Синтез новых гетероциклических систем на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами

Волкова, Наталья Николаевна

Синтез новых гетероциклических систем на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Волкова, Наталья Николаевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Екатеринбург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2003 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез новых гетероциклических систем на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез новых гетероциклических систем на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами"

На правах рукописи

Волкова Наталья Николаевна

СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ

НА ОСНОВЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 5-ГАЛ0ГЕН0-1,2,3-ТИАДИА30Л0В С ДИАМИНАМИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

! *

Екатеринбург 2003

Работа выполнена на кафедре технологии органического синтеза Уральского государственного технического университета - УПИ

Ведущая организация - Институт органического синтеза УрО РАН.

Защита состоится 8 декабря 2003 года в Ю00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в Уральском государственном техническом университете по адресу: 620002, г. Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ - УПИ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государсч венного технического университета.

Автореферат разослан ноября 2003 года.

Научный руководитель -

профессор, доктор химических наук

Бакулев В.А.

кандидат химических наук

Тарасов Б.В.

доктор химических наук

Масливец А.Н. (Пермский

государственный университет);

Заведующий кафедрой органической

химии УрГУ, кандидат химических наук

Сосновских В.Я.

Научный консультант -

Официальные оппоненты

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат химических наук

Поспелова Т.А.

2одЗ-А

Г§оо£Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия 1,2,3-тиадиазоля и синтез гетероциклических систем на его основе является одним из направлений кафедры Технологии органического синтеза У1ТУ-У1Ш в течение последних лет. Способность производных 1,2,3-тиадиазола к различным перегруппировкам, в частности, к перегруппировке Димрота, позволяет получать синтоны, содержащие несколько реакционных центров, способные под действием различных цнклизующих агентов или внутримолекулярно образовывать разнообразные конденсированные гетероциклы.

Семи- и восьмичленные гетероциклы продолжают привлекать внимание химиков. Некоторые производные этого ряда, например бензодиазепины и оксазепины, широко применяются в медицине. Другие представители этого класса изучены гораздо меньше. Особенно это касается циклов, содержащих три гетероатома. По сравнению с теоретически возможным разнообразием структур тригетероегтинов массив данных по этой теме невелик, а синтетические методы освоены только для отдельных представителей этого класса. В то же время исследования - в этой области представляются перспективными, так как в ряду тригетероепинов обнаружены соединения, обладающие высокой биологической активностью. Особенно можно отметить 1,2,5-тиалиазепины, которые были получены и изучались целрнаправленно как аналоги противоспидового препарата невиралина, однако помимо высокой анти-ВИЧ ашивности проявили другие полезные свойства - эти соединения используются как анальгетики, транквилизаторы, антиконвульсанты, антидепрессаты. Тот факт, что для прочих тиадиазепинов не известны стать же широкие области применения, свидетельствует лишь о том, что они мало изучены.

Таким образом, синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи- и восьмичленные никлы, а также поиск новых методов синтеза подобных систем является актуальной задачей. Для решения этой задачи целесообразно использовать возможности 1 ,2,3-тиадаазольного цикла.

Настоящая работа выполнена при финансовой поплержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 01-03-32609, № 98-03-33044а). Американского Фонда Гражданских Исследований (грант СЮМ7 ЯС-2393-ЕК-02).

Цель работы. Изучение взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами, разработка методов синтеза полягетероцшслических систем на основе продуктов этого взаимодействия и исследование свойств полученных соединений.

Научная новизна. При взаимодействии 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с ароматическими и алифатическими диаминами получены новые гетероциклические системы, содержащие 3,1,5-бензотиадиазепик, 1,3,6-тиадиазепин и 1,3,7-тиадиазоцин, исследован стунеичашй механизм даниою превращения путем выделения промежуточных продуктов. Обнаружено, что, в зависимости от природы диамина, реализуются два разных направления реакции, приводящие к одному продукту. Показано, что ключевой стадией реакции является неописанная в литературе циклизация промежу; очных (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфидов.

Исследованы реакции 1,3,6-тиадиазепинов с литийорганическими реагентами. Обнаружено, что взаимодействие 1,3,6-тиадиазепина и 3,1,5-бензотиадиазепина с бутиллитием приводит к трансформации гетероциклической системы с разрывом либо С-Б связи, либо С-Н связи в зависимости от строения исходного соединения.

Изучено взаимодействие 1-(2-амино)фенил-5-меркапто-1,2,3-триазолов с различными циклизующими реагентами. Показано, что эти соединения перегруппировываются по Димроту в условиях реакции (как в кислой, так и в нейтральной среде) и образуют не семичленные циклы, а соответствующие ансамбли, содержащие гиадиазольный цикл.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны простые, препаративно удобные методы синтеза, производных бис[1,2,3]триазоло[1,5-а:5',1 '-£/][3,1,5]бензотиадиазепина, бис[1,2,3]триазоло[1,5-й:5',Г-/}|1,3,6]тиадиазепияа, бис[1,2,3]триазоло[1,5-А:5,,Г-^][1,3,7]тиадиазоцина. Синтезированы новые (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфиды, ди(1,2,3-триазол-1-ил)- и бис(1,2,3-тиадиазол-5-амино)бензолы. Большинство соединений передано на испытания биологической активности, обнаружены вещества, проявляй;щис высокую анта-ВИЧ активность.

Апробация работы и пубчи^ятт П<5 теме дяслрртяционипй работы

опубликовано 3 статьи в международных журналах. Материалы работы доложены на

XVIII Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Руап-1998), па

'по органической химии памяти академика И.Я.

Постовсжого . *(Р<жрфйнбург- 1р98), XVII Международном конгрессе по * «2« »<*" «С

гетероциклической химии (Вена-1999), Второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург-1999), 1-ой Всероссийской конференции по химии . гетероциклов, посвященной памяти А.Н. Коста (Суздаль-2000) и на молодежных конференциях но органической химии (Екатеринбург-1998, 1999, 2000, Иркутск-2000, Новосибирск-2001).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из ведения, трех глав, выводов и списка литературы. Объем работы 172 страницы машинописного текста, 12 табл, 2 рис, список цитируемой литературы содержит 285 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА СЕМИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ТРИ

ГЕТЕРОАТОМА

• В первой главе представлен обзор литературы по методам' синтеза тригстсроспинов. Наиболее полно рассмотрены способы получения тиадиазепинов.

2. СИНТЕЗ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СИСТЕМ, СОДЕРЖАЩИХ СЕМИ- И ВОСЬМИЧЛЕННЫЕ ЦИКЛЫ, НА ОСНОВЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ 5-ГАЛОГЕНО-1,2,3-ТИАДИА30ЛОВ С ДИАМИНАМИ Глава посвящена изучению реакции 5-галоге!го-1,2,3-тиадиазолов с аромЕТйческйми и аЛифаТйчсСккгйи диаминами, в ходе которого выделены и охарактеризованы продукты" и полупродукты реакции, изучено влияние заместителей в 1,2,3-тиадиазольном цикле и строения диамина на протекание процесса. Также

пч^лч^л-^паи»! UPVYTrtntTA лолйгтпч ТТГЧт'1ТАТТТТТ TV 1 ^ чтмовгшилв TT ТТПОЙПйиПР

f"v,""u ^»»«UX vuvuv^u» *!■')«' »«liUw w^ w liWUbMViiUV

промежуточных продуктов в реакциях с циклизукиЦими агентами.

2.1. Взаимодействие этилового эфира 5-галоген-1.2.3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты с орто-фенилендиамином и этилендиамином

п jiHicpui^pc iij ¿iw^iLüiüür замещение зтема галогена б 5-ГоЛОГСКО-4-кярб(шшгамептенньтх-1.2.3-тиалиазолах 1 описано на нескольких примерах. В том случае, когда в качестве нуклеофила применяется первичный амин, в реакции могут быть выделены продукты 2,3,4 в результате трех последовательно протекающих процессов: замещение атома галогена в тиадиазольном цикле, перегруппировка по Димроту 5-амино-1,2,3-тиадиазола 2 и гетероарилирование полученного 5-меркапто-

1,2,3-триазола 3 второй молекулой исходного тиадиазола 1 с образованием (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазслил)сульфида 4. В зависимости ст условий проведения эксперимента, а также активности исходных соединений может быть получена либо смесь продуктов, либо один из них. Как правило, полярные растворители и присутствие оснований способствуют перегруппировке и образованию сульфида 4, а использование неполярных растворителей без основания позволяет остановить реакцию на стадии аминотиадиазола 2.

11 Кз-Чгск1 К

1 , к'

2 ' 3 4

В нашей работе в реакцию с 1,2,3-тиадиазолом был введены диамина. Наличие второй аминогруппы позволяет предположить, что реакция пойдет аналогичным образом по обеим аминогруппам, либо будет осложнена внутримолекулярным взаимодействием с заместителем в положении 4 1,2,3-тиадиазольного цикла. Однако нами обнаружено, что в реакции галогентиадиазолов 1 с вицинальными диаминами образуется необычный продукт. Так, кипячение бромэфира 1а и ортй-фенилендиамина 5а в этаноле в присутствии триэтиламина (три эквивалента) дает соединение, в ЯМР 'н спектре которого содержатся сигналы ароматических протонов в виде двух симметричных мультиплетов, характерных для ор/ко-замещения в бензольном кольце, и сигналы этилыюго фрагмента сложноэфирной группы, по интегральной интенсивности соответствующие двум эфирным 1руппам. На основании этих данных, а также элементного анализа и масс спектра для выделенного продукта предложено строение диэтил бис[1,2,3]триазоло[1,5-а:5',Г-^][3,1,5]бензотиадиазепин-8,10-дикарбоксилата 6а. В дальнейшем строение ба было подтверждено с помощью ЯМР 13С спектроскопии и рентгенострукгурного анализа для незамещенной

грфоплтп^тгттлпулй Г!*СТ?МЫ 28 • СМ. ПЙС, 1),

Ч „

/-им

О мм к-

Н ♦ Л * -щ* л Vго

Хв 5а

ба

Найденное превращение, без сомнения, является сложным процессом, который включает несколько стадий. С целью установления механизма данного взаимодействия нами было проведено детальное исследование с выделением всех промежуточных продуктов. В результате было обнаружено, что взаимодействие соединений 1а и 5а в присутствии эквимолярного количества тризтиламина приводит к образованию (1,2,3-тиадиазолид-1,2,3-'1риазолил)сульфида 4а с высоким выходом. Выделенный сульфид 4а в свою очередь циклизуется в тиадиазепин 6а при кипячении в этаноле с избытком тризтиламина.

5-(2-Амино)ариламино-1,2,3-тиадиазол 2а удалось выделить при проведении реакции в диметилформамиде в отсутствии основания при комнатной температуре. 5-Меркапто-1,2,3-триазол За был получен перегруппировкой гиадиазола 2а в основных условиях.

о О

>-ОЕ» /-ОЕ1

«м еюн ;>'""л и + „ ^ _~

" Я НС1 ^кн,

^ 10 2* За

О О

"(Ж „ .^-(Ш

еюн. 1а

>-с

« ^ ^ о

4а 6а

Таким образом, на первых стадиях реализуется известная последовательность реакций, приводящая к образованию сульфида 4а, однако, сульфид не является конечным продуктом, а подвергается дальнейшей трансформации. Образование семичленного гетероцикла из сульфида 4а легко протекает как в этаноле, так и в ДМФА. При этом следует обратить внимание, что наилучшие выходы тиадиазепина СОс I иКиЛО 50°, и. ¿'и М5ССЫ Пиг««лУ ЦСлсВ010 ТТрОД^КТй 5ЫДСЛ€Н

бис(1.2.3-тия,ттачплил)яисульфип 7. строение которого полгвержлено ланными масс-спектрометрии и элементным анализом.' Наиболее вероятно, что дисульфид 7 яиляется продуктом окисления 5~меркштго~ 1 2,3-ткадиазола, который образуется в ходе реакции. Кроме того, при разделении реакционной массы с помощью колоночной хроматографии также было выделено соединение За. На основании этих данных в

качестве рабочей гипотезы нами был предложен следующий механизм образования тиадиазепина 6 из сульфида 4. На первой стадии под действием основания происходит внутримолекулярное ' нуклеофильное замещение (гетероциклический вариант перегруппировки Смайлса), в результате чего тиадиазольный цикл перемещается на аминогруппу и образуется 'тиолат 8. Последующая перегруппировка Димрота и внутримолекулярное замещение Меркаптогруппы в бис(1,2,3-триазол-1-ил)бензоле 9 приводят к шадиазйпину б. В то же время выделившийся гидросульфид анион может взаимодействовать с исходной молекулой 4, разрушая сульфидную связь, так в реакционной массе появляются меркапто-1,2,3-тиадиазол и меркалто-1,2,3-триазол 3.

з-к

N 5

М-

ад

ОуИ

А-

П=(8Н:

ГШ, + N

З-В^' 7

Я О

5 /=° м-К К

¿Г*"

«Л 1

(У2

вы-

данный механизм предполагает внутримолекулярную трансформацию сульфида 4а. В дальнейшем, однако, были получены данные, которые противоречат вышецриведенной схеме. Так, проведение реакции в разбавленном растворе резко снижает выход тиадиазепина, но выход повышается, если реакция проводится в присутствии дополнительного количества бромэфира 1а. Возможность межмолекулярного взаимодействия была доказана экспериментом, в котором использовали одновременно два сульфида 4а и 46 с разными сложноэфирными группами. Полученная смесь продуктов состояла из трех соединений 6а:бб:бв, включая тиадиазспииг, содержащий как этоксикарбонильный, так и метоксикарбонильный заместители.

VOEt

U ЕЮ

4а

Ч^ОМе

К' - -

JLnh./^O дмфл

^JJ МеО

>-OEt

/~ОМе

Г сч-»^

СгО-

6а

С учетом изложенных фактов, можно предложить межмолекулярный мехапизм, проходящий через образование промежуточных структур 10 и 11. К преимуществам данной схемы можно отнести то, что замещение в тиолате 11 будет протекать легче, нежели в соединении 9, благодаря наличию легко уходящей 1руппы, а также она дает более убедительное объяснение того, что выход тиадйазепина не превышает 50%. о

" к .и

Я N —

ЕШ

¿m

' R

N-S

Г -S- -N"

>> s N

S-N

N-S^S-S-V*

7 R О

В отличие от фенилендиаминов алифатические диамины обладают более свободной геометрией и гораздо большей нуклеофильностью, в связи с чем при взаимодействии с 5-галогено-1,2,3-тиадиазолами можно ожидать образования иных продуктов. Нами была проведена реакция 5-бромо-1,2,3-тийдиазола 1а с этилендиамином. 56. Обнаружено, что обе аминогруппы этилендиамина достаточно активны и реакция проходит по двум центрам одновременно: при нагревании в этаноле с триэтиламином очень быстро образуется бис(сульфид) 12а, проведение реакции в

хлороформе позволяет1 остановить процесс на стадии' замещения и выделить соединение 13а. Строите симметричных соединений 13 и 12 надежно подтверждено серией ЯМР экспериментов, включая гетероядерную корреляцию на прямых (НЕТСОК) и дальних (НМВС) константах.

Было показано, что, несмотря на различия в строении промежуточных соединений, конечным продуктом этой реакции также является конденсированная система 14а, содержащая 1,3,6-тиадиазепин. Причем это соединение может быть получено как из бис(1,2,3-тиадиазолил)этилендиамина 13, так и из бис(сульфида) 12 кипячением в этаноле, в присутствии триэтиламина. Образование тиадиазепина 14 из соединения 13 происходит с выходом не более 20-25%. Вероятно, в этом случае оба 1,2,3-тиадиазольных цикла перегруппировываются по Димроту с образованием дигиолата 15, который циклизуется аналогично интермедиату 9.

ЕЮ

о=< к "

ОЕ1 в-^1

13а

еюн, е^я

СНС1,

/-ОЕ«

Л.д^ВГ

1а

• //оЕ1

5 8 ¡Ч'-Р< о

«н, еюн 56

ЕЮ

О ¡Ц-.Г1 в"

оЕ1

ОЕ»

ОЕ(

"О-«*

.к И'14 14а

В случае соединения 12 выходы напротив достигают 90%. Трансформация бис(сульфида) 12 под действием основания представляет собой оригинальную циклизацию, не описанную ранее в литературе. Процесс, по существу, является внутримолекулярным нуклеофильиым замещением, которое может проходи 1Ь либо ни со!ласованному механизму, либо постадийно, через ингермедиат 16. В результате реакции происходит отщепление двух фрагментов: 5-меркапто-1,2.3-тиадиазола, наличие которого, как и в предыдущем случае, подтверждается выделением

дисульфида 7, и еще одного 1,2,3-тиадиазольного цикла, который, вероятно, отщепляется в виде катионе и сразу же подвергается деструкции.

2.2. Влияние природы заместителя в 1,2,3-тиадиазоле и диамина

С целью определения границ исследуемого превращения нами было изучено влияние заместителя в положении 4 1,2.,3-тиадиазольного цикла и природы диамина, а именно: (1) исследовано взаимодействие амидов 5-хчоро-1,2,3-тиадиазол-4-корбоновой кислоты с фенилендиамиьо.м и эишендиамином и (2) проведены реакции этил 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-карбоксилата 1а с различными ароматическими и алифатическими диаминами 5а-н.

Было показано, что амиды 5-хлоро-1.2,3-тиадиазола 1в-д взаимодействуют с ор/яо-фенилендиамином в тех же условиях, что эфиры 1а,б, и легко образуют соответствующие сульфиды 4в,е,и. При обработке предварительно выделенных 5-ариламино-1,2,3-тиадиазолов 2а,в-д 5-галогеко-1,2.3-тиадиазолами 1 нами были получены сульфиды с различными заместителями в тиадиазольном и триазольном циклах 4г,д,ж,з,к. Далее было показано, что сульфиды 4а,б,г,ж,к, содержащие в положении 4 тиадиазольного цикла сложноэфирную группу, способны циклизоваться в 3,1,5-бензотиадиазепины 6а,б,г-е. Для остальных сульфидов 4в,д,е,з,и дальнейшая трансформация не наблюдается даже после кипячения в течение нескольких дней. Таким образом, необходимым условием реакции является наличие в мигрирующем тиадиазольном цикле сильного электроно-акцепторного заместителя.

Бис(сульфиды) 12а-г, полученные в реакции с этилендиамином и содержащие сложноэфирные и карбоксамидные группы, в условиях циклизации ведут себя по-разному. Бис(сульфид) 12а образует 1,3,6-тиадиазсшт 14а с выходом более 90%. Соединение 12г также циклизуется в тиадиазепин 14а, однако выход составляет около 60%. Бис(сульфиды) 126,в, содержащие амидные группы в триазольных циклах, не циклизуются в 1,3,6-тиадиазепин, при этом соединение 126 вообще не подвергается кдкой-яйбо Трансформации В уСЛОБилл. рСаКЦИИ, Я сульфида 12п, по-видимому, наблюдается разрь™ CS гвязей под дрйгтвирм основания и образование дитиопятои типа 15, которые в дальнейшем не циклизуются.

N4,

*ХХ х>

' в' На! 1а-Д

5а-з

^мцЛ-'о

к1 2а-и

4а-н

6а,6,г-н

1 5 2 4 6

№.К(Я'), На1 Я2, Я3 №: Я, И2, И3 №: Я, Я1, Я2, И3 К, Я1, Я2, Я5

а: С®, Вг а: Н, Н а: ОЕ», Н, Н а: ОЕ»,ОЕ», а Н а: ОЕ», ОЕ1, Н, Н

б: ОМе, Вг в: Н, СН3 б: ОМе, а Н б: ОМе, ОМе, Н, Н б: ОМе, ОМе, Н, Н

в: N112, С1 г: СНз, СН, в: N112, Н, Н в: г: NH2, ОЕ», Н, Н

г: МНМе, С1 д: Н, ОЕ» пННМе.Н.Н г:Ш2,0Е1,аН д:ШМе,ОЕ»,Н,Н

п* Шк. П е: Н, С! д: >1М9ь а Н д: С®, а Н е: NN1?;, ОН', Н, Н

ж: С1, С1 е: ОЕ», Н, СН3 е: М1Ме, >,'НМс, Н, Н ж: ОЕ», ОЕ», Н, СНз

з: Н, Впг ж: ОЕ», СНз, СНз ж: ШМе, ОЕг, Н, Н з:ОЕг,ОЕ»,СН3,СН3

и: И, ЫОг з: ОЕ», Н, ОЕг з: ОЕ^МНМе, !1, Н и: ОЕП ОЕ», Н, ОЕ»

и: ОЕ», а С1 н: КМе,, ИМе* а Н к: ОЕ», ОЕ», Н, С1

к: ОЕ», С1, С1 к: NMe2, ОЕ», Н, Н л: ОЕ», ОЕ», С1, С1

л: ОП, &П2) II <1! СЕц СЕц 11, СНз ... ЛГ* ЛГ. 1Т Пч> 1*1. ч/ЬЦ «Л/Ц > 1, Шл

м: ОЕ», N02, Н м: ОЕ», 0Е1СН3, СН3 и: ОЕ», ОЕ^ Н, ОЕ» о: Ой, ОЕ», а С1 п: ОЕ»,ОЕ», С1, С! р: ОЫ, ОЕ», Вт, Н с: ОЕ^ ОЕ«, N02, Н в: ОЕ», ОЕ», Н, N02

При использовании в реакции с бромэфиром 1а различных ароматических диаминов 5в-и был получен ряд 3,1,5-бензотиадиазепинов бж-и с заместителями в бензольном ядре. С целью определения влияния заместителей в ароматическом цикле на изучаемый процесс были разработаны методы получения промежуточных соединений 2 и 4. Показано, что в данном процессе чередуются стадии, для которых влияние заместителей противоположно. Так, пуклеофильпое замещение галогена

облегчается при наличии электроно-донорных заместителей в ароматическом цикле, а последующая перегруппировка Димрота ускоряется под действием злектротю-акцепторных заместителей.

Показано, что в реакции с фенилендиаминами, содержащими элекгроно-донорные заместители (СН_з, 2СНз, ОЕ1), имеется направление, аналогичное описанное для алифатических диаминов (см. Схему 2.1). Среди промежуточных продувов реакции наряду с сульфидами 4л-н были обнаружены бис(сульфиды) 14и-л. Соединения 4 и 14, выделенные в чистом виде, способны циклизоваться в соответствующие тиадиазепины бж-и, что позволяет предположить для данных диаминов реализацию двух путей реакции одновременно.

В случае фенилендйаминов не удалось выделить продукты замещения, аналогичные соединению 13а, путем прямого гетер оарилирования ароматических диаминов. В то же время было обнаружено, что взаимодействие сульфидов 4а,л с гидридом натрия в ДМФА приводит к образованию бис(1.2.3-шадиазолил)фенилендиами1шв 13ж,з. Данное превращение можно рассматривать как гетероциклический вариант перегруппировки Смайлса. Образования тиадиазепина в этом случае не замечено, однако обработка соединений 13ж,з триэтиламином в кипящем этаноле приводит к тиадиазепинам 6а,ж с выходом 25-30%.

«^.у ДМФА , ^ Н^

¿Я

ЕЮ ^

1Эж,з

4а*гс

4а, 13ж И = Н; 4л, 1Эз Я - СН3 При варьировании диаминов алифатического ряда наибольший интерес представляет увеличение длинны цепи и, таким образом, получение гетероциклов большего размера. Так, нами были синтезированы соединения 12 и 13, содержащие метиленовые цепочки различной длины, и показано, что бис(сульфиды) 12а,д,е,з способны образовывать семи- и восьмичленные циклы 14а-г, тогда как соединение 12ж, полученное из 1,4-диаминобутана, не циклизуется в соответствующий тиадиазонин.

Hi' NHj 'ЛЛ

T, ^ « N-S . ' 1 Eton, Et,N „^S ,

r' "-x * R = R2 f

N--N

CHC!

la,г 5 6,к-н R1 | N.n'

^ J* <

N.s^Ha| t ^ 12 a-3

EtOH, EtjN

s 13 12 14

№: X J6: R1, X J6: R!, R2, X JfeR, X

6:CH2CH2 a: OEt, CH2CH2 a: OEt, OEt, CH2CH2 a:OEt,CH2CH2 к: CH2CH(CH,) 6: NHMe, ClbCH, 6: NHMe, NHMe, CH,CH2 6: OEt, CH2CH(CHS) л: (СНгЬ в: OEt, CH2CH(CH3) в: NHMe, OEt, CH2CH, в: OEt, (СН Д,

м: (СН2), г: OEt, (СН,)3 r: OEt, NHMe, СН2СН2 г: OEt, шнслогексил

н: циклогетеия д: OEt, (СИЛ д: OEt, OEt, СН2СН(СН,)

е: OEt, цимогексия е: OEt, OEt, (CH2)S ж: OEt, OEt, (CHj)4 з: OEt, OEt, циклогексил

При использовании несимметрично:« 1,2-диаминопропгка 5к наряду с соединениями 13в, 12д был получен необычный продукт 17 (Схема 2.1), который, вероятно, образуется из-за различных скоростей перегруппировки Димрота двух гиадиазольных циклов, что вызвано стерическими затруднениями в случае аминогруппы при С2. Соединение 17 циклизуется в тиадиазепин 146 с выходом 30%.

Строение бис(сульфидов) 12 надежно подтверждено серией ЯМР экспериментов, включая двумерные спектры HETCOR и НМВС, Для достоверного отнесения всех сигналов в спектрах ЯМР UC были записаны спектры бис(сульфидов) 12д,е в режиме INADEQUATE. Таким образом были получены значения КССВ ЬС-13С для 1,2,3-тиадиазола и 1,2,3-триазола, не описанные ранее в литературе.

Строение продуктов взаимодействия 5-бромо-1,2,3-тиадиазола 1а с диаминами, которые имеют 1,3-расположение аминогрупп, зависит от структуры вводимого в реакцию диамина. Так, 2-аминобензиламин 5о легко образует 5-(бензиламино)-1,2,3-тиадиазол 2я, и сульфид 4т, однако циклизация, или какая либо реакция по второй аминогруппе, не происходит.

мнг

1«=

»■Г

"Л

N14,

.МН,

ОШ ЕЮ

—а>

14 аг

А |

ЕЮАУ8ОЕ1

V0 - *

Л с I2

ЕЮ

«г

ОЕ1 й \.Н

<Ш

13 я,в,г,е 8 т О

ЕЮ-Л.1Ч

V 8

от ?

N... '

ст

'14 Ь

'•в' 1а

с*

5 я-л,н

N11, 1®,

«Л-4"

№1.

.N11, ЕЮ

К! 4а,л-с

>-ОЕ| ЕЮ

N„>-8

6до-н

ОЮ К

"к

ЕЮ

12н-л

Схема 2.1. Пути циклизации при 1а с диаминами 5 а-л,н. Расшифровка заместителей см таблицы на стр. 12, 14. »и И' = Н, Я- = СИ,, 12к И1 = СН„ К2 = СН,, 12л Я> = Н, Я2 = (Ж.

чн, ян, кн,

0-т 0-щ

Мо Мс ЕО

В Г д

взаимодействии 5-гщюгено-1,2,3-тиадиазола

Л + СГ^

Я Вт

ян,

ДМФА . ¿^гсн БтОН.

1а

5о

Хл

ЕШ

гг

2н ^ ^ МН2 4т

Реакция 1а с 1,8-диаминонафталином 5п приводит к образованию продуктов, в которых по данным элементного анализа отсутствует сера, а информация, полученная из ЯМР 'н и 13С спектров позволяет предложить для этих соединений строение 1,2,3-триазоло[5,1-а]перимидинов 19. Очевидно, благодаря жесткой структуре диамина происходит замещение меркаптогруппы в промежуточном соединении 18 на аминогруппу.

!Ч-{ +

«■Лвг

¡УН,1\Н,

ДМФА,.

НК N + нгв }

19а-в

а К = ОЕ!, 6 Я - КМе2, в Я - ЛНМе

При увеличении количества аминогрупп в исходном амине возможность циклизации и строение продукта также зависит от расположения реакционных центров в молекуле амина. Так, при использовании 3,3'-диаминобензидина два симметричных фрагмента молекулы реагируют одинаково с образованием последовательно продукта замещения 21, бис(сульфида) 22 и соединения 23, содержащего две гетероциклические системы.

ИТ«

ЕЮ

г* и"

N1^

N"8, 1 "12

ЕЮ^О

Ю Т г —

Гг"«11

О ЕЮ

•

ЕЮ; о

* ы

ОГЛ

о»,

0Е1 О

В реакцию с 5-бромо-1,2,3-тиадиазолом 1а были введены трис(2-аминоэ1ил)амин и шшшроштениминовый деядрйМер первого поколения, содержащий четыре аминогруппы. Показано, что полиамины также способны образовывать как

продукты замещения 24,26, так и сульфиды 25, 27 по всем аминогруппам. Дальнейших превращений полученных соединений 25; 27 замечено не было.

1 х

|ГУо

ЕЮ

1 н N.S Л HF«1

0 ОИ S, Л ^

24 25

О OEt „ „ 9 _ N'N

У S"\ N" 'И.», t -

N-{ s-< Et0' Y" Ve

о N.nVs >O m î Ю O-O

N-/OE, J ™> oV»V K

/ о \ л /-N..N

* ¡j N

° N %« 04K I®

N'N „.„? О J N

N'N

26 27

¿.j. изучение свойств i.j.Q-тиадиазепипов

В рамках изучения свойств новых гетероциклических систем нами были исследованы возможности модификации заместителей в триазольных циклах. Так обнаружено, что сложноэфирные группы соединений ба, 12а под действием сильного основания омыляются с образованием кислот 28, 29. Полученные кислоты легко подвергаются декарбоксилированию при нагревании в диметилсульфоксиде. Строение незамещенных гетероциклических систем 30, 31 было исследовано методом рештеноструктурного анализа.

о о

hOEt hoH H

m «Mo

W V-nHÎ ?S

N N:N N

6a, 12a 28,29 ^0» 31

28,30 3 ! ,5-бензст№Дизз5пну, 29 31 1 3 б-тиндийзсттин

Рис.1. Структура соединений 30,31 по данным РСА.

Показано, что окисление бензотиадиазепина 30 перекисью водорода в уксусной кислоте приводит к образованию смеси сульфоксида 32 и сульфона 33.

Сингез амидов 38, 39 проводили различными способами. Первый способ, амидирование сложных эфиров, оказался неудачным, поскольку в условиях эксперимента происходит гидролиз сложноэфирных групп. Только гидразиды 34, 35 легко образуюгся в результате непосредственного взаимодействия эфиров 6а, 14а с 1идразином. Ряд амидов шадиазеиина был синтезирован через азиды 36, 37 с выходами 40-60%. При этом, образования продуктов перегруппировки курциуса не наблюдалось. Кислоты 28, 29 образуют хлорангидриды 40, 41 при кипячении в хлористом тиониле в присутствии ДМФА. Хлорангидриды также были использованы для получения амидов и эфиров. Но наиболее перспективным для синтеза амидов представляется карбодиимидный метод с использованием водорастворимых карбодиимидов. Выходы в этих реакциях составляют около 80%, причем удалось осуществить синтез с такими аминами, которые при использовании азидного метода желаемого продукта не давали.

ппК

к V« Ь:о МН,К . N„>-.4

38я-о,р,с, 39а,в,м,о-р

>-он

^ х- КДИ N

N 6а,14а

О О

Т-кнгга, >N3

? - У >=^0

"N-14

У'14

34,35

36,37

г"-«

\nhjr \

N. 28,29

| эосц

| ДтФА

N>8 Я "О

А. Ч".*-

_ N„>-8 Ч

40,41

6о,14л

^А-О -о ^»-х^^сх.

СР, о

Одним из возможных способом модификации гетероциклических систем является обработка литийорганическими соединениями и дальнейшее взаимодействие полученных литиевых солей с электрофилами. Нами были проведены реакции незамещенных систем 30 и 31 с бутиллитием. При этом можно было ожидать металлирования как триазольного цикла, так и ароматического фрагмента. Однако нами было обнаружено, что в случае соединений 30, 31 обработка бутиллитием или т/зет-бутиллитием приводит к трансформации гетероциклической системы. Так,

ттплпаплтта пао^гпт ттлм .СЛ^Р п ттг»/-»*тотттгглттттж*х поч^чпттаттттв!' ппттлЛ пппплтпгг тс рЧгк+^ЧхАхА** ^у V V иидии криииДХ! 1 1\

образованию дитриазолилбензола 42а,б с хорошим выходом. При повышении температуры реакции до -40°С был выделен хиноксалин 43. Таким образом, реакция

протекает по С-в связи тиадиазепинового цикла, при этом реализуется тиофильное присоединение.

При использовании этилхлорформиата 'в качестве второго реагента было получено два ггрод> ¡аа - эфир 42в и кеюн 44.

426

«Л

1. ЬВцЫ * N )=\

-40°С

2. н,0 '

. п-ви1л -80°С .

ГУ"»'

2. Н,0

О"*

42а

1.п-ВиЦ -80°С 2. С1СООЕ1

■V

ю к

42в

При взаимодействии 3,3,6-ткадказегагаа 3! с бутиллитием обнаружено другое направление реакции. Наряду с дитриазолоэтаном 45, полученным в результате присоединения по С-в связи, был выделен продукт, физико-химические характеристики которого соответствуют структуре 5-(1,2,3-тр153зоя-5-илсульфаз1йл)-1-винил-1,2,3-триазола 46. Образование данного продукта можно объяснить металлированием гетероциклической системы 31 по метиленовой группе и последующим раскрытием цикла по механизму р-элиминирования.

1.п-ВиЦ -80°С £Л-5 хчЛ-ч

ЧЛЧ-ЛЧ Ч^НК N

2. НзО

« 4«

Незамещенные гетероциклы 30, 31 не реагируют с литийизопропиламидом, что можно объяснить меньшей основностью этого реагента по сравнению с бутиллитием, а

также низкой растворимостью исходных соединений в тетрагидрофуране. В то же время при взаимодействии соединения 6ж с дитийизопропитачидом, с последующей обработкой 2-бромбензилбромидом получено бензилпроизводное 47, что позволяет использовать данный метод для введения заместителей в бензольное ядро.

о о

ЕЮ _ N"4 ЕЮ

гУО. огвг ^

2.4. Использование полученных производных 1,2.3-тиадиазола в синтезе новых гетероциклических систем

Полупродукты исследуемой реакции, такие как 5-ариламино-1,2,3-тиадиазолы 2 и 1-арил-5-мсркапто-1,2,3-триазолы 3, можно рассматривать как сиптопы для получения различных полициклических систем. Так, было обнаружено, что внутримолекулярная циклизация соединения 2а,д при нагревании в ДМФА приводит к образованию 1,2,3-тиадиазоло[5,4-6][1,5]бензодиазепинов 48а-в.

Ч га, он

Лг™'ДМФА . N ДМФА .-Г

"8'~ВГ * * А

1а

5а,в,г

Н 1 , 48а-в

2а,ерк

2а, 5а, 48а Я1 = Я2 = Н, 2е, 5в, 486 Я1 = СН3, = Н, 2ж, 5г, 48в Я1 = Я3 = СК3 Нами было также исследовано поведение соединений За-в, содержащих амино-и меркаптогруппы, в реакциях с различными циклизующими агентами. При этом можно было ожидать образования семичленного цикла 49. Однако было показано, что в данном случае соединение 49 не образуется, поскольку взаимодействие аминогруппы с азотистой кислотой, а также с такими соединениями, как ортоэфир и фосген, инициирует перегруппировку Димрота 1,2,3-триазольного цикла в 1,2,3-тиадиазол и последующая циклизация приводит к образованию соответствующих ансамблей 50,51, 52.

>* «»■С

N-<¡•^N11

,в,г и

\ /

нс(ои).

51 а-в

К 1" н2« о

53 а-в

2а,

ЬцЫ

I*-

За-в

Я=ОЕ1, N1^, ЫНМе

С1СОС1

Ли

50 а-в

52 а-в

Лг1^

о +

Т К'

54а-г

55 6,г

54,55 Я = ОШ, Я1 = СН3 (а), Я1 - С6Н4-С1-4 (б), к » МНМе, Я1 = СНз (в), Я1 = С6Н,-СМ (г)

Таким образом, для протекания реакции с сохранением фрагмента 1-арил-1,2,3-

триазола необходим циклизующий агент, способный в первую очередь

взаимодействовать с меркаптогруппой. Так, при использовании дибромэтана был

получен продукт сшивки двух молекул меркапто-1,2,3-триазола 53а-в. Когда

меркаптотриазолы За,в были обработаны хлорацетоном, нам удалось выделить в

каждом случае смесь двух соединений 54а,в и 55а,в, одно из которых является • 1

продуктом алкилирования меркаптогруппы, а другое - продуктом его циклизации. Разделить эти смеси не удалось. С другой стороны, взаимодействие меркаптотриазолов За,в с тетря-хлорбромацетофеноном в тех же условиях приводит к индивидуальным соединениям 546,г.

Ряд соединений, полученных в данной рабохе, был нередан на испытания биологической активности. Некоторые соединения проявили высокую анти-ВИЧ активность.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ В третьей главе приведем методики синтеза и физико-химические характеристики синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с ароматическими и алифатическими диаминами. Обнаружено, что в результат этого взаимодействия образуются новые гетероциклические системы -бис[1,2,3]триазоло[1,5-а:5\Г-<А[3,1,5]бензотиадиазепин, бис[1,2,3]триазоло [1,5-6:5!,г-/][1,3,6]тиадиазепин, бис[1,2,3]триазоло [1,5-А:5'.Г-^][1,3,7]тиадиазоцин.

2. Показано, что исследуемый процесс является многостадийным, при этом ключевой стадией реакции является неописанная в литературе циклизация (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфидов. Механизм данного превращения изучен постадийно.

3. Обнаружено, что, в зависимости от природы диамина, реализуются два разных пути реакции, приводящие к семичленному гетероциклу. Определено влияние заместителя в положении 4 исходного 1,2,3-тиадиазола, а также природы диамина на возможность циклизации промежуточных сульфидов в 1,3,6-тиадиазепиновый цикл.

4. Строение полученных (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфидов, 1,3}6~тйс1диаЗспг1К0Б было изучено с помощью Я}»!? спектроскопии. Из спектров бйс(сульфидов), снятых в режиме INADEQUATE, определены неизвестные ранее константы ССВ 13С - 13С для соответствующих 1,2,3-триазольных и 1,2,3-тиадиазольных циклов.

5. ~' Исследованы реакции 1,3,6-тиадиазепинов с литийорганическими реагентами. Обнаружено, что взаимодействие 3,1,5-бегоотиадиазепина с бутиллитием приводит к раскрытию цикла с присоединением бутиллития по C-S связи, б случае 1,3,б-тизд"зз£ппнз преимущественно происходит металлирование метиленовой группы с последую1шш разрывом C-N связи и образованием 1 -винил-1,2,3 -триазолилсульфида.

6. Изучено взаимодействие 1-(2-амино)фенил-5-меркапто-1,2,3-триазолов с различными циклизующими реагентами. Показано, что эти

соединения перегруппировываются но Димроту в условиях реакции, что приводит к образованию ансамблей, содержащих тиадиазольный цикл. 7. Разработаны простые, препаративно удобные методы синтеза

соединений, содержащих семи- и восьмичленные циклы - 3,1,5-бензотиадиазепин, 1,3,6-тиадиазепин и 1,3,7-тиадиазоцин. Получен широкий ряд их производных. Синтезированы новые (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфиды, ди(1,2,3-триазол-1-ил)- и бис(!,2,3-тиадиазол-5-амино)бензолы. Ряд синтезированных в работе веществ передан на испытания биологической активности.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Natalya N. Volkcva, Evgeniy V, Tarasov, Wim Dehacn and Vasiliy A. Bakulev. First synthesis of bis[l,2,3]lriazolo[l,5-6;5\l'-./][l,3,6]thiadiazepine derivatives by [2+1] condensation of 1,2,3-thiadiazoles with vicinal diamines. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1999. №22. P.2273-2274.

2. N.N. Volkova, E.V.Tarasov, L.Van Meervelt, S.Toppet, W.Dehaen, V.A.Bakulev. Reaction of 5-halo-1,2,3-thiadiazoles with arylenediamines as a new approach to tricyclic 1.3,5-thiadiazepines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 2002. №13. P. 1574.

3. N. N. Volkova, E.V.Tarasov, MI.Kodess, W.Dehaen, V.A.Bakulev. Ring-opening of bis[l,2,3]triazolo[l,3,6]thiadiazepines in reaction with butyllithium. // Mendeleev Commun. 2002. №12(4). P. 131-132.

4. E.V.Tarasov, N.N.Volkova. V.A.Bakulev. Wim Dehaen. Reaction of 5-haio-1,2,3-thiadiazoles with o-phenylenediamine as a new route to seven-membered heterocyles. // XVIIfh European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. (ECHI-18): Book of abstracts. Roune (France), 1998. B-102.

5. Н.Н.Волкова, Е.В.Тарасов, В .А.Бакулев. Новый метод синтеза гетероциклических систем, содержащих тиадиазепиновый цикл. // Вторая международная конференция молодых ученых "Актуальные тенденщи в органическом синтезе па пороге повой эры": Сборник тезисов. Санкт-Петербург, 1999. С. 59.

6. N.N.Volkova, E.V.Tarasov, Wim Dehaen, V.A.Bakulev. The Synthesis of Novel [l,2,3]triazo!o-[1.3.6]benzothiadiazepine<i. // XVif1 Jntprrwtinml Congrpss of Heterocyclic Chemistry. (ICHI-17): Book of abstracts. Vienna (Austria), 1999. PO-569.

7. Н.Н.Волкова, Е.В.Тарасов, В.А.Бакулев. Внутримолекулярная циклизация бисгетарилмеркаптотриазолов как метод синтеза семи- и восьмичленных циклов. // I Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста: Сборник тезисов. Суздаль, 2000. С. 136.

8. Н.Н.Волкова, Е.В.Тарасов, В.А.Бакулев. Исследование механизма синтеза [1,3,6]-тиадиазепинов. // Сборник тезисов докладов молодежной научной школы по органической химии. Екатеринбург, 2000. с. 45.

9. Н.Н.Волкова, Е.В.Тарасов. Изучение взаимодействия 5-меркапто-1-(2-аминофенил)триазолов с различными циклизующими агентами. // Сборник тезисов докладов молодежной научной конференции по органической химии "Байкальские чтения 2000". Иркутск, 2000. с. 20.

10. Е.В. Тарасов, Н.Н.Волкова, В.А.Бакулев. Новый метод синтеза 1,3,6-тиадиазепинов и 1,3,7-тиадиазоцинов. // Сборник тезисов докладов молодежной научной школы по органической химии. Новосибирск, 2001. с. 256.

Р 1 800 6

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Волкова, Наталья Николаевна

Введение

1. Методы синтеза семичленных гетероциклов, содержащих три гетероатома (обзор литературы)

1.1. Синтетические подходы к образованию семичленного цикла

1.1.1. Синтезы семичленных гетероциклов с образованием одной связи

1.1.2. Синтезы семичленных гетероциклов с образованием двух и более связей

1.1.2.1. Конденсации [6+1]

1.1.2.2. Конденсации [5+2]

1.1.2.3. Конденсации [4+3]

1.1.2.4. Поликонденсации

1.2. Получение из других гетероциклов

1.3. Сведения о биологической активности тригетероепинов

2. Синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи- и восьмичленные циклы, на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3~ тиадиазолов с диаминами (обсуждение результатов)

2.1. Взаимодействие этилового эфира 5-галогено-1,2,3-гиадиазол-4-карбоновой кислоты с о/?шо-фенилендиамином и этилендиамином

2.2. Влияние природы заместителя в 1,2,3-тиадиазоле и диамина

2.3. Изучение свойств 1,3.6-тиадиазепинов

2.4. Использование полученных производных 1,2,3-тиадиазола в синтезе новых гетероциклических систем

3. Экспериментальная часть 106 Приложения 152 Выводы 155 Список литературы

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез новых гетероциклических систем на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами"

Химия 1,2,3-тиадиазола и синтез гетероциклических систем на его основе является одним из направлений кафедры Технологии органического синтеза УГТУ-УПИ в течение последних лет. Способность производных 1,2,3-тиадиазола к различным перегруппировкам, в частности, к перегруппировке Димрота, позволяет получать синтоны, содержащие несколько реакционных центров, способные под действием различных циклизующих агентов или внутримолекулярно образовывать разнообразные конденсированные гетероциклы.

Семи- и восьмичленные гетероциклы продолжают привлекать внимание химиков. Некоторые производные этого ряда, например бензодиазепины и оксазепины, широко применяются в медицине. Другие представители этого класса изучены гораздо меньше. Особенно это касается циклов, содержащих три гетероатома. По сравнению с теоретически возможным разнообразием структур тригетероепинов массив данных по этой теме невелик, а синтетические методы освоены только для отдельных представителей этого класса. В то же время исследования в этой области представляются перспективными, так как в ряду тригетероепинов обнаружены соединения, обладающие высокой биологической активностью. Особенно можно отметить 1,2,5-тиадиазепины, которые были получены и изучались целенаправленно как аналоги противоспидового препарата невирапина, однако помимо высокой анти-ВИЧ активности проявили другие полезные свойства - эти соединения используются как анальгетики, транквилизаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты. Тот факт, что для прочих тиадиазепинов не известны столь же широкие области применения, свидетельствует лишь о том, что они мало изучены.

Таким образом, синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи-и восьмичленные циклы, а также поиск новых методов синтеза подобных систем является актуальной задачей. Для решения этой задачи целесообразно использовать возможности 1,2,3-тиадиазольного цикла.

Настоящая работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 01-03-32609, № 98-03-33044а), Американского Фонда Гражданских Исследований (грант CDRF RC-2393-EK-02).

Целью работы является изучение взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами, разработка методов синтеза полигетероциклических систем на основе продуктов этого взаимодействия и исследование свойств полученных соединений.

При взаимодействии 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с ароматическими и алифатическими диаминами получены новые гетероциклические системы, содержащие 3,1,5-бензотиадиазепин, 1,3,6-тиадиазепин и 1,3,7-тиадиазоцин, исследован ступенчатый механизм данного превращения путем выделения промежуточных продуктов. Обнаружено, что, в зависимости от природы диамина, реализуются два разных направления реакции, приводящие к одному продукту. Показано, что ключевой стадией реакции является неописанная в литературе циклизация промежуточных (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфидов.

Исследованы реакции 1,3,6-гиадиазепинов с литийорганическими реагентами. Обнаружено, что взаимодействие 1,3,6-тиадиазепина и 3,1,5-бензотиадиазепина с бутиллитием приводит к трансформации гетероциклической системы с разрывом либо C-S связи, либо C-N связи в зависимости от строения исходного соединения.

Практическая значимость работы состоит в том, что в результате проведенных исследований разработаны простые, препаративно удобные методы синтеза производных бис[1,2,3]триазоло[1,5-д:5\Г -х/][3,1,5]бензотиадиазепина, бис[1,2,3]триазоло[1,5-/>:5',Г-/|[1,3,6]тиадиазепина, бис[ 1,2,3]триазоло[1,5-Ь:5\Г-£][1,3,7]тиадиазоцина. Синтезированы новые (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфиды, ди(1,2,3-триазол-1-ил)~ и бис(1,2,3-тиадиазол-5-амино)бензолы. Большинство соединений передано на испытания биологической активности, обнаружены вещества, проявляющие высокую анти-ВИЧ активность.

По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи в международных журналах. Материалы работы доложены на XVIII Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Руан-1998), на Международной конференции по органической химии памяти академика И .Я. Постовского (Екатеринбург-1998), XVII Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена-1999), Второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург-1999), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной памяти А.Н. Коста (Суздаль-2000) и на молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург-1998, 1999, 2000, Иркутск-2000, Новосибирск-2001).

МЕТОДЫ СИНТЕЗА СЕМИЧЛЕННЫХ ГЕГЕРОЦИКЛОВ, СОДЕРЖАЩИХ ТРИ ГЕТЕРОАТОМА (обзор литературы)

За последние два десятилетия количество публикаций, посвященных семичленным гетероциклам, содержащим три и более гетероатомов, существенно возросло. Однако до сих пор имеющийся массив данных по этой теме с трудом поддается систематизации [1,2], поскольку в основном он состоит из методов синтеза отдельных представителей этого класса гетероциклов, которые были получены, главным образом, с целью исследования их биологической активности. В то же время в литературе отсутствуют обобщающие работы, а также полноценные исследования физических и химических свойств полученных соединений.

Следует отметить, что тема настоящего литературного обзора включает методы синтеза соединений, имеющих различный набор и расположение ц гетероатомов в семичленном цикле. С другой стороны большинство описанных соединений являются конденсированными системами, при этом сходство строения гетероциклической системы в целом становится определяющим в проявлении однотипной биологической активности. В большинстве случаев ключевой стадией в синтезе таких гетероциклических систем является образование тригетероепинового цикла. Таким образом, целесообразно рассмотреть именно подходы к синтезу семичленного гетероцикла. С этой точки зрения при построении различных циклических систем можно обнаружить общие черты, что может быть полезно в синтетическом плане.

При анализе литературных данных необходимо отметить следующее: в случае циклизации соединений, имеющих несколько реакционных центров, при идентификации полученных продуктов непросто сделать выбор между пяти-, * шести- и семичленными структурами. При этом приводимых в публикациях доказательств строения часто оказывается недостаточно. Как следствие, строение описанных соединений в некоторых источниках вызывает сомнения.

В первый раздел литературного обзора входят традиционные методы синтеза тригетероепинов из двух или нескольких исходных соединений, либо путем внутримолекулярных циклизаций. Во втором разделе представлены способы образования семичленного цикла в результате перегруппировок и трансформаций других гетероциклов. В третьем разделе приведены сведения о биологической активности описанных соединений.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Изучено взаимодействие 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с ароматическими и алифатическими диаминами. Обнаружено, что в результате этого взаимодействия образуются новые гетероциклические системы -бис[ 1,2,3]триазоло[ 1,5-а:5\ 1 3,1,5]бензотиадиазепин, бис[ 1,2,3]триазоло [1,5-£:5',1'-/|[1,3,6]тиадиазепин, бис[1,2,3]триазоло [1,5-Ь:5\Г-g] [1,3,7 ]тиадиазоцин.

3. Обнаружено, что, в зависимости от природы диамина, возможны два разных пути реакции, приводящие к семичленному гетероциклу. Определено влияние заместителя в положении 4 исходного 1,2,3-тиадиазола, а также природы диамина на возможность циклизации промежуточных сульфидов в 1,3,6-тиадиазепиновый цикл.

4. Строение полученных (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфидов, 1,3,6-тиадиазепинов было изучено с помощью ЯМР спектроскопии. Из спектров бис(сульфидов), снятых в режиме INADEQUATE, определены неизвестные ранее константы ССВ 13С - |3С для соответствующих 1,2,3-триазольных и 1,2,3-тиадиазольных циклов.

5. Исследованы реакции 1,3,6-тиадиазепинов с литийорганическими реагентами. Обнаружено, что взаимодействие 3,1,5-бензотиадиазепина с бутиллитием приводит к раскрытию цикла с присоединением бутиллития по С-S связи, в случае 1,3,6-тиадиазепина преимущественно происходит металлирование метиленовой группы с последующим разрывом C-N связи и образованием 1-винил-1,2,3-триазолилсульфида.

6. Изучено взаимодействие 1-(2-амино)фенил-5-меркапто-1,2,3-триазолов с различными циклизующими реагентами. Показано, что эти соединения перегруппировываются по Димроту в условиях реакции, что приводит к образованию ансамблей, содержащих тиадиазольный цикл. 7. Разработаны простые, препаративно удобные методы синтеза соединений, содержащих семи- и восьмичленные циклы - 3,1,5-бензотиадиазепин, 1,3,6-тиадиазепин и 1,3,7-тиадиазоцин. Получен широкий ряд их производных. Синтезированы новые (1,2,3-тиадиазол ил-1,2,3-триазолил)сульфиды, ди(1,2,3-триазол-1-ил)- и бис( 1,2,3-тиадиазол-5-амино)бензолы. Ряд синтезированных в работе веществ передан на испытания биологической активности.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Волкова, Наталья Николаевна, Екатеринбург

1. Comprehensive Heterocyclic Chemistry I, Katritzky A.R., Rees C.W. Eds. Pergamon Press, Oxford. 1984. - Vol. 5.

2. Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Katritzky A.R., Rees C.W., Scriven E.F. Eds. Pergamon Press, Oxford. 1996. - Vol. 9.

3. Castellano S., Stefancich G., La Colla P., Musiu C. Synthesis of tricyclic triazepinones related to nevirapine. // J.Heterосуcl.Chem. 2000. - V. 37. - №6. - P. 1539-1542.

4. El-Shafei A. K., Ghattas A.-B.A.G., Sultan A., El-Kashef H. S., Vernin G.Polyfused heterocyclic systems derived from 5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-4-ine-2-thione. // Gazz. Chim. Ital. 1982. - V. 112. - № 9/10. - P. 345-348.

5. Dougherty J.M., Probst D.A., Robinson R.E., Moore J.D., Klein T.A., Snelgrove K.A., Hanson P.R.Ring-Closing Metathesis Strategies to Cyclic Sulfamide Peptidomimetics. // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 9781-9790.

6. Forster D.L., Gilchrist T.L., Rees C.W. Oxidation, termolysis and photolysis of diarylsulphamides// J. Chem. Soc., Sec. C. 1971. - № 5. - P. 993-999.

7. Bianchi M., Butti A., Rossi S., Barzaghi F., Marcaria V. A new synthesis of 5-keto-lH-4,5-dihydro-l,2,4-benzotriazepines and a preliminary study of their biological properties. // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. - 1977. - V. 12. - № 3. - P. 263-269.

8. Rossi S., Pirola O., Selva F. Synthesis of 4-keto- l#-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepines and their chemical behaviour. // Tetrahedron. 1968. - V. 24. - №21. - P. 6395-6409.

9. Bianchi M., Butti A., Rossi S. New investigations on the chemical behavior of 4-keto-l#-4,5-dihydro-l,2,5-benzotriazepines. // Tetrahedron. 1974. - V. 30. - № 16. -P. 2765-2771.

10. Bruche L., Garanti L., Zecchi G. Synthesis of l//-l,2,4-benzotriazepines by intramolecular aza-Wittig cyclocondensation of 7v-(2-acylphenyl)-c-(triphenylphosphinimido)hydrazones. II J. Chem. Res., Synop. 1991. - № 1. - P. 2.

11. Deshmukh M.V., Deshpande D.S. Synthesis of l,2,4-triazepino3,4-/>.benzothiazoles. II Indian J. Chem., Sect. B. 1993. - 32B(11). - P. 1168-1170.

12. Deshmukh M.V., Deshpande D.S. Synthesis of some benzothiazolo benzotriazepines. II Org. Prep. Proced. Int. 1993. - V. 25. - № 1. - P. 105-108.

13. Peet N.P., Sunder S., Barbuch R.J. Synthesis of Thiazolotriazepinones. // J. Heterocycl. Chem. 1982. - V. 19. - P. 747-752.

14. Effland R.C., Davis L., Kapples K.J., Olsen G.E. Synthesis of Novel Pyrido(3,4-y)pyrrolo(l,2-6)(l,2,5)triazepines. A Novel Heterocyclic Ring System. // J.Heterocycl. Chem. 1990. - V. 27. - № 4. - P. 1015-1019.

15. Lanflois N., Andriamialisoa R.Z. Synthesis of sulfonamide analogs of the pyrrolol,4.benzodiazepine antibiotic abbeymycin. // Heterocycles. 1989. - V. 29. - № 8.-P. 1529-1536.

16. Ogawa K., Matsushita Y. Synthesis and Antiarrhythmic Activity of 2,5-Disubstituted 2,3-Dihydro-l,2,5-benzothiadiazepin-4(5//)-one 1,1-Dioxides. // Chem. Pharm. Bull. -1992. V. 40. - № 9. - P. 2442-2447.

17. Barkoczy J., Reiter J. On Triazoles. 91V. The Reaction of Methyl (5-Amino-3-Q-l#-l,2,4-triazolyl)dithiocarbonates with Amines. II J. Heterocycl. Chem. 1991. - V. 28. -P. 1597-1606.

18. Giannotti D., Viti G., Sbraci P. Pestellini V., Volterra G. New Dibcnzothiadiazepine Derivatives with Antidepressant Activities. // J.Med.Chem. 1991. - V. 34. - № 4. - P. 1356-1362.

19. Anwar В., Grimsey P., Hemming K., Krajniewski M., Loukou C. A thiazine-S-oxide, Staudinger/aza-Wittig based synthesis of benzodiazepines and benzothiadiazepines. // Tetrahedron Letters. 2000. - V. 41. - P. 10107 - 10110.

20. Kriille T.M., Wijkmans J.C.H.M. Synthesis of novel 1,2,5-benzothiadiazepine 1,1-dioxides. // Tetrahedron. 2001. - V. 57. - № 32. - P. 7021-7026.

21. Van Maarseveen J.H., Hermkens P.H., De Clercq E., Balzarini J., Scheeren H.W., Kruse C.G. Antiviral and antitumor structure-activity relationship studies on tetracyclic eudistomines. II J.Med.Chem. 1992. - V. 35. - № 17. - P. 3223 - 3230.

22. Hosmane R.S., Bhadti V.S., Lim B.B. Synthesis of a Novel Ring-Expanded Xanthine Analogue and Several Methyl or Benzyl Derivatives Containing the 5:7-Fused Imidazo(4,5-e)( 1,2,4)triazepine Ring System. // Synthesis. 1990. - № 11. - P. 10951100.

23. Gnichtel H., Hirte K. Chemie der Amino-oxime. X. Die Umsetzung von syn-оз-Aminopropiophenon-oximen mit Phosgen und l,l'-Carbonyldiimidazol. 11 Chem. Ber. -1975. Bd. 108. - S. 3387-3396.

24. Gnichtel H., Hirte K., Wagner R. The Chemistry of amino oximes, XII. Synthesis and properties of 4,5,6,7-tetrahydro-l,2,6-oxadiazepines. // Chem.Ber. 1980. - Bd. 113. - № 10.-S. 3373-3376.

25. Pyrido(3,4-£)pyrrolo( 1,2-e)( 1,4,5)oxadiazepines Analgetics. Davis L., Effland R.C. // Патент США. - US 5015637. - 14.05.1991. - Appl. 25.05.1990. US 529082. - CI. 514211080, C07D-273/06.

26. Mazurkiewicz R. Novel Synthesis and rearrangement of 3,1,5-benzoxadiazepines. // Monatsh.Chem. 1988. - V. 119. -P. 1279-1288.

27. Vass A., Szalontai G. Preparation and reactions of jV-alkyl(Aryl), N-isothiocyanatomethyl carboxamides. Synthesis of l,3,5-thiadiazepin-6-ones. 11 Synthesis. 1986. - № 10. - P. 817-820.

28. Амосова C.B., Иванова Н.И., Матвиенко Э.А., Ерощенко С.В., Турчанинов В.К. Новые производные дитиокарбаминовой кислоты. IV. 1,3,5-оксатиазепин-4-тион;синтез, фотоэлектронные и УФ спектры. // Журн. орг. хим. 1992. - Т. 28. - Вып. 10. - С. 2201-2206.

29. Mahajan М. Р, Sondhi S. М, Ralhan N. К. Studies in Heterocyclics. VI. Synthesis of benzopyrimidothiadiazepines. // Aust. J. Chem. 1977. - V. 30. - P. 2057-2061.

30. Bolos J, Perez-Beroy A, Gubert S, Anglada L, Sacristan A, Ortiz J.A. Asymmetric synthesis of pyrrolo2,l-6.[l,3,4]thiadiazepine derivatives. // Tetrahedron. 1992. - V. 48.-№43.-P. 9567-9576.

31. Thorn G.D, Ludwig R.A. The aeration products of disodium ethylenebisdithiocerbamate. // Can. J. Chem. 1954. - V. 32. - P. 872-879.

32. Thorn G.D. Some observations on the structure of ethylenethiuram monosulfide. // Can. J. Chem. 1960. - V. 38. - P. 2349-2357.

33. Fungicide preparation. Farbenfabriken Bayer A.-G. // Fr. 1,539,494. Опубликован 13.09.1968, Заявка 05.10.1966- 11.05.1967, 6 pp.; Chemical Abstracts 1969. V. 71. -902 30t.

34. Ethylenethiuram monosulfides. Lehmann H, Unterstenhoefer G, Hammann I. // S. African 67 05,623. Опубликован 07.02.1968, Заявка 05.10.1966, 17pp.; Chemical Abstracts 1969. V. 70. - 3785 lz.

35. Pluijgers C.W., Vonk J.W, Thorn G.D. Re-examination of the structure of ethylenethiuram monosulfide. // Tetrahedron Letters. 1971. - № 18. - P. 1317-1318.

36. Alvarez M, Creekmore R.W, Rosen R.T. Structure of ethylenethiuram monosulfide. II Tetrahedron Letters. 1973. - № 12. - P. 939-942.

37. Ghosh T.N, Guha P.C. Lengthened ortho-di-derivatives of benzene and their ring-closure: formation of polymembered heterocyclic compounds from substituted phenylenedicarbamides. II J. Ind. Chem. Soc. 1929. - V. 6. - P. 181-195.

38. Peet N.P, Sunder S. A reinvestigation of reported benzotriazepine syntheses. // Indian J. Chem. Sec. B. 1978. - V. 16B. - P. 207-209.

39. Hlavaty J, Volke J, Bakos V. Electrochemical reduction of 2,2'-dinitrophenyl ether and 2,2'-dinitrophenylamine at mercury cathodes. // Collect.Czech.Chem.Commun. -1983. V. 48. - № 2. - P. 379-393.

40. Kamireddy A.R, Mahalingam S. Synthesis of a novel dicarboxylic acid containing diazacycloheptatriene. // Chem. Ind. (London). 1989. - № 7. - P. 228-229.

41. Ito S, Ota A, Suhara H, Tabashi K, Kawashima Y. Synthesis and pharmacological activities of novel cyclic disulfide and cyclic sulfide derivatives as hepatoprotective agents. // Chem.Pharm.Bull. 1993. - V. 41. - № 6. - P. 1066-1073.

42. Sato R, Okanuma M, Chida S, Ogawa S. Convenient synthesis of benzotrithiepins and benzotrithiocins from dithiols and thiiranes. // Tetrahedron Letters. 1994. - V. 35. - № 6. - P. 891-894.

43. Abramovitch R.A, Kress A.O, McManus S.P, Smith M.R. Solution and flash vacuum pyrolyses of 3-arylpropanesulfonyl and 2-(aryloxy)ethanesulfonyl azides. Synthesis of 7- and 8-membered sultams. // J.Org.Chem. 1984. - V. 49. - № 17. - P. 3114-3121.

44. Corral C, Lissavetzky J, Quintanilla G. New Method for the Synthesis of Chloro-Substituted Dibenzo(6,/)(l,4,5)thiadiazepines and Their 5,6-Dihydro Derivatives. II J. Org. Chem. ~ 1982. V. 47.-№ 11. - P. 2214-2215.

45. Chabannet ml, Gelin S. Synthesis of some 6,7-dihydro-6-oxo-4//, 8//-pyrazolol,5-e.-[l,3,5]-oxadiazepine derivatives. II J. Chem. Res., Synop. 1982. - № 1. - P. 20-21.

46. Ishiwaka Т., Sano M., Isagawa K., Fushizaki Y. Synthesis of benzoe.-1,3,4-triazepine derivatives from 2-aminobenzophenones. // Bull.Chem.Soc.Japan. 1970. -V. 43.-P. 135-138.

47. Kohl H., Desai P.D., Dohadwalla A.N., De Souza N.J. Synthesis and CNS central nervous system. activity of substituted 7-chloro-5-phenyl-l,3,4-benzotriazepin-2-ones. II J. Pharm. Sci. 1974. - V. 63. - № 6. - P. 838-841.

48. Reddy P.S.N., Nagazaju C. Synthesis of quinazolino3,2-^/.[l,3,4]benzotriazepin-9(7//)-one: a new azaheterocycle. // Indian J. Chem., Sect. B. 1992. - 31B(10). - P. 648-652.

49. Drutkowski G., Donner C., Schulze I., Frohberg P. Derivatives of arylhydrazonic acids. Part 2: A facile approach to novel 4,5-dihydro-l#-l,2,4-triazoles via cyclization of amidrazones. // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - P. 5317-5326.

50. Narahari BA., Ramesh BV.N.S., Hanumanthu P. One-pot synthesis of 1,3,5-benzotriazepines. // Synth. Commun. 2001. - V. 31. - № 3. - P. 375-379.

51. Doleschall G., Hornyak G., Agai В., Simig G., Fetter J. Lempert K. Condensed 1,3,5-triazepines. II. The synthesis of 2,3-dihydro-l#-imidazol,2-a. [l,3,5]benzotriazepin-5(6/y)-ones and -thiones. // Tetrahedron. 1976. - V. 32. - № 1. -P. 57-64.

52. Agai В., Doleschall G., Hornyak G., Lempert K., Simig G. Condensed 1,3,5-triazepines. III. Derivatives of 4,5-dihydro-l,3,5.triazepino[l,2-a]benzimidazole. // Tetrahedron. 1976. - V. 32. - № 7. - P. 839-842.

53. Verardo G., Toniutti N., Gorassini A., Giumanini A.G. New heterocycles from the reaction between some natural a-amino acid hydrazides and formaldehyde. // European Journal of Organic Chemistry. 1999. - V. 11. - P. 2943-2948.

54. Гаджиев Г.Ю., Алекперов Г.И. О конденсации алкилгидразонов диацетонового спирта с параформом. II Журн. орг. хим. 1977. - Т. 13. - Вып. 7. - С. 1563-1564

55. Katz L., Karger L.S., Schroeder W., Cohen M.S. Hydrazine derivatives. I. Benzalthio- and bisbenzalthio salicoylhydrazides. // J. Org. Chem. 1953. - V. 18. - P. 1380-1402.

56. Гаджиев Г.Ю., Алекперов Г.И. Синтез 2,3-дизамещенных 5,7,7-триметил-2,3,6,7-тетрагидро-1,3,4-оксадиазепинов и 6,7-бензо-2,3-дигидро-1,3,4-оксадиазепинов. ИХГС- 1982. -№ Ю. С. 1319-1322

57. Lee K.-J., Kim S.H., Kim S., Cho Y.R. A Simple Synthesis of 4,5-Dihydro-5#-l,3,4-benzoxadiazepin-5-ones. // Synthesis. 1992. - № 10. - P. 929-930.

58. Sondhi S.M., Mahajan М.Р., Ganda А.К., Ralhan N.K. Studies in Heterocyclics. VIII. Synthesis of benzopyrimidothiadiazepines and naphthopyrimidothiadiazepines. // J. Indian Chem. Soc. 1978. - V. 16B. - P. 433-435.

59. Delia Vecchia, J. Dellureficio L., Kisis В., Vlattas I. Imidazole Systems. I. Imidazo2,l-&.[l,3,5]benzothiazepine Derivatives as Potential Antipsychoic Agents. // J. Heterocycl Chem. 1983. - V. 20. - P. 1287-1294.

60. Sunder S., Peet N. P., Trepanier D.L. Synthesis of 3,4-dihydro-5#- 1,3,4-benzotriazepin-5-ones. // J. Org. Chem. 1976 - V. 41. - № 16. - P. 2732 - 2733.

61. Peet N.P., Sunder S. Synthesis of l,4-Dihydro-4-methyl-l-phenyl-5#-1,3,4-benzotriazepin-5-ones. H J. Heterocycl. Chem. 1976. - V. 13. - P. 967-971.

62. Peet N. P., Sunder S. Synthesis of 3,4-dihydro-l#-l,3,4-benzotriazepine-2,5-diones. II J.Org.Chem. 1975.-V. 40. -№ 13.-P. 1909- 1914.

63. Merour J.Y. Synthese specifique de pyrimidines. Formation conccurentielle de pyrimidines et de triazepines. // J.Heterocycl.Chem. 1982. - V. 19. - P. 1425-1431.

64. Peet N.P., Sunder S. Factors Which Influence the Formation of Oxadiazoles from Anthranilhydrazides and Other Benzoylhydrazines. H J. Heterocycl. Chem. 1984. - V. 21.-P. 1807-1816.

65. Scheiner P., Frank L., Giusti I., Arwin S., Pearson S.A. 1,3,4-Benzotriazepinones. Formation and Rearrangement. 11 J.Heterocycl.Chem. 1984. - V. 21. - P. 1817-1824.

66. Leiby R.W. The Chemistry of 2-Aminobenzoyl Hydrazides. 1. Effects of Orthoester Substituents on the Mode of Cyclization. // J.Heterocycl.Chem. 1984. - V. 21. - P. 1825-1832.

67. Kodato S.-I., Wada H., Saito S., Takeda M., Nishibata Y. Synthesis of Novel Pyridotriazepinones as Antisecretory Agents. // Chem.Pharm.Bull. 1987. - V. 35. - № l.-P. 80-89.

68. Martin L.L., Agnew M.N., Setescak L.L. Synthesis of 4,5-Dihydro-4-phenyl-3#-1,3,4-benzotriazepines. U J. Heterocycl. Chem. 1985. - V. 22. - P. 1105-1107.

69. Peet N. P., Sunder S., Barbuch R.J. Synthesis of 6tf-Pyrazolo(2,3-a)( 1,3,5)benzotriazepines. 11 J.Heterocycl.Chem. 1983. - V. 20. - P. 511-514

70. Birkett P.R., Chapleo C.B., Mackenzie G. Synthesis of Novel Imidazotriazepines and their Conversion to 9-(2-Ethylaminoethyl)adenine and 9-(2-EthyIaminoethyl)hypoxanthine. // Synthesis. 1991. - № 10. - P. 822-824.

71. Cignarella G., Teotino U. Synthesis of a New Heterocyclic Ring—2,5-Dihydro-1,2,4-benzothiadiazepine 1,1-Dioxide and its Intermediates. // J. Am. Chem. Soc. -1960. -V. 82. -№7.-P. 1594- 1596.

72. Reiter J., Pongo L., Krajcsi P., Esses-Reiter K., Sohar P. On Triazoles. VII. (1,2). Synthesis of Novel Tri- and Tetracyclic Ring Systems. II J.Heterocycl.Chem. 1987. -V. 24.-P. 927-930.

73. Molina P., Arques A., Alias A. Preparation of fused 1,3,5. benzotriazepines by a tandem aza wittig/carbodiimide-mediated annelation reaction. // Tetrahedron Letters. -1991. -V. 32. -№25.-P. 2979-2982.

74. Molina P., Lindon J., Tarraga A. Synthetic applications of C,C-bis(iminophosphoranes): preparation of 5+5. rigid bicyclic guanidines and 1,3,6-benzothiadiazepino[3,2-a]benzimidazole derivatives. // Tetrahedron. 1994. - V. 50. -№33.-P. 10029-10036.

75. Artico M., Massa S., Mai A., Silvestri R., Stefancich G. One-Pot Synthesis of Novel Spiro-Annelated Pyrrole-Containing Heterocyclic Systems from Suitable Synthons. // J. Heterocycl. Chem. 1992. - V. 29. - P. 241-245.

76. Silvestri R., Artico M., Pagnozzi E., Stefancich G. Heterocycles with a Benzothiadiazepine Moiety. 3. Synthesis of Imidazo5,l-aQpyrrolo[l,2-Z>.[l,2,5]benzothiadiazepine 9,9-Dioxide. // J. Heterocycl. Chem. 1994. - V. 31. - P. 1033-1036.

77. Lee C.-H., Kohn H. Functionalized 5,6-Dihydro-2#-l,2,6-Thiadiazine 1,1-Dioxides. Synthesis, Structure and Chemistry. // J. Heterocycl. Chem. 1990. - V. 27. - P. 21072111.

78. Lee C.H., Kohn H. Intra- and intermolecular .alpha.-sulfamidoalkylation reactions. // J. Org. С hem. 1990. - V. 55. - № 25. - P. 6098 - 6104.

79. Stoss P., Satzinger G. Cyclische sulfoximide, II. 3,4-Dihydro-l,2-benzothiazinon-(3)-l-oxide und 4,5-dihydro-3//-l,2,4-benzothiadiazepinon-(3)-l-oxide. // Chem.Ber. -1972. Bd. 105. - S. 2575-2583.

80. Tiagi R.P., Joshi B.C. Studies on benzoquinolines /. anf [h]. Part I. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1972. - V. 45. - P. 2507-2509.

81. Gait S.F., Peek M.E., Rees C.W., Storr R.C. Dibenzol,2,3-J,/.triazepine. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. - № 17. - P. 982-983.

82. Gait S.F, Peek M.E., Rees C.W., Storr R.S. Benzoc.cinnoline N-imides. // J. Chem. Soc., Perkin Trans I. 1975. - № 1. - P. 19-25.

83. Carde R.N, Hayes P.C, Jones G, Cliff C.J. Intramolecular Nitrene Insertions into Aromatic and Heteroaromatic Systems. Part 7. Insertions into Electron-deficient Rings. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. I. 1981. -№ 9. - P. 1132-1142.

84. Almerico A. M, Dattolo G„ Cirrincione G, Presti G, Aiello E. Polycondensed Nitrogen Heterocycles. Part 17. Isoxazolo(4,3-<i)pyrazolo(3,4-/)(l,2,3)triazepine. д New Ring System, it J.Heterocycl.Chem. 1987. - V. 24. - P. 1309-1311.

85. Tsuge O, Kamata K. Medium-membered heterocyclic compounds. II. Reaction of 5-benzyl-4,6-dihydro-3,7-diaryl-l,2,5-triazepines with halogenation reagents. // Heterocycles. 1975. - V. 3. - № 7. - P. 547-552.

86. Красовский A.H, Кочергин П.М, Роман А.Б. Синтез производных новой гетероциклической системы дибензимидазо1,2,2',Г-6,/.-1,3,6-тиадиазепина. // ХГС. 1976. - №6. - С. 856

87. Штамбург В.Г, Рудченко В.Ф, Червин И.И, Гринев В.М, Скобелев O.JI, Костяновский Р.Г. 2-Алкилпергидро-1,3,2-диоксазепины. // Изв. АН СССР, сер. хим. 1989. - Вып. 10. - С. 2382-2384

88. Preiss М. l,2,5-Thiadiazolidin-l,l-dioxid und Homologe. // Chem. Ber. 1978. -Bd. 111.-S. 1915-1921.

89. Arya V.P, Shenoy S.J. Synthesis of new heterocycles. Part XV. Synthesis of novel cyclic and acyclic sulfamides. II Indian J. Chem., Sect B. 1976. - V. 14B. - № 10. - P. 766-769.

90. Burk M.J. C2-symmetric bis(phospholanes) and their use in highly enantioselective hydrogenation reactions. // J. Am. Chem. Soc. 1991. - V. 113. - № 22. - P. 8518 -8519.

91. Klein P.A.M. van der, Nooy A.E.J, de, Marel G.A. van der, Boom J.H. Synthesis of 2,3,5-Tri-O-benzyl-D-arabinitol 1,4-Cyclic Sulfate and Its Conversion into Potential Precursors of Shikimate Substrate Analogues. // Synthesis. 1991. - № 5. - P. 347-349.

92. Machinaga N, Kibayashi C. Enantioselective total synthesis of (+)- and (-)-pyrrolidine 197B, a new class of alkaloid from the dendrobatid poison frog: assignment of the absolute configuration. // J. Org. Chem. 1991. - V. 56.-№4.-P. 1386- 1393.

93. Setzer W.N, Brown M.L, Yang X.J, Thompson M.A, Whitaker K.W. Synthesis and conformational analysis of torsionally constrained 1,3,2-dioxaphosphepanes. // J.Org.Chem.- 1992.-V. 57. № 10. - P. 2812-2818.

94. Narasaka К., Hidai E., Hayashi Y., Gras J.-L. Kinetic resolution of a-substituted ketones by Wittig reaction using a chiral tricyclic phosphonate. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1993. - P. 102-104.

95. Коротеев A.M., Коротеев М.П., Беккер A.P., Антипин М.Ю., Садыбакасов Б.К., Стручков, Э.Е. Нифантьев Ю.Т. Синтез и химические свойства 2,8,9-триокса-1-фосфабицикло4.2.1.нонана. // Журн. общ. хим. 1993. - Т. 63. - Вып. 1. - С. 69-79

96. Szotor J., Kotelko A. Synthesis of hexahydro-l,2,5-triazepine derivatives. // Diss. Pharm. Pharmacol. 1972. - V. 24. - № 4. - P. 385-390.; Chemical Abstracts. - 1972. -V. 77. - 152134z.

97. Lancelot J.-C., Robba M. Synthese de 6H- et de 4#-pyrido(2,3-c)pyrrolo(l,2-e)triazepines-1,2,5. // Chem.Pharm.Bull. 1988. - V. 36. - № 7. - P. 2381-2385.

98. King J.F., Hawson A., Huston B.L., Danks L.J., Komery J. Chlorination of heterocyclic and acyclic sulfonhydrazones. // Can. J. Chem. 1971. - V. 49. - № 6. - P. 943-955.

99. Барабанова A.B., Федотова O.B., Харченко В.Г., Самохвалов В.А. Получение и свойства представителя нового ряда халькоген-содержащих 1,5-дикетонов ди(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидронафтил-2)сульфида. // ХГС. - 2001. - №4. - С. 511-514.

100. Sataty I. 1,4,5-Thiadiazepines. I. NMR Investigation of Stereoisomerism and Ring Inversion in Some 2,7-Dihydro-l,4,5-Thiadiazepine Derivatives. II J. Heterocycl. Chem. ~ 1970. -V. 7.-P. 431-432.

101. Sataty I. 1,4,5-Thiadiazepines. II. A novel ring contraction giving 1,4-thiazine derivatives. 11 Tetrahedron. 1972. - V. 28. - №8. - P. 2307-2314.

102. Nakayama J., Konishi Т., Ishii A., Hoshino M. Preparation of 3,6-Disubstituted Pyridazines from 3-Thiapentane-l,5-diones via 2,7-Dihydro-l,4,5-thiadiazepines. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1989. - V. 62. - № 8. - P. 2608-2612.

103. Khalil M. A., Habib N. S. Synthesis of Novel Naphtho(2,l-6)-l,4,5-oxa- or thiadiazepines as Potential Antimicrobial and Anticancer Agents. // Arch. Pharm. (Weinheim Ger.). 1990. - V. 323. - № 8. - P. 471-474.

104. Peet N.P., Sunder S., Barbuch R.J. Synthesis of Thiazolotriazepinones. // Synthesis. -1977.-№ 9.-P. 756-760.

105. Neidlein R., Ober W.-D. Synthesen von Siebenerringsystemen aus substituierten Isothiocyanaten und Hydrazinen. // Monatsh. Chem. 1976. - V. 107. - P. 1251-1258.

106. Richter P., Steiner K. Chalcone as starting material for synthesis of 1,2,4-triazepines. II Stud. Org. Chem. (Amsterdam). 1984. - V. 18(Bio-Org. Heterocycl.). - P. 217-220.; Chemical Abstracts. - 1985. - V. 103. - 104934u.

107. Morgenstern O., Richter P.H., Ahrens H. Studies on the synthesis of 5-benzyl-1,3,4-benzotriazepines from 2-isothiocyanatodesoxybenzoine. // Pharmazie. 1992. - V. 47. -№> 1.-P. 25-28.

108. Richter P., Oertel D., Oertel F. Synthesis of 3-alkyl-5-phenyl-2-thioxo-3#-l,2-dihydro-cycloalka(4,5)thieno(2,3-e)(l,2,4)triazepines. // Pharmazie. 1988. - V. 43. -№ 11.-P. 753-755.

109. Clarke K., Gleadhill В., Scrowston R.M. Condensed isothiazoles. Part 6. Compounds of potential biological interest obtained from 3-methyl-l,2-benzisothiazole and its 5-substituted derivatives. II J. Chem. Res., Synop. 1979. - №12. - P. 395.

110. Fritsch G., Zinner G., Beimel M., Mootz D., Wunderlich H. Synthesis, Crystal Structure and Reactions of Non-Substituted 3,5-Pyrazolidinedione. // Arch.Pharm. (Weinheim Ger.) 1986. - V. 319. - № 1. - P. 70-78.

111. Ropenga J., Grudzinski S., Kotelko B. Synthesis of 6,7-dihydro-3,4-diphenyl-l,2,5-triazepine and its 1-alkyl and 1-acyl derivatives. // Acta Pol. Pharm. ~ 1986. V. 43. -№ 3. - P. 322-326.; Chemical Abstracts. - 1987. - V. 107. - 198277q.

112. Shibamoto S. Base-catalysed Ring Contraction of 6,7-Dihydro-l-methyl-l#-l,2,5-triazepines to 2,3-Dimethyl-l,2,4-triazines. II J.Chem.Soc., Perkin Trans. I. 1992. - № 23.-P. 3233-3236.

113. Gait S.F., Ranee M.J., Rees C.W., Stefenson R.W., Storr R.C. Extended dipolar cycloadditions. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1975. - № 6. - P. 556-561.

114. Gupta R.K., George M.V. Reactions of dimethyl acetylenedicarboxylate. VII. Reaction with 1,2-diketone monohydrazones. // Indian J. Chem. 1972. - V. 10. - № 9. -P. 875-880.

115. Kakehi A., Ito S., Ishida F., Tominaga Y. Preparation of New Nitrogen-Bridged Heterocycles. 43. Synthesis and Reaction of 5a//-Pyrido(l,2-^(l,3,4)thiadiazepine Derivatives. //J.Org.Chem. 1997. - V. 62. - № 22. - P. 7788-7793.

116. Sammers L.A. Synthese eines Dipyridothiadiazepin-Derivatives. II Angew. Chem. -1966. Bd. 78(12). -S. 644-645.

117. Palmisano G., Danieli В., Lesma G., Fiori G. Electrochemical heterocyclization of o-toluenesulfonamides to 3-alkyl-4,5-dihydro-l,2,4-benzothiadiazepine-1,1-dioxides. // Tetrahedron. 1988. - V. 44. - № 5. - P. 1545-1552.

118. Conde S., Corral C., Madronero R. Synthesis and properties of 1#-1,2,4-benzotriazepines. // Tetrahedron. 1974. - V. 30. - №1. - P. 195-200.

119. Acharya B.P., Rao Y.R. Reaction of 2-Isocyanatobenzoyl Chloride with N-Methylhydroxylamine Hydrochloride: Synthesis of 3,1,4- and 4,1,3-Benzoxadiazepines. II Indian J.Chem.Sect. B. 1988. -V. 27. - № 1-12. - P. 840-842.

120. Donia R.A., Shotton J.A., Bentz L.O., Smith G.E.P. Reactions of mono- and diamines with carbon disulfide. II. Methylenediamine and imidazolidine carbon disulfide reactions. H J. Org. Chem. ~ 1949. - V. 14. - P. 952-961.

121. Tsuge O., Noguchi M. Reactions of .alpha.-ketosulfenes with C,N-diarylnitrones. // J.Org.Chem. 1976. - V. 41. - № 14. - P. 2438 - 2443.

122. Rai M., Kaur B. A Novel Synthesis of 1,2,5-Benzoxathiazepines. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1981. - № 18. - P. 971-972.

123. Alaka В. V., Patnaik D., Rout M. K. Preparation, Synthesis and Mass Spectral Studies of 3-{/?-Nitrophenyl)-thiazolo-(2,3-c)( 1,2,4)-triazepine Derivatives. // J.Indian Chem. Soc. 1982. - V. 59. - № 9. - P. 1168-1169.

124. Mahajan M. P., Sondhi S. M., Ralhan N. K. Synthesis of Heterocycles. III. Synthesis of Thiazolotriazepines. // Aust. J. Chem. 1977. - V. 30. - P. 2053-2056.

125. Lancelot J.-C., Laduree D., Kashef H. El, Robla M. Novel Fused Triheterocyclic Sistems. Synthesis of 6H-Pyrido(2,3-c)pyrrolo(l,2-£)-l,2,5-triazepines. // Heterocycles.- 1985.-V. 23.-№4.-P. 909-911.

126. El-Hashash M.A., Mahmoud M.R., Madboli S.A. A facile one-pot conversion of chalcones to pyrimidine derivatives and their antimicrobial and antifungal activities. // Indian J.Chem.Sect. B. 1993. - V. 32. - № 4. - P. 449-452.

127. Jain M.L., Soni R.P. Synthesis of Heterocycles. Synthesis of naphto(4,5-£)-triazolo(2,3-a)(l,2,4)triazepines. // Heterocycles. 1981. - V. 16 .- № 7. - P. 10771080.

128. Peet N.P., Sunder S. Reinvestigation of the reported preparation of 3-(4-nitrophenyl)thiazolo2,3-c.[l,2,4]triazepines. // J. Heterocycl Chem. 1986. - V. 23. -P. 593-595.

129. Rezessy В., Zubovics Z., Kovacs J., Toth G. Synthesis and structure elucidation of new thiazolotriazepines. // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - P. 5909-5922.

130. Повстяной M.B., Клюев H.A., Данк E.X., Идзиковский В.А., Кругленко В.П. Конденсированные имидазо-1,2,4-азины. VI. Синтез фторзамещенных 3(#)имидазо 1,2-6.-1,2,4-триазепина. // Ж. орг. хим. 1983. - Т. 19, - Вып. 2. - С. 433-437.

131. Booth B.L., Freitas А.Р., Fernanda М., Proenca J.R.P. Reaction of l,5-diamino-4-cyanoimidazole with carbonyl compounds. // J. Chem. Res., Synop. 1993. - № 7. - P. 260-261.

132. Гапоник П.Н., Каравай В.П. Синтез и свойства 1,5-диаминотетразола. // ХГС. ~ 1984.-№ 12.-С. 1683-1686.

133. Ueda Т., Adachi Т., Nagai S., Sakakibara J., Murata M. A facile synthesis of l,2,4.triazino[3,2-/]purines and [l,2,4]triazepino[3,2-/]purines. // J. Heterocycl. Chem.- 1988. V. 25.-P. 791-794.

134. Орлов В.Д., Папиашвили И.З., Повстяной М.В., Кругленко В.П. Производные 1,2-диаминоимидазола в реакции с ацетил аре нами. И ХГС- 1984. №10. - С. 13961398

135. Десенко С.М., Орлов В.Д., Гапоник П.Н., Каравай В.П. 5,7-Диарил-5,6-дигидро-4//-тетразол о- 1,5-6.-1,2,4-триазепины. Н ХГС. 1990. - №11. - С. 15331535

136. Messaoudi М. El, Hasnaoui A., Mouhtadi М. El, Lavergne J.-P. Synthesis of 1,2,4-triazolo(4,3-^0(1,2,4)triazepines by 1,3-dipolar cycloaddition. // Bull.Soc.Chim.Belg. -1992.-V. 101. -№ 11.- P. 977-986.

137. Hasnaoui A., El Messaoudi M., Lavergne J.-P. Nouvelles syntheses de systemes biheterocycliques II. Cycloaddition dipolare-1,3 et condensation de carbene sur des triazepines-1,2,4. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1985. - V. 104. - P. 129-131.

138. Holla B.S., Shridhara K.S., Kalluraya B. Reaction of 4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles with chalcone dibromides and a-bromochalcones. // Indian J.Chem.Sect.B. -1991.-V. 30. -№7.-P. 672-675.

139. Колос Н.Н., Орлов В.Д., Слободина Е.К., Юрьев Е.Ю., Коршунов С.П., Ван Туэ 3. Конденсированные системы на основе 4-амино-3-меркапто-1,2,4-триазола. // ХГС- 1992. №2. - С. 267-272

140. Heindel N.D., Reid J.R. 4-Amino-3-mercapto-4//-l,2,4-triazoles and Propargyl Aldehydes: A new route to 3-R-8-aryl-l,2,4-triazolo(3,4-6)-l,3,4-thiadiazepines. // J. Heterocycl. Chem. 1980. - V. 17. - P. 1087-1088.

141. Brukstus A., Melamedaite D., Tumkevicius S. A facile synthesis of benzo4,5.imidazo[2,l-6]pyrimido[5,4-/|[l,3,4]thiadiazepines. 11 Synth. Commun. -2000. V. 30. - № 20. - P. 3719 - 3730.

142. Kurasawa Y., Kamigaki Y., Kim H. S., Watanabe C., Kanoh M. A facile synthesis of novel pyrazolo(5',r:3,4)(l,2,4)triazino(6,5-/)(l,3,4)thiadiazepines. // J.Heterocycl. Chem. 1989. - V. 26. - P. 861-863.

143. Schulze W., Letsch G. Potentielle Stickstofflost- Transportformen 2. Bis-p-chlorathyl.-carbamoylderivate von Benzimidazonen, Berrzimidazolthionen und Benzimidazolonimiden. // Pharmazie. ~ 1973. V. 28. - P. 367-371.

144. Hesek D., Rybar A. /.-Fused purine-2,6-diones: synthesis of new [1,3,5]- and [l,3,6]-thiadiazepino-[3,2-/|-purine ring systems. // Monatsh. Chem. 1994. - V. 125. -P. 1273-1278.

145. Wright J.B. The Synthesis of 1,2,4-Benzothiadiazepine 1,1-Dioxides. // J. Heterocycl. Chem. 1968. - V. 5. - P. 719-721.

146. Gogoi P.C., Kataky J.C.S. Bridgehead Nitrogen Heterocycles. Part IV. Reactions of 3-acyl/aroyl-5-(2,4-dichlorophenyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3#)-ones with diamines. // Heterocycles. 1991. - V. 32. - № 2. - P. 237-244.

147. Nucleoside derivative. Ogura H. // Jpn Kokai Tokkyo Koho, JP 59,216,880. -Опубликован 06.12.1984. Заявка 84/40,551. 05.03.1984. - 3pp.; Chemical Abstracts 1985,-V. 102.- 185444р.

148. Krakowiak K., Idowski P., Kotelko B. Synthesis of Heterocyclic Systems by Condensing Bis(chloromethyl) ether with Aliphatic Diamines. // Pol.J.Chem. 1984. -V. 58.-№ 1-3.-P. 251-257.

149. Fehlhammer W.P., Beck G. Reaktionen am koordinierten Trichlormethylisocyanid ; II. Cyclische Dithio- und Diaminocarbene. // J. Organomet. Chem. 1989. - V. 369. -P. 105-116.

150. Вовк M.B., Дорохов В.И., Самарай Jl.И. 1-(Ацилокси)алкилизоцианаты. IV. Реакции с о-аминофенолами и о-аминотиофенолами. // Журн. орг. хим. 1989. - Т. 25.-Вып. 11.-С. 2394-2399

151. Migliara О., Petruso S., Sprio V. New Synthesis of some 1,2,5-Benzothiadiazepine 1,1-Dioxide Derivatives. I. II J. Heterocycl. Chem. 1979. - V. 16. - P. 835-837.

152. Ibrahim M.K.A., El-Gharib M.S., Farag A.M., Elghandour A.H.H. Reaction of hydrazidoyl chlorides with heterocyclic amines and mercaptans. // Indian J.Chem.Sect. B. 1988. - V. 27. - № 1-12. - P. 836-839.

153. Baruah A.K., Prajapati D., Sandhu J.S. Studies on chromone derivatives. Novel 1,3-dipolar cycloaddition of 4-oxo-l-benzopyran-3-carbaldehyde imines and imine oxides. I/J.Chem.Soc., Perkin Trans. I. 1987. - P. 1995-1998.

154. Fusco R., Marchesini A., Sannicolo F. Non conventional syntheses of heterocyclic compounds. 2. Synthesis of l#-4,5-dihydro-l,3,4-benzotriazepine derivatives. // J. Heterocycl. Chem. 1986. - V. 23. - P. 1795-1799.

155. Burger K., Maier G., Kahl T. A new concept for seven-membered ring synthesis. // Chem.-Ztg. 1988. - V. 112. - № 3. - P. 111-112.

156. Jacquier R, Olive J.-L, Petrus C, Petrus F. Synthese d'une nouvelle classe d'heterocycle: Les oxadiazepine-1,2,4 ones-3. II Tetrahedron Letters. 1975. - V. 16. -№ 34. - P. 2979-2980.

157. Kapnang H, Charles G. Perhydro dioxazepines-1,5,3 : Methode generale de synthese. // Tetrahedron Letters. 1980. - V. 21. - №31. - P. 2949-2950.

158. Матюшов В.Ф, Гриценко T.M. Синтез производных пергидро-1,5-диокса-3-азепина. // ХГС 1971.-№ 1,-С. 25-26

159. Cignarella G, Barlocco D, Curzu M. M, Pinna G.A. A Facile and general synthesis of 2,5,6-trisubstituted-6,7-dihydro-l,3,4-oxadiazepines. // Synthesis. 1984. - V. 4. - P. 342-345.

160. Zayed S.E., Harb A.A, Metwally S.A. //Egypt J.Chem. 1988. - V. 31. - P. 29.

161. Afsah E.M, Hammouda M., Zoorob H, Khalifa M.M, Zimaity M.T. Mannich Reaction with 1,3-Indandione Phenylhydrazones. // Z.Naturforsch. B. 1990. - Bd. 45(1).-S. 80-82.

162. Tsuge O, Torii A. Compounds related to acridine. VIII. Reaction of 9-vinylacridine with p-substituted nitrosobenzenes. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1972. - V. 45. - № 10. -P. 3187-3191.

163. Saito I, Yazaki A, Matsuura Т. 1,2,4-Triazepines from the photochemical walk rearrangement of 3,4,7-triaza-2,4-norcaradienes. // Tetrahedron Letters. 1976. - V. 28.-P. 2459-2462.

164. Sawanishi H, Saito S, Tsuchiya T. Synthesis of fully unsaturated monocyclic 1,2,5-triazepines from 4-azidopyridazines. // Chem.Pharm.Bull. 1988. - V. 36. - № 10. - P. 4240-4243.

165. Sawanishi H, Saito S, Tsuchiya T. Studies on seven-membered heterocycles. XXXIII. Synthesis of fully unsaturated 1,2,5-triazepines by photochemical ring expansion of 4-azidopyridazines. // Chem.Pharm.Bull. 1990. - V. 38. - № 11. - P. 2992-2996.

166. Sawanishi H, Tsuchiya T. Ring expansion of a-azidoazines: formation of the first examples of fully unsaturated monocyclic 1,3,5-triazepines. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. 1990. - № 9. - P. 723-724.

167. Kaneko C, Yamada S. Photolysis of 4-phenylquinazoline 3-oxides to benz/.-1,3,5-oxadiazepines. // Tetrahedron Letters. 1967. - V. 8. - № 51. - P. 5232-5236.203. 70ZC144

168. Rees C.W, Somanathan R, Storr R.C, Woolhouse A.D. 1,3-Dipolar cycloaddition to benzazetes. Formation of l,3,5oxadiazepines. // J.Chem.Soc:, Chem.Commun. ~ 1975.-P. 740-741.

169. Albini A, Colombi R, Minoli G. Photochemistry of quinoxaline 1-oxide and some of its derivatives. // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 1978. - № 9. - P. 924-928.

170. Jarrar A.A. Photochemistry of some quinoxaline 1,4-dioxides. // J. Heterocycl. Chem. ~ 1978.-V. 15.-P. 177-179.

171. Streith J, Martz P. Photochimie de n-oxydes d'heterocycles aromatiques la photoisomerisation du methyl-5 pyrimidine -n-oxyde. // Tetrahedron Letters. 1969. -V. 10.-№55.-P. 4899-4900.

172. S. Senda, К. Hirota, Т. Asao, К. Maruhashi, N. Kitamura A novel ring expansion of pyrimidines to 1,3,5-triazepines. // Tetrahedron Letters. 1978. - V. 19. - № 18. - P. 1531-1534.

173. Oe K., Tashiro M., Tsuge O. Photochemistry of heterocyclic compounds. 5. Photochemical reaction of 2,5-diaryl-l,3,4-oxadiazoles with indene. // J.Org.Chem. -1977 V. 42. - № 9. - P. 1496 - 1499.

174. Jones S.D., Kennewell P.D., Tulley W.R., Westwood R., Sammes P.G. Preparation and chemistry of some l,5-diphenyl-R4,2,4-thiadiazine 1-oxides. // J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1. 1990.-P. 447-455.

175. Spry D.O., Bhala A.R., Spitzer W.A., Jones N.D., SwartzendrUber J.K. C(3)-Azido cephem II. // Tetrahedron Letters. 1984. - V. 25. - № 24. - P. 2531-2534.

176. Gilchrist T.L., Ress C.W., Southon I.W. Alkylation of l^4,2,4-benzothiadiazin-3(4//)-ones. II J. Chem. Res., Synop. 1979. - № 7. - P. 214-215.

177. Stembach L.H., Field G.F., Zally W.J. Quinazolines and 1 ^-benzodiazepines. LIII. Ring expansion of some chloromethylpyrazolol,5-c.quinazolines and a 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide. 11 J.Org.Chem. 1971. - V. 36. - № 20. - P. 2968 - 2972.

178. Le Lann M., Saba S., Shoja M. Thermal rearrangement of some 3-alkyl-2-aryltetrahydro-l,3-oxazine N-oxides. Synthesis of 2-alkyl-7-aryltetrahydro-1,6,2-dioxazepines. H J. Heterocycl. Chem. -1991. V. 28. - P. 1789-1793.

179. Paquette L.A., Haluska R.J., Short M.R., Read L.K., Clardy J. Cycloaddition of azides to hexamethyl (Dewar benzene). // J. Am. Chem. Soc. 1972. - V. 94. - № 2. - P. 529-534.

180. Manley P.W., Somanathan R., Reeves D.L.R., Storr R.C. Benzazetes as precursors for benzotriazepines. // J.Chem.SocChem.Commun. 1978. — P. 396-397.

181. Ried W., Oxenius R., Merkel W. New principle for preparation of bicyclic dithiazepine systems. // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1972. - V. 11. - № 6. - P. 511512.

182. Nair V., Kim K.H. Regioselective 4 + 2. and [2 + 2] cycloadditions of 1-azirines to heterocumulenes. Formation and rearrangements of the cycloadducts. // J.Org.Chem. -1974. V. 39. - № 25. - P. 3763 - 3767.

183. Anderson D.J., Hassner A. Cycloaddition of 1-azirines to 1,2,4,5-tetrazines. Synthesis and rearrangement of 1,2,4-triazepines. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. -1974. P.45-46.

184. Johnson G. C., Levin R. H. Triazacycloheptatrienes: The cycloaddition of azirines to dicarbomethoxy-Metrazine. // Tetrahedron Letters. 1974. - V. 15. - № 26. - P. 23032306.

185. Haddadin M.J., Hassner A. Cycloaddition reactions. XIV. Thermal and photochemical reactions of some bicyclic aziridine enol ethers. // J.Org.Chem. 1973. -V. 38.-№20.-P. 3466-3471.

186. O'Connell A.J., Peck C.J., Sammes P.G. Thermal ring contraction of oxygenated pyrazines to imidazoles via diazoxepins. // J.Chem.Soc., Chem.Commun. — 1983. — P. 399-400.

187. Katritzky A.R., Fan W.-Q., Greenhill J.V. 4-(Benzotriazol-l-yl)-6 H-benzo(c)tetrazolo(l,5-e)(l,2,5)triazepine, a new heterocyclic ring system formed by a novel benzotriazole ring opening. // J.Org.Chem. 1991. - V. 56. - № 3. - P. 12991301.

188. Molina, P.; Tarraga, A; Serrano, C. Bridgehead nitrogen heterocycles from 2,4,6-triphenylpyrylium cation and thiosemicarbazide or thiocarbohydrazide. // Tetrahedron — 1984. V. 40. - № 23. - P. 4901-4910.

189. Jaenecke G., Voigt H., Heydenhauss D. Synthese substituierter 8,9-dihydro-7//-1,2,4-triazolo(4,3-6)-1,2,4-triazepine. H Z.Chem. 1990. - V. 30. - № 3. - P. 91-92.

190. Joshua A.V., Scott J.R. Sondhi S.M., Ball R.G., Lown J.W. Transannular cyclizations of l,2-dithia-5,8-diazacyclodeca-4,8-dienes during borohydride reduction. II J.Org.Chem. 1987. - V. 52. - № 12. - P. 2447 - 2451.

191. Pyrrolo(l,2-/>)(l,2.5)triazepincs and pharmaceutical compositions thereof analgesics, anxiety, Anticonvulsants. Effland R.C. Hamer R.R., Klein J.T. i! Патент США. US 4517195. 14.05.1985. - Appl. 02.07.1984 US 627329. - CI. 514413000, A61K-031/55.

192. Pyrido(3,4-y)pyrrolo(l,2-6)(l,2,5)triazepines analgetics, anti-inflammatory agents. Davis L„ Effland R.C., Kapples K.J., Olsen G.e. // Патент США. US 4914103. -03.04.1990. - Appl. 24.08.1989 US 397922. - CI. 514250000, A61K-031/50.

193. Nucleoside derivatives. Ogura H., Takahashi H. // Патент Япония. Japan Kokai 76 39,685. - Опубликовано 02.04.1976. - Заявка 74/111,632. - 30.09.1974. - 5pp.; Chemical Abstracts. - 1977. - V. 86. - 5765p.

194. Preparation of thiadioxobenzodiazepine inhibitors of farnesyl. protein transferase. Ding C.Z. // PCT Int. Appl. WO 98 02,436. 22.01.1998. - US Appl. 21,786. -15.07.1998. - 53pp.; Chemical Abstracts. - 1998. - V. 128. - 140733c.

195. Preparation of benzothiadiazepines and analogs as bile acid uptake inhibitors. Handlon A.L., Hodgson G.L., Hyman C.E. // PCT Int. Appl. WO 98/38182. -03.09.1998. GB Appl. 97/4,208. - 28.02.1997. - 60pp.; Chemical Abstracts. - 1998. -V. 129.-216632n.

196. Method and Composition for Plant Growth Alteration. Strycker S.J. // Патент США US 3396006. 06.08.1968. - Appl. 08.04.1966. - US 558180. - CI. 504218000, C07D-471/02.

197. Electrophotographic photoconductors. Amano M., Kuroda M., Kosho N. // Патент Япония. Jpn Kokai Tokkyo Koho. - JP 02,308,170. - Опубликовано 21.12.1990. -Заявка 89/129,380. - 23.05.1989. - 13pp.; Chemical Abstracts. - 1991. - V. 114. -P218086b.

198. Моржерин Ю.Ю., Тарасов E.B., Бакулев В.А. Нуклеофильное замещение в 1,2,3-тиадиазолах. И ХГС. 1994. - №4. - С. 554-559.

199. L'abbe G., Vanderstede Е. Dimroth rearrangement of 5-hydrazino-l,2,3-thiadiazoles. // J. Heterocycl. Chem.- 1989. V. 26. - P. 1811-1814.

200. Тарасов E.B., Моржерин Ю.Ю., Волкова H.H., Бакулев В.А. Синтез 1,2,3-тиадиазоло5,4-</.пиримидинов. НХГС. 1996. - №8. - С. 1124.

201. Моржерин Ю.Ю., Поспелова Т.А., Глухарева Т.В., Берсенева B.C., Розин Ю.А., Тарасов Е.В., Бакулев В.А. Гетарил-1,2,3-тиадиазолилсульфиды. // ХГС. 2001. -№10.-С. 1388-1395.

202. Usov V. A., Timokhina L. V., Lavlinskaya L. I., Voronkov M. G. Синтез дитиоаналога димедона. //Журн. Орг. Хим. 1979. - Т. 15. - JVs 12. - С. 2598-2599.

203. Anderson R. J., Henrick C. A., Rosenblum L. D. General ketone synthesis. Reaction of organocopper reagents with S-alkyl and S-aryl thioesters. IIJ. Am. Chem. Soc. 1974.- V. 96.-№ 11.-P. 3654-3655.

204. Erickson W. R., McKennon M. J. Unexpected Truce-Smiles type rearrangement of 2-(2'-pyridyloxy)phenylacetic esters: synthesis of 3-pyridyl-2-benzofuranones. //Tetrahedron Letters. 2000. - V. 41. - P. 4541-4544.

205. Коваль И.В. Тиолы как синтоны //Успехи химии. 1993. - Т. 62. - № 8. - С. 813-830.

206. Kotkar D., Mahajan S. W., Mandal A. K., Ghosh P. K. Cyclodehydration of non-aromatic diols on Alm-montmorillonite clay: reactivity and mechanism. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1988. - P. 1749-1752.

207. Okazaki R., Hasegawa Т., Shishido Y. 2,7-Methanothia9.annulene: synthesis and equilibrium with its norcaradiene valence isomer. // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. -№18.-P. 5271-5273.

208. Ito S., Ohta A., Suhara H., Tabashi K., Kawashima Y. Synthesis and pharmacological activities of novel cyclic disulfide and cyclic sulfide derivatives as hepatoprotective agents. // Chem. Pharm. Bull. 1993. - V. 41. -P. 1066-1073.

209. Katz R.B., Mitchell M.B., Sammes P.G. A synthesis of some pyridinylpyrimidines from ketenedithioacetals. // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - № 6. - P. 1801-1814.

210. Trecourt F., Queguiner G. Synthesis of xanthones and thioxanthones having two heteroaromatic rings. // J Chem. Research (S). 1982. - P. 76-77; J. Chem. Research (M). - 1982. - P. 912-942.

211. Dehaen W., Voets M., Bakulev V.A. Synthesis and properties of 1,2,3-thiadiazoles. // в книге Advances in Nitrogen Heterocycles. JAI Press Inc., Stamford, Connecticut. --2000.-V. 4.-P. 37-105.

212. Uher M., Knoppova V., Martvon A. Dimroth rearrangement in the thiadiazole -triazole system. // Chem. Zvesti. 1976. - V. 30. - № 4. - P. 514-519.

213. Lieber E., Chao T.S., Ramachandra Rao C.N. Synthesis and isomerisation of substituted 5-amino-l,2,3-triazoles. // J.Org.Chem. 1957. - V. 22. - P. 654-662.

214. Lieber E., Ramachandra Rao C.N., Chao T.S. Kinetics of the isomerization of substituted 5-amino-l,2,3-triazoles. // J.Am.Chem.Soc. 1957. - V. 79. - P. 5962-5967.

215. Бакулев В.А. Электроциклические реакции гетероатомных систем в ряду диазосоединений и азометинилидов. // Дисс. докт. хим. наук. Свердловск. -1990.-386с.; с. 133.

216. Witanowski М, Biedrzycka Z. // Magn. Reson. Chem. 1994. - V. 32. - № 1. - P. 62-66.

217. L'abbe G., Delbeke P., Bastin L., Dehaen W„ Toppet S. N-15 NMR analysis of 1,2,3-thiadiazoles. // J.Heterocycl.Chem. 1993. -V. 30. - P. 301-305.

218. Stefaniak L., Roberts J.D., Witanowski M„ Webb G.A. A 15N NMR study of some azoles. // Org.Magn.Reson. 1984 - V. 22. - № 4. - P. 215-220.

219. Schenning A.P.H.J., Elissen-Roman C., Weener J.-W., Baars M.W.P.L., van der Gaast S.J., Meijer E.W. Amphiphilic Dendrimers as Building Blocks in Supramolecular Assemblies. // J.Amer.Chem.Soc. 1998. - V. 120. - № 32. - P. 8199-8208.

220. Boas U., Karlsson A.J., de Waal B.F.M., Meijer E.W. Synthesis and properties of new thiourea-functionalized poly(propylene imine) dendrimers and their role as hosts for urea functionalized guests. // J.Org.Chem. 2001. - V. 66. - P. 2136-2145.

221. Raap R. Reactions of 1 -phenyl-1,2,3-triazolyllithium compounds; formation of ketenimines, alkylamines and heterocycles from the ambident (N-phenyl)phenylketenimine anion. II Can. J. Chem. 1971. - V. 49. - P. 1792-1798.

222. Jones G., Ollivierre H., Fuller L. S., Young J. H. l,2,3-Triazolo5,l-&.thiazoles; synthesis and properties. // Tetrahedron. 1991. - V. 47. - № 16\17. - P. 2861-2870.

223. Abarca В., Gomez-Aldaravi E., Jones G. Triazolopyridines. Part 4. Directed lithiation using l,2,3-triazolol,5-ajquinoline. II J. Chem. Res. (S). 1984. - P. 140141; J. Chem. Res. (M).- 1984.-P. 1430-1440.

224. Micetich R. G. Lithiation of flve-membered heteroaromatic compounds. The methyl substituted 1,2-azoles, oxazoles and thiadiazoles. // Can. J. Chem. 1970. - V. 48. - P. 2006-2015.

225. Jones G., Sliskovic D. R. Triazolopyridines. Part 2. Preparation of 7-substituted triazolol,5-a.pyridines by directed lithiation. H J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1982. -P. 967-971.

226. Mase Т., Murase K. Imidazo2,l-&.benzothiazole. Nucleophilic substitution reaction on sulfur by n-butyl lithium. // Heterocycles. 1987. - V. 26. - № 12. - P. 3159-3164.

227. Hill В., De Vleeschauwer M., Houde K., Belley M. Aromatic ring opening of fused thiophenes via organolithium addition to sulfur. // Synlett. 1998. - V. 4. - P. 407-410.

228. James F. C., Kerbs H. D. Thienoisothiazoles. II. The synthesis of 5-alkylthioisothiazoles and the preparation of thieno3,2-c/.isothiazole derivatives. // Aust. J. Chem. 1982. - V. 35. - P. 393-403.

229. Katritzky A. R., Aurrecoechea J. M., Vazquez de Miguel L. M. Carbanions derived from 2-alkylthiobenzothiazoles. A novel a-lithiomethyl mercaptan synthon for mercaptomethylation. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1987. - P. 769-774.

230. Akiba K., Ohara Y., Inamoto N. Alkylation of benzothiazolines and the Stevens rearrangement of the resulting 2,3,3-trisubstituted benzothiazolinium salts. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. - V. 55. - P. 2976-2983.

231. Wakefield B. Organolithium methods. // Academic Press, London, 1988, p. 172.

232. Biagi G„ Giorgi I., Livi O., Scartoni V., Velo S., Barili P.L. New 4-(benzotriazol-l-yl)-l,2,3-triazole derivatives. H J. Heterocycl. Chem.- 1996.-V. 33.-P. 1847-1853.

233. Guerdeler J., Gnad G. Uber 5-Amino-l,2,3-thiadiazole. 11 Chem.Ber. 1966. - № 99. -Bd. 1618-1625

234. Demaree P., Doria M.-C., Muchowski J.M. Five-membered heterocyclic thiones. Part VII. 1,2,3-ThiadiazoIe-5-thioIates. // J.Heterocycl.Chem. 1978. - V. 15. - P. 1295-1298.