Синтез оптически активных макроциклов с эфирными, азинной или гидразидными функциями из l-ментола, Δ3-карена и α-(+)-пинена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005009946

ШАХАНОВА ОЛЬГА ОЛЕГОВНА

СИНТЕЗ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МАКРОЦИКЛОВ С ЭФИРНЫМИ, АЗИННОЙ ИЛИ ГИДРАЗИДНЫМИ ФУНКЦИЯМИ ИЗ / МЕНТОЛА, Д3-КАРЕНА II а-(+)-ПИНЕНА

02.00.03 - Органическая химия

1 6 ФЕВ 2012

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2012

005009946

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, доцент

Яковлева Марина Петровна

доктор химических наук, профессор

Талипов Рифкат Фаатович

кандидат химических наук, доцент

Султанова Римма Марсельевна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук

Защита диссертации состоится 2 марта 2012 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс: (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 2 февраля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальпость темы.

Полифуннациональные макрогетероциклы находят широкое применение в органическом и нефтехимическом синтезе, в качестве катализаторов межфазно-го переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов для создания ион-селективных электродов, при изучении механизмов действия кардио- и психотропных средств, при разработке антимикробных, противопаразитных, противоопухолевых препаратов и т.д.

В Институте органической химии Уфимского научного центра РАН была развита новая стратегия синтеза из тетрашдропирана и его 4-метилпроизводного потенциально биологически и фармакологически активных макрогетероциклов, содержащих в своем составе сложноэфирные группы, азинный или гидразидные фрагменты. Один из синтезированных макроциклов - 15,25-диметил-1,8-диокса-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-! 5,24-диен-2,7,18,22-тетраон - проявил антибиотическую (на уровне эритромицина) in vitro и in vivo активность к ряду патогенных микроорганизмов.

Поэтому представлялось актуальным разработать синтезы хиральных стерически затрудненных функционализированных сложноэфирными группами а,ш-дикетонов из доступных природных монотерпеноидов: моноциклического /-ментола (ее 100%), входящего в состав эфирного масла перечной мяты, и би-циклических а-пинена (ее 50%) и Д3-карена (ее 100%), продуцируемых хвойными деревьями, а также изучить влияние природы исходных соединений и условий реакции на образование а,одикетонов и их макроциклизацию.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»].

Цель работы.

Синтез оптически активных макроциклов новых типов со сложноэфирными, азинным или гидразидными фрагментами из доступного сырья природного происхождения (/-ментол, а-пинен, Д3-карен).

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

- синтез ациклических предшественников азотсодержащих макролидов -а,со-дикетонов с одной или двумя сложноэфирными группами на основе продуктов озонолитического расщепления а-пинена, Д3-карена и 7?-3-/ш/>а-мептена;

- изучение особенностей реакций макроциклизации в зависимости от структуры а,со-дикетонов, природы циклизующего азотсодержащего реагента и условий их осуществления (температура, природа и количество растворителя).

Научная новизна » практическая значимость.

Впервые в синтезе оптически активных макрогетероциклов со сложноэфирными, азотсодержащими (азинным или гидразидными) фрагментами использованы продукты дециклизации природных монотерпеноидов: /-ментола (ее 100%), а-пинена (ее 50%), Д3-карена (ее 100%).

На основе последовательных реакций озонолитического расщепления Я-

З-пара-метена до 37?,7-димстил-6-оксооктаналя и хемоселективного диспро-порционирования по Тищенко разработан новый эффективный синтез оптически чистого предшественника макроциклов - ЗТ?,7'-диметил-6'-оксооктил-ЗД,7-диметил-6-оксооктаноата.

Обнаружена пониженная реакционная способность (в сравнении с производными 4-метилтетрагидропирана — 3-метил-7-оксооктил-3-метил-7-оксооктаноатом и бмс(3'-метил-7'-оксооктил)гександиоатом) сс,со-дикетонов с гам-диметил-циклопропильными или - циклобутильными фрагментами или изопропильными заместителями по отношению к гидразингидрату и гидрази-дам алифатических дикарбоновых кислот и полное отсутствие активности к объемному бициклическому дигидразиду 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-

дикарбоновой кислоты.

Синтезированы 14 представителей ранее неизвестных типов потенциально биологически активных хиральных макрогетероциклов, содержащих гем-диметилзамещенные циклопропильные или циклобутильные фрагменты или изопропильные заместители, сложноэфирные функции, азинную или гидразид-ные группы.

Апробация работы.

Материалы работы были представлены на Международной конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент, 2009); И, IV Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука — Образование - Инновации» (Китай, Урумчи, 2009; Санья, 2011); Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании» (Уфа, 2010); 3-ей Международной научнопрактической ИНТЕРНЕТ-конференцни «Леса России в XXI веке» (Санкт-Петербург, 2010); П Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); VIII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 70-легию академика РАН Юнусова М.С. «Химия и медицина» (Уфа, 2010); Всероссийской конференции молодых ученых и специалистов, аспирантов и студентов «Инновации в химии; достижения и перспективы» (Москва, 2010); VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии (Саратов, 2010), VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2011); Всероссийской химической конференции «Бутлеровское наследие-2011» (Казань, 2011); Научнопрактической конференции студентов и аспирантов химического факультета,

посвященной 100-летию Башкирского государственного университета (Уфа, 2009).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерством образования и науки РФ, и тезисы 12 докладов.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа изложена на 108 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему «Синтез серо- и азотсодержащих макроцик-лических лактамов и лактонов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, 1 таблицы, списка литературы, включающего 109 наименований.

Соискатель выражает глубокую признательность доктору химических паук, профессору Г.Ю. Иишуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Стратегия синтеза новых потенциально биологически и фармакологически активных хиральных метил- и изопропилзамещенных макрогетероциклов, содержащих в своем составе сложноэфирные группы, азинный (В) или гидра-зидные (С) фрагменты, основывается на реакции [1+1]-конденсации дикетонов

(А) с гидразингидратом или гидразидами дикарбоновых кислот (схема 1).

Схема 1.

R = R' = Me или R = R' =Рг

В качестве исходных соединений для дикетонов (А) были выбраны оптически активные монотерпены, доступные из возобновляемого растительного сырья: го масла (живицы) хвойных игол и шишек Pinus — а-пинен (1) (ее 50%) и А3-карен (2) (ее 100%); из эфирного масла перечной мяты Mentha piperita -/-ментол (3) (ее 100%).

Ранее [Ишмуратов Г.Ю. и др. //Химия природ, соедин. - 2010. -№1. - С. 13-16.] из 4-метилтетрагидропирана (4) был синтезирован гидроксикетон (5), [2+1]-конденсация которого с хлорангидридами глутаровой или адипиновой кислот протекала с образованием бис-производных (6, 7) с выходами 73 и 75% соответственно. Кроме того [Ишмуратов Г.Ю. и др. // Бутлеровские сообщения. - 2008. - Т.14. - №4. - С. 59-62.], гидроксикетон (5) в условиях реакции Тищенко был переведен в дикетоэфир (8) (схема 2).

Схема 2.

Реагенты и условия:

=,сАн^с1

, Ру; Ъ) РСС, СН2С12; с) А1(01-Рг)3, Ьехатю.

Синтез хиральных метил- (13, 14, 17, 18) и изопропил- (19, 20) -замещенных дикарбонильных соединений был осуществлен через промежуточные гидроксикетоны (9,10, 12), полученные, в свою очередь, озонолитическим расщеплением соответственно а-пинена (1), Д' -карена (2) и доступного по известному методу из /-ментола (3) /?-3-па/>а-ментена (И) с последующим восстановлением перекисных продуктов озонолиза т/шс-ацетокснборгидридом натрия - хемоселективным реагентом, восстанавливающим альдегидную группу без затрагивания имеющейся или образующейся кето-функции. На завершающей стадии была выполнена [2+1 ]-конденсация промежуточных гидроксикето-нов (9,10,12) с хлорангидридами глутаровой (15) либо адипиновой (16) кислот (схема 3,4).

а, Ь

ОН

9 (87%)

10(85%)

ОН

18 (67%)

Реагенты и условия: а) Оз, СН2СІ2 / АсОН; Ь) №ВН(ОАс)з; с)

СІ-

•сі

(п= 3 (15), 4 (16)), Ру.

Следует отметить, что выходы продуктов реакций [2+1]-конденсации шдроксикетонов с метильной (5) и изопропильной (12) группами практически одинаковы, вероятно, из-за значительной удаленности в них кето- и гидроксильных функций. Значительно большее влияние на выход этой реакции оказывает наличие в структуре кетоспиртов (9) и (10) объемных гем-диметилразветвленных четырех- и трехчленных циклов соответственно: установлено, что дикетодиэфиры (17) и (18) образуются с выходами на 6-8%, а (13) и (14) - на 6-14% ниже, чем их ациклические аналога (6) и (7). При этом влияние циклобутильного фрагмента выражено значительнее, вероятно, из-за его большего стерического эффекта.

он

20 (72%)

О О

Реагенты и условия: а) РРЬ, / ССЦ - МсСЫ; Ь) О}, I АсОН; с) ЫаВН(ОАс)^; (п - 3 (15), 4 (16)), Ру.

Кроме того, нами предложен синтез еще одного ключевого соединения -дикетоэфира с одной сложноэфирной группой (22) - продукта диспропорцио-нирования по реакции Тищенко в её классическом варианте (в присутствии каталитических количеств триизопропилата алюминия в гексане) ЗЯ,7-диметил-6-оксооктаналя (21), доступного, в свою очередь, в результате озонолитического расщепления Д-З-шра-ментена (11) в метаноле и последующего восстановления диметилсульфидом образующихся перекисных продуктов (схема 5).

Схема 5.

Реагенты и условия: а) О; / МеОН; Ь) Mc;S; с) А1(ОРг')з, hexane.

2. Синтез азотсодержащих макролидов

Ранее было показано [Иилмуратов Г.Ю. и др. // Химия природ, соедин. —

2010. - N° 1. - С. 13-16.], что циклизация доступного из

4-мстилтетрагидропирана (4) функционализированного двумя сложноэфирными группами <шс-метилкетона (7) [1+1]-конденсацией с гидразингидратом или гидразидом глугаровой кислоты в диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления приводила к макроциклическим азину (23) и дигид-разиду (24) с выходами 50 и 64% соответственно (схема 6).

23 (50%)

О о

Реагенты и условия: а) МчН^ЬО, 1,4-с1юхап£; Ь) ^ ’ *’^"^охапе'

Также ранее было продемонстрировано, что [1+1]-конденсация с гидра-зидом глугаровой кислоты доступного из 4-метилтетрагидропирана (4) а,са-диацетилалкана (8) с одной сложноэфирной функцией приводила к мак-роциклическим дигидразиду (25) с выходом 54% (схема 7).

Схема 7.

О О

Реагенты и условия: а)

Вовлечение в реакцию [1+1]-конденсации с дигидразидом глугаровой кислоты ш/онзопропилкетона (19), содержащего в составе молекулы две сложноэфирные группы, в 1,4-диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления при мольном соотношении субстрат-реагент-растворитель (1:1:100) приводило к образованию дигидразидодиэфира (26) с выходом 39% (схема 8).

О О

Реагенты и условия: а) I, > 1,4-(1юхапе (О).

ИгЬ'МГ >)з NHNH2

Для увеличения выхода целевого макролидпого гадразида (26) оптимизированы условия реакции [1+1]-конденсации в зависимости от природы растворителя, мольного соотношения «субстрат (19) - реагент (Б) - растворитель» и температуры. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Растворитель Температура реакции Мольное соотношение «субстрат (19) - реагент (П) - растворитель» Выход макроцикла (26), %

1,4-диоксан 100°С 1 : 1 : 50 -

1 : 1 :100 -

70°С 1 : 1 :50 13

1 : 1 :100 15

20°С 1 : 1 :50 26

1 : 1 : 100 39

Тетрагидрофуран 20°С 1 : 1 : 100 14

Диэтиловый эфир 20°С 1 : 1 : 100 —

Влияние каждого из параметров на ход реакции [1+1]-конденсации и выход макрогетероцикла (26) можно объяснить исходя из известного механизма (схема 9) взаимодействия карбонильных соединений с производными аммиака типа Я-Шг (первичные амины, гидразины, гадразиды кислот и др.). Эта реакция нуклеофильного присоединения-отщепления протекает в две стадии, на первой из которых Я-МИг присоединяется по карбонильной группе, образуя нестойкий аддукт (Е), далее отщепляющий воду:

Схема 9.

В известных примерах реакций [1+1]-конденсации карбонильных соединений с различными производными аммиака чаще всего в качестве растворителя используют метанол, этанол и 1,4-диоксан. Применение спиртов в наших экспериментах исключалось из-за возможности переэтерификации сложно-зфирных групп в молекулах ключевых а,со-дикетонов (13, 14, 17-20, 22). Поэтому макроциклизация последних гидразингидратом или гидразидами ряда двухосновных кислот проводилась нами в 1,4-диоксане. Отмечаем, что в других растворителях эфирного типа (ТГФ, ЕъО) при комнатной температуре реакция протекает с еще меньшими выходами: в Е120 практически не идет, а в ТГФ выход (26) не превышает 14%.

При исследовании влияния температурных условий осуществления реакции [1+1]-конденсации дикетодиэфира (19) с дигидразидом глугаровой кислоты в диоксане установлено, что выход целевого макрогетероцикла с дигидра-зидными фрагментами (26) уменьшается (на 13-24%) при повышении температуры с 20 до 70°С. Это, вероятно, объясняется тем, что в процессе конденсации происходит разрыв двойной углерод-кислородной и образование двойной угле-род-азотной связей. Поскольку средние энергии образования связей С=О и С—N соответственно 180 и 147 ккал/моль, реакция экзотермична. Поэтому дополнительное нагревание реакционной массы способствует сдвигу равновесия в сторону исходных соединений.

Изучение влияния мольного соотношения «субстрат-реагент-растворитель» как 1 : 1 : 50 или 1 : 1 : 100 свидетельствует о том, что последнее является оптимальным, что согласуется с результатами известных синтезов макроциклов [Яцимирский К.Б., Кольчинский А.Г., Павлищук В.В., Таланов Г.Г. Синтез макроциклических соединений. — Киев: Наукова думка, 1987. - 280 с.]. Действительно, увеличение вдвое концентрации реагирующих веществ приводит к росту доли линейных продуктов конденсации. Последние выделены промыванием реакционной массы водой и гексаном и идентифицированы по наличию сигналов карбонильных групп [214.52 м.д.] в спектре ЯМР С и гидразид-ного (Ш2Ш) остатка [4.90 м.д.] в спектре ЯМР ‘Н. Повышение мольного соотношения «субстрат-реагент-растворитель» до 1 : 1 : 350 практически не увеличило выхода реакции.

Таким образом, нами установлено, что оптимальными условиями для реакции [1+1]-конденсации функционализированных сложноэфирными группами а,со-дикетонов с гидразингидратом и гидразидами ряда дикарбоновых кислот является выполнение её при комнатной температуре в среде 1,4-диоксана при мольном соотношении субстрат-реагент-растворитель (1:1: 100).

2.1. Синтез азотсодержащих макролидов на основе производных

/-ментола

Вовлечешь в реакцию [1+1]-конденсации с гидразингидратом или гидра-зидом глугаровой кислоты бис-нзоиропилкетонов (19) и (20), содержащих в составе молекул по две сложноэфирные группы (схема 10), в диоксане при комнатной температуре в условиях высокого разбавления при мольном соотношении субстрат-реагент-растворитель (1:1:100) приводило к образованию азино- (27) и (28) и дигидразидо- (26) и (29) -диэфиров со значительно меньшими (33 и 31% соответственно), (39 и 25% соответственно) выходами, чем для соответствующих производных (23 и 24) 4-метилтетрагидропирана.

Реагенты и условия: аЖгїЦ'ІЬО, 1,4-dioxane.

Реагенты и уеловия: a) j^NHAtfANHN4z.1.4-dtaane.

0Г^ГГ0

о о

О о

29(25%)

Несколько выше оказались выходы продуктов реакции [1+1]-конденсации с гидразингидратом или гидразидом малоновой кислоты дикето-эфира с одной сложноэфцрной группой (22): азкноэфир (30) и гидразидоэфир

(31) получены с выходами 40 и 46% соответственно (схема 11).

Схема 11.

31 (46%)

О О

Реагенты и условия: а) ЫгЩ'Н-Ю, 1,4-с1юха1к; Ь) .11 А , 1,4-с1юхапс.

2.2. Синтез азотсодержащих макролидов на основе производных карена и пинена

Вовлечение в реакцию [1+1]-конденсации с гидразингидратом метилраз-ветвленных днкетодиэфиров (13, 14) и (17, 18), содержащих соответственно гем-диметилразветвленные четырехчленные или трехчленные циклы (схема 12), в диоксане при комнатной температуре и мольном соотношении субстрат-реагент-растворитель (1:1:100) приводило к образованию макролидных азинов 32 (27%), 33 (30%). 34 (57%) и 35 (51%).

О О 13

■к

°їґ%' о о

32 (27%) ---N. .

О

-к

"тАг0

о о 33 (30%>

N---Ыч

35 (51%>

Реагенты и условия: ^Н4'Н20,1,4-(ііохапе.

Введешіе в реакцию [1+1]-конденсации с гидразидом глугаровой кислоты метилразветвленных дикетодиэфиров (13, 14) и (17, 18) с гем-

диметилразветвленными четырехчленными или трехчленными циклами (схема

14, 15), соответственно, в диоксане при комнатной температуре и мольном соотношении субстрат-реагент-растворитель (1:1:100) привело к образованию макролидных дигадразидов 36 (31%), 37 (24%), 38 (64%) и 39 (59%) (схема 13).

О О 13

<У¥

о о

14

18

о о

'г^г1

о о

36 (31%)

о о

■°гчгт'

о о

37(24%)

39 (59%)

Реагенты и условия: а) щ^щА^А,^ , 1,4-<1юхапе.

Рассмотренный выше механизм [1+1]-конденсации карбонильных соединений с производными аммиака типа Л-ЫНг (первичные амины, гидразины, гидразиды кислот и др.) (схема 9) позволяет объяснить относительно невысокие выходы продуктов реакции. Поскольку лимитирующей стадией является первая (атака нуклеофила Я-ИНг), скорость реакции напрямую зависит от частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода, и введение в молекулу карбонильного субстрата электронодонорных групп с более выраженным положительным индуктивным эффектом +/ должно её снижать. Что касается стерических факторов. Минимум энергии обеспечивается при подходе нуклеофила 11-1ЧН2 к атому углерода карбонильной группы, осуществляемым «с тыла» из-за кулоновского отталкивания между неподеленной электронной парой нук-

леофила и частичным отрицательным зарядом на атоме кислорода. При увеличении объема радикалов II1 и Я2 реакция замедляется, так как хр -гибридизованный атом углерода в исходном соединении переходит в ,чр -гибридизованный в аддукте (Е) (схема 9). Заместители Я1 и Я2 по мере протекания реакции сближаются, переходное состояние становится пространственно более затрудненным, при этом уровень энергии увеличивается, а скорость реакции уменьшается. По аналогичной причине увеличение размера нуклеофила Я-ЖЬ при взаимодействии с карбонильным соединением также ведет к уменьшению скорости реакции.

Наблюдаемое снижение скоростей реакции [1+1]-конденсации функцио-нализированных сложноэфирными группами а,ш-дикетонов (10), (11) и (21) с гидразингидратом или гидразидами ряда дикарбоновых кислот (при одинаковом времени проведения реакции, 48 часов) демонстрируется уменьшением выходов изопропилзамещенных азино- [27, 28 и 30 соответственно на 17, 19 и 24%] и дигидразидо- [26,29 и 31 - соответственно на 25,39 и 24%] макролидов по сравнению с соответствующими метилразветвленными аналогами (23), (24) и (25) из 4-метилтетрагидропирана (4). Это может быть объяснено как стериче-скими, так и электронными факторами. С одной стороны, более объемная (по сравнению с метальной) изопропильная группа затрудняет подход молекул нуклеофила (гидразингидрата и гидразидов дикарбоновых кислот) к оксо-группам ациклических предшественников (19), (20) и (22). С другой, наличие обладающего более положительным индуктивным эффектом изопропильного заместителя приводит к большей компенсации частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода и затрудняет атаку нуклеофилом.

Уменьшение выходов метилразветвленных азинодиэфиров [32 и 33 - на 23 и 20%] и диэфиродигидразидов [36 и 37 - на 33 и 40%] с гем-диметилразветвленными четырехчленными или трехчленными циклами, соответственно, по сравнению с их моноциклическими аналогами (23) и (24) из

4-метилтетрагидропирана (4) также объясняется стерическими и электронными факторами. Объемный гам-диметилзамещенный циклобутилъный фрагмент (подобно изопропильному заместителю), обладающий большим положительным индуктивным эффектом, пространственно затрудняет переходное состояние и затормаживает атаку нуклеофилом, /ем-диметилзамещенный циклопро-пановый заместитель, находящийся в (3-положении к карбонильной группе соединений (17) и (18), не оказывает, по-видимому, такого сильного влияния на процесс макроциклизации с гидразингидратом и гидразидом глугаровой кислоты: выход метилразветвленных азинодиэфиров (34, 35) составляет 57 и 51%, диэфиродигидразидов (38,39) - 64 и 59%.

В то же время, при использовании в реакции [1+1]-конденсации дикето-диэфира (18) более объемного нуклеофила - бициклического дигидразида 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты (40) - наблюдалось образование макроциклического диэфиродигидразида с 7-оксабицикло[2.2.1]гептеновым фрагментом (41) лишь в следовых количествах (схема 14). Тогда как для аналогичного доступного из тетрагидропирана (4)

а,ш-днкетона (7а) данная реакция протекала с выходом 64%.

Схема 14.

О О

Реагенты и условия: а) || о

(40), 1,4-<&хапе.

3. Доказательство строения макрогетероциклов со сложноэфирными, азинным и гидразидными фрагментами

Структуры всех полученных макроциклов установлены методами ИК, ЯМР !Н и 13С спектроскопии, химическая чистота контролировалась анализом ВЭЖХ и составляла не менее 95%, молекулярная масса подтверждена данными хромато-масс-спектрометрии.

Например, в ИК спектрах соединений (30) и (31) отсутствует полоса поглощения в области 1705 см"1, характеристичная для кето-функции дикетоэфира (22). Регистрирование в ИК спектре соединения (30) сигналов в области 1639 (С=1Ч) и сигналов 1639 (С=М), 1675 (ССШН), 3400 (№1) в спектре (31) доказывает образование азинной и гидразидных групп соответственно.

В спектрах ЯМР 13С продуктов реакции (30) и (31) отсутствуют сигналы исходного дикетоэфира (22): карбонильных атомов углерода [214.13 и 214.42 м.д.] и соответствующих атомам углерода СНг- и СН-групп в а-положении к кетогруппе [35.08 и 37.53 м.д.]. Кроме того, в протонном спектре макроцикла

(32) нет сигнала [4.75 м.д.] гидразинного (КН2МН) фрагмента. Эти факты указывают на то, что полученные соединения не являются ациклическими продуктами замещения. В углеродном спектре соединения (30), кроме синглетного сигнала карбоксильной группы [170.64 м.д.], имеется синглет [169.24 м.д.] атомов углерода групп С=]М, что указывает на образование макроцикла с азинным фрагментом.

Аналогично (30), в спектре ЯМР 13С соединения (31) кроме сигнала атома углерода сложноэфирной группы [170.82 м.д] и смещенного по сравнению с исходным дигидразидом [170.79 м.д.] сигнала атома углерода групп МН-С=0 [170.51 м.д.], присутствует синглетный сигнал групп С=^7 [168.80 м.д.]. В спектре ПМР макроцикла (31) имеется слабопольный сигнал [8.50 м.д.], величина химического сдвига и интегральная интенсивность которого соответствуют двум амидным протонам ЫНС=0 групп макроциклов.

В углеродном спектре макроцикла (31) сигналы атомов углерода 1\ТНС=0 фрагментов заметно уширены по сравнению с сигналами соответствующих атомов углерода исходного дигидразида малоновой кислоты, что, вероятно, связано с таутомерным переходом в гидразидном фрагменте макроцикла.

Синтезированные макролиды (30) и (31) были также изучены в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД, АРС1) с регистрацией положительных и отрицательных ионов (20 эВ) и при ионизации электронами (ИЭ, 70 эВ). Поскольку азины представляют собой весьма нестойкие ад-дукты в условиях применяемого при масс-спектрометрировании глубокого вакуума, первоначально были получены спектры ХИАД. При этом были зарегистрированы весьма интенсивные пики протонированных МІҐ и депротониро-ванных (М-Н)" ионов, а также их ионные ассоциаты с 1 или 2 молекулами воды,

так как способность к протонированию и сольватизации с водой хорошо известные факты в химии амидов и гидразидов.

Для подтверждения соответствующего элементного состава и строения синтезированных продуктов (30) и (31) был получен масс-спектр ИЭ соединения (32). Исследуемое соединение содержит сложноэфирную и две €=NN110=0 группы, разделенные метиленовым звеном.

В масс-спектре соединения (31) отмечался пик иона М*' 436.3016, точное измеренное массовое число которого соответствовало предполагаемому бругто-составу С:з114оЫ404, (расчетное 436.3050). Интенсивность пика МИ была довольно высока (17.2% от максимального), что свидетельствовало о несколько меньшем вкладе раскрытых форм. По-видимому, изопропильные заместители неблагоприятным образом влияют иа реализацию трансаннулярных взаимодействий в МИ (стерический эффект).

Наиболее распространенные пики в спектре (31) принадлежали И-содержащим фрагментам: наблюдались ряды ионов [СпНг,№]+, [Cr.H2n.1N2]* и [СпНгп-г^Г. При фрагментации МИ соединения (31) характерны разрывы связей С(=0)-ЫН, С-С (и/или О-С) в р-положении к двойным связям. Вследствие этого, в качестве основного пика образовывался фрагмент [СюНго^]* с т/г 168.1591 (рассчитано: 168.1626). Он получался либо путем двух простых р-разрывов О-С- и С(=0)-ЫН-связей (направление 1), либо альтернативно (направление 2) путем двух последовательных перегруппировок типа Мак-Лафферти с раскрытием макроцикла на промежуточной стадии.

Введение метальных заместителей в Р- и у- положения по отношению соответственно к СО- группе и эфирному кислороду приводило к появлению каналов распада иона М+, обусловленных разрывами С-С-связей у третичных атомов углерода. Наблюдались фрагменты [М-СбН90]+, [М-С6НпОг]+ и [М-

168.159

[СмН2<№]+

С6Н1202]+. Получение пиков ионов т'п- 253 и 125, очевидно, обусловлено отрывами изопропильных групп из фрагментов с т/г 296 и 168 соответственно.

Итак, в результате масс-спектрометрического исследования макролидов (30) и (31) можно сделать следующие выводы:

1) поскольку в спектрах ХИАД были зарегистрированы пики протониро-ванных положительных МН+ и депротонированных отрицательных (М-Н) ионов для продуктов (30) и (31), то проявление этой тенденции доказывает существование соединений с соответствующими молекулярными массами.

2) проведенный анализ структурно-специфических ионов позволяет интерпретировать масс-спектр электронного удара соединения (31) как спектр 20членного макролида с гидразидным фрагментом.

Выводы

1. Впервые в химии азотсодержащих макролидов в качестве исходных соединений использованы продукты дециклизации природных монотерпеноидов -а-пинена, Д3-карена, /-ментола.

2. Развиты два трехстадийных синтетических подхода к оптически активным макролидам новых типов с азотсодержащими (азинным или гидразидны-ми) фрагментами, основанные на последовательно протекающих реакциях [2+ 1]-конденсации гидроксикетонов (1 '-[(15,35)-3-(2"-гидроксиэтил)-2,2-диме-тилциклобугил]этанона, 1'-[(11?,3/?)-3-(2"-гидроксиэтил)-2,2-диметилциклопро-пил]ацетона, 2,6/?-диметил-8-гидроксиоктан-3-она) с хлорангидридами глута-ровой или адипиновой кислот либо диспропорционирования по Тищенко ЗЛ,7-диметил-6-оксооктаналя и [1+1]-конденсации промежуточных а,ш-дикетонов с гидразингидратом и гидразидами малоновой или глутаровой кислот.

3. Выявлена и объяснена стереоэлектронными факторами пониженная реакционная способность (в сравнении с производными 4-метилтетрагидропирана — 3-метил-7-оксооктил-3-метил-7-оксооктаноатом и бис(3'-меггил-7'-оксооктил)-гександиоатом) а,ю-дикетонов с гельдиметил-циклопрошшьными или - цикло-бутильными фрагментами или изопропильными заместителями по отношению к гидразингидрату и гидразидам алифатических дикарбоновых кислот и полное отсутствие активности к объемному бициклическому дигидразиду 7-оксабицикло[2.2.1 ]гепт-5-сн-2,3-дикарбоновой кислоты.

4. Синтезированы 14 представителей ранее неизвестных типов потенциально биологически активных хиральных макрогетероциклов, содержащих гем-диметилзамещенные циклопропильные или циклобутильные фрагменты или изопропильные заместители, сложноэфирные функции, азинную или гидразид-ные группы.

1. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Синтез симметричных оптически чистых макрогетероциклов, содержащих сложноэфирные, азинный и гидразид-ные фрагменты из /-ментола // Химия природ, соедин. — 2011. — №2, — С. 191-194.

2. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Муслухов P.P., Яковлева М.П., Ша-хапова О.О., Боцман Л.П., Толстиков А.Г. (+)-а-Пинен в синтезе оптически активных макроциклов, содержащих циклобутановые, сложноэфирные, азинный или гидразидные фрагменты // Химия природ, соедин. -

2011.-№2.-С. 195-198.

3. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Ша-хаиова О.О., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Синтез макролидов с азотсодержащими (азинным или гидразидным) фрагментами на основе последовательных реакций диспропорционирования по Тищенко и [1+1]-конденсации // Ж. орган, химии. - 2011. - Т. 47, № 9. - С. 1386-1391.

4. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Синтез макроциклических азинодгофиров и диэфиродигидразидов на основе последовательных реакций [2+1]- и [1+1]-конденсации // Ж. орган, химии. - 2011. - Т. 47, № 9. - С. 13921400.

5. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. (+)-а-Пинен в синтезе оптически активных макроциклов, содержащих азинный, циклобутановые и сложноэфирные фрагменты И Бутлеровские сообщения. — 2010. — Т. 21, №7. - С. 64-67.

6. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Боцман Л.П., Толстиков А.Г. Д3-Карен в синтезе оптически чистых макроциклов, содержащих циклопропановые, сложноэфирные, азинный или гидразидные фрагменты // Бутлеровские сообщения. — 2010. - Т. 23, №13. - С. 37-41.

7. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Ишмуратова Н.М., Толстиков А.Г. Д3-Карен в синтезе оптически чистых макроциклов, содержащих азинный, циклопропановые и сложноэфирные фрагменты // Вестник Башкирского университета. -2010. - Т. 15, №4. - С. 1132-1134.

8. Ишмуратов Г.Ю., Гареева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Шаханова О.О., Толстиков А.Г. /-Ментол в синтезе макролидов с азотсодержащими (азинным или гидразидным) фрагментами II Тезисы докладов Международной конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений». - Ташкент, 2009. - С. 294.

9. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов P.P., Шаханова О.О., Толстиков А.Г. Синтез макрогетероциклов, содержащих карбоксильный и азотсодержащие фрагменты на основе последовательных реакций Тищенко и [1+1]-конденсации // Тезисы докладов II Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука - Образование - Инновации». -Китай, Урумчи, 2009. - С. 59.

Ю.Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П. /-Ментол в синтезе оптически активных симметричных макрогетероциклов с азотсодержащими (азинным или гидразидным) и сложноэфирными фрагментами // Тезисы докладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвященной 100-летию Башкирского государственного университета. - Уфа, 2009.- С. 38.

11.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Боцман Л.П., Толстиков А.Г. Д3-Карен и (+)-а-пинен в синтезе оптически активных макроциклов, содержащих циклопропановые или циклобутано-вые, сложноэфирные, азинный или гидразидные фрагменты // Материалы 3-ей Международной научно-практической ИНТЕРНЕТ-конференции «Леса России в XXI веке». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 294-297.

12.Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О. Синтез симметричных оптически чистых макрогетероциклов, содержащих сложноэфирные, азинный или гидразидные фрагменты из /-ментола // Межвузовский сборник научных трудов VII Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов: Изд-во «КУБиК», 2010. - С. 94-96.

13.Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О., Кашипов Р.Н., Ишмуратов Г.Ю. (+)-а-Пинен в синтезе оптически активных О- и N-содержащих макроциклов // Материалы международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых ученых «Фундаментальная математика и ее приложения в естествознании». - Уфа, 2010. - С. 183.

14.Мингалеева Г.Р., Шаханова О.О. Карен и (+)-пинен в синтезе оптически активных макроциклов // Материалы Всероссийской конференции молодых ученых и специалистов, аспирантов и студентов «Инновации в химии: достижения и перспективы». - Москва, 2010. - С. 107.

15.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Синтез макроциклических азинодиэфиров и диэфиродигидразидов на основе последовательных реакций [2+1]- и [1+1]-конденсации // Тезисы докладов Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Железноводск, 2011. - С. 155.

16. Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Муслухов Р.Р., Шаханова О.О., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Синтез макролидов с азотсодержащими (азинным или гидразидными) фрагментами на основе последовательных реакций диспропорционирования по Тищенко и [1+1]-конденсации // Тезисы докладов Второй Международной научной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». -Железноводск, 2011. - С. 156.

17.Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаханова О.О., Мингалеева Г.Р., Муслухов P.P., Вырыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Л-Ментол в синтезе оптически активных макролидов с азинным и гидразидными фрагментами // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школы молодых ученых. - Сыктывкар, 2011. - С. 62.

18.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Синтез макролидов с азотсодержащими функциями на основе последовательных реакций [2+1]- и [1+1]-конденсации // Тезисы докладов IV международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации». - Китайская народная республика, Са-нья,2011.-С. 71.

19.Ишмуратов Г.Ю., Мингалеева Г.Р., Яковлева М.П., Шаханова О.О., Муслухов P.P., Толстиков А.Г. Синтез макрогетероциклов со сложноэфирными, азинными или дигидразидными фрагментами на основе последовательных реакций диспропорционирования по Тищенко и [1+1]-конденсации // Тезисы докладов IV международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации». - Китайская народная республика, Са-нья, 2011.-С. 72.

Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 30.01.2012 г.

Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Формат 60x84 1/16. Усл.печ.л, 1,5. Уч.-изд.п.1,5. Тираж 150 экз. Заказ №123.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3 ГОУ ВПО «Бащгосмедушшерситет РОСЗДРАВА»

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

СИНТЕЗ СЕРО- И АЗОТСОДЕРЖАЩИХ МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ

ЛАКТАМОВ И ЛАКТОНОВ.

1.1. Синтез ансамицинового антибиотика триазинотриеномицина

1.2. Синтез противоопухолевых агентов спирухостатина А и депсипептида РК228.

1.3. Синтез антибиотиков туггацинов А и В.

1.4. Синтез противоопухолевого агента лейнамицина.

1.5. Синтез стрептограминового антибиотика гризеовиридина

1.6. Синтез ингибитора деацетилазы гистонов (НОАС) - ларгазола

1.7. Синтез иммунодепрессанта патеамина.

1.8. Синтез противоракового агента склеритодермина А.

1.9. Синтез противовоспалительного агента галипептина А.

1.10. Синтез противоопухолевого агента апротоксина А

ГЛАВА 2.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Получение ациклических предшественников макролидов.

2.2. Синтез азотсодержащих макролидов

2.3. Синтез азотсодержащих макролидов на основе производных /-ментола.

2.4. Синтез азотсодержащих макролидов на основе производных карена и пинена.

2.5. Доказательство строения макрогетероциклов со сложноэфирными, азинным и гидразидными фрагментами.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.

Список сокращений

Ас - ацетил

AD-mix а - 1,4-бис(9-0-дигидрохинидил)фталазин, K2Fe(CN)6, 0s04,

AIBN - азоизобутиронитрил

Ala - аланин

Alloc - аллилоксикарбонил

Allyl - аллил

-Am - изопентил

ВЕР - 2-бромо-1 -этил-тетрафторборат пиридиния

Вп - бензил

Вое - mpem-бутоксикарбонил

ВОР - бензотриазол-1 -илокси-/я/?ис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат

BPS - т/?е/и-бутилдифенилсилил (TBDPS)

Bu - бутил

-Bu - изобутил

-Bu - трет-бутш

Bu2BOTf - дибутилборан трифлат

Bz - бензоил

Cbz - бензилоксикарбонил

18-с-б - 18-краунсшс - 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)карбодиимид w-CPBA - тие/иа-хлорнадбензойная кислота

CSA - камфорсульфокислота

Су (с-Нех) - циклогексил

Cys - цистин

DABCO - 1,4-диазабицикло [2.2.2]октан

DAST - диэтиламиносульфо трифторид dba - дибензилиденацетон

DBU - 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундецен

DCC - дициклогексилкарбодиимид

DCM - дихлорметан

DDQ - 2,3-ДИХлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

DEAD - диэтил азодикарбоксилат

DIAD - диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты

DIBAH (DI- - диизобутилалюминий гидрид

DIEA - N-этилдиизопропиламин

DMAP - 4-(диметиламино)пиридин

DME - 1,2-диметоксиэтан

DMF - диметилформамид

2,2-DMP - 2,2-диметоксипропан

DMPU - 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон

DMSO - диметилсульфоксид

DPPA - дифенилфосфорилазид

DTBAD - ди-трет-бутил азодикарбоксилат

EDC - 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид

EDC1 - 1-(3-диметиламинопропил)-Зэтилкарбодиимид гидрохлорид

Et - этил

Fmoc - 9-флуоренилметилоксикарбонил

HATU - 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К-К',М'-тетраметилурония гексафторфосфат

HDAC - деацетилаза

HMDS - гексаметилдисилазид

НО At - 1-гидрокси-7-азабензотриазол

HOBt — 1-гидроксибензотриазол гидрат in vitro - вне организма

LDA - диизопропиламид лития

2,6-lut - 2,6-лутидин

Me - метил

Mes - мезитил

MNBA - 2-метил-6-нитробензоильный ангидрид

MOM - метоксиметил

МРМ - 4-метоксифенилметил

Ms - метилсульфонил (мезил)

MS 3Á - молекулярные сита 3Á

NBS - N-бромсукцинимид

NMO - N-метилморфолин TV-оксид

Ph - фенил

Piv - пивалоил

РМВ - 4-метоксибензил

PMS - феназин метосульфат

PPTS - пиридиния /?-толуолсульфонат

- Рг - изопропил

Pro - пролин

Ру (Руг) - пиридин

РуАОР - (7-азабензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гек-сафторфосфат

РуВОР - (бензотриазол-1-илокси) трипирролидинфосфония гексафторфосфат

РуР - пипиридин

Red-Al - бис(2-метоксиэтокси)алюминий

Ser - серин

Strt - N- Fmoc-D-цистин

Su — сукцинимидил

TBAF - тетра(н-бутил)аммонийфторид

TBDS -тетра-Г-бутоксидисилоксан-1,3 - диилиден

TBS — mpe/м-бутилдиметилсилил

TBSOTf - т/7е/и-бутилдиметилсилил трифторметансульфонат

TBTU - 0-( 1 Н-бензотриазол-1 -nn)-N,N, >1',>Г-тетраметилмочевины тетрафторборат

ТсВос - трихлор-трет-бутоксикарбамат

TEA -триэтиламин

TES - триэтилсилил

Tf - трифторацетил

TFA - трифторуксусная кислота

THF - тетрагидрофуран

Thn -тетрагидрофуран

TIPS - триизопропилсилил

TMS - триметилсилил

Toi - и-толил

TP АР (TPS) - тетрапропиламмония перрутинат

Tr (Trt) - трифенилметил (тритил)

Ts - ия/?а-толуолсульфонил (тозил)

Туг - тиронин

Val - валин

А - нагревание при температуре кипения

Известно [1], что полифункциональные макрогетероциклы находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстраген-тов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов, изучении механизмов действия и создании кардио- и психотропных средств, при разработке антимикробных, противопаразитных, противоопухолевых препаратов и т.д. [2, 3].

Ранее в Институте органической химии УНЦ РАН была развита новая стратегия синтеза из тетрагидропирана и его 4-метилпроизводного потенциально биологически и фармакологически активных макрогетероциклов, содержащих в своем составе сложноэфирные группы и азинный или гидразидные фрагменты, основанная на [1+1]-конденсации с гидразингидратом или гидразидами ряда дикарбоновых кислот а,со-дикетонов, полученных, в свою очередь, реакциями диспропорционирования по Тищенко и [2+1]-конденсации. Один из синтезированных макроциклов - 15,25-диметил-1,8-диоксо-16,17,23,24-тетраазациклогентриаконта-15,24-диен-2,7,18,22-тетраон, проявил антибиотическую (на уровне эритромицина) in vitro и in vivo активность к ряду патогенных микроорганизмов [4].

В продолжение этих работ представлялось интересным синтезировать хиральные стерически затрудненные функционализированные сложноэфирны-ми группами а,со-дикетоны из доступных природных монотерпеноидов: моноциклического /-ментола (ее 100%), находящегося в эфирном масле перечной мяты, и бициклических а-пинена (ее 50%) и А -карена (ее 100%), продуцируемых хвойными деревьями, а также изучить влияние природы исходных соединений и условий реакции на образование а,ш-диацилкетонов и их макроциклизацию.

Поэтому исследование, целью которого является синтез оптически активных макроциклов новых типов со сложноэфирными, азинным и гидразидными фрагментами из доступного сырья природного происхождения (/-ментол, а-пинен, А -карен), актуально и востребованно.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

- синтез ациклических предшественников азотсодержащих макролидов -а,со-дикетонов с одной или двумя сложноэфирными группами на основе продуктов озонолитического расщепления а-пинена, А3-карена и Д-З-шря-ментена;

- изучение особенностей реакций макроциклизации в зависимости от структуры а,ю-дикетонов, природы циклизующего азотсодержащего реагента и условий их осуществления (температура, природа и количество растворителя).

выводы

1. Впервые в химии азотсодержащих макролидов в качестве исходных соединений использованы продукты дециклизации природных монотерпеноидов - а-пинена, А3-карена, /-ментола.

2. Развиты два трехстадийных синтетических подхода к оптически активным макролидам новых типов с азотсодержащими (азин-ным или гидразидными) фрагментами, основанные на последовательно протекающих реакциях [2+1]-конденсации гидроксикетонов (Г-[(1£^3£)-3-(2м-гидроксиэтил)-2,2-диме-тилциклобутил]этанона, Г-[(15,ЗЯ)-3-(2м-гидроксиэтил)-2,2-диметилциклопро-пил]ацетона, 2,6^-диметил-8-гидроксиоктан-3-она) с хлорангидридами глутаровой или адипиновой кислот либо диспропорционирования по Тищенко ЗЯ,7-диметил-6-оксооктаналя и [1 + 1]-конденсации промежуточных а,со-дикетонов с гидразингидратом и гидразидами малоновой или глутаровой кислот.

3. Выявлена и объяснена стереоэлектронными факторами пониженная реакционная способность(в сравнении с производными 4-метилтетрагидропирана - 3-метил-7-оксооктил-3-мётил-7-оксооктаноатом и бмс(3'-метил-7'-оксооктил)гександиоатом) а,со-дикетонов с ге.м-диметил-циклопропильными или - циклобутильны-ми фрагментами или изопропильными заместителями по отношению к гидразингидрату и гидразидам алифатических дикарбоновых кислот и полное отсутствие активности к объемному бициклическому дигидразиду 7-оксабицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3-дикарбоновой кислоты.

4. Синтезированы 14 представителей ранее неизвестных типов потенциально биологически активных хиральных макрогетероцик-лов, содержащих гел*-диметилзамегценные циклопропильные или циклобутильные фрагменты или изопропильные заместители, слож-ноэфирные функции, азинную или гидразидные группы.

1. Стробыкина И.Ю., Гарифуллин Б.Ф., Ковыляева Г.И., Катаев В.Е., Мусин Р.З. Первые синтетические макроциклы в ряду энт-бейерановых дитерпе-ноидов // Ж. орган, химии. 2007. - Т. 77, Вып. 6. - С. 978-980.

2. Богатский А.В. Мезо-макрогетероциклы (Избранные труды), Киев: Нау-кова Думка, 1986. 204 с.

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998. 304 с.

4. Hosokawa N., Naganawa Н., Iinuma Н., Hamada М., Takeuchi Т. Thiazino-trienomycins, new ansamycin group antibiotics // Journal of antibiotics. -1995. V. 48, № 6. - P. 471-478.

5. Hosokawa N., Naganawa H., Hamada M., Iinuma H., Takeuchi T. New triene-ansamycins, thiazinotrienomycins F and G and a diene-ansamycin, benzox-azomycin // Journal of antibiotics. 2000. - V. 53, № 9. - P. 886-894.

6. Smith A.B., Wan Z. Total synthesis of (+)-thiazinotrienomycin E // Organic Letters.-1999.-V. 1,№9.-P. 1491-1494.

7. Smith A.B., Wan Z. Total synthesis of the ansamycin antibiotic of (+)-thiazinotrienomycin E // J. Org. Chem. 2000. - V. 65, № 12. - P. 3738-3753.

8. Pospisil J., Marko I.E. Efficient and stereoselective synthesis of allylic ethers and alcohols // Org. Lett. 2006. - V. 8, № 26. - P. 5983-5986.

9. Takizawa T., Watanabe K., Narita K., Kudo K., Oguchi T., Abe H., Katoh T. Total synthesis of spiruchostatin A a potent histone deacetylase inhibitor // Heterocycles. - 2008. - V. 76, № 1. - P. 275-290.

10. Yurek-George A., Habens F., Brimmell M., Packham G., Ganesan A. Total synthesis of spiruchostatin A, a potent histone deacetylase inhibitor // J. Am. Chem. Soc.-2004.-V. 126, №4.-P. 1030-1031.

11. Calandra N. A., Cheng Y. L., Kocak K. A., Miller J. S. Total synthesis of spiruchostatin A via chemoselective macrocyclization using an accessible enanti-omerically pure latent thioester // Organic Letters. 2009. - V. 11, № 9. - P. 1971-1974.

12. Fehrentz J.-A., Castro B. An efficient synthesis of optically active a-(t-butoxycarbonylamino)-aldehydes from a-amino acids // Synthesis. 1983. -№8.-P. 676-678.

13. Blakemore P.R., Cole W.J., Kocienski P.J., Morley A. A stereoselective synthesis of trans-1,2-disubstituted alkenes based on the condensation of aidehydes with metallated 1 -phenyl- l//-tetrazol-5-yl sulfones // Synlett. 1998. -№ l.-P. 26-28.

14. Hoffmann R.W., Mas G., Brandl T. Synthesis and conformational analysis of meso-ter(l,3-dioxan-4-yls) // Eur. J. Org. Chem. 2002. - № 20. - P. 34553464.

15. Chen Y., Gambs C., Abe Y., Wentworth P., Jr., Janda K. D. Total synthesis of the depsipeptide FR-901375 // J. Org. Chem. 2003. - V. 68, № 23. - P. 89028905.

16. Greshock T. J., Johns D. M., Noguchi Y., Williams R. M. Improved total synthesis of the potent HDAC inhibitor FK228 (FR-901228) // Organic Letters. -2008. V. 10, № 4. - P. 613-616.

17. Yurek-George A., Cecil A. R. L., Mo A. H. K., Wen S., Rogers H., Habens F.,

18. Maeda S., Yoshida M., Packham G., Ganesan A. The first biologically activesynthetic analogues of FK228, the depsipeptide histone deacetylase inhibitor // J. Med. Chem. 2007. - V. 50, № 23. - P. 5720-5726. ';

19. Li K. W., Wu J., Xing W., Simon J. A. Total synthesis of the antitumor depsipeptide FR-901,228 // J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118, № 30. - P. 72377238.

20. Wen S., Packham G., Ganesan A. Macrolactamization versus macrolactoniza-tion: total synthesis of FK228, the depsipeptide histone deacetylase inhibitor // J. Org. Chem. 2008. - V. 73, № 23. - P. 9353-9361.

21. Greshock T.J., Johns D.M., Noguchi Y., Williams R.M. Improved total synthesis of the potent HDAC inhibitor FK228 (FR-901228) // Org. Lett. 2008. - V. 10, №4.-P. 613-616.

22. Bock M., Buntin K., Muller R., Kirschning A. Stereochemical determination of thuggacins A-C, highly active antibiotics from the myxobacterium Soran-gium cellulosum II Angew. Chem. Int. Ed. 2008. - V. 47, № 12. - P. 23082311.

23. Bock M., Dehn R., Kirschning A. Total synthesis of thuggacin В // Angew. Chem. Int. Ed. 2008. - V. 47, № 47. - P. 9134-9137.

24. Evans D.A., Bartroli J., Shih T.L. Enantioselective aldol condensations. 2. Erythro-selective chiral aldol condensations via boron enolates // J. Am. Chem. Soc. 1981. - V. 103, № 8. - P. 2127-2129.

25. Doi Т., Numajiri Y., Munakata A., Takahashi T. Total synthesis of apratoxin A //Organic Letters. 2006. - V. 8, № 3. - P. 531-534.

26. Ногради M. Стереоселективный синтез. -M.: Мир, 1989.-408 с.

27. Wipf P., Graham Т.Н. Total Synthesis of (-)-Disorazole Ci // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126, № 47. - P. 15346-15347.

28. Hara M., Asano K., Kawamoto I., Takiguchi Т., Katsumata S., Takahashi K., Nakano H. Leinamycin, a new antitumor antibiotic from Streptomyces; producing organism, fermentation and isolation // Journal of antibiotics. 1989. - V. 42, №2. -P. 1768-1774.

29. Kanda Y., Ashizawa T., Kakita S., Takahashi Y., Kono M., Yoshida M., Saitoh Y., Okabe M. Synthesis and antitumor activity of novel thioester derivatives of leinamycin//J. Med. Chem. 1999. -V. 42, № 8. - P. 1330-1332.

30. Kanda Y., Ashizawa T., Saitoh Y., Saito H., Gomi K., Okabe M. Synthesis and antitumor activity of leinamycin derivatives: modifications of C-8 hydroxy and C-9 keto groups // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter. 1998. - V. 8, №8.-P. 909-912.

31. Kanda Y., Fukuyama T. Total Synthesis of (+)-Leinamycin // J. Am. Chem. Soc. -1993.-V. 115,№ 18.-P. 8451-8452.

32. Seebach D., Naef R. 274. Enantioselective generation and diastereoselective reaction of chiral enolates derived from a-heterosubstituteg carboxylic acids // Helv. Chim. Acta. 1981. - V. 64, Fasc; 8, № 274. - P. 2704-2708.

33. Mukaiyama T., Uchiro H., Shiina I., Kobayashi S. Facile synthesis of optically active anti-a,p-dihydroxy ester derivatives // Chem. Lett. 1990. - V. 19, № 6.-1019-1022.

34. Takai K., Nitta K., Utimoto,K. Simple and selective method for aldehydes (RCHO) .fwdarw. (E)-haloalkenes (RCH:CHX) conversion by means of a ha-loform-chromous chloride system // J. Am. Chem. Soc. 1986. - V. 108, № 23.-P. 7408-7410.

35. Schmidt U., Gleich P., Griesser H., Utz R. Amino acids and peptides; 58. Synthesis of optically active 2-(l-hydroxyalkyl)-thiazole-4-carboxylic acids and 2-(l-aminoalkyl)-thiazole-4-carboxylic acids // Synthesis. 1986. - № 12. - P. 992-998.

36. Yamada H.,Takahashi T., Kanda Y., Saiton Y., Fukuyama T. Stereoselective intramolecular Michael reaction of the 18-membered a,p-insaturated macrolac-tam: MM2 transition structure models // Heterocycles. 1996. - V. 43, № 2. -P. 267-270. , ,

37. Marcantoni E., Massaccesi M., Petrini M. A novel route to the vinyl sulfide nine-membered macrocycle moiety of griseoviridin // J. Org. Chem. 2000. -V. 65, № 15. p. 4553-4559.

38. Ghosh A. K., Lei H. Stereoselective synthesis of the CI 1-N26 fragment of griseoviridin // Synthesis. 2002. - № 3. - P. 371-374.

39. Ghosh A. K., Lei H. Enzymatic acylation and ring-closing olefin metathesis: a convenient strategy for the lactone moiety of compactin and mevinolin//J. Org. Chem. 2000. - V. 65, № 15. - P. 4779-4781.

40. Butera J., Rini J., Helquist P. Synthesis of a-carbalkoxy enethiols: a class of tautomeric thiopyruvate derivatives. Application to griseoviridin // J. Org. Chem. 1985.-V. 50, №19.-P. 3676-3678. '

41. Moreau X., Campagne J-M. Approaches toward the total synthesis of the nine-' ! ' < i .' ' ■ ' ; . ' 'i ',''''J1membered thio-lactone core of griseoviridin // J. Org. Chem. 20031 - V. 68,13.-P. 5346-5350.

42. Dvorak C.A., Schmitz W.D., Poon D.J., Pryde D.C., Lawson J.P., Amos R.A., Meyers A.I. The Synthesis of streptogramin antibiotics: (—)-griseoviridin and its C-8 epimer // Angew. Chem. Int. Ed. 2000. - V. 39, № 9. - P. 1164-1666.

43. Taori K., Paul V. J., Luesch H. Structure and activity of largazole, a potent antiproliferative agent from the floridian marine cyanobacterium Symploca sp. I I J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130, № 6. - P. 1806-1087.

44. Souto J. A.,Vaz E., Lepore I., Poppler A.-C., Franci G., Alvarez R., Altucci L.,.de Lera A. R. Synthesis and biological characterization of the histone deacety-lase inhibitor largazole and CI- modified analogues // J. Med. Chem. 2010.

45. V. 53, № 12. P. 4654-4667.

46. Ying Y., Taori K., Kim H., Hong J., Luesch H. Total synthesis and molecular target of largazole, a histone deacetylase inhibitor // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130, № 26. - P. 8455-8459.

47. Bowers A., West N., Taunton J., Schreiber S. L., Bradner J. E., Williams R. M. Total synthesis and biological mode of action of largazole: a potent class ! histone deacetylase inhibitor // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130, № 33. - P. 11219-11222.

48. Nasveschuk C. G., Ungermannova D., Liu X., Phillips A. J. A concise total synthesis of largazole, solution structure, and some preliminary structure activity relationships // Organic Letters. 2008. - V. 10, № 16. - P. 3595-3598.

49. Ying Y., Liu Y., Byeon S. R., Kim H., Luesch H., Hong J. Synthesis and activity of largazole analogues with linker and macrocycle modification // Organic1.tters. 2008.-V. 10, № 18. - P. 4021-4024. ■ , v,; j JC.' : ,,, '

50. Ghosh A: K., Kulkarni S. Enantioselective total synthesis of (+)-largazole, a potent inhibitor of histone deacetylase // Organic Letters. 2008. - V. 10, №17.-P. 3907-3909.

51. Dyke J. M., Levita G., Morris A., Ogden J. S., Dias A. A., Algarra M., Santos J. P., Costa M. L„ Rodrigues P., Barros M. T. // J. Phys. Chem A. 2004. - V. 108, №25.-P. 5299-5307.

52. You S.-Li, Razavi H., Kelly J.W. A Biomimetic Synthesis of thiazolines using hexaphenyloxodiphosphonium trifluoromethanesulfonate // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. - V. 42, № 1. - P. 83-85.

53. Remuinan M.J., Pattenden G. Total synthesis of (-)-pateamine, a novel polyene bis-macrolide with immunosuppressive activity from the sponge Mycale sp. // Tetrahedron Lett.-2000.-V. 41,№38.-P. 7367-7371.

54. Rzasa R.M., Shea H.A., Romo D. Total synthesis of the novel, immunosuppressive agent (-)-pateamine A from Mycale sp. employing a p-lactam-basedmacrocyclization // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120, № 3. p. 591-592.f. j

55. Hassner A., Stumer C. Organic syntheses based on name reactions and unnamed reactions / Great Britain by BPC Wheaton Ltd Exeter. Great Britain: Pergamon, 1994. - 453 c.

56. Schmidt E.W., Raventos-Suarez C., Bifano M., Menendez A.T., Fairchild C.R., Faulkner D.J. Scleritodermin A, a cytotoxic cyclic peptide from the li-thistid sponge Scleritoderma nodosum //J. Nat. Prod. 2004. - V. 67, № 3. -P. 475-478.

57. Liu S., Cui Y.-M., Nan F.-J. Total synthesis of the originally proposed and revised structures of scleritodermin A // Organic Letters. 2008. - V. 10, № 17. -P. 3765-3768.

58. Sellanes D., Manta E., Serra G. Toward the total synthesis of scleritodermin A: preparation of the C1-N15 fragment // Tetrahedron Letters. 2007. - V. 48, № 10.-P. 1827-1830.

59. Wasserman H. H., Ho W.-B. (Cyanomethylene)phosphoranes as novel car-bonyl 1, 1-dipole synthons: an efficient synthesis of a-keto acids, esters, and amides // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, № 16. - P. 4364-4366.

60. Mitsunobu O., Yamada M. Preparation of esters of carboxylic and phosphoric acid via quaternary phosphonium salts // Bulleten of the chemical society of Japan. 1967. - V. 40, № 10. - P. 2380-2382.

61. Wipf P., Miller C.P., Venkatraman S., Fritch P.O. Thiolysis of oxazolines: A ■ new, selective method for the direct conversion of peptide oxazolines into thiazolines // Tetrahedron Letters. 1995. - V. 36, № 36. - P. 6395-6398.

62. Yu S., Pan X., Ma D. Asymmetric total syntheses of marine cyclic depsipeptide halipeptins A-D // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12, № 25. - P. 6572-6584. .

63. Nicolaou K.C., Kim D.W., Schlawe D., Lizos D.E., de Noronha R.G., Long-bottom D.A. Total synthesis of halipeptins A and D and analogues // Angew. Chem. Int. Ed. 2005. - V. 44, № 31. - P. 4925-4929.

64. Brown H.C., Jadhav P.K. Asymmetric carbon-carbon bond formation via p-allyldiisopinocampheylborane. Simple synthesis of secondary homoallylic alcohols with excellent enantiomeric puritie // J. Am. Chem. Soc . 1983. - V. 105, №7.-P. 2092-2093.

65. Tidgewell K., Engene N., Byrum Т., Media J., Doi Т., Valeriote F.A., Gerwick W.H. Evolved diversification of modular natural product pathway: apratoxins

66. F and G, two cytotoxic cyclic depsipeptides from a Palmira collection of Lyng-bya bouillonii II ChemBioChem. 2010. - V. 11, № 11. - P. 1458-1466.

67. Luesch H., Yoshida W. Y., Moore R. E., Paul V. J., Corbett Т. H. Total structure determination of apratoxin A, a potent novel cytotoxin from the marine cyanobacterium Lyngbya majuscule II J. Am. Chem. Soc. 2001. - V. 123, № 23.-P. 5418-5423.

68. Numajiri Y., Takahashi Т., Doi T. Total synthesis of (-)-apratoxin A, 34-epimer, and its oxazoline analogue // Chem. Asian J. 2009. - V. 4, № 1. - P. 111-125: j ' . ,.■.'.'■ "■ , цл'Уууу

69. Chen J., Forsyth C. J. Total synthesis of apratoxin A // J. Am. Chem. Soc. -2003.-V. 125, №29.-P. 8734-8735.

70. Ma D., Zou В., Cai G., Ни X., Liu J.O. Total synthesis of the cyclodepsipep-tide apratoxin a and its analogues and assessment of their biological activities // Chem. Eur. J. 2006. - V. 12, № 29. - P. 7615-7626.

71. Горяев М.И. Характеристика химических соединений, входящих в состав эфирных масел. Алма-Ата: АН Каз. ССР, 1953. - 371 с.

72. I■ г1 . ' ; л.: I . . и . : ч р . ' .i ы 1 1 , t., .

73. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Мингалеева Г.Р., Муслухов P.P., Вы-рыпаев Е.М., Толстиков А.Г. Метилтетрагидропиран в синтезе макролида с гидразидным фрагментом // Бутлеровские сообщения. 2008. - Т. 14. -№4.-С. 59-62.

74. Appel R. Wihler H.-D. Dehydrotisierung sekundärer Alkohole mit Triphenyl-phosphin / CC14 // Chem. Ber. 1976. - V. 109. - P. 3446.

75. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилциклоалкенов в кетоспирты // Изв. АН. Сер. хим. -1999.-№1.-С. 198-199.

76. Ли Д.Д. Именные реакции. Механизмы органических реакций. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 456 с.

77. Реутов O.A., Курц А. Л., Бутин К.П. Органическая химия. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. - 3 том. - 544 с.

78. Гауптман 3., Грефе Ю., Ремане X. Органическая химия. М.: Химия, 1979. -832 с.

79. Терней А.Л. Современная органическая химия: в 2-х томах, пер. с англ. -М.: Мир, 1981.-Т. 2.-651с.

80. Strobykina I.Yu., Garifullin B.F., Kovylyaeva G.I., Kataev V.E., Musin R.Z. Isosteviol derivatives having azine and hydrazide fragments // Russian Journal of General Chemistry. 2007. - V. 77. -№ 8. -P. 1356-1358.

81. Kataev V.E., Khaybullin R.N., Strobykina I.Yu. Ent-kaurane diterpenoids and glycosides: Isolation, properties, and chemical transformations // Rev. J. Chem. 2011. - V. 1. - № 2. - P. 93-160.

82. Механизмы реакций в органической химии / Сайке П. 4-е изд. Пер. с англ. / Под ред. В.Ф. Травеня. - М.: Химия, 1991. - 448 с.

83. Яцимирский К.Б., Кольчинский А.Г., Павлищук В.В., Таланов Г.Г. ; Синтез макроциклических соединений. Киев: Наукова думка, 1987. -280 с.

84. Бартон Д. и Оллис У.Д. Общая органическая химия. М.: Химия, 1983.-Т. 4.-438 с.

85. Traldi P., Vettori U., Podda G., Maccioni A., Corda L. Electron impact mass spectrometry of some macrocyclic tetraesters. // Org. Mass Spectrom. -1983.-V. 18.-P. 69-71.

86. Тахистов В. В., Пономаров Д. А. Органическая масс-спектрометрия. Санкт-Петербург: ВВМ, 2005. - 344 с.

87. Kula J. Synthesis of terpenoidal tetrahydrofuran and tetrahydropyran derivatives // Lieb. Ann. 1983. -№ 5. - C. 890-893.

88. Shaffer G.W., Doerr A.B., Purzycki K.L. Photoisomerization of nopi-none // J. Org. Chem. 1972. - V. 37. - № 1. - P. 25-29.

89. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968. 944с.