

ОН ОН

1.4. Синтез азотсодержащих макролидов 1.4.1. Синтез макролидных азинов

Циклизация дикетоэфира (17) и дикетодиэфиров (20, 21, 23) выполнена [1+1]-конденсацией с гидразингидратом в диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления с получением макроциклических азинов, содержащих одну (25) или две (26-28) сложноэфирные функции соответственно.

26 (48%), 27 (53%), 28 (50%)

R = H (20,21, 26,27), Me (23,28); n = 3 (20, 26), 4 (21,23, 27, 28) a)N2H4H20, 1,4-dioxane.

1.4.2. Доказательство строения макролидных азинов

Структуры полученных макролидных азинов (25-28) установлены методами ИК-, ЯМР 'Н и 13С спектроскопии, чистота контролировалась ВЭЖХ и составляла не менее 95%.

Так, в ИК-спектре макролида (25) отсутствует полоса поглощения в области 1718 см"1, характеристичная для кето-функции исходного соединения (17). Регистрирование же сигнала в области 1661 см"1 (C=N) доказывает образование азинной

группировки. 13

Структура макроцикла (25) подтверждена методами спектрометрии ЯМР С и *Н в сравнении с таковой исходного дикетоэфира (17). В его спектре ЯМР С отсутствуют сигналы карбонильных атомов углерода [208.86 и 208.99 м.д.], а в спектре ЯМР 'Н - нет сигналов групп СН2С=0 [2.39 м.д.] соединения (17). Эти факты указывают на то, что полученное соединение не является линейным продуктом замещения.

В углеродном спектре соединения (25), кроме сигнала атома углерода сложно-эфирной группы в области 172.29 м.д., присутствуют соответствующий группе C=N синглетный сигнал [160.28 м.д.] и сильнопольный квартет [15.77 м.д.] двух СН3-групп, что указывает на образование макроцикла с азинным фрагментом в цикле.

Первоначально предполагалось изучение строения азинов (25-28) методом масс-спектрометрии при ионизации электронами (ИЭ, 70 эВ). Поскольку исследуемые соединения оказалось нестойким в условиях применяемого при масс-спектрометрировании глубокого вакуума, были получены их спектры в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД, APCI) с регистрацией положительных и отрицательных ионов (20 эВ). Так, для соединения (25) в спектре

ХИАД зарегистрированы весьма интенсивные пики протонированных [МН+ 281] и депротонированных [(М-Н)" 279] ионов, а также их ионные ассоциаты с 1-2 молекулами воды - [МН+Н20]+ 299, [МН+2Н20]+ 317, (М+Н20-Н)' 297.

Так как наличие гидразидного фрагмента в макромолекуле способствует проявлению противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и антимикробной активности, нами выполнена [1+1]-конденсация соответствующих а,оь дикетонов (17, 19-24) с гидразидами различной природы (алифатические, ароматические и бициклический).

[1+1 ]-Конденсация дикетоэфира (17) с дигидразидами малоновой, янтарной, глутаровой, адипиновой, азелаиновой и себациновой кислот, полученных из соответствующих диметиловых эфиров, в диоксане в условиях высокого разбавления при комнатной температуре и последующая обработка реакционной смеси хлористым метиленом и гексаном, взятых в соотношении 1:10, позволили получить с хорошими (42-57%) выходами макроциклы со сложноэфирной функцией и гидразид-ными (29-34) фрагментами.

[ 1+1 ]-Конденсация дикетоэфира (19) с дигидразидом глутаровой кислоты в диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления привела к тет-раметилразветвленному макролиду (35) с гидразидными фрагментами.

1.4.3. Синтез макролидных гидразидов

О о

29 (44%), Зи (46%), 31 (42%), 32 (47%), 33 (52%), 34 (57%) п = 1 (29), 2 (30), 3 (31), 4 (32), 7 (33), 8 (34)

О

о

35 (54%)

a) H,NHN-4^NHNH2. 1,4-dioxane.

Синтез дигидразидов (36-39), содержащих по две сложноэфирные группы, проведен [1+1]-конденсацией диэфиров (20-23) с дигидразидом глутаровой кислоты. 0 0 о о

63-68%

20-23

36 (65%), 37 (63%), 38 (68%), 39 (64%)

R = Н (20,21, 36,37), Me (22,23,38,39); п = 3 (20,22,36,38), 4 (21,23,37,39).

О О

a) H2NHnA~^NHNH2. 1,4-dioxane.

Альтернативная попытка синтеза макроцикла (37) [2+1]-конденсацией кетоспирта (3) с дигидразидом глутаровой кислоты до ациклического симметричного дигидразидодиола (40) и последующей [1+1]-конденсацией с дихлорангидридом адипиновой кислоты в условиях высокого разбавления оказалась безуспешной на второй стадии. Вероятно, в присутствии ацилирующего агента первой в реакцию вступает гидразидная группа как более основная, что ведёт к разрушению ациклического соединения (40).

40

0 0 о о

H2NHN'4r4NHNH3. 1,4-dioxane; b) С1 • РУ-

Среди синтезированных соединений макроцикл (37) проявил значительную антибактериальную in vivo и in vitro активность (на уровне известного антибактериального препарата группы макролидов - эритромицина). Нами разработан метод синтеза его аналога (44) с 7-оксабицикло[2.2.1]гептеновым фрагментом, базирующийся на [1+1 ]-конденсации ключевого предшественника (21) с линейным дигидразидом 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты (43). Гидразид (43),

в свою очередь, получен из соответствующего диметилового эфира (41) в смеси с циклическим производным (42) и выделен из неё. Введение фармакофорного 7-оксабицикло[2.2.1 ]гептенового фрагмента, по нашему мнению, будет способствовать усилению известной и проявлению новых видов фармакологической активности.

54% 42%

44 (64%)

а) НгН4Н20; Ь) сгувйИшйюп; с) 21, 1,4-сНохапе.

Макроцикл (45) с сопряженными сложноэфирными группами синтезирован [1+1]-взаимодействием дикетодиэфира (24) с дигидразидом глутаровой кислоты.

45 (67%)

I

з) Н2ШИ'\г>НШ2> 1,4-<Нохапе

Значительную часть ранее синтезированных макроциклов, используемых в омплексообразовании, составляют соединения, содержащие арильный фрагмент, связанный с атомом азота. Для введения ароматического фрагмента в макроцикли-ческое кольцо нами применён дигидразид (46), доступный из терефталевой кислоты. Его [1+1]-конденсация с дикетоном (21) в 1,4-диоксане, проводимая как при комнатной температуре, так и при кипячении, была малоэффективна: выход макролида

(47) не превышал 10%.

о, /—ч .о о, ,—ч .о

21

'ш /=\ ни'

кн

47(10%)

Н2МШ /=\ М11М12 а) (46)' 1'4-Шохапе-

Безуспешными оказались попытки конденсации дикетоэфира (17) с дигидра-зидами (46) и (50), доступными из терефталевой и фталевой кислот, как при комнатной температуре, так и при кипячении в 1,4-диоксане.

кд,

48

IV ^ы

N11 Ш

»^СР0

49

H2N-NH /=\ НК~ЫН2 Н^-ИН

а) /}—^ /)—(46), 1,4-с1юхапе; Ь)

О

О

О

™-Ш2

(50), 1,4-<Иохапе.

Пониженная реакционная способность ароматических дигидразидов, вероятно обусловлена сопряжением в -С(0)-РЬ-С(0)- фрагменте и, как следствие, снижением основности концевых ЫН2- групп в них.

1.4.4. Доказательство строения макролидных гпдразидов

Структуры полученных макролидных гидразидов (29-39, 44, 45, 47) установлены методами ИК-, ЯМР *Н и 13С спектроскопии, чистота контролировалась ВЭЖХ и составляла не менее 95%. Анализ спектров ЯМР проводили сравнением со спектрами исходных соединений: дикетоэфиров и гидразидов соответствующих дикар-боновых кислот.

Так, в спектре ЯМР 13С продукта реакции (45) отсутствуют сигналы исходного дикетоэфира (24): карбонильных атомов углерода [208.75 м.д.] и соответствующих атомам углерода СН2- и СН3-групп в а-положении к кетогруппам [43.26 и 29.69 м.д.]. Кроме сигнала атомов углерода сложноэфирных групп [175.56 м.д.] и смещенного по сравнению с исходным дигидразидом [171.89 м.д.] сигнала атомов углерода групп МН-С=0 [175.56 м.д.], присутствует синглетный сигнал групп С=И [151.78 м.д.]. Кроме того, в протонном спектре макроцикла (45) нет сигнала [4.75 м.д.] гид-разидного (ЫН2Ж1) остатка, а имеется слабопольный сигнал [8.50 м.д.], величина химического сдвига и интегральная интенсивность которого соответствует двум амидным протонам 1\Ч1С=0 групп макроцикла. Эти факты указывают на то, что полученное соединение не является ациклическим продуктом замещения и содержит в своем составе гидразидные фрагменты.

В углеродном спектре макроцикла (44), записанном в СБСЬ, наблюдаются двойные сигналы атомов фуранового цикла в гидразидном фрагменте: имеются соответственно по два дублетных сигнала атомов С-29, С-32 [80.46 и 78.64 м.д.] и С-28а, С-32а [48.68 и 45.87 м.д.], а также атомов углерода амидных (С(О)ИН) групп [171.08 и 171.83 м.д.] с соотношением интенсивностей 2:1. О преимущественном образовании транс-трапс-ст&реотомера также свидетельствует преобладание первого из двух (16.32 и 22.52 м.д.) квартетных сигналов Ме-групп. В спектре ЯМР |3С макролида (44), регистрированном в БМБО-сЦ (50°С), соотношение интенсивностей значительно изменяется. Из этого можно предположить, что макрогетероцикл (44) представляет смесь двух конформеров, устойчивость которых, вероятно, определяется как стерическими факторами, так и амидным сопряжением в гидразидном фрагменте молекулы.

В углеродных спектрах макроциклических гидразидов (29-39, 44, 45, 47) сигналы атомов углерода >ШС=0 фрагментов заметно уширены по сравнению с сигналами соответствующих атомов углерода в исходных гидразидах глутаровой кислоты, что, вероятно, связано с меж- и внутримолекулярными взаимодействиями в макроциклах.

Молекулярные массы полученных макролидов (29-39, 44, 45, 47) устанавливались методами хроматомасс-спектрометрии. Способность к протонированию и сольватизации с водой хорошо известные факты в химии амидов и гидразидов. Этим было обусловлено, что первоначально были получены спектры химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД, АРС1, 20 эВ) с регистрацией положительных и отрицательных ионов. При этом были зарегистрированы весьма интенсивные пики протонированных МН+ и депротонированных (М-Н)" ионов, а также их ионные ассоциаты с 1-КЗ молекулами воды.

Для подтверждения элементного состава и строения продуктов (30, 33, 34) были получены их масс-спектры с ионизацией электронами (ИЭ). Поскольку они содержат сложноэфирные и две гидразидные группы, разделенные друг от друга соответственно 2, 7 и 8 метиленовыми звеньями, то для сравнения были использованы полученные с высоким разрешением масс-спектры исходного дикетоэфира (17) и дигидразидов янтарной, азелаиновой и себациновой кислот, как из каталога, так и синтезированных образцов. Предполагалось, что основные фрагменты модельных спектров будут наблюдаться и при распаде МИ исследуемых соединений и существенно облегчат их интерпретацию.

В масс-спектрах ИЭ соединений (30, 33, 34) зарегистрированы пики молекулярных ионов (МИ, М+), точное измерение массовых чисел которых дало хорошее соответствие предполагаемым брутто-составам. Интенсивность пиков МИ очень мала в спектре (39) - 1.3 % и значительна в (33, 34) - 53.2 и 64.4 % соответственно. Это в какой-то степени согласуется с интенсивностью пиков МИ исходных дигидразидов (0, 7.5 и 7.0% от максимального пика соответственно. Альтернативное объяснение: МИ соединения (30) существует исключительно в раскрытой форме, а для (33, 34) предпочтительна циклическая структура, хотя не исключается и наличие раскрытых форм.

Раскрытию цикла благоприятствует наличие функциональных групп, способных к внутримолекулярному протонированию (карбонильных, амидных, иминных), причем миграции водородов могут осуществляться как по традиционным механизмам через 4-х и 6-членные (перегруппировка типа Мак-Лафферти) переходные состояния, так и вследствие наличия достаточно длинных и конформационно гибких полиметиленовых цепочек путем неспецифических миграций атомов водорода при пространственном сближении с потенциальными акцепторами протонов. Принято считать, что это Н-атомы, находящиеся преимущественно в а-положении к другим функциональным группам. С этими процессами могут конкурировать процессы ке-то-енольной таутомерии, которые могут и стабилизировать пик МИ (появление сопряженных систем двойных связей в 33, 34), так и способствовать реализации новых путей распада.

Прежде всего, аналитически значимыми представляются фрагменты, соответствующие потере алкилдигидразидного и гидразидного осколков. Первые регистрировались во всех масс-спектрах (30, 33, 34), а вторые лишь в (33, 34). Осколочным ионам по аналогии с ранее изученными краун-эфирами приписаны структуры про-тоннрованных МИ более низкомолекулярных гомологов.

Комплементарные ионы состава [C4H6N202] с m/z 114.0439 (рассчитано: 114.0424) и [C3H6N20] с m/z 86.0497 (рассчитано: 86.0475), наблюдавшиеся в (30), регистрировались в спектре дигидразида янтарной кислоты как пики ионов [М-NH2NH2f и [M-NH2NH2CO]+, соответственно, при m/z 114.0389 и 86.0464. Фрагмент с m/z 114 в спектре (34), согласно точно измеренному значению (114.0858), соответствовал составу [C5Hi0N2O] (рассчитано: 114.0793).

30: М+ 394.2569 (1.3, C2()HMN404 - 394.2575) 33: М+ 464.3376 (53.2, C25H44N404 - 464.3363) 34: М+ 478.3525 (64.4, C26H46N404 - 478.3514)

30:33: 323.2359 (41.8) 34: 323.2349 (20.0) (Cl8H31N203-323.2329)

-NCO(CH2)nCONH

30:281.2250(16.2) 33:281.2239(18.1) 34:281.2259(19.1) (C16H-,9N202 -281.2224)

Информативные пики ионов [М-СпН1902]+ наблюдались в масс-спектрах соединений (33, 34) и соответствовали потере части фрагмента со сложноэфирной группой.

33: C24E,4N404 464.3376 34: C25H46N404 478.3549

C14H25N402 281.1994 (281Л 972) C15H27N402 295.2090 (295.2129)

В масс-спектрах (30, 33, 34) также регистрировались фрагменты с m/z 141.0940, 141.0939, 141.0924, которые соответствовали составу [C8Hi302] (рассчитано: 141.0910). Ион такого состава был одним из основных в спектре модельного ди-кетоэфира (17) и, очевидно, имел структуру [CH3-C(=O)C5Hi0-C=O+]. Но в исследуемых соединениях он образован другими атомами макроцикла и, предположи-

16

ельно, имеет структуры [СП2=СН-С(=ОЬОС4Н*+] или [+СН2СН=СН(ОЩ-ОСзН6СН=СН2]. Искомый же аналог модельного фрагмента обнаруживается в спектрах (33, 34) при m/z 155.1197 и имеет состав [QH15N2O] (рассчитано: 155.1184), т.е. он содержит вместо ацетильного кислорода -HNNH- группу.

Для фрагментации МИ соединения (30) характерны разрывы связей N-C(O) и С-С в ß-положешш к двойным связям. В качестве одного из основных образовывался фрагмент m/z 154.0733 состава [C7H10N2O2] (рассчитано: 154.0737). Он получался либо путем двух простых разрывов (i), либо путем раскрытия цикла и последующего отрыва за счет двух последовательных перегруппировок Мак-Лафферти (2).

В масс-спектре ИЭ (30) зарегистрированы также фрагменты [М-71]+, [М-137]\ [М-171]+, [М-227]+, соответствующие потерям частиц C3H7N2, C7H9N2O, CgHi5N202, Ci2H23N202. Пики ионов [М-71]+, вероятно, получались за счет сочетания перегруппировки Мак-Лафферти и разрыва у карбонильного атома углерода, соответствовали отрывам C3H7N2 и наблюдались также и в масс-спектрах (33,34), соответственно, при m/z 393.2791 [C22H37N2O4] (рассчитано: 393.2753) и 407.2887 [C23H39N2O4] (рассчитано: 407.2904). Эти фрагменты, в отличие от (30), в спектрах (33, 34) далее теряли СО, СОСН2, COC4Hr и т.д.

C20H34N4O4 394.2575

154.0733

C7H,0N2O2 154.0737

Комплементарный пик иона состава [СзШХ2] (измерено: 72.0665, рассчитано: 72.0682) был основным в спектрах (30,33) и одним из основных в (34).

-C3H7N2 (2)

О о\ V>

vU-

H

M,

(7)

M'(7)

17

\AJ

H

Cl7H27N204 323.1976 (323.1965)

В масс-спектрах соединений (33, 34) наблюдается множество интенсивных линий, между тем, как для исходных дигидразидов число их хотя и велико, но они очень малы (интенсивность не превышает 30% от максимального пика).

Масс-спектры (33, 34) довольно близки по интенсивности пиков МИ, наличию ряда фрагментов, полученных за счет отрыва одинаковых частиц. Рост числа мети-леновых звеньев между гидразидными группами приводит к появлению не наблюдавшихся в (30) интенсивных фрагментов [М-СН3] , [М-С3Н7]+, [C2H4NOf в спектрах (33, 34). Аналитически значимой представляется группа ионов высокой распространенности состава [C13H24N203], m/z 256.1798 (94.1%) (рассчитано: 256.1787) для (33); [C14H26N2O3], m/z 270.1936 (62.6%) (рассчитано: 270.1938) для (34); [C12H21N2O3], m/z 241.1561 (87.2%) (рассчитано: 241.1552) для (33), [С13Н:3Х20,], m/z 255.1695 (77.7%) (рассчитано: 255.1703) для (34); [ChH17N202], m/z 209.1295 (51.1%) (рассчитано: 209.1290) для (33), [C12H19N202], m/z 223.1436 (59.8%) (рассчитано: 223.1441) для (34); которые, располагаясь в средней массовой области спектров и характеризуясь близкими интенсивностями, различаются в (33, 34) на величину m/z, равную гомологической разности. Это свидетельствует о том, что в их состав полностью или частично входят полиметиленовые цепи, расположенные между дигидразидными группами.

Итак, в результате масс-спектрометрического исследования макролидов (30, 33,34) можно сделать следующие выводы:

1) поскольку в спектрах ХИАД были зарегистрированы пики протонирован-ных положительных МН* и депротонированных отрицательных (М-Н)" ионов для всего ряда продуктов (30, 33, 34), то проявление этой тенденции можно считать за доказательство существования соединений с соответствующими молекулярными массами;

2) анализ структурно-специфических ионов, проведенный согласно известным литературным данным, позволяет интерпретировать масс-спектры с ионизацией электронами (30, 33, 34) как спектры соответственно 23-, 28- и 29-членных макролидов с гидразидными фрагментом;

3) стабильность пиков ионов М+ и особенности их фрагментации существенно зависят от длины полиметиленовой цепочки между гидразидными группами: с сё увеличением интенсивность пиков М+ возрастает и наблюдаются новые каналы распада.

2. Антибактериальная активность

Антибактериальная активность макролида (37) изучалась на кафедре внутренних незаразных болезней, клинической диагностики и фармакологии факультета ветеринарной медицины Башкирского государственного аграрного университета. Антибактериальную in vitro активность макролида (37) по отношению к музейному штамму (№ 509) синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa и музейному (№ 1749) и полевому штаммам кишечной палочки Escherichia coli изучали стандартным методом двухкратных разведений в мясопентонном бульоне при бактериальной нагрузке 200 тыс. микробных тел в 1 мл культуральной жидкости. Результаты опытов

денивали после 18-24 ч выдержки контрольных и опытного образца в термостате ри температуре 37-38°С. За действующую дозу принимали минимальную подав-яющую концентрацию (МПК), приводящую к подавлению роста тест-организмов. 1репаратами сравнения служили известные антибактериальные препараты группы акролидов - эритромицин, кларитромицин и спирамицин; нитрофураповый препарат фуразолидон и алициклический антибиотик - тетрациклин. Результаты исследо-ания представлены в табл. 1.

Таблица 1

Антибактериальная активность препаратов в отношении музейных

и полевых штаммов микроорганизмов

Препарат МПК, мкг/мл

Синегнойная палочка № 509 Кишечная палочка № 1749 Полевой штамм кишечной палочки

макроцикл (37) 3,13 1,56 1,56

эритромицин 3,13 1,56 3,13

кларитромицин 3,13 0,78 1,56

спирамицин 1,56 0,09 0,09

фуразолидон 3,13 6,25 3,13

тетрациклин 3,13 3,13 3,13

С целью подтверждения данных, полученных в условиях питательных культур, была поставлена серия опытов по определению антибактериальной активности в условиях in vivo, путем экспериментального инфицирования лабораторных животных (белые мыши) музейными патогенными микроорганизмами - золотистым стафилококком (№ 209Р) Staphylococcus aureus, кишечной (№ 1749) Escherichia coli и синегнойной (№ 509) Pseudomonas aeruginosa палочками. Культуры микроорганизмов вводились мышам внутрибрюшинно в дозе 2 миллиарда микробных клеток на голову после трехкратного с интервалом в 1 сутки применения испытуемых препаратов, которые далее задавались внутрь животным ежедневно в течение всего периода исследований. Результаты представлены в табл. 2.

Данные, приведенные в табл. 1, указывают на то, что в отношении музейного штамма синегнойной палочки (№509) макроцикл (37) и препараты сравнения имеют одинаковую МПК (3,13 мкг/мл), за исключением спирамицина, для которого в тех же условиях она составляла 1,56 мкг/мл. В отношении музейного (№1749) и полевого штаммов кишечной палочки наихудшая МПК отмечена у фуразолидона и тетрациклина (3,13 мкг/мл), самая эффективная - у спирамицина (0,09 мкг/мл). Макроцикл (37) имел МПК, сравнимую с эритромицином (1,56 мкг/мл) в отношении музейного штамма. Увеличение МПК эритромицина и кларитромицина в серии опытов с полевым штаммом кишечной палочки по сравнению с музейным штаммом, очевидно, связано с возникновением резистентных штаммов микроорганизмов.

При определении антибактериальной активности в условиях in vivo (табл. 2) по отношению к музейным штаммам золотистого стафилококка №209Р, кишечной палочки №1749 и синегнойной палочки №509 самая высокая выживаемость белых мышей при заражении патогенными штаммами микроорганизмов отмечена в группах, получавших спирамицин. При применении макроцикла (37) она была ниже в

сравнении со спирамицином, но сопоставимой с применением эритромицина при тех же дозовых нагрузках.

Таблица 2

Антибактериальная активность in vivo при экспериментальной инфекции

Препарат Количество животных в группе голов Доза, мг/кг Выжило, голов Средняя продолжительность жизни, сут.

3 сут. 7 сут. 10 сут.

Музейный штамм золотистого стафилококка (№ 209Р)

макроцикл (37) 10 10 6 6 4 6,5

10 15 8 7 5 7,5

10 20 8 7 6 8,0

эритромицин 10 15 8 6 6 7,5

кларитромицин 10 15 8 7 6 8,0

спирамицин 10 12 8 8 7 8,7

фуразолидон 10 3 6 5 4 6,0

тетрациклин 10 10 8 7 6 7,5

контроль 10 - 3 0 0 1,7

Музейный штамм кишечной палочки (№ 1749)

макроцикл (37) 10 10 5 5 3 5,5

10 15 7 5 4 6,0

10 20 7 6 4 6,5

эритромицин 10 15 7 5 3 6,0

кларитромицин 10 15 8 6 6 7,5

спирамицин 10 12 8 7 6 8,0

фуразолидон 10 3 5 5 3 5,5

тетрациклин 10 10 8 6 5 7,2

контроль 10 - 2 1 0 2,0

Музейный штамм синегнойной палочки (№ 509)

макроцикл (37) 10 10 6 5 3 5,0

10 15 6 6 4 6,5

10 20 7 6 6 7,0

эритромицин 10 15 6 6 4 6,5

кларитромицин 10 15 7 6 5 7,0

спирамицин 10 12 7 6 5 7,0

фуразолидон 10 3 4 2 1 3,2

тетрациклин 10 10 8 6 5 7,2

контроль 10 - 3 0 0 1,7

выводы

1. Развита новая стратегия синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным ши дигидразидиыми) фрагментами, основа1шая на последовательно протекающих >еакциях Тищенко 7-оксооктаналя и его 3-метилироизводного или [2+1]-юнденсации 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-метилпроизводного с хлорангидридами щкарбоновых кислот и [1+1]-конденсации образующихся а,со-дикетонов с гидра-ингидратом или гидразидами ряда дикарбоновых кислот. Установлено, что алифа-ические гидразиды дикарбоновых кислот в реакции [1+1]-конденсации с а,со-щкетонами активнее их ароматических аналогов.

2. Впервые в химии макролидов в качестве исходных соединений использова-1ы тетрагидропиран и его 4-метильный аналог, на основе которых синтезированы 18 ювых макролидов с азотсодержащими (азинными и дигидразидиыми) фрагментами. 1сходя из тетрагидропирана и его 4-метильного аналога синтезирован новый тип гакрогетероциклов, содержащих одну или две сложноэфирные функции и азинный эрагмент.

3. Для получения ключевых а,аьдикетонов в синтезе макролидов с азинными i дигидразидиыми фрагментами впервые применена реакция диспропорционирова-шя по Тищенко 7-оксооктаналя и его 3-метилзамещенного аналога.

4. Синтезирован представитель ранее не известного типа макроциклов с со-фяженными карбоксильными группами, окса- и дигидразидными фрагментами -16,26-диметил-1,4,7-триокса-17,18,24,25-тетраазащшютетратриаконта-9,16,25,32-етраен-8,19,23,34-тетраон.

5. Среди синтезированных соединений выявлен макроцикл (15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон), содержащий два сложноэфирных и дигидразидных фрагмента и проявляющий значительную (на уровне эритромицина) in vivo и in vitro антибактериальную активность.

Основное содержанке работы изложено в следующих публикациях:

1. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мннгалеева Г.Р., Муслухов P.P., Иванов С. П., Галкин Е.Г., Вырыпаев Е.М., Толстиков Г.А. Синтез макролидов с азотсодержащими (азинным и гидразидным) фрагментами // Химия природ, соедин. -2009,-№4.-С. 395-399.

2. Ишмуратов Г.Ю., Мипгалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Ишмуратова Н.М., Толстиков А.Г. Синтез симметричных макроцикли-ческих диэфиродигидразидов // Химия природ, соедин. - 2010. - №1. - С. 1316.

3. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мипгалеева Г.Р., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Галкин Е.Г., Толстиков А.Г. Синтез макрогетероциклических соединений, содержащих сложноэфирные и гидразидные фрагменты, из тетрагидропирана // Макрогетероциклы. - 2011. - Т. 4. - № 1. - С. 50-57.

4. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мипгалеева Г.Р., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Метилтетрагидропиран в синтезе макролида с гидра-

зидным фрагментом // Бутлеровские сообщения. - 2008. - Т. 14. - №4. - С. 5962.

5. Ишмуратов Г.Ю., Исмагилова А.Ф., Мингалеева Г.Р., Чудов И.В., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Кашипов Р.Н., Толстяков А.Г. Синтез и антибактериальная активность 31-членного макроциклического диэфиродигидразида // Бутлеровские сообщения. - 2009. - Т. 16. - №4. - С. 21-25.

6. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Кашипоп Р.Н., Ишмуратова Н.М., Толстиков А.Г. Синтез макроциклических азинодн-эфиров с использованием последовательных [2+1]- и [1+1]-конденсаций // Бутлеровские сообщения. - 2009. - Т. 17. - №5. - С. 35-38.

7. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Гареева (Мингалеева) Г.Р., Кравченко Л.В., Ишмуратова Н.М., Талипов Р.Ф. Синтез 9-оксо-2Е-деценовой кислоты -многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera L. // Вестник БГУ. - 2008. - № 3. - С. 466-469.

8. Яковлева М.П., Гареева (Мингалеева) Г.Р., Ишмуратов Г.Ю. Синтез 17-членного макролида с азинным фрагментом // Материалы научной конференции. - Бирск. - 2007. - С. 27-28.

9. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Гареева (Мингалеева) Г.Р., Хасанова Э.Ф., Выдрина В.А., Муслухов P.P., Галкин Е.Г., Вырыпаев Е.М., Толстиков Г.А. Синтез макролидов с азотсодержащими (азинными и гидразидными) фрагментами // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алицикличс-ских соединений». - Волгоград. - 2008. - С. 179.

10.Гареева (Мингалеева) Г.Р., Хасанова Э.Ф., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Попкова Т.Н., Ишмуратов Г.Ю.. Эффективный синтез макролидов с азотсодержащими (азинным и гидразидными) фрагментами // Материалы научной конференции аспирантов и студентов «Наука в школе и ВУЗе». - Бирск. -2008.-Часть 1,-С. 36-37.

11.Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Гареева (Мингалеева) Г.Р., Хасанова Э.Ф., Выдрина В .А., Муслухов P.P., Галкин Е.Г., Вырыпаев Е.М., Толстиков Г.А.. Эффективный синтез макролидов с азотсодержащими (азинными и гидразидными) фрагментами // Тезисы докладов научной конференции «Органическая химия для медицины» (0рхимед-2008). - Черноголовка. - 2008. - С. 105-106.

12.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Ишмуратова Н.М., Толстиков А.Г. Синтез макроциклических азинодн-эфиров // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009». - Уфа. - 2009. - С. 169.

13.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Кашипов Р.Н., Толстиков А.Г. Синтез симметричных макрогетероцик-лов, содержащих сложиоэфирные и гидразидные фрагменты // Международная конференция по химии. «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». - С-Петербург. - 2009. - С. 371.

И.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. (-)-Ментолактон и производные тетрагидропирана в синтезе макролидов с азотсодержащими (азинным или гидразидным) фрагментами // Материалы

Международной конферении «Новые направления в химии гетерроцикличе-ских соединений».- Кисловодск. - 2009. - С. 326.

15.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов Р.Р., Шаханова О.О., Толстиков АГ. Синтез макрогетероциклов, содержащих карбоксильный и азотсодержащие фрагменты на основе последовательных реакций Тищенко и [1+1]-конденсации // Тезисы докладов П Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука - Образование - Инновации». - Китай. - Урумчи -2009. - С. 59.

16.Мингалеева Г.Р. Эффективный синтез макрогетероциклов, содержащих карбоксильный и азотсодержащие (азинный или гидразидный) фрагменты // Тезисы докладов XVI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». - Москва, 2009. - С. 65. (http://www.lomonosov-msu.ru/2009/).

17.Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Кашипов Р.Н., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П. Синтез симметричных макроциклов с гидразидными и сложноэфирными фрагментами // Тезисы докладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию Башкирского государственного университета. - Уфа - 2009. - С. 37.

18.Ишмуратов Г.Ю., Исмагилова А.Ф., Мингалеева Г.Р., Чудов И.В., Яковлева М.П., Муслухов Р.Р., Шаханова О.О., Толстиков А.Г. Синтез и антибактериальная активность 31-членного макроциклического диэфиродигидразида // Тезисы докладов VIII Всероссийской конференции с Международным участием, посвященной 70-летию академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина». -Уфа-2010.-С. 82-83.

19.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов Р.Р., О.О. Шаханова, Вырьшаев Е.М., Толстиков А.Г. Синтез макролидов с азотсодержащими (азинным или гидразидными) фрагментами на основе последовательных реакций диспропорционирования по Тищенко и [1+1]-конденсации // Вторая Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск- 2011. - С. 156.

20.Мингалеева Г.Р. Тетрагидропиран в направленном синтезе макрогетероциклов с эфирными, азинным или гидразидными функциями Тезисы докладов ХУШ Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». - Москва - 2011. (http://lomonosov-msu.ru/archive/Lomonosov_2011/structure_32_1350.htm).

Автор выражает благодарность доктору химических наук М.П. Яковлевой за неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы и сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН кандидатам химических наук P.P. Муслухову, Е.М. Вырыпаеву, Е.Г.Галкину.

Отпечатано в типография ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 6.09.2011 г. Тираж 160 экз. Заказ № 112. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ МАКРОЛИДОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ

1. МАКРОЛАКТОНИЗАЦИЯ.

1.1. Внутримолекулярная циклизация.

1.1.1. Макролактонизация через «кислотную активацию».

1.1.2. Макролактонизация через «спиртовую активацию».

1.2. Реакции межмолекулярной циклизации.

2. МАКРОАМИДАЦИЯ.

2.1. Реакции внутримолекулярной циклизации.

2.2. Реакции межмолекулярной циклизации.

3. МЕТАТЕЗИС.

3.1. Метатезис алкенов.

3.2. Метатезис енинов.

3.3. Метатезис алкинов.

4. ДРУГИЕ МЕТОДЫ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЦИКЛОВ.

ГЛАВА 2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Синтез 7-оксооктаналя и его 3-метильного аналога.

2.2. Синтез а,(о-дикетонов с помощью реакции Тищенко.

2.3. Синтез а,оэ-дикетонов с помощью реакции [2+1 ]-конденсации

2.4. Синтез азотсодержащих макролидов.

2.4.1. Синтез макролидных азинов.

2.4.2. Доказательство строения макролидных азинов.

2.4.3. Синтез макролидных гидразидов.

2.4.4. Доказательство строения макролидных гидразидов.

2.5. Исследование антибактериальной активности.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

Полифункциональные азот- и кислородсодержащие макрогетероциклы обладают широким спектром биологической активности и комплексообразующими свойствами, находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов, что обуславливает их широкое использование в органическом и нефтехимическом синтезе," аналитической химии (при выявлении и разделении металлов экстракцией, в сорбционных и хроматографических методах анализа, ионометрии)' и медицине (при изучении механизмов-действия и создании кардио- и психотропных средств, разработке антимикробных, противопаразитных, противоопухолевых препаратов и» т.д.). [1-4]. Такие замечательные свойства макрогетероциклов, в первую очередь, вызваны наличием в их составе сложноэфирных функций и окса-групп. Кроме того, имеются- данные [5, 6], о положительном влиянии азотсодержащих (азинного и гидразидного) фрагментов в молекулах на проявление противовоспалительной, анальгетической, противовирусной и антимикробной активности.

Известен лишь один пример использования [1+1]-конденсации а,со-дикетона, доступного при объединении двух молекул изостевиола сложноэфирным спейсером, с дигидразидом малоновой кислоты. В результате получен макроцикл со сложноэфирными и дигидразидными группами, проявляющий противотуберкулезную активность [7].

Поэтому исследование, посвященное синтезу потенциально биологически и фармакологически активных макроциклов с* эфирными; азинными и гидразидными фрагментами, ключевой стадией которого является [1+1]-конденсация а,со-дикетоэфиров или а,со-дикетодиэфиров с гидразингидратом и дигидразидами дикарбоновых кислот, является актуальным и востребованным.

Цель работы. Синтез новых макрогетероциклов, содержащих эфирные, азинный и гидразидные фрагменты, из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного с использованием реакции [1+1]-конденсации а,со-дикетонов с гидразингидратом или гидразидами дикарбоновых кислот, изучение строения и фармакологической активности.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

• разработка методов синтеза а,со-дикетонов из 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-метильного аналога — производных тетрагидропирана* его 4-метильного производного соответственно ^ - с помощью реакций диспропорционирования по Тищенко и [2+1 ] -конденсации с хлорангидридами дикарбоновых кислот;

• синтез макролидов с азотсодержащими фрагментами реакцией [1+1]-конденсации а,со-дикетонов с гидразингидратом и дигидразидами дикарбоновых кислот;

• изучение фармакологической активности макролидов с азотсодержащими фрагментами.

Научная новизна и практическая значимость.

Впервые для синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным и гидразидными) фрагментами использованы доступные продукты нефтехимии - тетрагидропиран и его 4-метильное производное.

Развита новая* стратегия синтеза1 макролидов с азотсодержащими (азинным или дигидразидными) фрагментами, основанная на [1+1]-конденсации а,со-дикетонов, полученных реакцией Тищенко, с гидразингидратом или гидразидами ряда дикарбоновых кислот.

Синтезированы 4 представителя нового типа макрогетероциклов, содержащих одну или две сложноэфирные функции и азинный фрагмент.

Получен макроцикл ранее не известного типа с сопряженными карбоксильными группами, окса- и дигидразидными фрагментами - 16,26-диметил-1,4,7-триокса-17,18,24,25-тетраазациклотетратриаконта-9,16,25,32-тетраен-8Д9,23,34-тетраон.

Среди синтезированных соединений найден макроцикл (15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон), про-являющий значительную (на уровне эритромицина) in vivo и in vitro антибиотическую активность.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и. «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»] при финансовой» поддержке Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям Программы» (Гос. контракт от 09 июня 2006 г. № 02.445.11.7430), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы»' и Гранта РФФИ № 08-03-99029-рофи «Создание препаратов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

По материалам диссертации опубликовано 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 13 докладов.

Автор выражает благодарность доктору химических наук М.П. Яковлевой за неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы и сотрудникам лаборатории физико-химических методов анализа ИОХ УНЦ РАН кандидатам химических наук P.P. Муслухову, Е.М. Вырыпаеву, Е.Г.Галкину.

выводы

1. Развита новая стратегия синтеза макролидов с азотсодержащими (азинным или дигидразидными) фрагментами, основанная на последовательно протекающих реакциях Тищенко 7-оксооктаналя и его 3-метилпроизводного или [2+1]-конденсации 8-гидроксиоктан-2-она и его 6-метилпроизводного с хлорангидридами дикарбоновых кислот и [1+1]-конденсации образующихся а,со-дикетонов с гидразингидратом или гидрази-дами ряда дикарбоновых кислот. Установлено, что алифатические гидразиды дикарбоновых кислот в реакции [1+1]-конденсации с а,ю-дикетонами активнее их ароматических аналогов.

2. Впервые в химии макролидов в качестве исходных соединений использованы тетрагидропиран и его 4-метильный аналог, на основе которых синтезированы 18 новых макролидов с азотсодержащими (азинными и дигидразидными) фрагментами. Исходя из тетрагидропирана и его 4-метильного аналога синтезирован новый тип макрогетероциклов, содержащих одну или две сложноэфирные функции и азинный фрагмент.

3. Для получения ключевых а,со-дикетонов в синтезе макролидов с азинными и дигидразидными фрагментами впервые применена реакция дис-пропорционирования по Тищенко 7-оксооктаналя и его 3-метилзамещенного аналога.

4. Синтезирован представитель ранее не известного типа макроциклов с сопряженными карбоксильными группами, окса- и дигидразидными фрагментами - 16,26-диметил-1,4,7-триокса-17,18,24,25-тетраазациклотетра-триаконта-9,16;25,32-тетраен-8,19,23,34-тетраон.

5. Среди синтезированных соединений выявлен макроцикл (15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон), содержащий два сложноэфирных и дигидразидных фрагмента и проявляющий значительную (на уровне эритромицина) in vivo и in vitro антибибактериальную активность.

1. Громов С.П., Дмитриева С.Н., Чуракова М.В. Фенилаза- и бензоазакра-ун-соединения с атомом азота, сопряженным с бензольным кольцом // Успехи химии. 2005. - Т. 74, № 5. - С. 503-532.

2. Давыдова С.Л. Удивительные макроциклы. Ленинград: Химия, 1989. -72 с.

3. Богатский A.B. Мезо- и макрогетероциклы. Киев: Наук, думка, 1986. -204'с.

4. Радушев A.B., Чеканова Л.Г., Гусев В.Ю. Гидразиды и 1,2-диацилгидразины: получение, свойства и применение в процессах концентрирования металлов. Екатеринбург: УрО РАН, 2010.-140 с.

5. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Ковыляева Г.И., Катаев В.Е., Мусин Р.З. Производные дитерпеноида изостевиоола с азинным* и гидра-зидным фрагментами // Ж. общ. хим. 2007. - Т. 77, № 8. - С. 12771279.

6. Гарифуллин Б.Ф. Кристаллические соединения включения дитерпеноида изостевиола с ароматическими соединениями и макроциклы на его основе: Автореф. дис. . канд. хим. наук. Казань, 2007. - 20 с.

7. Ю.Реутов О.А., Курц A. JL, Бутин К.П. Органическая химия. В 4-х частях. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. -726 с.

8. Механизмы реакций в органической химии / Сайке П. 4-е изд. Пер. с англ. / Под ред. В.Ф. Травеня. - М.: Химия, 1991. - 448 с.

9. Марч Дж. Органическая химия в 4-х томах. Реакции, механизмы и структура. - М.: "Мир", 1987. - 1 том: 191- е., 2 том: 251 е., 3' том: 229 е., 4 том: 178 с.

10. Farmer J.Ji, Schroedr F.C., Meinwald J. Synthesis of macrocyclic insect-derived alkaloids // Helv. chim. acta: 2000. - V. 83, № 9: - P. 2594-2606.

11. Henkel-B:, Lis Ml, Illgen K., Eckl R. Macrocycles via Doebner reactionfol-lowed by macrolactonization. // Synlett. 2006: - №<9. - P. 1315-1318.

12. Maddess M.L., Tackett M.N., Watanabe H., Brennan P.E., Spilling C.D., Scott J.S., Osborn D.P., Ley S.V. Total synthesis of rapamycin // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46, № 4. - P. 591-597.

13. Nicolaou K.C., Kim D.W., Schlawe D., Lizos D.E., De Noronha R.G., Longbottom D.A. Total synthesis of halipeptins A and D and analogues // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44, № 31. - P. 4925-4929.

14. Yu S., Xianhua P., Ma D. Asymmetric total synthesis of marine cyclic dep-sipeptide halipeptins A-D // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12, № 25. - P. 65726584.

15. Eggen M.J., Nair S.K., Georg G.I. Rapid entry into the cryptophycin core via an acyl-/?-lactam macrocyclization: total' synthesis of cryptophycin-24 // Org.Lett.-2001.-V. 3,№ 12.-P. 1813-1815.

16. Vidya R., Eggen M.J., Nair S.K., Georg G.L, Hirnes R.H. Synthesis of cryp-tophycins via an N-acyl-ß-lactam macrolactonization // J. Org. Chem. -2003. V. 68, N 25. - P. 9687-9693.

17. Wipf P., Graham T.H. Total synthesis of (-)-disorazole CI // J. Amer. Chem. Soc.-2004.-V. 126, №47.-P. 15346-15347.

18. Hillier M.C., Price A.T., Meyers A.I. Studies on the total synthesis of dis-orazole CI. An advanced macrocycle intermediate // J. Org. Chem. 2001. -V. 66, № 18. - P. 6037-6045.

19. Sarabia F., Chammaa S., Lopez-Herrera F.J. A macrolactonization approach to the stevastelins // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, № 16. - P. 29612965.

20. Chakraborty Т.К., Ghosh S., Laxman P., Dutta S., Samanta R. Total synthesis of stevastelin B3 // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46, № 33. - P. 54475450.

21. Falck J.R, He A., FukukH., Tsutsui H., Radha A. Synthesis and stereochemical assignment of FR252921, a promising immunosuppressant // Angew. Ghem. Int. Ed. 2007. - V. 46, № 4. - P. 4527-4529.

22. Narasaka K., Sakakura Т., Uchimaru Т., Guedin-Vuong D. Total Synthesis of a macrocyclic pyrrolizidine alkaloid, (±)-intergerrimine, utilizing an ac-tivable protecting group // J. Amer. Chem. Soc. 1984. - V. 106, № 10. - P. 2954-2961.

23. Zhao G., Sun X., Bienayme H., Zhu J: Activation of a terminal carboxylic acid by an internal oxazole: A novel synthesis of macrocyclodepsipeptide // J. Amer. Chem. Soc. 2001. - V. 123, № 27. - P. 6700-6701.

24. Яволовский A.A., Иванов Э.И., Иванов Ю.Э. Синтез новых макроцшс-лических лактамов; лактонов и тиолактонов // Химия гетероциклических соединений. 1996. - № 8. - С. 1128-1131.

25. Kurihara Т., Nakajima Y., Mitsunobu О. Synthesis of lactones and cycloal-canes. Cyclization of ю-hydroxyacids and ethyl a-ciano-co-hydroxycarboxylates // Tetrahedron Lett. 1976. - V. 17, № 28. - P. 24552458.

26. Chen Y., Gambs C., Abe Y., Wentworth Jr. P., Janda K.D. Total synthesis of the depsipeptide FR-901375 // J. Org. Chem. 2003. - V. 68, № 23. - P. 8902-8905.

27. Kumar S., Hundal M.S., KaurN., Singh R., Singh H. Synthesis ionophores. 13. Pyridine-diamide-diester receptors: remarkable effects of amide substituents on molecular organization and Ag+ selectivity // J. Org. Ghem. -1996. V. 61, № 22. - P. 7819-7825.

28. Kumar S., Kaur N., Singh H. Synthesis and association behavior of pyridine based 18-membered diamide diester - thioether macrocycles // Tetrahedron Lett. - 1996. - V. 37, № 12. - P. 2071-2072.

29. Gao M.Zh., Chen Y.-W., Xu Z.L. Synthesis of 18-membered macrocyclic diamide-diesters and their, complexation // Acta sci. natur. univ. Sutyatseni; Natur. ScL 2000; - V. 39^ № 5; - P: 54-57.

30. Gao M.Zh., Reibenspies J.H., Wang B., Xu Z.L., Zingaro R.A. Synthesis and; structures of new chiral diamide-ester macrocycles // J. Heterocycl. Chem. -2004. V. 41?,.№";6; - P.v 899^908 •

31. Adrio J., Guevas C., Manzanares I:, Joullie M.M. Synthesis and biological evaluation of tamandarin B analogues // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 3. - Pi. 511-514.

32. Zou B., Long K., Ma D. Total" synthesis and cytotoxicity studies of a cyclic depsipeptide with proposed structure of palau'amide // Org. Lett. 2005. -V. 7, № 19. -P. 4237-4240.

33. Zou B., Wei J., Cai G., Ma D. Synthesis of an oxazoline analogue of apra-toxinA // Org. Lett. 2003.-V. 5, № 19. - P.3503-3506.45;CheniJi, Forsyth G.JlTotaBsynthesis of aprotoxin A>// J. Amer. Cherm Sobi-- 2003. V. 125, № 29. - P. 8734-8735.

34. Ghosh A.K., Kulkarni S. Enantioselective total synthesis of (+)-largazole, a potent inhibitor of histone deacetylase // Org. Lett. 2008. - V. 10, №17. -P. 3907-3909.

35. Bowers A., West N., Taunton J., Schreiber S:L., Brander J.E., Williams R;M. Total synthesis and biological mode of action of largazole: a potent class I histone deacetylase inhibitor // J. Amer. Chem. Soc. 2008. - V. 130, №33.-P. 11219-11222.

36. Ying Y., Taori K., Kim H., Hong J., Luesch H. Total synthesis and molecular target of largazole, a histone deacetylase inhibitor // J. Amer. Chem. Soc. 2008. - V. 130; № 26. - P. 8455-8459.

37. Ying Y., Liu Y., Byeon S.R., Kim H., Luesch H., Hong J. Synthesis and activity of largazole analogues with linker and macrocycle modification // Org. Lett.-2008.-Y. 10, № 18.-P. 4021-4024.

38. Liang J., Moher E.D., Moore R.E., Hoard D.W. Syntheseis of cryptophycin 52 using the Sharpless asymmetric dihydroxylation: diol to epoxide transformation optimized for a base-sensitive substrate // J. Org. Chem. 2000. -V. 65,№ 10.-P. 3143-3147.

39. Seufert W., Beck Z.Q., Sherman D.H. Enzymatic release and macrolactoni-zation of cryptophycins from a safety-catch solid support // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46, № 48. - P. 9298-9300.

40. Ghosh A.K., Liu Ch. Total synthesis of antitumor depsipeptide (-)-doliculide // Org. Lett. 2001. - V. 3, № 4. - P. 635-638.

41. Dinh T.Q., Smith C.D., Armstrong R.W. Analogs incorporating trans-4-hydroxy-L-proline that reverse multidrug resistance better than hapolosin // J. Org. Chem. 1997. -V. 62, № 4. -P* 790-791.

42. Hermann Ch., Pais G.C.G., Geyer A., Kiihnert S.M., Maier M.E. Total synthesis of hapalosin and two ring expanded analogs // Tetrahedron 2000. -V. 56, №43.-P. 8461-8471.

43. Monma S., Sunazuka T., Nagai K., Arai T., Shiomi K., Matsui R., Omura S. Verticilide: elucidation of absolute configuration and total synthesis // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 24. - P. 5601-5604.

44. Nasveschuk Ch.G., Ungermannova D., Liu X., Phillips A.J. A concise total synthesis of largazole, solution structure, and some preliminary structure activity relationships // Org. Lett. 2008. - V. 10, № 16. - P. 3595-3598.

45. Xu Y., Chen L., Ma Y., Li J., Cao X. Silver-ion-mediated macrocyclization to form cyclohexadepsipeptide // Synlett. 2007. - № 12. - P. 1901-1904.

46. Bughin C., Masson G., Zhu J. Rapid synthesis cyclodepsipeptides containing a sugar amino acid or a sugar amino alcohol by a sequence of a multicom-ponent reaction and acid-mediated macrocyclization // J. Org. Chem. 2007. -V. 72,№5.-P. 1826-1829.

47. Zhao H., Hua W. Synthesis and characterization of pyridine-based polyami-do-polyester optically active macrocycles and enantiomeric recognition for D- and L-amino acid methyl ester hydrochloride // J. Org. Chem. 2000. -V. 65,№ 10.-P. 2933-2938.

48. Kluger R., Tsao B. Molecular reception catalysis of the decarboxylation of N-carboxyimidazolidinone. A model for activation by distortion of N-carboxybiotin // J. Am. Chem. Soc. 1993. - V. 115, N 5. - P. 2089-2090.

49. Trnka T.M., Grubbs R.H. The Development of L2X2Ru=CHR Olefin Metathesis Catalysts: An Organometallic Success Story // Acc. Chem. Res. -2001.-V. 34, № l.-p. 18-29.

50. Love J.A., Morgan J.P., Trnka T.M. Grubbs R.H. A practical and highly active ruthenium-based catalyst that effects the cross metathesis of acryloni-trile // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 41, № 21. - P. 4035-4037.

51. Nguyen S. Т., Johnson L. K., Grubbs R. H., Ziller J. W. Ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of norbornene by a Group VIII carbene complex in protic media // J. Am. Chem. Soc. 1992. - V. 114, N 10. - P. 3974-3975.

52. Gosh A.K., Hussain K.A. Convenient synthesis of novel macrocyclic ure-tanes: alkoxycarbonylation of amines and ring closing'metathesis strategy // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39, № 14. - P. 1881-1884.

53. McCubbin J.A., Maddess M.L., Lautens М. Total synthesis of ciyptophycin analogues via a scaffold approach // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 14. -P. 2993-2996.

54. Ferrie L., Reymond S., Capdevielle P., Cossy J. Total synthesis of (-)-spongidepsin // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 16. - P. 3441-3443.

55. Kise N., Oike H., Okazaki E., Yoshimoto M., Shono T. Synthesis of nitrogen-containing macrocycles with reductive intramolecular coupling of aro-maric diimines // J. Org. Chem. 1995. - V. 60, № 13. - P. 3980-3992.

56. Nicolaou K.C., Bulger P.G., Sarlah D: Metathesis reactions in total synthesis // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44, № 29. - P. 4490-4527.

57. Kim Y.J., Lee D. Use of N-N bond stereodynamic in ring-closing metathesis to form medium-sized rings and macrocycles // Org. Lett. 2004. - V. 6, № 23.-P. 4351-4353.

58. Ли Д.Д. Именные реакции. Механизмы органических реакций. — М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. 456 с.

59. Fiirstner A., Guth О., Rumbo A., Seidel G. Ring closing alkyne metatesis.

60. Yang В., Zollner Т., Gebhardt P., Mollmann U., Miller M.J. Preparation and biological evaluation of novel leucomycin analogs derived from nitroso Di-els-Alder reactions // Org. Biomoli Chem. 2010.^ - № 8. - P. 691-697.

61. Fraunhoffer K.J., Prabagaran Ni, Sirois' L.E., White M:C. Macrolactoniza-tion via hydrocarbon oxidation // J. Amer. Chem. Soc. 2006. - V. 128, № 28.-P. 9032-9033.

62. Ramaseshan M., Ellingboe J.W., Dory Y.L., Deslongchamps P. Design of an organic sequence suitable for the solid phase combinatorial synthesis of libraries of macroheterocycles // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41, № 24. - P. 4743-4749.

63. Hayward G.M., Yohannes D., Danishefsky S.J. Total synthesis of rapamycin via a novel titanium — mediated aldol macrocyclization reaction // J. Amer. Chem. Soc. 1993. - V. 115, № 20. - P. 9345-9346.

64. Smith A.B., Razler T.M., Meis R.M., Pettit G.R. Design and synthesis of a potent phorboxazole C(ll-15) acetal analogue // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 4. - P. 797-799.

65. Smith A.B., Razler T.M., Ciavarri J.P., Hirose Т., Ishikawa T. (+)-Pharboxazole A synthetic studies. A highly convergent, second generation total synthesis of (+)-pharboxazole A // Org. Lett. 2005. - V. 7, № 20. - P. 4399-4402.

66. Forsee J.E., Aube J. Hydrolysis of iminium ethers derived from the reaction of ketones with hydroxyl azides: synthesis of macrocyclic lactams and lactones // J. Org. Chem. 1999. - V. 64, № 12. - P. 4381-4385.

67. Ишмуратов Г.Ю., Ладенкова И.М., Каргапольцева Т.А. Новый синтез 9-кето-2Е-деценовой кислоты («маточного вещества») // Тез. докл. конференции молодых ученых. Уфа, 1988. - С. 128.

68. Лебедева К.В., Миняйло В.А., Пятнова Ю.Б. Феромоны насекомых. -Москва: Наука. 1984. 268 с.

69. Ишмуратов Г.Ю., Исмагилова А.Ф., Шарипов A.A., Герасюта О.Н;, Ха-рисов Р.Я., Ишмуратова Н.М., Толстиков Т.А. Синтез и фармакологические свойства 9-оксо-2Е-деценовой кислоты // Хим.-фарм. журнал. — 2003. Т. 37, №-6. - С. 31-35.

70. Ишмуратова Н.М., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков F.А.,.Исмагилова-А.Ф., Белов, А.Е. Антидотные свойства'компонентов маточного вещества и маточного молочка // Вестник РАСХН. 2007. № 2. - С. 84-85.

71. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мингалеева Г.Р., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Метилтетрагидропиран в синтезе макролида с гидразидным фрагментом // Бутлеровские сообщения. — 2008. -Т.14. — №4. — С. 59-62.

72. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Вы-рыпаев Е.М., Ишмуратова Н.М., Толстиков А.Г. Синтез симметричных макроциклических диэфиродигидразидов // Химия природ, соедин. -2010. -№1.- С. 13-16.

73. Китаев Ю.П., Бузыкина Б.И. Гидразоны. Москва: Наука, 1974. -415 с.

74. Sprague P.W., Heikes J.E., Gougoutas J.Z., Malley M.F., Harris D.N., Greenberg R. Synthesis and in vitro farmacology of 7-oxabicyclo2.2.1.heptane analogues thromboxane A2/PGH2// J. Med. Ghem; 1985. - V. 28, №'11. - P. 1580-1590.

75. Яцимирский К.Б., Кольчинский А.Г., Павлищук В.В., Таланов Г.Г. Синтез макроциклических соединений. Киев: Наукова думка, 1987.-280 с.

76. Бартон Д. и Оллис У.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1983.-Т. 4.-438 с.

77. Traldi P., Vettori U., Podda G., Maccioni A., Corda L. Electron impact mass spectrometry of. some macrocyclic tetraesters. // Org. Mass Spectrom. 1983. -V. 18. - P. 69-71.

78. Тахистов В. В., Пономаров Д. А. Органическая масс-спектрометрия. Санкт-Петербург: ВВМ, 2005. - 344 с.

79. Тимофеев О. С. Масс-спектры и ион-молекулярные реакции ряда макрогетероциклов в газовой фазе. Автореферат дис. . канд. хим. наук. Одесса, 1985. - 22 с.

80. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу рацемических аналогов метилразветвленных феромонов насекомых из 1,5-диметил-1-циклооктена // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - № 3. - С. 709-712.

81. Athelstan L.J., Beckwith, Thach Duong. Regioselective oxidation of adsorbed alkyl hydrogen succinates by ozone in Freon 11 //J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1979. - № 16. - P. 690-692.

82. V \Т > ''A&ffltUu.И. Г. Леылбаев1. Л», „20„ „ „„J•1. АКТнсш.ишшй ашибактериальпой актиштеш {/« vivo л in vitro) 15.25-димет ил-1,8-дио1ССо-16,17,23.24-TC'jpaa »¡тшгло! eu грнакоп ni- ~{5,24-днен~2,7,1 Н,22-ччч paotm

83. За минимальную подавляющую концешрашло (МП К) принимали cooiueicííiyionnio пробирку с максимальным разведением ашибиотпка, t;ie отсутствовал poei мнкр00р1ан1пм0в.

84. Анпщатернллышя яюивность нрегшрачоп и oí ношении муда'шьт и полевых пыаммнн микгроорпиипмов1. Препарат МП К, «мкг/мл