Синтез новых карбо- и гетероциклических соединений и создание эффективных жидкокристаллических материалов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Для служебного пользования Экз. № _£>.

УДК 547.595.3:532.783

БЕЗБОРОДОВ Владимир Степанович

СИНТЕЗ НОВЫХ КАРБО- И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ И СОЗДАНИЕ ЭФФЕКТИВНЫХ ЖИДКОКРИСТАЛЛИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ НА ИХ ОСНОВЕ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Минск - 1999

Работа выполнена в лаборатории оптики конденсированных сред НИИ прикладных физических проблем имА.Н.Севченко Белорусского государственного университета

Научный консультант: доктор физико-математических наук,

профессор

Мипько Анатолий Антонович

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор

Станишевскиц Леонид Станиславович

доктор химических наук, старший научныйсотрудник Козлов Николай Гсльевич

доктор химических наук, старший научныйсотрудник Киссль Михаил Александрович

Оппонирующая организация: Институт химии новых материалов

Национальной академии наук Беларуси

Защита диссертации состоится 14 сентября 1999 года в 10ю часов на заседании совета по защите диссертаций Д 02.01.22 при Белорусском государственном университете по адресу: 220050, Минск, пр.Ф.Скорины, 4, ауд.206,т. 226-55-41.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государственного университета.

Автореферат разослан - ^ 1999 т.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций

кандидат химических наук В.И.Тыворский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИИ. В настоящее время в Японии. США, ФРГ, Англии и а других странах ведутся интенсивные работы по синтезу жидкокристаллических веществ с целью создания на их основе ЖК материалов с улучшенными свойствами. Это обусловлено тем. что используемые ЖК материалы ле обеспечивают требуемый набор основных эксплуатационных параметров. Необходимо, чтобы ЖК материалы имели температурный интервал существования «матической фазы от минус 40° до + Ю0°С, положительную диэлектрическую шизотрогапо от 6 до 15, оптическую анизотропию от 0.10 до 0.15 и вязкость тематической фазы ниже 30 Спз. Недостаточность по параметрам ЖК материалов называется на создании эффективных "твистовых", "супер"-твистовых, активно-иатричных дисплеев и экранов, других современных средств отображения шформации. Вторым существенным сдерживающим фактором применения ЖК материалов в современной оптоэдекгронике является высокая стоимость отдельных сомпонент ЖК композиций. В современных ЖК материалах преимущественно «¡пользуются мезоморфные производные транс-4-алкил-1-фенилциклогексана, 1-тршс-4-аткилциклогексил)-2-фенилэтана и близкие им соединения, синтез соторых включает от 6 до 12 стадий с использованием высоких давлений, емператур и последующим, часто хроматографическим. выделением жидкокрис-:аллических транс-изомеров.

В связи с изложенным, поиск более простых и технологических подходов к геленаправленному синтезу известных и новых жидкокристаллических соединений : улучшенными эксплутационными параметрами, изучение закономерностей вменения свойств ЖК материалов в зависимости от их химической структуры, а •акже создание новых и более совершенных ЖК композиций является актуальным.

Развиваемые в диссертационной работе новые стратегии целенаправленного :интеза и новые технологические схемы получения известных и новых мезогенов >яда циклогексана, циклогексена, дифенила, 1,3-диоксана, 1,3,2-диоксаборинана и «единений, содержащих комбинации указанных структурных фрагментов, а также голучение более качественных ЖК материалов представляют несомненный интерес шя оптоэлектроники Республики Беларусь.

СВЯЗЬ РАБОТЫ С КРУПНЫМИ НАУЧНЫМИ ПРОГРАММАМИ, ТЕМАМИ. Диссертационная работа выполнялась в лаборатории оптики конденси-юванных сред НИИ прикладных физических проблем имени А.Н. Севченко в 981-1998 гг. в соответствии с плановыми научными исследованиями по госбюд-<етным темам Белгосуниверситета и хоздоговорным работам НИИ ПФП, входящи-ш в планы АН СССР и АН БССР, целевую научно-техническую программу 1.Ц.015 (Постановление ГКНТ СССР, АН СССР и Госплана СССР от 8.12.81 г. № 92/245/164, № гос. регистрации 01840070902), межотраслевую республиканскую [аучно-техническую программу по информатике (Программа "Информатика", ©становление СМ БССР от 16.11.88 № 327, № гос. регистрации 01890003036), еспубликанскую научно-техническую программу "Разработать и внедрить в [ромышленное производство материалы, технологические процессы, конструкции

и оборудование для организации освоения и выпуска различных типо жидкокристаллических устройств на 1992 - 1995 гг."(№ 27.04.р).

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЙ. Целью работы явилось развита существующих и разработка новых методов получения мезоморфных вещестп синтез новых карбоциклических и гетерошислических ЖК соединений комплексное исследование их физико-химических свойств и установлен« основных закономерностей изменения этих свойств в зависимости от химичееко структуры мезогенов: создание, исследование и оптимизация новых перспективны ЖК композиций для различных систем отображения информации.

Для этого предстояло решить следующие задачи:

разработать оригинальную схему синтеза жидкокристаллических произвол ных циклогексана и циклогексена, характеризующуюся доступностью исходны реагентов, отсутствием технологически сложных промежуточных стадий, высоки? выходом конечных продуктов, и синтезировать новые жидкокристаллически производные циклогексана, циклогексена и дифенила, образующие мезофазу пр низкой температуре и в широком температурном интервале;

разработать методы синтеза и получить новые жидкокристаллические карбо циклические и гетероциклические соединения с высоким значением положительно] диэлектрической анизотропии, образующие нематическую фазу в широко? температурном интервале;

синтезировать новые хиральные жидкокристаллические соединения, имею щие низкотемпературные смеьсгическую С фазу и антиферроэлектрическую фазу;

установить закономерности изменения физико-химических свойств синтез» рованных жидкокристаллических веществ и их смесей в зависимости от химичес кого строения отдельных компонент и выдать рекомендации по целенаправленном синтезу новых ЖК веществ, перспективных для использования в мезоморфны композициях;

обосновать пути создания и разработать новые ЖК композиции параметрами оптимальными для использования в различных электрооптически устройствах отображения информации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА полученных результатов заключается в том, что диссертации впервые:

предложена новая концепция синтеза ЖК производных циклогексана, 1 циклогексил-2-фенилэтана, ' циклогексена, дифенила, других мезоморфны соединений, заключающаяся в использовании в качестве ключевых универсальны интермедиатов замещенных циклогексенонов, содержащих функциональны группы в циклических и алкильных фрагментах;

предложен новый класс полярных жидкокристаллических соединений производных 1,3,2-диоксаборинана, обладающих экстремально высоким значение: положительной диэлектрической анизотропии и широким температурны: интервалом существования тематической фазы;

установлены основные закономерности изменения мезоморфных, други физико-химических свойств полученных соединений и ЖК композицш содержащих эти вещества, в зависимости от их химического строения;

определена зависимость пороговых, динамических характеристик, крутизны вольт-контрастной кривой ЖК композиций от соотношения и химической структуры полярных и неполярных компонент смесей и разработаны оптимальные ЖК композиции для различных электрооптичеких устройств отображения информации;

обоснованы направления и предложены исходные реагенты целенаправленного синтеза новых мезоморфных соединений:

созданы более совершенные жидкокристаллические смеси с широким спектром их применения в оптоэлектронике.

ПРАКТИЧЕСКАЯ И ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ. Результаты исследований выносимые на зашиту открывают новые практические возможности для решения важнейшей проблемы химии жидких кристаллов - целенаправленного синтеза жидкокристаллических соединений и создания на их основе композиций с улучшенными параметрами. В работе:

разработана новая технологическая схема получения известных и новых жидкокристаллических производных циклогексена, циклогексана. других практически ценных соединений, характеризующаяся по сравнению с говестными методами доступностью исходных реагентов, меньшим числом стадий, отсутствием сложных технологических процессов и более высоким выходом конечных продуктов;

разработан простой и эффективный способ получения жидкокристаллических 3,6-дизамещенных 2-циклогексенонов конденсацией гидрохлоридов [З-М-диметил-аминоэтиларил(4-замещенный стирал, 4-замещенный 1-циклогексенил-1)кетонов или 2-бром(хлор)этилаткил(транс-4-алкшши1С10гексил)кетонов с 2-замещенными ацетоуксусными эфирами, ацетилацетоном, метил 4-замешенными бензилкетонами и другими аналогичными В-ликарбонильными соединениями в присутствии едкого кали;

показана перспективность использования в жидкокристаллических композициях производных циклогексена, образующих нематическую фазу при шсзкой температуре и в широком температурном интервале, и полярных производных 1,3,2-диоксаборинана, обладающих рекордно высоким значением положительной диэлектрической анизотропии:

разработаны составы новых ЖК композиций обшего и специального назначения (низковольтных, низко- и высокомультиплексных, "супер-твистовых", широкотемпературных) для электроптических устройств отображения информации;

ряд ЖК материалов с использованием указанных соединений рекомендован ххя промышленного освоения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: 1. Новая методология синтеза мезоморфных производных фенилциклогексана. дифенил циклогексана 1-цнклогекспл-2-фенил этана фенилииклогексена и подобных им соединений конденсацией замещенных вннилкетонов или их производных с [3-дикарбонильными соединениями и дальнейшей модификацией образующихся замещенных циклогексенонов. Данная методология синтеза характеризуется доступностью исходных реагентов, малостадийностью, отсутствием технологически сложных процессов, высоким выходом конечных

продуктов. Она открывает широкие возможности для получения новых жидкокристаллических соединений с улучшенными параметрами.

2. Синтез ранее неизвестных: 4-аткид-1-циклогексенкарбоновых, транс-4-алкил-2-циклогексенкарбоновых. 4-алкил-З-никлогексенкарбоновых кислот и ах мезоморфных ариловых эфиров: мезоморфных производных 2-метил-2-цикдогексен-4-онкарбоновой и Щ1С-2,6-дго1ет11л-2-циклогексен-4-онкарбоновой кислот: цис-. транс-2-аткил-5-метат (Н)-5-карбокси-1,3-диоксанов, 2-(4-карбокси-3-замешен-ный фенил)-5-аткил-1.3,2-диоксаборинанов и их мезоморфных ариловых эфиров: 4-шганофенилового эфира 4-окси-З-хлорбензойной кислоты. 4-окси-2-галоген-бензошприлов, 4-окси-3'-замещенных-4'-цианодифенилов и их мезоморфных производных; мезоморфных 3,6-дшамещенных 2-шшлогексенонов и продуктов их модификации; оптически активных ариловых эфиров 4-алкид-3-метил(хлор)-4'-дифенилкарбоновых кислот.

3. Установленные закономерности изменения параметров мезоморфных соединений в зависимости от их строения, а также жидкокристаллических композиций на их основе, показывающие, что высокополярные производные 1,3,2-диоксаборинана перспективны при создании высокомультиплексных, низковольтных и высокодинамичных ЖК материалов. Наиболее оптимальны для использования в качестве компонентов ЖК композиций соединения с числом атомов углерода в алкильной цепочке от 2 до 6, содержащие в различных сочетаниях бензольное, циклогексановое, циклогексеновое кольца, соединенные с друг другом углерод-углеродной связью или посредством -СН2СН2-, -С=С-, -СОО- мостиков.

4. Подход к созданию новых мезоморфных материалов и составы ЖК композиций для электрооптических устройств различного целевого назначения.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ. В диссертации изложены результаты, полученные соискателем лично и под его руководством сотрудниками лаборатории оптики конденсированных сред НИИ ПФП имени А.Н. Севченко. Большая часть синтетической работы, разработка методик, определение строения полученных соединешш, интерпретация результатов эксперимента, их обобщение и оформление в виде научных статей, обзоров и докладов выполнены лично соискателем. Ряд экспериментальных результатов получен совместно с к.х.н. Сосновским Г.М, Абдулиным А.З., Лапаником В.И. В опубликованных в соавторстве работах автор определял направление, ставил задачу исследования, участвовал в проведении и обсуждении экспериментов, интерпретации результатов.

При непосредственном участии автора осуществлено внедрение результатов исследований на ПО "Интеграл" (г. Минск), Киевском заводе "РИАЛ", Харьковском опытном заводе "Монокристалл".

АПРОБАЦИЯ ОСНОВНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Основные результаты диссертации были доложены на III, IV, V, VI Всесоюзных конференциях по жидким кристахтам (Иваново 1974, 1977. 1985 гг., Чернигов 1988 г.), Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений, посвященная памяти A.M. Бутлерова" (Казань, 1986), VII Всесоюзной конференции "Химия дикарбо-нильных соединений" (Рига, 1991); Международных конференциях по жидким кристаллам: 9 (Бангалор, Индия, 1982), 10 (Йорк, Англия, 1984), 11 (Беркли, США,

1986), 12 (Фрайбург, ФРГ. 1988), 13 (Ванкувер. Канада. 1990). 14 (Пиза. Италия. 1992), 16 (Кент. США, 1996), 17 (Страсбург. Франция. 1998): Международных конференциях соцстран по жидким кристаллам: III (Будапешт. Венгрия. 1979), IV ¡Тбилиси, СССР. 1981). V (Одесса. СССР. 1983). VI (Галле. ГДР, 1985). VII ¡Падрубице. ЧССР. 1987), VIII (Краков. Польша. 1989): 6 Международной конференции по ферроэлектрическим жидким кристаллам (Брест. Франция. 1997): Европейских конференциях по жидким кристаллам: (Флимс. Швейцария. 1993: Закопане. Польша. 1997).

Отдельные этапы данного исследования стали составной частью цикла работ 'Синтез, физико-химические исследования новых жидкокристаллических материалов, разработка технологий создания жидкокристаллических устройств этображения информации и их практическое применение", отмеченного премией Совета Министров БССР в 1990 г.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано более 230 печатных работ, в том числе 1 монография, более 60 статей, более 70 авторских свидетельств и заявок на изобретения, 25 зарубежных патентов (Англия, США, Япония, ФРГ, Швейцария, Польша и др.).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа состоит из введения, обшей характеристики работы, эбзора литературы (глава 1), обсуждения полученных результатов (глава 2), экспериментальной части, заключения и списка использованной литературы. Работа изложена на 200 стр. машинописного текста, содержит схему, 73 таблицы и библиографию из 273 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

С развитием и совершенствованием устройств на жидких кристаллах, с расширением области их применения (работа при отрицательных температурах и г.д.) возникла потребность в создании нового поколения жидкокристаллических материалов, имеющих малую вязкость нематической фазы, широкий температурный интервал ее существования (-40 - 100°С), электрооптические и динамические параметры, позволяющие создавать высокоинформативные дисплеи [экраны телевизоров, персональных компьютеров и т.д.).

Из синтезированных и описанных к настоящему времени жидкокристаллических соединений, предназначенных для элекгрооптических устройств отображения информации, наиболее широко используются в композициях ариловые эфиры транс-4-алкил-циклогексанкарбоновых кислот, производные фенил циклогексена, фенилцикло-гексана, циклогексилдифенила, 1 -циклогексил-2-арилэтана, высокополярные соединения, содержащие циано орто-фторфенильный фрагмент. Однако, известные методы синтеза этих соединений имеют ряд недостатков. Каталитическое гидрирование 4-алкилбензойных кислот на никеле Ренея или рутении на угле требует жестких условий проведения реакции: 170°С, 120 атм., приводит к смеси цис-и транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот и не может быть использовано для синтеза 4-алкилциклогексенкарбоновых кислот. Кросс-сочеташге арилбромидов с арилборны-

ми кислотами в присутствии комплексных катализаторов, взаимодействие 4-алкнл-циклогексанонов с 4-замещенными фенилмагншюромидами не позволяет синтезировать с высоким выходом, в 2-3- стадии полициклические жидкокристаллические соед1шения, включая соединения, содержащие боковые заместители в цикло-гексановом или циклогексеновом фрагментах. Кроме этого, получение 4-(транс-4-алклишпслогексил )-4'-замещенных дифенилов. мезоморфных пpoизвoдньLX 1-цикло-гексил-2-арилэтана других аналогичных соединений осложнено шпкой реакционной способностью 4-бром-4'-замещенных дифенилов. многостадийным и трудоемким синтезом 4-(4-замещенных фенил)циклогексанонов, 4-(транс-4-аткилцикло-гексил)циклогексанонов, транс-4-аткилщпстогексилуксусных кислот. Использование восстановления 4-алкил-4'-заме1ценных дифенилов. 2-(4-алкилфенил)-1-(4-заме-щенный фенилЬтанов щелочными металлами для сшгтеза мезоморфных соединений. содержащих циклогексеновый, циклогексановый фрагменты, осложнено неселективным протеканием реакции и образованием в процессе ее трудноразделимой смеси продуктов.

Учитывая практическую значимость жидкокристаллических гидрированных аналогов 4-а1килбензойных кислот, производных фенилциклогексена, фенил-циклогексана. циклогексилдифенила, 1-циклогексил-2-арилэтана, высокополярных мезоморфных материалов, представляло интерес разработать новые методы синтеза этих соединений и ранее неизвестных представителей данных классов веществ, характеризующиеся доступностью исходных реагентов, однозначностью протекания реакций, отсутствием сложных технологических стадий и позволяющие целенаправленно получать жидкокристаллические соединения с различным сочетанием циклических и полярных фрагментов.

Для синтеза 4-аткилциклогексенкарбоновых кислот, различающихся положением двойной связи в цикле, транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, содержащих боковые заместители в циклогексановом фрагменте, были использованы: восстановление 4-ашшлбензойных кислот натрием или литием, конденсация 2-замещенных 1,3-бутадиенов с акриловой кислотой или ее эфиром, взаимодействие эфиров 4-циклогексанонкарбоновой кислоты с алкилмагнийбромидами.

Для получеши полярных мезоморфных соединений были разработаны методы синтеза, позволившие создать соединения с новыми сочетаниями используемых для этой цели структурных элементов и более высоким, по сравнению с известными ЖК компонентами, значением положительной диэлектрической анизотрогаш.

А-В Я—( 2-Ь А-3

V

■СМ

\у \у

Л.В = О. СН:; г = В, СН2;Х.У = Н.Р.СЬ.Вг. СН3. 1_,.Ь = СОО. связь

Для синтеза мезоморфных производных фенилциклогексена. фенилииклогексана, циклогексилдифенила, 1-арил-2-циклогексилэтана была разработана новая схема, позволяющая из доступных исходных реагентов, без использования сложных технологических процессов получать в 2-3 стадии соединения, различающиеся сочетанием фенильных. шпслогексановых или циклогексеновых колец, мостиковых фрагментов, количеством и положением боковых заместителей в циклических фрагментах. Данная схема заключается в получении универсальных интермедиатов - 3,6-дизамещенных 2-циклогексенонов, 3,6-дизамешенных циклогексанонов и их последующих превращениях.

Я,, = С„Н2п+1, С„Н;П.10, Н, Б, С1, ОСБз; Х.У = Н, Р, С1, СН3, СХ. ОС2Н5; Кь Кг = бензольные или циклогексановые кольца; Ъ\, 7-г = связь или -СН2СН2-

4-Алкил-1(2)-щпслогексенкарбоновые кислоты получали восстановлением 4-алкилбензойных кислот натрием или литием в жидком аммиаке в присутствии этилового, изо-пропилового спиртов.

'2

Синтез 4-алкил-1-циклогексенкарбоновых, транс-4-алкнл-2-ииклогексенкарбоиовых кислот и их ариловых эфиров

соон

ЫН,,1-РгСН

3 экв. Ыа(и

■СООН

Н2гп1с1г^)—СООН + Н2п<1сгн(^>— соон —

■соон

III а-ж

IV а-ж

И а-ж 70%

п= 1-7

Было установлено, что при восстановлении 4-алкилбензойных кислот 3 эквивалентами лития в смеси жидкого аммиака и изо-пропилового спирта преимущественно образуются с выходом 40-60% 4-алкил-1,о-циклогексадиенкарбоновые

кислоты (I а-ж). Дополнительное восстановление дигидрокислот (I в.ж) литием приводит к 4-алкил-1-циклогексенкарбоновым кислотам (II в,ж), а восстановление натрием - к транс- и цис-4-а"жил-2-циклогексенкарбоновым кислотам (III а-ж. IV а-ж), которые также были получены с выходом 80 % (соотношение транс-, цис-кислот - 3:2) восстановлением 4-алкшбензойных кислот шестью эквиватентами натрия. При нагревании до 150 °С или кипячении транс-, цнс-4-аткил-2-цикло-гексенкарбоновых кислот в присутствии оснований наблюдается миграция двойной связи, сопровождающаяся образованием 4-аткил-1-циклогексенкарбоновых кислот.

Конфигурация транс- и цис-4-алкил-2-циклогексенкарбоновых кислот была установлена по наличию жидкокристаллических свойств у эфиров транс-кислот (VII а-с), имеющих стержнеобразную форму молекул, и отсутствию этих свойств у эфиров цис-кислот (X).

Мезоморфные эфиры (V а-м, VI а-ж, VII а-с, IX а-к) получати взаимодействием .хлорангидридов соответствующих кислот с 4-замещенными фенолами в присутствии пиридина.

H2„cv<>-coo--<>z V а"м

VI а-ж

„Cr-Qh-coo-iQy-coo-^-cj

■iCr^^—1COO—z у"а_с

VIII a-*

.-cO-COO^OOC-O-C^, IXa-к

п, ш = 1 - 7; Ъ = ОСщНь»!, СМ, СбНдСМ, С^т-ч; X, У = Н, СН3, С1, Вг.

Синтез 4-алкил-З-циклогексенкарбоновых кислот и их арнловых эфиров

При восстановлешш 4-аткилбензойных кислот по Берчу 4-аткил-З-шпслогексенкарбоновые кислоты (XI а-г) образуются в следовых количествах. Поэтому 4-метил-З-циклогексенкарбоновую кислоту (XI а) получали цикло-присоединением изопрена к акриловой кислоте в автоклаве при Т = 150°С или щелочным гидролизом продукта взаимодействия изопрена с метиловым эфиром акриловой кислоты в присутствии кислот Льюиса: эфирата трехфтористого бора пирата четыреххлористого олова. В присутствии хлорида алюминия выход аддукта ниже, т.к. в процессе реакции образуется значительное количество полимерных продуктов. Труднодоступность и неустойчивость 2-алкил-1,3-бутадиенов не позволили использовать аналогичную реакцию для синтеза других 4-алкил-З-шпслогексенкарбоновых кислот (XI). 4-Алкил-З-циклогексенкарбоновые кислоты (XI б-г) получати щелочным гщролизом продуктов пиролиза (XVII б-г)

эфиров 4-алкил-4-ацетоксициклогексанкарбоновых кислот (XVIII б-г). синтезированных взаимодействием алкилмагнийбромидов с этиловым эфиром 4-цикло-гексанонкарбоновой кислоты (XIX) и затем добавлением хлористого ацетила к реакционной смеси. Разложение магниевых производных (XXII б-г) разбавленной соляной кислотой, последующая дегидратация оксипроизводных (XXI б-г) в присутствш! п-толуолсульфокислоты. бисульфата калия, фосфорной, серной кислот приводят только к 3-5 % выходу непредельных эфиров (XVII б-г).

._. ЗгМдО

Н:я.,С,МдВг + 0=\_/~СООС2Н5 - )Q-CC0Q;H5Ac£L

XIX XX б-г

Ас О _ _

— X.v'-cooaH,—н^с -^-cocc^^-xi б-г

НлмС, XVIII б-г XVII б-г

XX б-f — X_J~C00C^H5 17o- XVII б-г H^q, xxi б-г

п = 3-5

Жидкокристаллические эфиры (XXIV, XXV а-ж, XXVIII а-ж) синтезировали взаимодействием хлорангидридов кислот с соответствующими 4-замещенными фенолами.

СН30 COO ^Qb CN

^(VOCOO-O-Z XXV а-ж

H,,c,4[>000^-000^z XXVI а-з

n, m = 3 - 6; Z = CN, C^CN, CJWi, Cnfl^O.

Синтез транс-4-алкил-2-метилциклогексанкарбоновой и транс-4-алкил-2,6-диметнлцнклогексаикарбоновой кислот и их ариловых эфиров

транс-4-Алкил-цис-2-метилциклогексан-1 -r-карбоновые, транс-4-алкил-цис, щ1с-2,6-диметилциклогексан-1-г-карбоновые кислоты (LI а-г, LUI а-г) получали взаимодействием алкилмагнийбромидов с этиловыми эфирами цис-2-метил-4-цик-логексанонкарбоновой и щ1С,цис-2,6-диметил-4-циклогексанонкарбоновой кислот (XXIX а,б), затем каталитическим гидрированием промежуточных непредельных кислот (XLVIII а-г, XLIX а-г, L а-г) в присутствии 10% палладия на угле.

H2miCr/~~V-COOH ..LI а-г, LU а-г y = h,ch7»ch3

XXIV

Этиловые эфиры цис-2-мет!1л-4-циклогексанонкарбоновой и цис.цис-2.6-диметил-4-циклогексанонкарбоновой кислот (XXIX аб1 синтезировали каталитическим гидрированием на палладии на угле этиловых эфиров 2-мстил-2-циклогексен-4-онкарбоновой и Ш1с-2,6-диметил-2-Ш1клогексен-4-онкарбоново1! кислот (Х1Л аб). полученных взаимодействием аиетоуксусного эфира с параформом или уксусным альдегидом.

СН3СОСН:СООС2Н5 + УСНО - 0=О-С00С:Н5 ХИ а.б

\СН3

СН,С0СН-С00С,Н, - СН3СН=СНСОСН3 хи б *

н,

сн _,У

хиа б 3 н-' ?дс—► СООС2Н5 XXIX а,б

^СНз

У = Н, СНз

Следует отметить, при взаимодействии этилиденацетона с адетоуксусныл эфиром в присутствии хлористого цинка образуется смесь изомеров (ХЫ о, ХШ).

Для потверждения цис-расположения заместителей у эфиров (XXIX аб кетон (XXIX а) был получен каталитическим гидрированием этилового эфира 4,4-эт1иендиокси-2-метил-1-циклогексенкарбоновой кислоты (ХЬП1) и зател обработкой эфира (XI. IV) разбавленной соляной кислотой.

С00С2н5^с [^0-соос:н5 ^ XXIX а 0 ХШ4СНз °хиЛсн3

Мезоморфные эфиры (XXX - ХЬ) синтезирован! взаимодействие?»

хторангидридов соответствующих кислот с 4-замещенными фенолами.

>

С00Ч=аЧ_}-<** XXX а _/СН3

н^Ся-^-соо-О-О-см XXX 6

N XXXI а

XXXI б

СНГЧСНЗ

^.Сг-О-соо-^-^-см XXXII

■С с с—(

:сс-

' ССС—

XXXIII

XXXIV з-л

(' )— с с с— —ссс—< 4—xxxv

ССС—':

/

xxxvi

)— ССО—С^Ь—Z XXXVII 3-3

Н,С:

н,с

\_J—СМ XXXVIII >—ССО—'CN XXXIX

■СНз \сн,

п, ш = 3 - 5; Z = CN, OCmH:m4, Н.

Синтез 4-циано-З-замешенных феннловых я 4-циано-З-замешенных 4'-лнфениловых эфнров карбоцпклических кислот

С целью получения жидкокристаллических соединений, характеризующихся высоким значением положительной диэлектрической анизотропии, взаимодействием хлорангидридов соответствующих кислот с замещенными фенолами были синтезированы 4-цианофешповые эфиры 4-(транс-4-алкпл-2-циклогексгноил-окси)-2-хлорбензойных кислот (LXV а.б), 4-циано-З-замешенные фениловые эфиры 4-(транс-4-аткилшпстогексил)бензойных (LXXI а-д), 4-аткил-З-замешенных дифенил-4'-карбонозых (LXXII а-с; кислот, 4-циано-З-замещенные 4'-дифениловые эфиры, 4-циано-3.5-дизамещенные 4'-дифениловые эфиры транс-4-аткил1шкло-гексанкарбоновых (LXXHI а-в) и 4-аисилбензойных кислот (LXXTV а-ж).

^ LXV а-е

LXXIII а-в

LXXIVa-ж

n = i - 6: Y = H. CL CH3: X, Y, = Y, F, Cl, Br, CH3.

К = бензольное, циклогексановое, транс-2-циклогексеновое кольца.

При этом, были разработаны методы получения 4-циано-З-замещенных фенолов из м-галогенанизолов, 4-нитро-2-галогенбензонитрилов; 4-окси-3'-заме-щенных-4'-цианодифенилов из 4-аткокси-3'-замещенных дифенилов. 4-алкокси-З'-замещенных-4'-метилдифенилов и этилового эфира 2-метил-2-циклогексен-4-он-карбоновой кислоты; 4-цианофенилового эфира 4-окси-2-хлорбензойной кислоты кислоты (LXIV) взаимодействием 4-окси-2-хлорбензойной кислоты с 4-ацетокси-бензошггрилом в высококипяшем растворителе в присутствш! каталитического количества п-толуолсульфокислоты. Данные методы позволили упростить получение и увеличить выход как новых, так и известных полярных жидкокристаллических соединений.

Снитез производных 1,3-дноксана.

Учитывая, что увеличение диэлектрической анизотропии соединений можез происходить не только при введении атомов фтора, хлора в орто-положение к шприлыюй, карбоксигруппам, но и при замене карбоцикличесисх фрагмент (бензольного, циклогексанового колец) гетероциклическими (пиперидшювым пиримидиновым, 1,3-диоксановым), были синтезированы цис-, транс-2-алкил-5' карбокси-1,3-диоксаны (CXVII а-д, CXVHI а-д), цис-, транс-2-алкял-5-метил-5 карбокси-1,3-диоксаны (СХГХ а-в, СХХ а-в) и irx ариловые эфиры (CXXI а-м СХХП а,б).

CXVII а-д, СXVIII а-д СХХ1 а-м

1 SOCI.. Ру

CXIX а-а, СХХ а-в J«*W.'"v

h\-/^coo-(<Q>)-z

CXX1I а,6

n = 3 - 6; k = 1,2; Z = CN, OC2H5, OC4H9, H.

цис-, транс-2-Алиш-5-карбокси-1,3-диоксаны (CXVII а-д, CXVIII а-д получали с выходом 40-55 % щелочным гидролизом 2-аткил-5,5-дикарбоэтокси 1,3-диоксанов (CXXIII а-д) и затем подкислением растворов щелочных соле: диоксанкарбоновых кислот (CXXTV а-д) разбавленной соляной кислотой, транс-1 щ1с-2-Алк1Ш-5-метил-5-карбокси-1,3-диоксаны (CXIX а-в, СХХ а-в) получат окислением гипобромитами натрия или калия продуктов (CXXVII а-в, CXXVIII а в), образующихся в соотношении 1:3 при взаимодействии алифатически

альдегидов с 3-кето-2-оксиметил-2-метилбутанолом. Следует отметить, что анатогнчное окисление транс- и цис-2-(4-метокси-фен1и)-5-метил-5-.дцетил-1.3-диоксанов приводит к образованию 4-метоксибензойной кислоты.

Синтез производных 1.3,2-л10к-саб0ринана.

ЖК фанс-2.5-дизамешенные 1.3-диоксаны в присутствии кислот пли при зыдерживании з течение 2 часов при температуре 120-150''С легко изомеризуются з соответствующие немезоморфные цис-изомеры. Представляло интерес получить новые соединения, которые не имели бы изомерных форм, характеризовашсь не меньшим значением положительной диэлектрической анизотропии л не уступа™ производным ¡,3-диоксана по температурным параметрам существоваши мезофаз. С этой целью были синтезированы 2-(4-карбокси-3-замешенные фенил )-5-алкил-1,3,2-диоксаборинаны (СХХХ1Х а-н), их цианопроизводные (СХЬ а-ь. СХЫ а-ж) и 2-[4-(4.3-дизамещенный фенюоксикарбонил)-3-гатогенфенил]-5-атк1п-1,3,2-.ди-оксаборинаны (СХЬУ! а-ж").

сн:сн но^ „ о, /=\

Н.„с,-Ч + 3-А />-соон—Н.„..С,Ч З-Л /)-ССОН

" "сконно" Мх " ^-О" М^

СХ1.Уэ-ж СХШа-з СХХХ1ХЭ-М

схина-ж * схиа-ж *

У

п = 3 - 7; X, У = Н, С1; 2 = СЬ, ОС¥3, КСБ, N0:.

2-[4-(4-Циано-3-замещенный фенилокснкарбонил)-3-замещенный фенил]-5-аткил-1,3,2-диоксабор1шаны (СХЬ а-ь), 2-[4-(4,3-дизамещенный фенллокси-карботц1)-3-гатогенфеши]-5-атк1и-1,3,2-диоксаборинаны (СХЬУ1 а-ж') синтезиро-вати взаимодействием хлорангидридов кислот (СХ1Л1 а-м) с соответствующими замещенными фенолами в присутствии пиридина. Обработкой хлорангидридов кислот (СХ1Л1 а-.м) водным раствором аммиака и последующей дигидрадашюй амидов (СХЫП а-ж) в присутствш! .хлористого тионила получати 2-(4-циано-3-замещенный фенил)-5-алкил-1,3,2-диоксаборинаны (СХ1Л а-ж). Исходные кислоты (СХХХ1Х а-м) синтезгфовати кипячением в ацетоне 4-карбокси-З-замещенных фенилборных кислот (СХЬ1У а-в) с 2-алкил-1,3-пропандиолами (СХЬУ а-ж).

Синтез производных фенилцнклогексана.

Проведенный анализ методов получения жидкокристаллических соединений показал, что для полученш мезоморфных производных фенилцнклогексана целесообразно использовать транс- 1-алканоил-4-фенилциклогексаны и транс-1-алканоил-2-метил-4-фенилциклогексаны, образующиеся при взаимодействии хлор-ангидридов алифатических кислот с циклогексеном (1-метилциклогексеном), бензолом в присутствии хлористого алюминия. Восстановление и ацедирование этих кетонов приводит к соответствующим транс-4-алкил-1-фенилциклогексанам. транс-4-(4-алканоилфенил)-1-алкано11Лциклогексанам и затем, после 3-4 стадий химических превращений к жидкокристаллическим соединениям. При использовании вместо бензола анизола, хлорбензола, дифенила или других ароматических углеводородов, при замене хлорангидридов алифатических кислот карбоциклическими реакция протекает менее селективно.

Синтез 3,6-дизамещенных 2-цнклогексенов.

Учитывая, что известные методы синтеза мезоморфных производных фенилцнклогексана, фенилцшсюгексена, 2-циклогексил-1-фенилэтана, дифенил-циклогексана имеют ряд недостатков, была рассмотрена возможность получения подобных соединений из доступных замещенных 2-циклогексенонов.

Было установлено, что З-арил-2-циклогексеноны (СЬХХУ! а-д), З-арил-6-аткил-2-циклогексеноны ((XXXV а-ю, СЬХХУ! а-о), 3-арил-6-(2-фенилэтил)-2-циклогексеноны (С1_ХХУИ а-д) могут быть получены с выходом 40-80 % взаимодействием арилвинилкетонов (СЬХХУШ а-ц), гидрохлоридов р-М-диметил-амшо-4-замещенных пропиофенонов (СЬХХГХ а-ц) (солей Манниха) с ацетоуксусным, 2-аткилацетоуксусными, 2-(2-фенилэтил)ацетоуксусным эфирами (СЬХХХ а-и) в присутствии едкого кали, поташа, межфазных кататизаторов (ТЭБАХ, ТБАБ и т.д.) в кипящем диоксане, диглиме. При использовании солей Манниха, полученных взаимодействием 4-замещенных ацетофенонов с параформом и гидрохлоридами высококипящих аминов (диэтиламин, пиперидин, морфолин и др.) выход циклогексенонов (СЬХХУ) снижается. К аналогичному эффекту приводит и замена едкого кали едким натром, алкоголятами щелочных металлов, проведение конденсации в бензоле, толуоле.

х-(СНросн=сн2 кпн

4=7 сиомнач? нс, + СН3СОСН-(СН2СН2),(С6Н4)СпН2№1

^ГИС0СН2СН2М(СН3)2 СООС2Н5 ОХХХа-и

Си<Х1Х а-ц СОСН3

— Х-^О^С0СНгСН2СН-(СН2СН2),(С6Н4)СпН2п+1 — П СООС2Н5 сиооо

^{^-А(СН2СН2)1(С6Н4)СпН2п+1

;сн2сн2),{с6н4)спн;

CLXXIV а-в, CLXXVa-ю, CLXXVI a-o, CXXVII а-д

X =H, F, Cl, Br, CN, COOH, CroH2m+1, OCmH2m+1,OCF3; к = 1, 2; 1 = 0,1; p = 0, 1; n, m = 0, 1-7.

Низкий выход продуктов реакции (СЬХХХУ а-г) наблюдается и при взаимодействии гидрохлоридов 1,4-бис-(В-Ы-диметиламшгопропионил)бегаола (СЬХХХР/ а), 4,4'-бис-(В-М-диметиламинопропионил)дифенила (СЬХХХГУ б) и дибензила (СЬХХХГ/ в) с 2-алкилацетоуксусными эфирами (СЬХХХ в-д).

Из других солей Манниха, которые могут быть использованы для получения мезоморфных циклогексенонов, следует отметить гидрохлориды 4-замещенный стирил-В^-диметиламиноэтилкетонов (СЬХС! а-д), взаимодействие которых с 2-алкилацетоуксусными эфирами позволяет синтезировать 3-(4-замещенный стирил)-6-алкил-2-циклогексеноны (СХСП а-и) с выходом 40-60 %.

Синтез мезоморфных 3,6-дозамещенных 2-циклогексснонов взаимодействием соответствующих 2-галогенэтил(транс-4-алкил-цпклогексил)кетонов с 2-замещенпыми адетоуксусными эфирами.

2-Хлор(бром)этилкетоны (ССП а-з), также и гидрохлориды B-N-диметил-амино-4-замещенных пропиофенонов (CLXX1X) в присутствии едкого кали, межфазного катализатора вступают во взаимодействие с 2-замещенными адетоуксусными эфирами (CLXXX) в кипящем диоксане или диглиме. Однако, в чанном случае реакция, по-видимому, из-за меньшей скорости образования винилкетонов протекает за 5-7 часов и приводит с выходом 45-65 % к 3-(транс-4-злкилниклогексил-1 )-6-алкил-2-циклогексенонам (ССШ а-е), 3-(транс-4-алкил-щжлогексил-1 )-6-[2-(4-замешенный фенил)этил]-2-циклогексенонам (CC1V а-в), 3-[2-(4-замещенныЙ фенил)этил]-6-алкил-2-циклогексенонам (CCV а-в).

CLXXXV а-г

n = 3-5;k,l = 0,1

CXCIl а-и

X = H, Cl, СщНгт+ь OCmH2m+i; k = 1, 2; n, m = 1 - 6.

ZrK-CnHjm, CGIil a-e, CCIV а-в, CCV а-в

X = H, Cl, OCmH2ra+l; 1 = 0, 1; n, m = 1 - 5; Z, Z,= связь, CH2CH2.

Синтез мезоморфных Э,б~дизамеще1шых 2-циклогексеноиов взаимодействием соответствующих; солеи Манниха с 4-замещенными бензилметплкетонами.

С целью оптимизации методов получения мезоморфных транс-4-(транс-4-алкилцшслогексид-1)-1-(4-замещенный фенил)циклогексанов было изучено взаимодействие гидрохлоридов В-1^-диметиламиноэтш1-4-замещешшх пропио-фенонов (СЬХХ1Х а-з), й-бромэтил транс-4-алкилциклогексилкетонов (ССД д,ж) с 4-замещенными бензилметилкетонами (ССУ111 а-д) и рассмотрена возможности использования для этой цели 2-(транс-4-алшпщпаюгексил-1)-5-(4-замещениыР фенил)-2-цшиюгексенонов (СС1Х а-з), которые могут быть получены взаимодействием 4-замещешшх коричных альдегвдов (ССХ а-д) с эфирами 4-(транс-4-алкилциклогексил)-3-бутанонкарбоновых кислот (ССХ1 а-з).

Полученные результаты показали, что наиболее перспективны для указанных целей 4-замещенные бензилметапкетоны (ССУГ а-д). Эти соединения в отличие оз 2-арилацетоуксусных эфиров (ССУШ а-в), эфиров 4-(транс4-алишциклогексил) -3-бутанонкарбоновых кислот (ССХ1 а-з) более просты в получении и образуют пр* взаимодействии с циклогексил или арилвинилкетонами в присутствии едкого калр и межфазного катализатора 3-(транс-4-алкилциклогексил-1)-6-(4-замещенньг6 фенил)-2-циклогексеноны (ССУ11 а-в), 3-(4-замещенный фенил)-6-(4-замещенны{ фенил)-2-циклогексеноны (ССХГУ а-х) с выходом 60-75 %.

Синтез мезоморфных 3,6-дизамещенных 2-цнклогексенонов, содержащих функциональную группу в 6 положении цпклогексенового кольца.

- Несомненный интерес для синтеза замещенных циклогексенонов ¡представляют эфиры а-ацетилянтарной, а-ацетилглутаровой кислот, 2-(2-циано-этил)ацетоуксусный эфир (ССХУ а-в). С использованием этих реагентов были получены с выходом 40-50 % 3-(4-замещенный фе1Шл)-6-(2-цианоэтил)-2-цикло-гексеноны, 3-(4-замещенный фенил)-6-карбажоксиметил-2-циклогексеноны, 3-(4-замещенный фенил)-6-(2-карбалкоксиэтил)-2-циклогексеноны (ССХУ1 а-ж), которые в результате модификации как циклогексенового, так нигрильного, карбоксильного фрагментов могут быть превращены в разнообразные жидкокристаллические соединения.

СС1Х а-з

Х = Н, С1, СпН2п+ь СпН2п+,0; У=Н, СН3; к = 1;п, ш = 1 - 5.

ССХ1У а-х, ССХУИ а-а

X, XI = Н, Р, С1, СтН2т+1) СЛ2т+,0; У = Н, Р; к,1 = 0,1; Ъ = связь, СН2СН2, О; а, т = 0 - 6.

Конденсация 2-ацегил-у-бушролактона, диметидацеталя ацетиладет-альдегида, ацетилацетона с гидрохлоридами 13-Ы-диметиламино-4-замещенных пропиофенонов (СЬХХ1Х) позволяет получать 3-(4-замещенный фенил)-6-(2-окси-этил)-2-цшсдогексеноны (ССХУШ), 3-(4-зшещенный фенил)-6-формил-2-цикло-гексеноны (ССХ1Х) и 3-(4-замещенный феш1л)-6-ацетил-2-циклогексеноны (ССХХ), которые, также как и предыдущие цихлогексеноны (ССХУ1 а-ж), являются ценными полупродуктами синтеза разнообразных жидкокристаллических, других соединений, представляющих практический интерес

В процессе оптимизации условий синтеза циклогексенонов (ССХУШ, ССХ1Х, ССХХ) было установлено, что выход их существенно зависит от соотношения реагентов, используемых оснований, катализатора и растворителя. Наиболее высокий выход (до 50 %) З-арил-б-ацетал-2-циклогексенонов (ССХХ а-и) достигается при проведении реакции в в диглиме в присутствии едкого кали и межфазного катализатора. Подобная закономерность характерна и для реакции 2-ацетил-у-бутиролактона с гидрохлоридами В-]^-диметиламияо-4-замещенных пропиофенонов (СЬХХ1Х), которые при кипячении в течении 3-4 часов в диоксане в присутствии 2-3 эквивалентов едкого кали и межфазного катализатора образуют смесь продуктов присоединения по Михаэлю (ССХХ1Х а-в), 3-(4-замещешшй фешм)-2-циклогексенон-6-спиро-5'-у-бутиролактонов (ССХХХ а-в) и 3-(4-заме-щенный фешта)-6-(2-оксиэтил)-2-циклогексенонов (ССХУШ а-в). При увеличении концентрации основания до 4 эквивалентов и времени проведения реакции до 6-7 часов 3-(4-замещенный фенил)-6-(2-оксиэтил)-2-циклогексеноны (ССХУШ а-в) образуются с выходом 50-60 %. Следует отметить, что с увеличением продолжительности и температуры реакции выход циклогексенонов (ССХУШ а-в) снижается. В этих условиях, происходит ароматизация циклогексенового фрагмента, сопровождающаяся образованием 6-(4-замещенных)-2,3-дипадробегоо-фуранов (ССХХХГ а-в).

ссхуш

ССХ1Х

ссхх

Х=Н, СшН2т+1> Ст Нгт+А транс-4-Н2т+1СтСбНю;

ССХХХ1 а-в

X = СтН2т+ь С^+А к = 1,2; т = 1 - 6.

Синтез 3,6-дцзамещенных 2-циклогсксенонов, содержащих 3 а более циклических фрагмента.

i -i- В развитие исследований, связанных с синтезом мезоморфных замещенных циклогексенонов и их производных, была рассмотрена возможность использования 3-арил-6-ацетш1-2-циклогексенонов (ССХХ а-е), траис-4-алканоил-1 -(4-ацегил-фенил)циклогексанов (CLXVI а-е), 2-алкил-5-[4-ацетилфешш(дифенил, циклогек-силфенил)]циклогексанонов (CCXXXII а-и), 4-алкил(арил)-1-ацетил-1-циклогексе-нов (ССХХХШ а,б), транс-4-алкил(арил)-1-ацетилциклогексанов (CLXVII а-г), замещенных 4-алкил-4'-ацетилдифенилов (CCXXX1V а-д), 4-алкил-1-[4-ацетил-фенил(дифенил)]циклогексанов и 1-(4-алкилциклогексил)-2-[4-ацетилфенил(ди-фенил)]этанов (CCXXXV а-и) для получения полициклических (имеющих три и более карбоциклических фрагмента) мезоморфных соединений.

x_Q_<Q_COCH3 H!nMCnC0-O-Q-C0CH3 о ССХХ а-е CLXVI а-е

H2n„Cn-^3-K-Q-COCH3 H2nt1Cs^(K>vQ^COCH3

ССХХХП а-и ССХХХШ а,б

^гл» i

CLXVII a-r w Х-\_)-(\_/^СОСНз

Н2п-И

CCXXXIVa-д

СОСН3 ССХХХУ а-и

п = 1 - 6; г, 1 = 0, 1; У = Н, СН3; X = Б, С1, СшН2в1+|, СюН2т+10;

Уь У2 = Н, Б, С1, СНз; К = бензольное или циклогексановое кольца.

Было установлено, что дикетоны (ССХХ, СЬХУ1, ССХХ11) ограничено могут использоваться для получения продуктов конденсации (ССХХХ1Х а-в, ССХЬ а-в, ССХЫ а,б) и далее мезоморфных соединений.

о _р

ССХХХ1Х а-в

Н,СлСО-Од4« СОЧ. а-в О О

ССХ1иб

X = Н, СгаН2ш+10,транс-СщНгш-нСбНю;п,т=1 -5; Y~H.CN

. Что касается кегонов (ССХХХШ, СЬХУП, ССХХХ1У, ССХХХУ) то, в отличие предыдущих соединений, взаимодействие их с параформом и гидрохлоридами аминов, затем солей Манниха с 2-замещенными ацетоуксусными эфирами, 4-замещсшшми мстилбегаилкстонами протекает, как правило,

однозначно и приводит с выходом 50-75 % к 3,6-дизамещенным 2-циклогексенонам (CCXLir а-у, CCXLII1 а-д, CCXLIV).

CCXLII а-у

сн2ск

ccxuv

Ч

n = 1 - 6; 1, р, г = 0,1; Y = Н, СН3; Yt, Y2 = Н, F; Cl, СН3; Z = связь или СН2СН2; X = F, CI, CmH2m+i, CroH2m+iO; К), Кг, Кз = беюольцое, циклогексановое кольца.

Каталитическое гидрирование дизамещепных циклогексеионов

Каталитическое гидрирование 3-(4-замещенный фенил)-6-алкил-2-цикло-гексенонов (СЬХХУ) на 10 % палладии на угле или сульфате бария в муравьиной, уксусной кислотах, в изопропиловом спирте в присутствии минеральных кислот, этилацетате приводит к смеси транс- и цис-3-(4-замещснный фенил)-6-алкилциклогексанонов (ССХЬУ а-д, ССХЬУ! а-д), транс- и цис-4-(4-замещенный фенил)-1-алюшшклогексанов (ССХЬУП а-д, ССХЬУШ а-д) и шомерных спиртов (ССХЫХ а-д, ССД а-д), среди которых преобладают транс-3-(4-замещенный фенил)-транс-6-алкшщиклогексан-1-г-олы> (ССХЫХ а-д). При каталитическом гидрировании циклогексеионов в изопропиловом спирте, тетрагидрофуране в отсутствии кислот выход углеводородов и спиртов снижается, а при гидрировании в присутствии пиридина, щелочи образуются только насыщенные транс- и цис-кетоны (ССХЬУ а-д, ССХЬУ! а-д).

Н„ Pd/C CLXXV -%-

+ YJ \/в_я CCXLA/I я.п О

OL-ALV а-Д \J * + f^YI V/II а я Vw/М- V 1 о*д ** ^CXI V/fH а-л

vvALVIl а-д CCXLIX а^д он vwAUVIll rM CCL а-д он

X = CmH2m+iO; n, m = 1 - 7.

При гидрировании 3,6-диарил-2-циклогексеноиов (ССХ1У), как в кислой, так и в основной средах образуется смесь насыщенных кетонов, углеводородов и спиртов. Гидрирование 3-(4-замещенный стирил)-6-алкил-2-циклогексенонов (СХСИ) независимо от условий приводит, как правило, к преимущественному

образованию транс-3-[2-(4-замещенный фенил)эт1и]-6-алкилциклогексанон (ССХЬУ и-л). Аналогичные продукты (ССЫ г) образуются при гидрировании 3-( замещенный фенил)-6-ацетил-2-циклогексенонов (ССХХ). Однако, П] температуре 40-50°С и выше одновременно с восстановлением этих соединен] возможен процесс ароматизации, в результате которого образуются побочные замещенный-3 '-окси-4'-ацетиядифенШ1Ы (ССХХУГ).

3,6-Дизамещенные 2-циклогексеноны в условиях реакции Кижнера-Волы превращаются в 1-арил-4-алкил-1-циклогексены, 1-(4-замещенный стирил)-алкил-1-циклогексены (ССЬУ а-щ) с выходом 70-80 % для арильных (ССЬУ а-д) 20-30 % для стирильных (ССЬУ з-к) производных.

X = Н, СтН2т+ь СтН2тнО; Кь К2 = связь, бензольное, циклогексеновое или циклогексановое кольца; Ъ = связь, СН=СН;

Я = СпНь+ь (СНДСООН, (СН2)2СбН5; п, т = 1 - 6.

Восстановление транс-кетонов (ССХЬУ) гидразингидратом сопровождает изомеризацией и приводит к смеси транс- и цис-4-(4-замещенный фения)-алкилциклогексанов. Менее успешно протекает восстановление гидразингидратс 2,5-дизамещенных циклогексенонов (СОХ) и взаимодействие транс-4-( замещенный фенил)-1-алкилциклогексанов (ССХЬУ) с тозилгидразином. В перве случае, высокая температура и присутствие оснований способствует образовани смеси изомерных циклогексенов, а во втором, тозилгидразоны (ССЬУИ образуются с неудовлетворительным выходом, что ограничивает их использоваш для получения мезоморфных транс-1,4-дизамещенных 2-цшслогексенов.

Взаимодействие 3,б(2.5)-дизамещенных циклогексенонов 3,6-дшамсщеиных циклогексанонов с натрийборогидридом, реактивами Гриньяра, пятнхлористым фосфором, морфолин трифторцдом серы, хлористым тнонплом, уксусным ангидридом.

Взаимодействие 3,6-дгаамещенных 2-циклогексенонов с натрийборогидр. дом, реактивами Гриньяра, геггихлористым фосфором, сопровождается превращ нием образующихся 3,6-дизамещенных 2-циклогексенолов (ССЫХ а-м), 3, дизамещенных 2-цшслогексен-1,1-гемдихлоридов (ССЬХ а-р) в 1,4-дизамещеннь 1,3-циклогексадиены (ССЬХ! а-м), 1,4-дизамещенные 2-хлор-1,3-циклогексадиен (ССЬХИ а-р), которые в зависимости от условий проведения реакции ш обработки реакционных смесей могут аромагизоваться в соответствующие 4,4

Восстановление 3,6(2,5)-дизачещснных 2-циклогексенонов, 3,6-дизамещенных циклогексанонов по Кижиеру-Вольфу.

сиол/. сиом, Нн4- Н,О.ОК С1-ХХ\/[|, схси, ссш

СС1Л/ а-о

(изамещешше дифенилы, терфенилы, кватерфе1шлы (ССЬХШ а-м, ССЬХ1У а-р). 1ри этом, процесс ароматизации наиболее полно протекает при взаимодействии ¡,6-дизамещенных 2-циклогексенонов с пятихлористым фосфором, при ваимодействии 3-арил-4-метил-6-алкил-2-циклогексенонов с натрийборогидридом ми метилмагниййодидом, а также при выдерживании диеновых соединений ССЬХГ, ССЬХН) при температуре 200-250°С с серой, 10 % палладием на угле или [ри кипячении их в четыреххлористом углероде с Ы-бромсукцинимидом или |бработке бромом в уксусной кислоте.

СОКУ, сиом, С1ХХУ11, СХС11. ссш

Д.ОН

I У2 ссиха-м

/V

/X ссихт а-м

У2

у СС1Л1 а-м

х- (^-К-СпНгп., | Уг ССЬХа-р

уг СОХ11 а-р

/\ ССЬХМа-р

V, у2

X - Н, О, СтН2ш+1, СтН2т+10; У, Уь У2 — Н, СНз; 1= 1,2; г = связь, СН2СН2; К = бензольное или циклогексановое кольцо; п, т = 1 - 6.

Что касается взаимодействия 3,6-дизамещенных 2-циклогексенонов (СЬХХУ, :ЬХХУ1, СЬХХУП, СХСИ, ССПГ) с четырехфтористой серой или морфолин-аиэтиламшго)трифториаом серы, то из-за низкой реакционной способности и бразования побочных продуктов данные реагенты не могут быть использованы ля получения 3,6-дизамещенных 2-циклогексен-1,1-гемдифторидов и затем оответствующих мезоморфных фторбензолов. Реакции этих кетонов с хлористым ионилом и уксусным ангидридом протекают более энергично и приводят к бразованию смеси продуктов. Такой же результат наблюдается и при действии ятихлористого фосфора, метилмагниййодида на 3-арил-6-ацетил-2-цикло-гксеноны (ССХХ), которые при восстановлении натрийборгидридом с выходом 0-90 % превращаются в 4-замещенные 4'-этилдифенилы

Насыщенные кетоны (ССХЬУ, ССЫ, ССШ) реагируют с пятихлористым юсфором, морфолин(диэтиламино)трифторидом серы, с натрийборогидридом, пкилмагнийбромидами, ацетонциангидрином, ортомуравьиным эфиром по звестным схемам с образованием соответствующих гем-дигалогенидов (ССХЪУ, !СЬХУ1), спиртов (ССЬУД, ССЬХУПГ, ССЬХ1Х, ССЬХХ), эфиров (ССЬХХУИ), из оторых после дегвдрогатогенирования или дегидратации с выходом 30-50 % были олучены 1-галоген-2,5-дизамещенные 1-ицклогексешл (ССЬХХ!, ССЬХХЦ) с

выходом 60-80 %, 1,4-дизамещенные 1 -циклогексены (ССЬХХЗУ), 1-алкил-2-метил-4-арил-1-циклогексены (ССЬХ1Х), 1-циано-2-алкил-5-арил-1-щштогексены I-1-циано-3-арил-6-алкил-1-циклогексены (ССЬХХУ, ССЬХХУ!).

Каталитическое гидрирование циклогексенов (ССЬХХ1У, ССЬХХУ ССЬХХУ!) на 10 % палладии на угле приводит к преимущественному образованик транс-1,4-дизамещенных циклогексанов (ССЬУГ) и транс-1,4-дизамещенных-3-цианоциклогексанов (ССЬХХХ), а гидрирование галогендиклогексенов (ССЬХХ! ССЬХХИ) - к смеси соответствующих галогенциклогексанов (ССЬХХ1Х ССЬХХ VI И) и дегалогенированных углеводородов.

х-к-г-^-к,-^^!

ССОУО! а-в

х-к-г-ф- кг2гкгх,

* СС1-Х\Ла-в

«у-удер^

СС1ХХ1а-в

СЦО I

Х-К-г-^З-^-^-Кг-Х, СС1Х\/ а-в \PCIs

ССХ1_У. сси, СС1Л НаВНу^

он *

—Х-К-г-О-К, -^-К2-Х, -ССи\Л1 а-в, ССШ/Ш а-в

Х-К-г-ф-Кс^-Кг-Х, СС1ХХ1Уа-в

я СС1ХХУ1И а-в

х-к-г-^^-к, -г, -к2-х, ссиоодл а-в

(сн3)2с(он)сы

нсьсй14

ХК-г-О-^-^-Кг-Х, ■ СОХХа-в

х-к-г-О-^-^-Кг-х," ССиУа-в

9™

СС1_Х\Л а-в

Х-К-2-

¡-г-О-к,

СМ |

К^-ЮтХ,

ССиСХХ а-в

X, X, =Н, СгаН2ш+1, СшНгптиО, О, Р; 2, Ъ\ = связь, СН2СН2; К, К], К2 = бензольное или циклогексановое кольца.

Ароматизация замещенных циклогексенонов

При нагревании 3,6-дизамещенных 2-циклогексеношв (СЬХХУ) с серой при температуре 200°С, при окислении их пермаганатом калия, при взаимодействии с Ы-бромсукцинимидом, йодом или бромом протекает ароматизация циклогексенового фрагмента При этом, в процессе реакции циклогексенонов (СЬХХУ, СЬХХУ!) с йодом в спиртовой среде, одновременно с фенолами (ССЬХХХ1) образуются соответствующие эфиры (ССЬХХП), выход которых зависит от растворителя и составляет не менее 20-25 % для метиловых эфиров. При взаимодействии циклогексенонов (СЬХХУ) с бромом в инертных растворителях процесс ароматизации протекает более энергично. Однако, если З-арил-6-ацетилциклогексеноны (ССХХ) в этих условиях довольно легко превращаются в 4-

л-2-оксиацетофеноны (CCXXVI) с выходом 70-80 %, то З-арил-6-лциклогексеноны (CLXXV) дают смесь продуктов, основную долю которых гавляют 4-арил-3-бром-2-окси-6-алкилбензолы (CCLXXX1I1), образующиеся в /льтате присоединения брома по двойной связи, дегидробромирования и затем «атизации соответствующих диенов.

он

clxxv,

clxxvi

Р0Ю,200РО (s.kmno,. nec) _

CCLXXXIa-f + Х-( )r\w/~ C«Hwi CCLXXXlt a-r

x-i^Jl-^jt0**"

CCLXXXI a-r

OR

^y^ir0, Hjm1

BrOH CCLXXXIII a-a

CCXX

CH,J. OK

c„H,

Br OCH3 ccuooav

X — СшН2пгнь СюН2га+10, Cl; 1 — 1,2; n, m = 1 - 6; R = CH3, C2H5, CH(CH3)2.

Ароматизация 3,6-дизамещенных 2-циклогексенонов бромом или йодом вставляет несомненный интерес. Данный метод характеризуется означностью превращений и позволяет получать широкий ассортимент гветствующих фенолов. Эти соединения успешно могут использоваться в ьнейших превращениях с целью получения как жидкокристаллических, так и них практически ценных органических соединений. Например, 4,4'-шещенных 3-дифторметоксидифенилов, терфенилов, 3-(4-замещенный 3-меток-ифешш-4'-)-6-алк1Ш-2-циклогексенонов, К-[1-этилиден-1-(2-окси-4-замещенный ил)фенил]анилинов, других кегиминов и хелатных комплексов их с медью, елем, другими металлами.

Продукты взаимодействия циклогексенонов с гидроксиламином и их превращения.

Взаимодействие 3,6-дизамещенных 2-циклогексенонов (СЬХХУ, (ХХХУ1) с шокислым гидроксиламином приводит к син- и анти-оксимам (ССХС1, <СИ). Было установлено, что эти соединения, несмотря на относительно >юокий выход продуктов их ароматизации (ССХСИ1), целесообразно эльзовать для получения мезоморфных фторароматических оединений.

Л™ ^ ^

ССХС1 ссхси

АсС1,

АСзО, н+

Х-Н

1.НМ02

2.НВР.

ссхсш

ССХС1У

ССХСУ

СщНгт-ц, СшНгю+10; К — связь, бензольное или циклогексановое кольца; п, т = 1 - б.

х-к-

■с„н:

Что касается взаимодействия 3-(4-замещешшй фенил)-6-ацетил-2-ци гексенонов (ССХХ) с гидроксиламином, то в этом случае реакция через ста образования оксимов (ССХСУ1 а-г) приводит к соответствующим 3-метил дигидро-6-(4-замещенный фенил)-1,2-бензизоксазолам (ССХСУЦ а-г), которые кипячении с М-бромсукцинишщом в четыреххлористом углероде превращают 3-метил-6-(4-замещенный фенил)-1,2-бегоизоксазолы (ССХСУШ а-г), а гидрировании на 10 % палладии на угле или сульфате бария восстанавливаютс 2-(1-аминоэтшщден-1)-5-(4-замещенный фенил)циклогексанонов (ССХСГХ а-г).

Обработка аминоэтилиденцшслогексанонов (ССХС1Х) хлористым ацетат присутствии пиридина, затем восстановление ацетильных производных (ССС натрийборогидридом приводят к 4-(4-замещенный фенил)-1-ацетил-1-циклоге нам (ССС а,б), которые являются перспективными полупродуктами синтеза м морфных соединений, содержащих циклогексеновые, циклогексановые фрагмен

Х = Н, СщНгт+ь СтН2т+|0; К = связь, бензольное или циклогексановое кольца; п, т = 1 - 6.

ЫНАс 1 м»вн,

ССХС1Х

X = Н, СтНгт+ь СщНгт+А; К = связь, бензольное или циклогексановое кольца; п, т = 1 - 6.

Сннте! мезоморфных эфнров

Учитывая, что 4-замещенные фенолы, 4-замещешше бензойные кисл широко используются для получения разнообразных жидкокристалличес

данений, представляло интерес синтезировать из соответствующих 3,6-)амещенных 2-циклогексенонов и их производных фенолы, карбоновые кислоты изучить перспективность их использования для получения хиральных ti тральных мезоморфных эфиров, образующих нематическую или смектическую Ьазы в широких температурных интервалах.

4-(3-Алкил-2-циклогексеноноил-6)феиолы (CCCÍI а-в), 4-(3-алкилдикло-:саноноил-6)фенолы (CCCII1 а-в), 4-(4-алкил-3-щшюгексенил-1)фенолы (CCC1V ), замещенные 4-окси-4'-алкилдифенилы, терфенилы и кватерфенилы (CCCV а-синтезировали деалкилированием соответствующих алкоксильных производных.

CCCII а-в СССШа-в

CCC1V а-в у2 У, CCCV а-ж

n = 1 -10; Yi = Н, СН3; Y2, Yh Y4 = Н, Cl, СН3;

1, р = 0 - 2; Z = СН2СН2, связь.

При этом было установлено, что деалкилирование 3-(4-алкоксифенил)-6-одл-2-циклогексенонов (СЬХХУ) наиболее успешно протекает под действием эристого алюминия в толуоле при температуре 70-80°С. Что касается шкалирования 3-(4-алкоксифеши)-6-алкилщпшогексанонов (ССХЬУ), 4-(4-ал-ссифенш)-1-алкил-1-цшслогексеноп (ССЬХХГУ), то в этом случае оксипроиз-щые (ССС1И, ССС1У) с наиболее высоким выходом образуются при кипячении в ;си уксусной и йодистоводородной кислот. При взаимодействии насыщенных ■онов (ССХЬУ) с хлористым ашоминием одновременно с деалкилированием идет »меризация цшслогексанонового фрагмента, которая не только снижает выход -юлов, но и значительно осложняет выделение их из реакционной смеси. При 1Лкилировании 4-(4-алкоксифенил)-1-алкил-1-циклогексенов (ССЬХХ1У) хлорис-и алюминием, кроме миграции двойной связи в цикле происходит ее вос-новление, сопровождающееся образованием цис-, транс-4-(4-оксифенил)-1-силциклогексанов с выходом 30 %. Перемешивание эквивалентных количеств 4-злкоксифенил)-1-алкил-1-циклогексенов (ССЬХХ1У) и трехбромистого бора ершается на стадии присоединения кислоты Льюиса по двойной связи с >азованием, после разложения реакционной смеси, 4-(4-алкоксифеш1л)-1-алкил-¡ромциклогексанов (СССУД а,б). При использовании избытка трехбромистого >а образуются 4-(4-оксифенил)-1-алкил-1-бром-циклогексаны (СССУШ а,б), ко превращающиеся в спиртовой щелочи в 4-(4-оксифенил)-1-алкил-1-шогексены (ССС1У). Деалкилирование замещенных 4-алкил-4'-алкокси-|>енилов, терфенилов и кватерфенилов (ССЬХШ, ССЬХГУ) также целесообразно )водить при кипячении в смеси йодистоводородной и уксусной кислот или при сплавлении с хлоргидратом пиридина. Взаимодействие этих соединений с )ристым или бромистым алюминием, как правило, приводит к продуктам

, . CCCXII а,б

,Y

двойного деалкилирования - 4-окси-З-замещенным дифенилам, терфенилам. Бьи установлено, что разрыв углерод-углеродной связи не происходит только nj наличии атома галогена в орто-положении к алкильному радикалу. В этом случае ■ окси -3'-галоген-4'-алкилдифенилы (CCCV) образуются с выходом 60-70 %.

Взаимодействием оксипроизводных (ССС11 - CCCV) с хлорангидрцда\ кислот или галоидными алкилами были получены эфиры (CCCXI а-д, CCCXII а, CCCXIIl a-e, CCCX1V а-ц, CCCXV а-д, CCCXV1 а-з, CCCXV11 а-з).

^^-({^»гСОО-^-^У-С^, CCCXI а-д

Ha^.C-íQí-COO-^-^-^H;

^Q^Q^-OOCHQyQ-C^ CCCX1VS44 р

CCCXV а-д CCCXVI а-з

n, m = 1 -10; К = бензольное, циклогексановое, 1,3,2-диоксаборинановое кольца, [2,2,2]бициклооктановый фрагмент; 1, р = 0 - 2; Y = Н, СН3, С2Н5; У2, Уз, У* =Н, С1, СН3; X = СН(СН3)С4Н9, CH(CH3)C6Hi3, СН(СН3)СООС2Н5, (СН2)2Ш(СН3)(Ш2)2Ш=С(СН3)2; Xi = СООСН2СН(СН3)С2Н5, COOCH(CH3)C6Hi3.

Сравнительный анализ мезоморфных свойств полученных соединении

При исследовании жидкокристаллических свойств эфиров (V а-м, VI а-ж, V а-с, VIII а-м, IX а-к, XXV а-ж, XXVI а-ж) и сопоставлении их с аналогичным параметрами соответствующих ариловых эфиров транс-4-алкилциклогексш карбоновых кислот (ХХУП а-д, XXVIII) было установлено, что появление двойне связи при 1-ом или 3-ем атомах углерода циклического фрагмента, вызывающе искажение стержнеобразной формы молекул, приводит к значительному сокращу ник> температурного интервала существования тематической фазы 50°С Температурный интервал существования мезофазы эфиров транс-4-алкил-2-цикл( гексенкарбоновых кислот (VII а-с, VIII а-м, IX а-к), форма молекул которых близь к стрежнеобразной, незначительно отличается от интервала соответствуют.!! эфиров транс-4-алкилциклогексашсарбоновых кислот. Сравнительный анаш

езоморфных свойств 4-циано-4'-дифениловых эфиров кислот, различающихся жлическим фрагментом (К), показал, что увеличение температуры перехода из гматической фазы к изотропной жидкости (Г пр.) и увеличение температурного тгервала существования нематической фазы (ДТ) происходит в следующих зследовательностях:

н, А-к-соо-^^З-сы

т »PO<0<0<0<0 « 0<0<0<0<0

ЖК смеси, содержащие эти соединения (V к, VII п, XXV ж), имеют невысокую '.мпературу образования нематической фазы (- 15°С), широкий температурный интервал

> существования (до 70°С) и характеризуются низюгми значениями порогового тряжения и напряжения насыщения (1,5-1,7 и 1,9-2,1 В соответственно), хорошими шамическими параметрами (время включения и выключения не более 70 -100 мсек).

Эфиры (XXXIV а-л, XXXV, XXXVII а-в) по сравнению с аналогичными проводными транс-4-алкилциклогексанкарбоновых кислот, как правило, имеют бо-:е узкий температурный интервал существования нематической фазы. При этом, ¡мпература образования нематической фазы эфиров, содержащих метальный ра-псал в аксиальном положении циклогексаиовото кольца (XXXIV), ниже (~ на )°С), чем у эфиров с экваториальным положением данного фрагмента (XXXVII).

Введение атомов галогенов, метального радикала в орто-положение к прилыгай группе у полярных соединений (1.ХХ1 а-д, ЬХХП а-к) сопровождается,

> сравнению с незамещенными аналогами, незначительным сокращением (на 4°С, 1°С) температурного интервала существования нематической фазы у горпроизводных (ЬХХ1 б, ЬХХП б) и резким сокращением интервала, у единений, содержащих объемные заместители. Для этих соединений увеличите литературного интервала существования нематической фазы (ДТ), как правило, юисходит от бромпроизводных к хлорпроизводным и затем к соединениям без жовых заместителей:

Вг>СН3>С1>Р>Н

ри сопоставлении электрооптических и динамических параметров жидко-»исталлических смесей, содержащих эти соединения, было установлено, что иболее перспективны в качестве компонентов жидкокристаллических »мпозиций 4-циано-З-фторфениловые эфиры кислот (ЬХХ1 б, ЬХХП б). Эти )иры характеризуются низкой температурой образования нематической фазы, ироким температурным интервалом ее существования и позволяют получать вдкокристаллические композиции с наиболее низким пороговым напряжением .21, 2.01 В), напряжением насыщения (2.96, 2.90 В), малыми временами точения и выключения.

2,5-Дгоамещенные 1,3,2-диоксаборинаны обладают более низк ю температурами плавления или образования нематической фазы (на 15-30°( рекордно высокими значениями положительной диэлектрической анизотрогп достигающими 80, чем широко применяемые в композициях аналогичные 2, дизамещенные 1,3-даоксаны. В ряду эфиров (СХЬ а-ь, СЬУ1 а-ж') термическ стабильность (температура перехода из мезофазы к изотропной жидкост уменьшается в следующей последовательности:

Соединения, содержащие два боковых атома фтора, характеризуются наибол-низкими температурами переходов из кристаллической фазы в мезофазу и ] мезофазы в изотропную жидкость. Образование мезофаз у этих эфир< наблюдается при температуре 40-60°С и в температурном интервале, который некоторых случаях шире интервала незамещенных аналогов. Что касаеп диоксаборинанов, содержащих боковые атомы хлора, то для этих соединений, к; правило, характерно резкое сокращение температурного интервала существоваш мезофазы и незначительное изменение температуры образования ее по сравнению соответствующими незамещенными эфирами. Снижение диэлектрической (Аг оптической (Дп) анизотропий и порогового напряжения (Ц] жидкокристаллических композиций, в состав которых входят эти эфир! наблюдается в следующих последовательностях:

Производные 1,3,2-диоксаборинана (СХЬVI, СХЬ) представляют практически интерес. Эти соединения позволяют, смешивая их с неполярными мезоморфным компонентами в количестве 15-20 %, получать композиции с низкими значениям порогового напряжения (1,4 В), напряжения насыщения (1,9 В), крутой воль; контрастной кривой. Данные смеси перспективны для использования как устройствах, работающих в стационарном режиме управления (индикатор: электронных наручных часов), так и в высокоинформатявных электрооптическн устройствах отображения информации, работающих в мультиплексном режим управления (экраны осциллографов, микрокалькуляторов и т.д.).

Исследования мезоморфных свойств производных дифенила, терфенила кватерфенила (ССЬХШ, ССЬХ1У) показали, что введение метального радикал! атома хлора в боковое положение, вызывающее уширение молекул, сопровождаете снижением температуры образования мезофазы, температуры перехода у. нематической фазы к изотропной жидкости на 30-60°С. При этом, одновременн происходит сокращение температурного интервала существования смектическо фазы (более значительное по сравнению с анатогичным введением атома фтора, чт позволяет использовать подобное боковое замещение для получения тре;

ао > сы > n02 > оср, > ср3 > р

и10

Ае Лп

сы > n05 > оср} > р

дта > см > осрз > р

лга > оср3 > р> са'

етырехкольчатых мезоморфных соединений, характеризующихся низкой гмпературой образования нематической фазы (14-45°С), широким температурным нтёрвалом ее существования (до 100-170°С). Хлорзамещенные дифенилы и зрфениды хорошо смешиваются с другими классами мезоморфных соединений, тучшают параметры исходных композиций и являются эффективными эмпонентами жидкокристаллических смесей.

Аналогичный эффект (снижение порогового напряжения базисных смесей до ,2-1,5 В, уменьшение времен включения и выключения до 20-40 мсек, улучшение рутизны вольт-контрастной кривой) вызывают и 2,5-дизамещенные 1,1-дифтор-иклогексаны (ССЬХУ1), которые образуют смектическую, нематическую фазу в [ироком температурном интервале (до 100°С) при наличии трех или четырех кклических фрагментов в молекуле. Такими же свойствами обладают и 2,5-ди-шещенные 1-циклогексены, из которых несомненный практический интерес редставляют 4-(транс-4-алкилциклогексил)-1 -(2-арилэтил)-1 -циклогексены и 5-ранс-4-алкилцшшогекс1111)-2-арил-1-фторциюгогексеш.1(ССЬХХ1У, ССЬХХИ), ,,

Эти соединения характеризуются наличием нематической фазы в широком ¡мпературном интервале (до 100°С), включающем область отрицателышх ;мператур, что позволяет создавать на их основе ЖК композиции, обладающие вдом преимуществ по сравнению с известными ЖК смесями.

С введением боковых заместителей в циклогексеновое кольцо происходит счезновение жидкокристаллических свойств и снижение температуры перехода к тройной жидкости в зависимости от типа заместителя в следующей эследовательности:

Для 4-пенгил-З-замещенных 4'-дифениловых эфиров транс-4-бутил-аклогексанкарбоновых кислот снижение температуры перехода из нематической азы к изотропной жидкости (Т™). сокращение температурного интервала ее /ществовашга (АТ) в зависимости от типа заместителя наблюдается в следующих эследователыгостях:

у-г ссиоау

п = 3-7; X, У = Н, V, С1; 2 = С1, С1Ч, ОСТ3, СР3, N08.

С/ ~ ОС2Н3 <CN<CH3<II

Тш С2Н5 < ОСНз < СИ3 = С/ < Я л тс2н5 = ОСНз = СКН<СНз

ведение дополнительного бензольного кольца в молекулы 2- или З-метил-4-алкил--дифениловых эфиров карбоновых кислот вызывает появление смектической азы и значительное увеличение температуры перехода из нематической фазы к

изотропной жидкости (до 220°С). При этом сохраняется прежняя закономерност: согласно которой 3-метил замещенные эфнры имеют более высокую температур перехода к изотропной жидкости, чем 2-метил замещенные эфиры.

Мезоморфные производные 4-(4-алкил-3-У-3-циклогексил-1)фенолс (СССХШ), 4чжси-4,-алкил-2'-У2-3'-УгДифенилов (СССХ1У) перспективны до использования в композициях, предназначенных для электрооптических устройсз отображения информации. После добавления этих соединений в мезоморфнь: композиции в количестве 10-15 %, как правило, расширяется температурим интервал существования нематической фазы, снижается пороговое напряжение напряжение насыщения, уменьшаются времена включения и выключения, парамет крутизны вольт-контрастной кривой.

Практический интерес представляют и оптически активные эфиры (СССХЛ СССХУ1, СССХУИ), которые образуют смектическую фазу С при низко температуре (20-30°С) и в широком температурном интервале. Сегнетс электрические смеси полученные на основе этих соединений, особенно 2-октидовы эфиров (СССХУН), также характеризуются низким рабочим напряжением малыми временами включения и выключения. Достоинством этих соединена является и наличие у них низкотемпературной антиферроэлектрической фазы С перспективной для создания нового поколения электрооптических устройств я жидких кристаллах.

Таким образом, как следует го полученных результатов, предлагаемая схем синтеза жидкокристаллических соединений по сравнению с известными отличаете доступностью и простотой получения исходных реагентов и полупродуктов -3,( дизамещенных 2-циклогексенонов, разнообразием вариантов их превращения д соответствующих карбоциклических оптически активных и нехиральны соединений, различающихся наличием и сочетанием бензольных, циклогексановьп циклогексеновых колец, наличием и положением функциональных групп, друга заместителей в алкильных и циклических фрагментах молекул и т.д., образующи мезофазы при низкой температуре, в широких температурных интервалах : перспективных для использования в жидкокристаллических композициях.

Целенаправленное использование данных реагентов позволило не тольк значительно расширить ассортимент жидкокристаллических соединений и боле детально изучить закономерности изменения их параметров в зависимости о химического строения молекул, но и на основе новых соединений создать боле совершенные ЖК композиции. На основе ЖК производных 3,6-дизамещенных 2 циклогексенонов, а также эфиров 4-алкилциклогексенкарбоновых, транс-4-алкил-2 метилциклогексанкарбоновых кислот, высокополярных производных 1,3,2 диоксаборинана были получены ЖК смеси оптимальные для применения в самы: разнообразных электрооптических устройствах отображения информации твистовых и "супер-твистовых" индикаторах электронных наручных часов калькуляторов, панелях вычислительных машин, осциллографов и т.д. работающих в статическом и динамическом режимах управления активноматричных экранах персональных компьютеров и телевизоров.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Прехтожена новая метолология синтеза жидкокристаллических производных циклогексана. циклогексена. дифенила н экспериментально подтверждена целесообразность ее использования на примере 3.6-дизамешенных 2-шгкло-гексенонов.

Впервые синтезированы:

а), мезоморфные цианофторфениловые производные 1.3.2-диоксаборинана. характеризующиеся рекордно высоким значением положительной диэлектрической анизотрогпш (70-90) и позволяющие в сочетании с неполярными жидкокристаллическими соединениями получать низковоль гные. высокодинамичные, высокомульгиплексные (до 1:128) ЖК композиции. Цианопроизводные 1.3,2-диоксаборинана. композиции на их основе запатентованы за рубежом, используются при изготовлении матричных электрооптических устройств отображения информации.

б), ариловые эфиры 4-алкил-1 -шпслогексенкарбоновых, транс-4-аткил-2-циклогексенкарбоновых, 4-алкил-3-1Шклогексенкарбоновых кислот. Установлено, что наиболее перспективны хтя практического использования эф!гры транс-4-аткил-2-циклогексенкарбоновых кислот. Данные соединения. ЖК смеси на их основе запатентованы за рубежом.

Разработан новый препаративный метод получения 3,6-дизамешенных 2-циклогексенонов, который основан на взаимодействии гидрохлоридов р-М-диметиламино 4-замещенных прошюфенонов, р-М-диметиламиноэтил-4-замещенных стирилкетонов, других солей Манниха, р-бромэтилалкил(арил)-кетонов с 2-замещенными ацетоуксусными эфирами, метил-4-замещенными бензилкетонами, ацетил ацетоном в диоксане (диэтиленгликоле) в присутствии едкого кати, поташа и межфазного катализатора

Показана целесообразность использования конденсации хлорангидридов алифатических кислот с бензолом, щшлогексеном в присутствии безводного хлористого алюминия для получения цис-,транс-4-алканоил-1-фенид-циклогексанов, Щ1С-,транс-4-алканоил-2-метил-1-фенил-шпаогексанов и затем жидкокристаллических производных гранс-4-алкил-1-фенилциклогексана. Разработаны методы получения и синтезированы:

а). 4-Алкил-цис-2-мет1и(цис,щ1с-2,6-д11мет1и1)щ1клогексан- 1-г-карбоновые кислоты, их мезоморфные эфиры. Определено, что данные соединения в отличие от соответствующих мезоморфных эфиров транс-4-апсилциклогексанкарбоновых кислот характеризуются более низкой температурой образования нематической фазы и более узким температурным интернатам ее существования.

б). 4-цианофениловый эфир 4-окси-2-хлорбензойной кислоты, 4-гидрокси-2-фтор(хлор,бром)бензонитрилы.

в). 4-замещенные 4-алкил-З-фтордифенилы, терфенилы из оксимов З-арил-6-алкил-2-циклогексеноиов и 4-арил-1-ацетил-1-циклогексены из З-метил-4,5-дигидро-6-арил-1,2-бензизоксазолов, образующихся с выходом 80-90 % при взаимодействий 3-арил-6-ацетил-2-циклогексенонов с гидроксиламином.

6. Установлено, что:

а) при каталитическом гидрировании 3-арил-6-алкил-2-циклогексенонов г палладии на угле з присутствии кислот образуется смесь соответствуюип; углеводородов, кетонов и спиртов. Каталитическое гидрирование тп: соединений в присутствии оснований приводят к насыщенным кетонам. спел которых преобладают транс-изомеры.

б) при восстановлении 3-арил-6-алкил-2-циклогексенонов, 3-(4-замещенны стирнл)-6-алкил-2-циклогексенонов по Хуан-Минлону, образуются 1-арнл-алкил-1-циклогексены, Ц4-замешенный стнрил)-4-аткил-1-циклогексены.

в) при кипячении 3-арил-6-алкил-2-цикдогексенонов, 3-арил-6-ацетил-1 циклогексенонов с бромом з инертных растворителях, с йодом з метндово.\ этиловом спиртах с выходом 65-70 % образуются 4,4'-дизамещенные 3 гидроксидифенилы, терфенилы.

г) при взаимодействии 3-арил-6-алкил-2-цнклогексенонов с натрш борогндридом, пятихлористым фосфором, метилмалшййодцдол последующей дегидратации или дегидрогалогенирования промежуточны спиртов, гем-дигалогенидов образуются 1,4-дша.мещенные-1.1 циклогексадиены, ароматизация которых приводит к соответствующие замещенным дифенилам, терфенндам. кватерфеннлам;

д) взаимодействие З-арил-6-алкил щшлогексанонов с аналогичным реагентами приводит к 4-арил-1-аткил-1-щпаогексенам, 5-арил-2-алкш-1 галоген(метил, циано, этокси)-1-циклогексенам, 5-арил-2-алкил-1,!-дифтор шшюгексанам, образующим смектическую, нематическую фазы при низки, температурах (10-20°С), в широком температурном интервате (100-150°С) перспективным для использования в ЖК композициях;

7. Установлены закономерности изменения температуры фазовых переходов диэлектрической и оптической анизотропии, вязкости нематической фазг жидкокристаллических соединений в зависимости от строения их молекул Показано, что наиболее перспективны для использования в ЖК композиция, соединения с числом атомов углерода в алкильной цепочке от 2 до б содержащие циклические фрагменты: бензольные, циклогексановые щшюгексеновые, 1,3,2-диоксабор1шановые кольца; мостиковые звенья СНгСНч, -С=С-, -СОО- группы; концевые фрагменты: аткильные радикалы атомы гатогенов, OCHF2, OCF3, CF3, CN, NCS группы; боковые заместители атомы хлор, фтора, метальный радикат;

8. Обоснованы направления и предложены исходные реагенть целенаправленного синтеза новых мезоморфных соединений, на ochobi которых были получены новые мезоморфные соединения и созданы бола совершенные жидкокристаллические композиции для электрооптически: устройств отображения информации;

В целом на основании выполненных исследований осуществлено решешк проблемы, имеющей научное и практическое значение - разработаны новьк жидкокристаътические соединения и жидкокристаллические композиции на № основе, установлены закономерности влияния строения молекул жидко

исталлических соединений на их свойства и параметры, предложена новая хнология синтеза мезоморфных соединений. Ряд новых жидкокристаллических единений и смесей на их основе янелрены на предприятиях электронной омышленности.

:новные результаты диссертации изложены з следующих публикациях:

Монография

жстурообразование и структурная упорядоченность з жидких кристаллах ' А.З. Здулин. B.C. Безбородов. А.А. Минько. B.C. Рачкевич - Минск: Университетское. »87. - 176 с.

Статьи

Безбородов B.C. Гринкевт О. А. п-Тионатофениловые эфиры п-аткил-(алкокси)бензойных //ЖОрХ. - 1982. - Т.18, Вып. 6. - С.1329-1330. Синтез и исследование жидкокристаллических свойств некоторых оптически активных производных дифенила и фенилциклогексана / А.З. Абдулин, B.C. Безбородов, О.Н. Бубель, B.C. Рачкевич // ЖОрХ. - 1982. - Т.18, Вып. 10. -С.2170-2173.

Синтез п-цианофениловых эфиров п-замешенных о-хлорбензойных кислот / О.Н. Бубель, B.C. Безбородов, В.А. Коновалов, Ю.Л. Пташников И ЖОрХ. - 1983. -ТЛ9, Вып. 7. - С.1512-1513.

. Безбородов B.C., Петрович А.Э. Окисление 2-ар;о-1,3-диоксаланов гипобромигами // ЖОрХ. - 1983. - Т.19, Вып. 7. - С.1548-1549. . Синтез транс-4-алкилфенилциклогексанов и их производных / О.Н. Бубель, B.C. Безбородов, В.А. Коновалов, Ю.Л. Пташников П ЖОрХ. - 1983. - Т.19, Вып.8. -С. С. 1669-1674.

. Безбородов B.C., Петрович А.Э., Гринкевич О.А. Синтез и мезоморфные свойства эфиров, содержащих этиленовый и оксиметиленовый фрагменты // ЖОрХ. - 1984. - Т.20, Вып. 9. - С. 1913-1915. '. Синтез и мезоморфные свойства транс-2-алкил-5-карбокси-1,3-диоксанов и их производных / B.C. Безбородов, А.Э. Петрович, О.А. Гринкевич, В.В. Мартишонок//ЖОрХ. - 1985. -Т.21, Вып. 2. - С.440-444. !. Синтез и мезоморфные свойства некоторых производных З-метил-4-шганодифенила / B.C. Безбородов, В.И. Лапаник, А.Э. Петрович, Г.И. Полозов // ЖОрХ. - 1986. - Т.22, Вып. 7. - С. 1482-1486. >. Безбородов B.C., Лапаник В.И., Гринкевич О.А. О мезоморфных свойствах метиловых эфиров 4-метилшгклогексенкарбоновых кислот И ЖОрХ. - 1987. -Т.23, Вып.1. - С.150-153.

10. Синтез и мезоморфные свойства ариловых эфиров 4-алкил-1-циклогексен-карбоновых, 4-алкил-3-шпслогексенкарбоновых кислот / B.C. Безбородов, В.А. Коновалов, В.И. Лапаник. Ю.Л. Пташников // ЖОрХ. - 1988. - Т.24, Вып.З. -С.615-619.

11. Synthesis, mesomorphic properties and potential applications of aryl esters of 4-n-alkylcyclohexene-l-carboxylic acids in electrooptic displays / V.S. Bezborodov, V.A.

Konovalov. V.!. Lapanik. Л.Л. Minko // Liquid Crystals. - i989. - Vol.4. N -l. P.2( 215.

12. Безбородов B.C. Слнтез и мезоморфные свойства некоторых производи, пиклогексанкарбоновой кислоты ,/ЖОрХ. - 1987. - Г.23. Вып. 11. - С. 1268-127

13. Безбородов B.C. Синтез я мезоморфные свойства дне-. гранс-2-аткил-5-мет! 5-карбокси-1.3-диоксанов и их производных ' ЖОрХ. - 1989. - Т.25. Зып. 2 С.377-379.

14 Безбородов B.C. О мезоморфных свойствах аратовых эфиров гранс-4-азюп-метнлциклогексан-1-карбоновых кислот // ЖОрХ. - 1989. - Т.25, Зып. 6. - C.23Î 2402.

15. Безбородое B.C. Слнтез и мезоморфные свойства 2-(4-карбокснфенил/-5-'Злк1; 1.3.2-диоксаборннанов ах шшнопроизводных ¡1 ЖОрХ. - 1989. - Т.25. Вып. 10 С. 2168-2170.

16. Liquid crystalline phenylcyclohexanes with a lateral methyl substituent L. Karamysheva K..V. Roitman, l.F. Agafotiova, S.l. Torgova, R.Ch. Geyvandov. V. Petrov, M.F. Grebenkin, V.S. Bezborodov, N.F. Andrykhova N.A. Bumagin Mol.Cryst. Liq.Cryst. - 1990. - Vol. 191, part 1. - P.259-267.

17. Безбородов B.C.. Кондратенков В.M., Лапаник В.И. Синтез и мезоморфш свойства 4-аггклл-3,4-дюамешенных дифенилов и терфенилов //ЖОрХ. - ¡990 Т.26, Вып.5. - С. 1092-1095.

18. Безбородов B.C., Лапаник В.И. Синтез и мезоморфные свойства 3-гатоген-цнанофенмловых эфиров некоторых замещенных циклогексилфенил и дифенилкарбоновых кислот//ЖОрХ. - 1990. -Т.26, Вып. 10. - С.2178-2181.

19. Жидкокристаллические соединения атициклического ряда / JI.A. Карамышев К.В. Ройтман, И.Ф. Агафонова, С.И. Торгова, Р.Х. Гейвандов, B.C. Безбородо Н.П. Андрюхова, Н.А. Бумагин, И.П. Белецкая // ЖОрХ. - 1990. - Т.26, Вып. 12 С.2583-2588.

20. Безбородов B.C., Гребенюш М.Ф., Лапаник В.И. Синтез и мезоморфнь свойства 2-(4-карбокси-3-галогенфеши)-5-атк1п-1,3,2-дноксабор1шанов ЖОрХ. - 1991. - Т.27, Вып. 2. - С.385-388.

21. Безбородов B.C., Лапаник В.И., Кондратенков В.VI. Синтез и мезоморфнь свойства 4-циано-3-гатоген-4-дифениловых эфиров транс-4-адкшциклогекса: карбоновых кислот и 4-аткилбензойных кислот // ЖОрХ. - 1991. - Т.27, Вып. 4. С.830-833.

22. Безбородов B.C. Синтез и мезоморфные свойства некоторых производнь этилового эфира цис-2,6-димет1а-2-щпсгогексен-4-он-1-карбоновой кислоты ЖОрХ. -1991. - Т.27, Вып. 8. - С.1738-1743.

23. Безбородов B.C., Трохимец Д.А. О продуктах каталитического гидрирован! некоторых а, (î-непредельных кетонов // ЖОрХ. - 1991. - Т.27, Вып.8. - С. 173! 1742.

24. Synthesis and mesomorphic properties of 4-alkyl-3,4-disubstituted biphenyls ar terphenyls / V.S. Bezborodov, V.M. Kondratenkov, V.l. Lapanik. D.A. Trokhimets Liquid Crystals. - 1991,- Vol.10, n 6. - P.799-803.

. Bezborodov V.S., Lapanik V.i.. Synthesis and mesomorphic properties of cyanoderivatives of 2-(4-carbohydroxy-3-halogenphenyl)-5-alkyl-l,3.2-dioxaborinanes .7 Liquid Crystals. - 1991. - Vol. 10. N 6. - P.803-807.

i. Диэлектрические реалаксационные явления в монотропных жидких кристаллах ' Е.И. Рюмиев. А.П. Ковшик. И.У. Раджаб. B.C. Безбородое // Журн.физ.хим. -1991. - Т.65. № 12. - С. 3350-3355.

'. Безбородов B.C.. Силенко Д.В. О восстановлении 3-арил-6-ацетил-2-циклогексенонов борогидридом натрия ,/ ЖОрХ. - 1992. - Т.28. Вып.7. - С. 1544. 1. Bezborodov V.S.. Lapanik V.I. Synthesis and mesomorphic properties of some derivatives of 2-methylcyciohex-2-ene-4-one-l -carboxylic and cis-2,6-dimethyI-cyclohex-2-ene-4-one-l-carboxvlic acids '/ Liquid Crystals. - 1992. - Vol.11, N 3. -p'.385-399.

>. Synthesis and mesomorphic properties of some 3-substimted-4-cyanophenyl esters, 4-cyano-3-substituted-4-biphenvl esters of 4-(trans-4-alkylcyclohexyl)benzoic, 4-alkyl-3-substituted biphenvl-4-carboxylic, trans-4-alkylcyclohe.xancarboxylic and 4-alkylbenzoic acids and electrooptic parameters liquid-crystalline compositions containing these compounds / V.S. Bezborodov, V.I. Lapanik. P.V. Adomenas, R. Sirutkaitis// Liquid Crystals. - 1992. - Vol. 11, N 3. - P.373-384. ). Wlasciwosci mezomorficzne 4-(5-alkilo-1.3.2-dioksaborilo-2)benzoesanow / R. Dabrowski, V.S. Bezborodov, V.I. Lapanik, J. Dziaduszek, K. Czuprynski. K.. Urban. J. Parka /7 Biuietvn WAT. - 1994. - Vol.43, N 3. - P.43-53.

1. Liquid crystal material for STN effect / R. Dabrowski, V. Bezborodov, V.I. Lapanik, J. Dziaduszek, J. Zmija, Z. Raszewski, J. Parka // Proceedings SPIE. Liquid and solid state crystals: Physics, technology and application. - 1994. - Vol.1845. - P.266-287. I. Bezborodov V.S., Dabrowski R., Dziaduszek J. 3,6-Disubstituted cvclohex-2-en-l-ones as intermediates for synthesis of liquid crystals with lateral substituted cyclohexane or benzene rings // Proceedings SPIE. - 1994. - Vol. 2372. - P. 242 - 251.

3. Mesomorphic properties of phenyl 4-(5-alkyl-l,3,2-dioxaborin-2-vnbenzoates. Influence of terminal and lateral substitution / V.S. Bezborodov, R. Dabrowski, V.I. Lapanik. J. Dziaduszek, K. Czuprynski // Liquid Crystals. - 1995. - Vol.18, N 2. -P.213-218.

4. Synthesis and physical properties of liquid crystals having a chlorine atom in the lateral position of a benzene ring / V. Bezborodov, R. Dabrowski, J. Dziaduszek. K. Czuprynski, Z. Raszewski И Liquid Crystals. - 1996.- Vol.20, N 1. - P. 1-5.

5. Bezborodov V.S., Petrov V.F., Lapanik V.I. Liquid crystalline oxygene containing heterocyclic derivatives // Liquid Crystals. - 1996. - Vol. 20, N 6. - P.785-796.

6. A convinient method of synthesis of mesomorphic 2,5-disubstituted cvclohex-l-ones by catalytic reduction of 3,6-disubstitutedcyclohex-2-en-l-ones / V. Bezborodov, G. Sasnovski, R. Dabrowski, J. Dziaduszek. J. Schirmer, P. Kohns // Liquid Crystals. -1996. - Vol.21, N2. - P.237-241.

7. Synthesis and properties of some laterally substituted liquid crystals / V. Bezborodov, R. Dabrowski, V.F. Petrov, V.I. Lapanik// Liquid Crystals. - 1996,- Vol.21, N 6. -P.801-812.

38. The synthesis and properties of some mesomorphic cyclohexene derivatives ' Bezborodov. R. Dabrovvski. J. Dziaduszek. V. Petrov // Liquid Crystals. - 1997 Vol.23. N 1. -P.69-75.

39. Bezborodov V., Petrov V.F. Lateral substiaition in nematic systems// Liquid Cryst; - 1997,-Vol.23. N 6. - P.771-785.

40. Bezborodov V.S.. Dabrovvski R. Present and future of the liquid crystal chemistry Viol.Cryst.Liq.Сrvst. Sci. and Techn. - 1997. - Vol.299, pat.l. - P. 1-17.

41. Bezborodov V., Lapanik V. On the mesomorphic properties of new aryl esters carbocvclic and heterocyclic acids H Mol. Cryst. Liq.Cryst. Sci. and Techn. - 199" Vol.302. Pat.3. - P.315-319.

42. Synthesis and mesomorphic properties of some 3,6-disubstitutedcyc!ohex-2-encne R. Dabrovvski. V.S. Bezborodov, G. Sasnovski, J. Dziaduszek U Mol.Cryst.Liq.Cry Sci. and Techn. - 1997. - Vol.303. Pat.4. - P.297-306.

43. New synthesis of the liquid crystalline bicyclohexvlbenzene derivatives / Sasnovski, V.S. Bezborodov, R. Dabrovvski, J. Dziaduszek// Mol.Cryst.Liq.Cryst. S and Techn. - 1997. - Vol.303, Pat.4. - P.313-319.

44. Birefringence and refractive indeces dispersion of different liquid crystalline structui /J. Schirmer, 'Г. Schmidt-lCaler, A.A. Muravski, S.Ye. Yakovenko, R. Dabrowski, Bezborodov, P. Adomenas // Mol.Cryst.Liq.Cryst. Sci. and Techn. - 1997. - Vol.3C Pat.7. - P. 17-22.

45. Synthesis and mesomorphic properties of liquid crystalline diketone derivatives of aryl-2-alkyi-l-cyciohexanones / G. Sasnovski, V. Bezborodov, R. Dabrovski, Dziaduszek // Proceedings of SP1E. Liquid Crystals. Chemistry and structure. - 1998 Vol.3319. -P.27-30.

46. Synthesis and mesomorphic properties of some cyclohex-2-en-l- one derivatives / ' Bezborodov, R. Dabrowski, J. Dziaduszek, G. Sasnovski, V.F. Petrov // Liqu Crystals. - 1998,- Vol.24, N 5. - P.647-655.

47. Synthesis and mesomorphic properties of compounds with lateral substituti cyclohexane and cyclohexene ring / W. Tykarski, V.S. Bezborodov, J. Dziaduszek, 1 Dabrowski // Proceedings of SP1E. Liquid Crystals. Chemistry and structure. - 1998. Vol. 3319. -P.31-34.

Тезисы докладов

1. Bezborodov V.S., Konovalov V.A., Ptashnikov Yu.L. Mesomorphic 4-alkyl-cyclohexenecarboxylic acids and their derivatives H Ninth International Conference с Liquid Crystals: Abstracts. - Bangalore, 1982. - P.27.

2. Bezborodov V.S. Mesomorphic properties of esters of p-((3-substituted aryOeth; lbenzoic acids // Ninth International Conference on Liquid Crystal: Abstracts. Bangalore, 1982.-P.28.

3. Безбородое B.C., Коновалов В.А., Пташников Ю.Л. п-Цанофениловые эфиры i (транс-4-алкилцнклогекс-2-еноилокси)-о-хлорбензойных кислот // ГЬш конференция социалистических стран по жидким кристаллам: Тез. Докл. Одесса, 1983. - Т.1, Ч.1.-С.36.

зезбородов B.C.. Петрович А.Э. Мезоморфные свойства транс-2-алкил-2-Х-5-У-i-карбокси- 1.3-диоксашв и их производных // 6 Liquid Crystals Conference of Socialist countries: Abstracts. - Halle, 1985. - P. A 23.

Bezborodov V S., Petrovich A.E. On the possible determination of some organic :ompounds configuration by the study of mesomorphic properties of the derivatives // 11th International Liquid Crystal Conference: Abstracts. - Berkeley. 1986,- P.NM-27. 3 влиянии положения двойной связи в ииклогексеновом фрагменте на жидкокристаллические свойства соединен™ и электрооптические и динамические :араметры композиций, содержащих ЖК соединения / B.C. Безбородое, В.А. Коновалов. Ю.Л. Пташников, А.А. Минько // 7th Liquid Crystal Conference of socialist Countries: Abstracts. - Pardubice. 1987. - P. E 26.

зезбородов B.C. О мезоморфных свойствах 4-замещенных 3-хлор(метил)-4-1лкил(циано)дифенилов и терфенилов // VI Всесоюзная конференция "'Жидкие фисталлы и их практическое использование": Тез.докл. - Чернигов, 1988. - Т.4, :.84.

3ezborodov V.S. On the mesomorphic properties of aryl esters of trans-4-alkyl-2-nethylcyclohexan-l-carboxylic acids // 12th International Liquid Crystal Conference: \bstracts. - Freiburg, 1988. -P.63.

3ezborodov V.S. Liquid Crystalline properties of aryl esters of trans-4-substituted-cis-:,6-dimethylcyclohexan-1 -r-carboxylic acids II 8th Liquid Crystal Conference of socialist Countries: Abstracts. - Krakow, 1989. - Vol.1, P.A45. Bezborodov V.S. On the effect of methyl radical quantuty and position on nesomorphic properties of substituted 4-cyanobiphenyl esters of some carboxylic acids У 8th Liquid Crystal Conference of Socialist Countries: Abstracts. - Krakow, 1989. -Vol.1, P.A50.

Bezborodov V.S. Liquid crystalline properties of l-(4-alkoxystyryl)-4-alkvlcyclohex-1-ene // 13th International Liquid Crystal Conference: Abstracts. - Vancouver, 1990. -3.468.

Безбородое B.C., Силенко Д.В., Трохимец Д.А. О продуктах взаимодействия 4-¡амещенных фенилвинилкетонов с ацетил ацетоном // 7 Всесоюзная конференция 'Химия дикарбонильных соединений": Тез.докл. - Рига, 1991. - с.51. Bezborodov V.S., Lapanik V.I., Trokhimets D.A. Electrooptic parameters of liquid-crystalline compositions containing some isotropic fiuoroorganic compounds / Summer European Liquid Crystal Conference: Abstracts. - Vilnius, 1991. - Vol.1. -P.171. Mesomorphic properties of some novel derivatives of l,3-dioxa-2-borane / R. Jabrowski, V.S. Bezborodov, V.I. Lapanik, J. Dziaduszek, K. Czuprynski, Z. ilaszewski II 14th International Liquid Crystal Conference: Abstracts. - Piza, 1992. -Vol.1, P.84.

Bezborodov V.S., Trokhimets D.A., Lapanik V.l. Mesomorphic properties of some 3-iifluoromethoxy-4,4-disubstituted biphenyls and terphenyls // 14th International Liquid Crystal Conference: Abstracts. - Piza, 1992,- Vol.1. - P.85.

Bezborodov V.S., Silenko D.V. On mesomorphic properties of some derivatives of 4-'4-substituted phenyl)-2-hydroxyacetophenone // 14th International Liquid Crystal Conference: Abstracts. - Piza, 1992. - Vol. 1, P.88.

17. Synthesis and mesomorphic properties of some 3.6-disubstituted cyclohex-2-enont R. Dabrowski. V. Bezborodov, G. Sasnovski, J. Dziaduszek// 16th International Liq Crystal Conference: Abstracts. - Kent, 1996. - P.219.

18. Physical and electro-optical properties of new nematic LC mixtures for hig multiplexed TN-Displays S.H. Kim, Y.J. Lee, M. Lim. D.J. Jeong, K.H. Uh. Bezborodov, V. Lapanik, H.G. Yang// 17th International Liquid Crystal Conferen Program and Abstract book. - Strasbourg, 1998. - P. 169.

19. Bezborodov V.S.. Silenko D. V. Synthesis and mesomorphic properties of 6-substituted phenyl)-3-methyl-l,2-benzisoxazoles // 14 International Liquid Cry; Conference: Abstracts. - Piza. 1992. - Vol.1, P.89.

20. Smectic С formation in liquid crystalline terphenyls and quaterphenyls / V Bezborodov, V.l. Lapanik. K.H. Uh, C.J Lee // 6th International Conference Ferroelectric Liquid Crystals: Conference Summaries. - Brest. 1997. - P.152-153.

21. Synthesis of lateral chloro substituted biphenyl carboxylic acids and phenols optically active esters / G. Sasnovski, V.S. Bezborodov, V.L Lapanik, R. Dabrows K.H. Uh // 6th International Conference on Ferroelectric Liquid Crystals: Conferer Summaries. - Brest. 1997. - P. 196-197.

22. Bezborodov V.S. Polyfunctional liquid crystals: design, synthesis and properties 17th International Liquid Crystal Conference: Program and Abstract book. Strasbourg, 1998. - P.36.

Авторские свидетельства и патенты

1.A.c. 993602 СССР. МКИ С 07 С 61/08. Способ получения транс-алкилшклогексанкарбоновых / B.C. Безбородое, О.Н. Бубель, В.А. Коновале Ю.Л. Пташников (СССР). - № 3220723/23-04; Заявл. 11.1*1.80; Зарегистрирова] 1.10.82. Не публ. Гриф. Т.

2. А.с. 1086719 СССР. МКИ С 07 С 69/75. Сложные эфиры замещенных гн рохинонов и 4-алкшпшклогекс-2-енкарбоновых кислот в качестве компонент жидкокристаллических материалов / B.C. Безбородов, В.А. Коновалов, Ю.. Пташников, Л.В. Полоудина, Р.П. Пашконене, П.В. Адоменас (СССР).- . 3458139/23-04; Заявл. 21.06.82; Зарегистрировано 15.12.83. Не публ. Гриф Т.

3.А.с. 1110128 СССР. МКИ С 07 С 61/22. Транс-4-Алкилш1клогекс-2-енкарб новые кислоты в качестве полупродуктов синтеза жидких кристаллов / В.< Безбородов, В.А. Коновалов, Ю.Л. Пташников (СССР).- № 3369816/23-04; Заяв 25.12.81; Зарегистрировано 22.04.84. Не публ. Гриф Т.

4. Пат. США 4 605 510, МКИ С 09К 3/34. Liquid crystal composition for electrooptic devices for presentation of information / V.S. Bezborodov, V.A. Konovalov, Yu.l Ptashnikov, V.M. Astafiev, A.A. Minko, A.l. Dudarchik, G.A. Zanegina, A..\ Poimanov (СССР); Nauchno-lssledovatelsky Institut Prikladnykh Fizicheskil Problem. - N 694 688; Заявл. 25.01.85; Опубл. 12.08.86; НКИ 252/299.66. - 4 с.

5. Пат. США 4 605 520, МКИ G 02F 1/13. Liquid crystal 4-(4-cyanodiphenyl)esters i trans-4-n-alkylcyclohex-2-encarboxylic acids / Bezborodov V.S., Konovalov V.A Ptashnikov Yu.L. (СССР); Nauchno-lssledovatelsky Institut Prikladnykh Fizicheskik Problem. - N 694 684; Заявл. 25.01.85; Опубл. 12.08.86; НКИ 558/414.67. - 4 с.

Пат. США 4 853 150. МКИ С 09 К 19/34. 2-(4,3.-Disubstituted phenvl)-5-alkyl-1.3.2-dioxaborinane derivatives and liquid crystal material / V.S. Bezborodov, O.A. Gnnkevich. MF. Grebenkin. V.l. Lapanik. A.A. Minko. V.V. Rzeusskij, A.A. Vluravskij, V.F. Petrov, A.V. Ivaschenko (СССР): Nauchno-lssledovatelsky Institut Prikladnykh Fizicheskikh Problem. - N 133 635; Заявл. 16.12.87; Опубл. 01.08.87; НКИ 252/299.61.-64 c.

A.c. 1301827 СССР. МКИ С 07 С 69/74. 4-н-Амилфениловый эфир (транс-4-эт11дциклогекс-2-еноилокси)бензойной кислоты а качестве компонента жидкокристаллического материала для электрооптпческих устройств / B.C. Безбородов.

B.А. Коновалов, Ю.Л. Пташников. В..VI, Астафьев, А.Э. Петрович (СССР).- № 3597092/23-04; Заявл. 25.05.83: Опубл. 10.04.1987. Бюл. .V« 13 // Открытия.Изобретения. - 1987. - .No 13. - С. 73.

A.c. 1361167 СССР. МКИ С 09 К 19/20. п-(п-Цианофениловые эфиры 4-ал-кнлциклогек-2-енкарбоновых кислот в качестве компонентов жидкокристаллических материалов / B.C. Безбородов, В.А. Коновалов, Ю.Л. Пташников (СССР).- Xs 3322789/23-04; Заявл. 20.07.81; Опубл. 15.08.1987, Бюл. № 47 // Открытия.Изобретения. - 1987. - № 47. - С.68.

A.c. 1409623 СССР. МКИ С 07 С 69/74. Бутоксифениловый эфир транс-4-пропил1шклогекс-2-енкарбоновой кислоты в качестве компонента жидкокристаллической композиции / B.C. Безбородов, В.А.- Коновалов, Ю.Л. Пташников, В.М. Астафьев (СССР).- № 3597093/23-04; Заявл. 25.05.83; Опубл. 10.09.1988, Бюл. № 26 // Открытия.Изобретешь. - 1988. - № 26. - С. 82.

.Пат. Великобритании 2 182 656, МКИ С 07С 69/90. Liquid crystal 4-n-pentylphenyl esters of trans-4-n-alkylcyclohex-2-enoyloxy)benzoic acids / Bezborodov V.S., Konovalov V.A., Ptashnikov Yu.L. (СССР); Nauchno-lssledovatelsky Institut Prikladnykh Fizicheskikh Problem. - N 8615777; Заявл. 14.12.84; Опубл. 10.02.88; НКИ C2C 200 220. - 6 с.

. МКИ С 09 К 19/42. Жидкокристаллический материал хтя элекгрооппиеских устройств мультиплексного режима / B.C. Безбородов, В.И. Лапаник, A.A. Минько, А.З. Абдулин (СССР). - № 4206872/04; Заявл. 17.03.87; Положительное решение 12.02.88. Не публ. Гриф Т.

. МКИ С 09 К 19/42. Жидкокристаллический материал для электрооптических устройств мультиплексного режима / B.C. Безбородов, В.И. Лапаник, A.A. Минько, B.B. Ржеусский (СССР). - № 4206873/04; Заявл. 17.03.87; Положительное решение 12.02.88. Не публ. Гриф Т.

. МКИ С 09 К 19/30. 3-(4-Замешенный стирил)-6- алкилциклогекс-2-еноны в качестве полупродуктов получения 1-(транс-4-аткилциклогексил)-2-арилэтанов /

B.C. Безбородов, В.М. Кондратенков (СССР). - № 4440638/04; Заявл. 30.06.88; Зарегистрировано 7.04.89. Не публ. Гриф Т.

. МКИ С 09 К 19/30. Способ получения 3-(4-замещенных фенш)-6-алкилциклогекс-2-енонов / B.C. Безбородов, В.М. Кондратенков (СССР). - № 4819550/04: Заявл. 15.10.89; Зарегистрировано 17.01.91. Не публ. Гриф Т. . A.c. 1766922 СССР. МКИ С 07 F 5/02. 2-(4-Карбокси-3-галогенфенил)-5-алкил-1,3.2-диоксаборинаны в качестве полупродуктов синтеза жидкокристаллических

производных гатогенфенил-5-агаш-1.3,2-диокса-боринанов / B.C. Безбород O.A. Гринкевич. VI.Ф. Гребенкин (СССР). - № 4162761/04: Заявл. 17.12.: Опубл. 05.10.1992, Бюл. > 37 // Открытия.Изобретения. - 1992. - .V» 37. - С.71.

16. A.c. 1793680 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Способ получения 1-(транс аткилциклогексил)-2-арилэтанов ■ B.C. Безбородое, В.М. Кондратенков (СССР „Ys 4440644/04: Заявл. 30.06 88: Зарегистрировано 8.10.92. Не публ. Гриф Т.

17. A.c. 1793681 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Способ получения 4-алкид арилциклогекс-1-енов / B.C. Безбородов, В.М. Кондратенков. P.VI. Черкаши (СССР). - № 4440641/04: Заявл. 30.06.88; Зарегистрировано 8.10.92. Не пус Гриф Т.

18. A.c. 1793684 СССР. МКИ С 07 С 43/184. Способ получения транс-4-( замещенных фенил)-1-аткилциклогексанов / B.C. Безбородов, В.А. Коновале • Ю.Л. Пташников. A.A. Минько, Л.А. Карамышева К.В. Ройтман, A.B. Иващен (СССР). - № 3907555/04: Заявл. 26.06.85; Зарегистрировано 8.10.92. Не пус Гриф Т.

19. A.c. 1793723 СССР. МКИ С 09 К 19/30. 3-(4-Замещенные фенил )-6-ата: щпслогекс-2-еноны в качестве полупродуктов синтеза жидкокристашшческ: транс-4—(4-замешенных фенил)-1-алкилциклогексанов / B.C. Безбородов, В. Коноватов, Ю.Л. Пташников. Л.А. Карамышева, К.В. Ройтман, A.B. Иващен (СССР). - № 3907452/04; Заявл. 26.06.85; Зарегистрировано 8.10.92. Не пус Гриф Т.

20. A.c. 1793724 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Жидкокистатлические 4-циан дифениловые эфиры транс-4-алкт1-цис-2-метштциклогексан-1-г-карбонов1 кислот в качестве компонентов жидкокристаллических смесей д электрооггпяееких устройств отображения информации / B.C. Безбородов, В., Коноватов, В.М. Астафьев, В.И. Лапаник (СССР).- № 4440639/31-04; Заяв 7.04.88; Зарегистрировано 8.10.92. Не публ. Гриф Т.

21. A.c. 1793725 СССР. МКИ С 09 К 19/42. Жидкокристаллический материаз д. элекгрооптических устройств мультиплексного режима / B.C. Безбородов, В.1 Лапаник, A.A. Минько, В.А. Коновалов, A.A. Муравский (СССР). - . 4206871/04; Заявл. 17.03.87; Зарегистрировано 12.10.92. Не публ. Гриф Т.

22. A.c. 1793726 СССР. МКИ С 09 К 19/52. 2-(4-Карбокси-3-фенил)-5-алкил-1,3, диоксаборинаны в качестве полупродуктов синтеза жидкокрнстатличесю производных фенил-5-аисил-1,3,2-диоксаборинанов / B.C. Безбородов, В.] Мартишонок, В.А. Коновалов, Ю.Л. Пташников (СССР). - № 3907553/04; Заяв 26.06.85; Зарегистрировано 8.10.92. Не публ. Гриф Т.

23. A.c. 1793727 СССР. МКИ С 09 К 19/52. 2-(4-Цианофенил)-5-алкил-1,3,: диоксаборинаны в качестве компонентов жидкокристаллических композиций B.C. Безбородов, В.В. Мартишонок, М.Ф. Гребенкин (СССР). - № 3907554/0 Заявл. 26.06.85; Зарегистрировано 8.10.92. Не публ. Гриф Т.

24. A.c. 1822190 СССР. МКИ С 09 К 19/42. Жидкокристатлический материат щ элекгрооптических устройств мультиплексного режима ! B.C. Безбородов, В./ Коноватов, В.И. Лапаник, A.A. Минько, М.И. Паничев, Н.В. Лисовая, А.,\

ойманов, Г.А. Занегина. Э.Г1. Калошкин (СССР). - .V» 4206870/04: Заявл. 7.03.87: Зарегистрировано 12.10.92. Не публ. Гриф Т

\.с. 1832671 СССР, МКИ С Ü9 К 19/30. Способ получения транс-4-пропил-1-(4-;нт1ПШ(к.логекс-3-ено)и)1Шклогексана/ B.C. Безбородов. О.Г. Кулинкович, C.B. виридов. Д.А. Василевский (СССР). - X« 4691350/04; Заявл. 29.05.89: ¡регистрировано 13.10.92. Не публ. Гриф Т.

\.с. 1832677 СССР. МКИ С 09 К 19/30. 4.4-бис-(6-Пентилциклогек-2-еноил-3)-¡гфенил в качестве полупродукта для получения 4.4-оис-(транс-4-пентил-;1клогексил)дифенила / B.C. Безбородов, В.М. Кондратенков (СССР). - X« 591343/04: Заявл. 29.05.89; Зарегистрировано 13.10.92. Не публ. Гриф Т. A.c. 1832687 СССР. МКИ С 07 F 5/02. 5-Алкил-2-арил-1.3.2-диоксаборинаны в зчечстве компонентов жидкокристаллических смесей, предназначенных для тсктрооптических устройств отображения информации ' B.C. Безбородов, В.И. апаник, C.B. Шеляженко, Ю.А. Фиалков, В.Ф. Петров (СССР). - № 4734438/04; аявл. 14.09.89; Зарегистрировано 13.10.92. Не публ. Гриф Т. A.c. 1839171 СССР. МКИ С 07 F '5/02. 2-[4-<4-Циано-3-гатоген-|еьшлоксикарбонил)-3-галогенфенил]-5-аткил-1,3.2-диоксаборинаны в качестве омпонентов жидкокристаглических композиций / B.C. Безбородов, O.A. ринкевич, М.Ф. Гребенкин (СССР). - Х° 4162762/04; Заявл. 17.12.86; Опубл. 6.22.1993, Бюл. .Ys47-48// Открытия.Изобретения. - 1993. - М> 47-48. - С.65. A.c. 1839422 СССР. МКИ С 09 К 19/30. 4-Алкил-3-метал-1-арилциклогекс-3-ны в качестве компонентов жидкокристаллических смесей для электро-птических устройств отображения информации / B.C. Безбородов, В.М. кондратенков, В.И. Лапаник, A.A. Муравскш!(СССР). - № 4440643/04; Заявл. 0.06.88; Зарегистрировано 30.12.93. Не публ. Гриф Т.

A.c. 1839423 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Способ получения сидкокристаллических 4-(транс-4-алкилциклогексил)-4-алкилдифенилов / B.C. ¡езбородов, В.М. Кондратенков, Л.А. Карамышева, Р.В. Дьякова, Б.А. 'отэрмель, В.Д. Жаравин (СССР). - Х° 4691345/04; Заявл. 29.05.89; ^регистрировано 30.12.93. Не публ. Гриф Т.

A.c. 1839424 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Способ получения ¡шдкокристахлических 4-(тршс-4-алттш1КЛогексил)-4-алкилдифенилов / B.C. >езбородов, В.М. Кондратенков, Л.А. Карамышева. Р.В. Дьякова, Б.А. 'отэрмель, В.Д. Жаравин (СССР). - 4691347/04; Заявл. 29.05.89; ^регистрировано 30.12.93. Не публ. Гриф Т.

A.c. 1839426 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Способ получения 1-алкил-4-(4-¡амещенных фенил)гшклогекс-1-енов / B.C. Безбородов. В.М. Кондратенков СССР). - № 4691352/04; Заявл. 29.05.89; Зарегистрировано 30.12.93. Не публ. "риф Т.

A.c. 1839428 СССР. МКИ С 09 К 19/30. 2-Алкил-5-(4-замещенные |>енил)циклогексан-1-олы в качестве полупродуктов для получети 1-алкил-4-(4-¡амещенных фенил)циклогекс-1-енов / B.C. Безбородов, В.М. Кондратенков ;СССР). - № 4691351/04; Заявл. 29.05.89; Зарегистрировано 30.12.93. Не публ. Гриф Т.

34. A.c. 1839430 СССР. МКИ С 09 К 19/30. Жидкокристаллические транс-3-ари; алкилниклогексаноны в качестве компонентов жидкокристаллических смесей электрооггтических устройств отображения информации / B.C. Безбородов. В Кондратенков. В.И. Лапаник. В.А. Коновалов (.СССР). - JV» 4440640/04: За* 30.06.88; Зарегистрировано 30.12.93. Не публ. Гриф Т.

35. A.c. 1839431 СССР. МКИ С 09 К 19/30. 3[4-(транс-4-алкилциклогека феннл]-6-алк1[лциклогекс-2-еноны в качестве полупродуктов получения жил кристаллических 4-(транс-4-аткилциклогексю)-4-алкитдифен1Пов / Е Безбородов, ВМ Кондратенков, Л.А. Карамышева, Р.В. Дьякова. Б Ротэрмель, В.Д. Жаравин (СССР). - № 4691346/04; Заявл. 29.05. Зарегистрировано 30.12.93. Не публ. Гриф Т.

36. A.c. 1839432 СССР. МКИ С 07 К 19/30. Способ получения 3-'4-замещеш-фенил)-6-алкилпиклогекс-2-енонов / B.C. Безбородов, В.М. Кондратенков, H Алексеев, В.А. Коновалов, Л.А. Карамышева, К.В. Ройтман, A.B. И в aura (СССР). - № 4206868/04; Заявл. 17.03.87; Зарегистрировано 30.12.93. Не пу Гриф Т.

37. Пат. Польша 166111, МКИ С 09 К 19/34. Mieszaniny cieklokrystalis: zawierajace estery lateralnie podstavvionych fenoli / R. Dabrowski, J. Dziaduszek, Stolarz (Польша), V. Bezborodov, V. Lapanik (Беларусь) - N 293266; Зая 23.01923; Опубл. 31.03.95.-4 с.

38. Пат. Польша 166112, МКИ С 09 К 19/34. Mieszanina cieklokrystaliszna о nisk napieciach progowych I R. Dabrowski (Польша), V. Bezborodov (Беларусь), Czyprynski (Польша), D, Trochimec, V. Lapanik (Беларусь), J. Dziadus; (Польша). -N 293267; Заявл. 23.01.92: Опубл. 31.03.95. -4c.

39. Пат. Польша 166264, МКИ С 09 К 19/34. Sposob otrzymywania zvviazk cieklokrystalisznych zawierajacych pierscien 1,3-dioksaboranu / R. Dabrow (Польша), V. Bezborodov (Беларусь), A. Grienkiewicz (Беларусь), К. Czyprynski Szulc (Польша), V. Lapanik (Беларусь), J. Dziaduszek (Польша). - N 293265; Зая 23.01.92; Опубл 28.04.95. - 4 с.

40. Международная заявка WO 96/06061, С 07 С 17/18. Laterally substitu chloroarenes and mixtures containing them / V. Bezborodov (Беларусь), R. Dabrow (Польша), D. Trochimetc (Беларусь), J. Dziaduszek (Польша), G. Sasnovski, Lapanik (Беларусь); Wojskowa Akademia Techniczna. - N PCT/PL 95/00017: Зая 18.08.95: Опубл. 29.02.96. - 12 с.

41. Международная заявка WO 96/06073, С 07 С 255/46. Liquid crystal materials / Bezborodov (Беларусь), R. Dabrowski (Польша), D. Trochimetc (Беларусь), Dziaduszek (Польша), G. Sasnovski, V. Lapanik (Беларусь); Wojskowa Akader Techniczna. - N PCT/PL 95/00016; Заявл. 18.08.95; Опубл. 29.02.96. - 18 с.

42. Пат. Польша 171460, МКИ С 09 К 19/04. Zwianzki cieklokrystaliczne beds esterami hydrochinonu lub halogenohydrochinonu 1 sposob ich otrzymywania / Dabrowski, J. Dziaduszek, Z. Stolarz (Польша), V. Bezborodov, V. Lapai (Беларусь) - N 300508; Заявл. 24.09.93; Опубл. 30.04.97. - 9 с.

РЭЗЮМЭ

Безбародау Улaззiмip Сцяпанав]'ч. "Сштэз новых карбапыклпчны.х \ етэрацыкл1чных злучэнняу 1 стварэнне эфектыуны.х вадкакрыитгичных ¿атэр'ялау на ¡х падставе"'.

Кдючавыя словы: вадкакрыштал1чныя злучэнш. цыкдагексэн. цыкдагексан. 5ензаштрыл. 1.3-дыаксан. 1,3,2-дыоксабарынан, 3.6-дызамешчаныя 2-цыкла-•ексононы, ¡X пераутварэнш.

Работа прысвечана сштезу новых карбацьиспчных 1 гетэрацык;пчных 1адкакрыштал1чных злучэнняу. хМэтай даследвання з'явиась развщце ¡снуючых 1 >аспрацоука новых метадау атрымання мезаморфных рэчывау, комплекснае иследаванне гх ф1з!ка-х1м1чных уласшвасцяу 1 вызначэнне асноуных :аканамернасцяу змянення гэтых уласшвасцяу у залежнасщ ад х1м1чнай структуры .(езагенау.

В ходзе праведзенага даследвання была прапанавана новая канцэпцыя антэзу 1адкакрыштал1чных паходных цыклагексану, 1-цыклагекс1т-2-фенылэтану, шклагесэну, дыфетлу, ¡ншых гохпцьпсичных злучэнняу, якае палягае у зыкарыстант у якасш ключавых ¡нгэрмедыятау 3,6-дызамешчаных 2-шклагексэнонау; ажыццёулены сштэз новых высокапалярных вадкакрыштал1чных [лучэнняу - паходных 1,3,2-дыоксабарынану, што маюць экстрэматьна высоюя ¡начэнш дадатнай дыэлектрычнан aнiзaтpaпii; вызначаны асноуныя заканамернасш ¡мянення мезаморфных, {ншых ф131ка-х1М1Ч!шх уласшвасцей атрыманных (лучэнняу, вaдкaкpыштaлiчныx кампаз1цый, што утрамл1ваюць гэтыя рэчывы, у ¡атежнасщ ад ¿х хмйшай будовы; абгрунтаваны наюруню I прапанаваны зыходныя «агенты дзеля мэтанаюраванага сштэзу новых мезаморфных злучэнняу; створаны 5ольш эфектыуныя вадкакрыштаичныя суме« з шырогам спектрам IX зыкарыстання у оптаэлектрошцы.

РЕЗЮМЕ

Безбородое Владимир Степанович. "Синтез новых карбошпстических и -етероциклических соединений и создание эффективных жидкокристаллических материалов на их основе".

Ключевые слова: жидкокристаллические соединения, циклогексен. хиклогексан, бензонитрил, 1,3-диоксан, 1,3,2-диоксаборинан, 3,6-дизамещенные 2-тиклогексеноны, их превращения.

Работа посвящена синтезу новых карбоциклических и гетероциклических ЖК :оединений. Целью исследования явилось развитие существующих и разработка товых методов получения мезоморфных веществ, комплексное исследование их физико-химических свойств и установление основных закономерностей изменения этих свойств в зависимости от химической структуры мезогенов.

В ходе проведенного исследования предложена новая концепция синтеза ЖК троизводных шшюгексана, 1-щжлогексил-2-фенилэтана, цшслогексена, дифенила, других полициклических соединений, заключающаяся в использовании в качестве

ключевых универсальных интермедиатов 3,6-дгаамещенных 2-циклогексеноно1 осуществлен синтез новых высокополярных жидкокристаллических соединений производных 1,3.2-диоксаооринана. обладающих экстремально высоким значение положительной диэлектрической анизотропии". установлены основны закономерности изменения мезоморфных, других физико-химических свойст полученных соединений. ЖК композиций, содержащих эти вещества, зависимости от их химического строения; обоснованы направления и предложен! исходные реагенты целенаправленного синтеза новых мезоморфных соединенш созданы более совершенные жидкокристаллические смеси с широким спектром к применения в опгоэлектронмке.

SUMMARY

Bezborodov Vladimir Stepanovich "Synthesis of new carbocyclic and heterocyclic compounds and creation of effective liquid crystalline materials on their base".

Key words: liquid crystalline compounds, cyclohexene, cyclohexane, benzonitrile 1,3-dioxane, 1,3,2-dioxaborinane, 3,6-disubstituted 2-cyclohexenones, thei modifications.

The investigation is dedicated to the synthesis of new carbocyclic and heterocyclii LC compounds. The goal of the investigation was the development of well known anc new methods of the preparation of mesomorphic compounds, complex investigation о their physical and chemical properties and establishment of main regularities of change; of these properties depending on chemical structure of the mesogenes.

In the course of the investigations the new methodology of the synthesis of LC derivatives of cyclohexane, l-cyclohexyl-2-phenylethane, cyclohexene, biphenyl, othei polycyclic compounds from key and universal intermediates - 3,6-disubstituted 2-cyclohexenones had been proposed; the synthesis of new high polar liquid crystalline compounds - derivatives of 1,3,2-dioxaborinane, having extremely high positive dielectric anisotropy had been realized; main regularities of changes of mesomorphic, other physical and chemical properties of prepared compounds and LC compositions containing these compounds depending on their chemical structure had been established; the ways and starting reagents of purposeful synthesis of new mesomorphic compounds had been proposed; perfect liquid crystalline mixtures with wide spectrum of their application in optoelectronics had been created!

Выражаю глубокую благодарность сотрудникам лаборатории оптики конденсированных сред НИИ прикладных физических проблем им.А.Н.Севченко за постоянную помощь и поддержку, оказываемые при выполнении данной работы, доцентам кафедры органической химии Бубелю О.Н., Тыворскому В.И. за ценные указания и плодотворное обсуждение диссертации.

В русле решения этой проблемы находится и вопрос о причинах и механизмах трансформации эритроцитов. Ему в литературе уделяется 5олыное внимание. В ряде теоретических работ механизмы поддержания шскоцитной формы эритроцитов, как и механизмы трансформации, 1бт>ясняются только физико-химическими свойствами (и их изменениями) :амой эритроцитарной мембраны [Evans, Skalak, 1982; Маркин,!980]. В то ке время имеются экспериментальные данные, что форма эритроцитов л ожег определяться и состоянием гемоглобина в них [Токарев и др., 1983]. Поэтому решение проблемы возможного участия гемоглобина в лруктурной организации эритроцитариых мембран и изменении их ;войств в зависимости от состояния гемоглобина в эритроцитах (редставляется важным и актуальным. Констатируя все вышеизложенное, ложно в целом полагать, что вопросы о механизмах взаимодействия "емоглобина с Н2О2, способах его защиты от окислительной деструкции, гсточииках и метаболизме перекиси водорода в эритроцитах, механизмах летгемоглобинообразования в них, а также выяснения роли и значения :остояиия гемоглобина в нарушении свойств мембран эритроцитов трсдставляется актуальной темой исследования как с точки зрения фундаментальной пауки, так и в практическом плане в светс возможности раскрытия механизмов гемолиза эритроцитов при гемолитических шемиях.

Связь работы с крупными научны,мн программами и темами

Работа выполнялась в рамках научпо-исслсдовательских проектов, которые финансировались Министерством здравоохранения России и Российской академией медицинских паук: гранты РФФИ 98-04-49132 'Изучение образования свободных радикалов в клетках и митохондриях методом активированной хемилюминесценции и спиновых ловушек"; 0457-49110 "Изучение свободно-радикальных механизмов в биологических системах: исследование механизма действия низкоинтенсивного лазерного излучения на нитрозильные комплексы гемоглобина и других биологически важных соединений" и 99-04-48255 "Роль свободно-радикальных процессов в патогенезе атеросклероза".

Цель н задачи исследования

Цель данном работы - установление механизмов метгемоглобино-образования в эритроцитах, происходящего в результате окислительной деструкции гемоглобина под действием различных факторов и условий, и выяснению роли и значения этого процесса в нарушении свойств... эритроцитариых мембран.

В работе ставились и решались следующие задачи:

1. Исследовать возможность цепного перскиспого окисления гемоглобина, индуцированного действием субфизиологических концентраций перекиси водорода и изучить механизм и условия, при которых этот процесс реализуется;

2. Изучить источники и метаболизм перекиси водорода п эритроцита и определить роль и значение различных факторов при индукции цснног перекиспого окисления гемоглобина (ЦПОГ);

3. Изучить механизмы метгсмоглобинообразования непосредственно эритроцитах, в том числе под действием некоторых соединений известных как потенциальные индукторы их гемолиза, и выяснит возможность эритроцитарного пути метаболических препращени; биологически важных соединений, осуществляемых метгемоглобипом;

4. Исследовать влияние состояния гемоглобина на механичсскуи прочность мембран эритроци тов и их структуру.

Объект п предмет исследования

Объектами исследования служили гемоглобин, антиокислитсльны ферменты, эритроциты человека и животных. Предметом исследовани являлся процесс окисления гемоглобина и свойства эритроцитов.

Методология н методы проведенного исследования

В работе использовались методы гсльфильтрацни; динамичсско калориметрии; спектрофотометрни; динамической фотомстрш флуориметрии; полярографии; сканирующего злектронног микроскопироваиия; турбидлметрии; микроэлектрофореза; ЭПР (Variar Jeol); электрической импедансометрии.

Научная пошгша н значимость полученных результатов

Научная новизна полученных результатов заключается в обосновано и разработке концепции о том, что превращение гемоглобина метгемоглобин может происходить по механизму цепного перекисног НгОг-индуцируемого процесса, а метгемоглобинообразование эритроцитах вызывает их повреждение или нарушение функциональны свойств. При обосновании данной концепции открыто явление протскани цепного перекиспого окисления гемоглобина с превращением его метгемоглобин, индуцируемое перекисью водорода в субфизиологически концентрациях. Результат индукции таков, что количество окислсппог гемоглобина более чем на порядок превышает количество перскиы вызывающей такую модификацию гемоглобина. Выяснен механизм этог явления. Показано, что данный процесс происходит только в аэробны условиях, причем индуктором и медиатором его является перекис водорода, возможно, образующаяся постоянно de novo. Показано, что эритроцитах и их гемолизатах, гемоглобин в аэробных условиях таюк способен подвергаться цепному процессу окисления до метгемоглобин; индуктором и медиатором которого, как и в случае с изолированны гемоглобином, является перекись водорода.

С помощью разработанного калориметрического метода впервы экспериментально определены тепловые эффекты каталазноп пероксидазного и свобод!юрадпкалi.noro (по типу реакции Фсптон: процессов разложения перекиси водорода. Определенные величин

теплового эффекта указанных процессов равны, соответственно, 20,24; 59,25 и 58,5 ккал в расчете на 1 моль разрушенной перекиси. Из этого также следует, что тепловой эффект разложения 1ЬО? зависит от пути ее метаболизма.

Полученные в работе данные по тепловому эффекту разрушения перекиси водорода эритроцитами, сопоставленные с результатами проведенного ингибиторного анализа, показывают, что главным метаболическим путем утилизации этого соединения в эритроцитах является каталазпый. С юмошыо метода калориметрии впервые установлено, что перокгидазиое окисление аскорбата, вопреки утвердившимся в литературе схемам [Уаталткч, 1957], реализуется но механизму, включающему две стадии: ферментативную и неферментативную. Вклад последней увеличивается с ростом рН среды, вследствие чего стсхиометрическое соотношение менаду разрушенной перекисью и окнеленпым аскорбатом также возрастает с увеличением рН. Показано, что мстгсмоглобин способен катализировать окисление перекисью водорода аскорбата и некоторых других веществ, как обычная гемовая пероксидаза с тем же тепловым эффектом; какого-либо влияния на этот процесс антнрадикальные препараты не оказывают.

При исследовании способности некоторых известных хелаторов блокировать радикальные реакции по типу Фситопа впервые установлено, что тетрациклины при связывании ими закисного железа в условиях, близких к физиологическим, эффективно катализируют его окисление до окисной формы с генерацией при этом активных форм кислорода. В присутствии аскорбата тетрациклины в комплексе с ионами железа создают непрерывно действующие ради кап-га шрирующие центры. На основе полученных данных в работе сформулирован новый взгляд т' механизм антибактериального и токсического действия антибиотиков тетрациклинового ряда. Установлено, что аналогичными свойствами обладает и салициловая кислота, что может иметь значение для понимания биологического действия этого соединения и аспирина в организме. Для о-фенантролнна установлено, что он может блокировать реакцию Фситона за счет связывания ионов закисного железа только в определенном стехиометрическом соотношении (3:1),

Обнаружено, что под действием видимого света тетрациклины вызывают мстгемоглобинообразовапис в эритроцитах, пнактивируя при этом эрятроинтарнуго каталазу. Установлено, чго метаболиты тетрациклипов, получаемые п результате их окислительных превращений, в том числе под действием излучения видимого диапазона, эффективно индуцируют метгемоглобипообразованнс в эритроцитах.

Показано, что действие гидроксиламина на эритроциты, вызывающее в них метгемоглобинообразовапие, может быть обусловлено процессом цепного лерекисного окисления гемоглобина, индуцированного этим

соединением. Показано, что ускоренное метгемоглобинообразование в эритроцитах, индуцированное нитрит-ионами сопряжено с процессом их псроксидазного окисления, катализируемого метгемоглобином.

Новым в работе является проведенный анализ по расчету в мембранах клеток механических напряжений и выяснение их влияния па свойства мембран. Исходя из данных о механических напряжениях в мембранах клеток выведено уравнение, описывающее изменение размеров клеток при их нахождении в гипотонических средах. Выполненные по нему расчеты показали, что осмоустойчивость эритроцитов только при определенных условиях можно рассматривать в качестве параметра механической прочности их мембран. По данным об изменении механической прочности эритроцитарных мембран, их везикуляризации и фрагментации при вариации условий окружающей среды, влияющей на состояние гемоглобина в эритроцитах, сформулировано представление о существовании примембранного белково-гемоглобинового слоя внутри эритроцитов, который можно рассматривать как важный структурно-функциональный компонент эригроцитарной мембраны.

Показана возможность эритроцитарного пути метаболических превращений половых гормонов, а также других физиологически значимых веществ эндогенной и экзогенной природы в псроксидазных реакциях, катализируемых метгемоглобином. Это позволяет рассматривать эритроциты как метаболический орган, "рассредоточенный" в организменном пространстве.

Практическая значимость полученных результатов

Настоящая работа относится преимущественно к области фундаментальных исследований и содержит ряд аспектов научно-практической значимости. Обнаруженное в работе явление индуцированного псрекисыо водорода цепного перекненого окисления гемоглобина, по-видимому, может быть ключей,ш звеном в ряде гемолитических процессов. Факт, что в эритроцитах при определенны* условиях можно запустить данный процесс цепного псрекиспогс окисления гемоглобина и сравнительно просто его регистрировать позволяет предложить этот подход для оценки устойчивости гемоглобин? к окислительным превращениям и использовать его для опредслсши степени предрасположенности к гемолитическим кризам. Подход может быть применен в диагностических целях для тестирования свойстг гемоглобина, например, гликолизированного, при сахарном диабете I других патологиях.

Результаты работы по окислительным превращениям гемоглобина у метгемоглобин и данные по инактивации других гсмсодержащих белков, I частности, каталазы тстраци клипам и при действии на них видимого свет; могут иметь важное значение для разработки мстодо! фототетрациклнповой терапии, возможно, и опухолей.

Научно-практическое значение имеют результаты работы о юзможности метаболических превращений биологически важных (ещсств по эритронитарному пути, что должно учитываться в |>армакокинетикс, например, при применении стероидной терапии.

Полученные в работе данные о способности тетрациклинов и ;алицилатов образовывать радихал-геиерирующие центры могут иметь фактическое значение для разработки приемов и способов минимизации токсических эффектов от их применения. Эти данные также могут иметь тучно-практическое значение при разработке новых форм антибиотиков "етрациклинового ряда и усиления их антибактериального действия.

Данные работы по блокированию каталазы нитрит-ионами, "идроксиламином и азидом натрия могут быть положены в основу метода соличсственного определения этих веществ, что имеет практическое шачепие.

В работе также предложены и обоснованы методы, имеющие ^посредственное практическое значение: метод приготовления фитроцмтов для оптического и электронного микроскопирования, обеспечивающий щадящую трансформацию их исходной формы; метод определения мнкроколичсств перекиси водорода в биообъектах; салориметрический метод определения каталитической эффективности <аталазы к различных пероксидаз непосредственно в биообъектах. Установленный в работе факт, что гидроксиламип, аскорбиновая кислота и тетрацнклнны генерируют диоксиды, которые при определенных условиях вызывают хсмилюмипесценцию, позволяет использовать эти соединения в хемилюминесцентных тест-методах определения СОД-зктивности.

Основные положения диссертации, пмноспмыс на защиту

1. Открыто явление цепного перскисного окисления гемоглобина, индуцированного микроколичествами перекиси водорода, и обоснован его механизм.

2. Обоснована возможность использования гемоглобина и регистрации процесса его цепного перскисного окисления для количественного определения псрскиси водорода в биообъектах. Предлагается использовать цепное перекисное окисление гемоглобина для тестирования его свойств в эритроцитах при патологиях различной природы, например, свойств гликолизированиого гемоглобина при сахарном диабете.

3. Разработан новый методический подход на основе калориметрии для определения убыли псрскиси водорода в биообъектах по различным путям се деструкции. По данным ингнбиторного анализа и полученным значениям тепловой эффективности различных реакции определен основной путь разрушения перекиси водорода непосредственно в эритроцитах.

4. Показано, что метаболические превращения нскоторы? биологически важных соединении (аскорбат, стероидные половые гормоны, тетрациклины, серотонин, нитриты) в пероксидазных реакциях катализируемых как пероксидазой хрена, так и метгемоглобнном i сопряженных с разрушением перекиси водорода, происходят по одним i тем же механизмам.

5. Определены источники перекиси водорода п эритроцитах появляющиеся, в частности, в результате СОД-катализируемо! дисмутации диоксидов, генерировать которые способны некоторые соединения, в том числе, и потенциальные ипдукггорь метгемоглобинообразопания. В целом развиты новые представления of источниках и пугях метаболизма перекиси водорода в эритроцитах.

6. Определены механизмы метгемоглобинообрпзоваиш непосредственно в эритроцитах, в том числе под действием нскоторы? соединений, известных как потенциальные индукторы их гемолиза, y выяснена возможность эритроцитарного пути метаболически? превращений биологически важных соединений, осуществляем ы> метгемоглобнном.

7. Показано влияние состояния гемоглобина на мсхапичсскук прочность мембран эритроцитов и их структуру.

Личный пклад соискателя

Выбор и обоснование научной концепции исследования, постанови экспериментов, анализ полученных результатов и их интсриретацш сделаны автором самостоятельно. Все основные научные результаты представленные d диссертации, получены лично автором.

Апробация результатов диссертации

Материалы диссертации докладывались па Всесоюзном совещанш "Биоантиоксиданты" (Черноголовка, 1983); Итоговой конференции HHV МЧ АМН СССР "Актуальные проблемы современной гистопатологии1 (Москва, 1983); 2-й Всесоюзной конференции по теоретическим т прикладным вопросам криобиологии (Харьков, 1984); Всесоюзно», совещании "Применение миллиметрового излучения низкот интенсивности в биологии и медицине" (Звенигород, 1986); Итоговой конференции 2-го МОЛГМИ им. Н.И.Пнрогова МЗ РСФСР (Москва 1989); Заседании МОИП (Москва, 30 марта 1990); Constituent Congres: International Society for Pathophysiology (Москва, 1991); 2-й BcepoccuîicKoi конференции "Влияние антропогенных факторов па структурньк преобразования органов, тканей, клеток человека и животных" (Саратов 1993); совместной конференции кафедры биофизики медико биологического факультета РГМУ и отдела биофизики НИИФХК (Москва, 1993); 2-м Российском национальном конгрессе "Человек t лекарство" (Москва, 1995); 9-ой Конференции "Магнитный резонанс i химии и биологии" (Москва-Звенигород, 199о); Международной научно

методической конференции "Медико-биологические проблемы экологической безопасности агропромышленного комплекса" (Сергиев Посад, 1996); Международной научной конференции "Медико-биологичсские проблемы экологической безопасности АПК" (Сергиев Посад, 1999); 2-ом съезде биофизиков России (Москва, 1999).

Опублпкопанность результатов

По материалам диссертации всего опубликовано 100 работ, из них 48 непосредственно связаны с главными ее результатами, в том числе 36 статей в научных журналах и 12 тезисов докладов. Общее количество опубликованных страниц - 281.

Структура н объем диссертации

Диссертация состоит из введения, общей характеристики работы, обзора литературы (3 главы), методов исследования (1 глава), результатов исследования и их обсуждения (3 главы), заключения, выводов, и списка использованной литературы (357 источников). Она изложена на 314 страницах машинописного текста и содержит 11 таблиц и 72 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты н методы исследования

Для получения гемоглобина использовался метод гельфильтрации. Калориметрические исследования (динамическая калориметрия) проводились на установке, основу которой составлял Dithermanal, Hungarian. Спектроскопические измерения проводились в ультрафиолетовом и видимом диапазонах (для спектрофотометрии мутных сред использовалась сфера Ульбрихта); для определения концентрации перекиси водорода использовали перманганатометрический метод. При моделировании процессов ЦПОГ и нитрит индуцированного мстгемоглобинообрпзования использовали как специально разработанные вычислительные алгоритмы по типу, описанному нами в литературе для решения задач молекулярной газовой динамики, так и стандартные, реализованные в программе ChcmSimulator, созданной на кафедре биофизики РГМУ для расчетов кинетики сложных процессов.

Изолированные эритроциты человека и животных получали по стандартному методу Доджа. Гемолизаты эритроцитов получали путем осмотического лизиса. Очищенный гемоглобин человека и животных получали в авторской модификации метода [Eyer et al., 1975], используя сефадекс G-150 вместо G-100 и разработанный прием отбора фракций, свободных от каталазной активности.

Основные результаты н их обсуждение I. Цепной псрскнспый механизм окисления гемоглобина

В работе предположено существование перекисного механизма окислительных превращений гемоглобина, индуцированного действием

микроколичеств перекиси водорода. Поэтому на первом этапе работы была поставлена цель обнаружить процесс перекиспого окисления гемоглобина, индуцированный действием низких концентраций перекиси водорода, изучить его закономерности и условия, при которых данный процесс может реалнзовываться в эритроцитах. Па рис. I представлен спектр поглощения изолированного гемоглобина крысы в растворе до и после внесения в эту среду микроколичеств перекиси водорода. Видно, что после инкубации гемоглобина с добавленной в среду перекисью водорода регистрируются изменения в спектре поглощения, которые обусловлены его превращением в метгемоглобип.

1 - Исходно

2 - Через 50 мин

после добавки Н2О2

х 10"'

« А к 0 Я га

Э-4 к

ю

к 2

о «

0

Н2О2 МНТЬ

X, им

Рис. 1. А-Спсктр спстоиоглощспия оксигемоглобина крысы до п после введения Н2О2. Б-накоплсннс метгемоглобина в сравнении с мнкроколпчсствами действующей на гемоглобин перекиси водорода.

Состав реакционной среды: КН2РО4 (Ю2 М), о-фенантролин (5° 10^ М), рН=7.4. Концентрация реагентов в среде в случаях (А) и (Б): гемоглобин - 1,2°10"5М; Н202 - 2.8»10"7М. 1) До внесения Н202, 2) Спустя 50 мин после внесения Н2О2. Регистрация метгемоглобина в случае (Б) проводилась через 50 мин после ввода 11202 в раствор гемоглобина; 1=3 см

Из данного рисунка можно видеть, что после 50-мипутной инкубации гемоглобина с момента добавления к нему перекиси водорода количество образовавшегося метгемоглобина более чем в 50 раз превышает количество внесенной перекиси водорода. Такое соотношение свидетельствует о цепном характере процесса. Если в растворе исходно присутствует каталаза, образования метгемоглобина не регистрируется. Интересно, что процесс метгемоглобинробразовання, вызванный

перекисью водорода, останавливается при введении каталазы на любой стадии процесса. Эти данные показывают, что перекись водорода является и инициатором, и медиатором регистрируемого процесса окислительного превращения гемоглобина в метгемоглобин. Причем, медиатором окисления гемоглобина является перекись водорода, которая, по всей видимости, образуется в ходе деструкции гемоглобина.

Далее было показано, что на метгемоглобипообразование не оказывает влияния присутствие в растворе гемоглобина Ь-гпстнднпа, этанола и ст-токоферола, известных как перехватчики радикалов. Было также установлено, что данный процесс не зависит от присутствия в реакционной срсде и таких соединений, как СОД, дибунол, азид натрия, ЭДТА и о-фенантролин (последний с целью блокирования реакции Фентоиа). В то же время оказывается (рис. 2), что процесс метгемоглобинообразования, индуцированный действием микроколичеств перекиси водорода, происходит только в присутствии кислорода (является кислородозависимым). В отсутствие же кислорода, т.е. когда в условиях вакуума в раствор гемоглобина вносится перекись водорода, процесс метгемоглобипообразоваиия не идет (уровень метгемоглобина в растворе остается постоянным сколь угодно долго), однако после подачи воздуха в реакционную среду процесс развивается и уровень метгемоглобина в ней приближается к уровню, наблюдаемому в кислородной среде.

без Н202 без Н2О2 + Н202 с кнелородом'в вакууме в вакуумс'с кислородом

Рис 2. Образование метгемоглобина из гемоглобина крысы под действием 11202 п присутствии и в отсутствие кислорода.

Состав реакционной среды: KHjPO., (1*10'2 М), о-фенантролнн (5*10"4 М), рН=7.4. 10 мл 1.2 * 10"5 М гемоглобина крысы помещалось в вакуумную кювету, В условиях вакуума 0.2 мл перекиси водорода вводилось в среду. Начальная концентрация 1Ь02 в среде составляла 9.8* 10'7 М. Спустя 7 минт после ввода H202 в кювету впускался воздух. Через 7 с после открытия впускного клапана в среду вводился 0.1 мл (10б М) каталазы для предотвращения дальнейшего окисления гемоглобина. Затем пробы фотометрнровались. Образцы, не подвергавшиеся вакуумизации, также инкубировались в вакуумной кювете.

Приведенные выше данные свидетельствуют, что регистрируемый нами процесс метгемоглобипообразовашш, индуцированный микроколичествами перекиси водорода, имеет особенности, принципиально отличающие его от известных. В основе его лежит механизм, который терминологически можно определить как цепное перскисиое окисление гемоглобина (ЦПОГ), в котором ведущую роль -инициаторную и медиаторную - выполняет перекись водорода.

Для процесса ЦПОГ следует отметить еще одну характерную черту, касающуюся кинетических закономерностей его развития. Экспериментально установлено, что кинетика изменения процентного содержания метгемоглобина в реакционной среде при уменьшении в ней концентрации обоих реагентов (гемоглобина и перекиси водорода) в 2 раза практически не отличается от исходного. В то же время скорость метгемоглобинообразования в процессе ЦПОГ изменяется пропорционально концентрации в реакционной среде перекиси водорода при постоянной концентрации гемоглобина.

Представляется важным то, что процесс ЦПОГ можно запустить и в гемолизате эритроцитов, и даже непосредственно в них самих. На рис. 3 приведены данные, обосновывающие такую возможность. Видно, что после ввода в гемолизаты эритроцитов или в суспензию эритроцитов микроколичеств перекиси водорода в этих объектах наблюдается образование метгемоглобина, регистрируемого по снижению оптической плотности при 576 нм. Причем образование метгемоглобина в указанных объектах, регистрируемое таким образом, происходит только в том случае, если они были предварительно, до ввода в них перекиси водорода, проинкубированы с азидом натрия в сравнительно большой его концентрации (15мМ). Ниже будет показано, что главный метаболический путь превращений перекиси водорода в эритроцитах - это каталазный. Гарантированная блокировка этого пути деструкции перекиси водорода в эритроцитах и гемолизатах осуществляется с помощью азида натрия с применением соответствующей технологии. Отмстим, что в указанных объектах метгемоглобинообразование регистрируется именно в тех случаях, когда в них полностью заблокирован главный метаболический путь для перекиси водорода. Из указанных рисунков можно видеть, что эффект метгемоглобинообразования или количество образовавшегося метгемоглобина в эритроцитах или гемолизатах после 40-минутной инкубации с перекисью водорода во много раз превышает его исходное содержание в среде.

Такое соотношение между количеством окисленного гемоглобина или количеством образовавшегося метгемоглобина в эритроцитах и гемолизатах и, соответственно, содержанием в них перекиси водорода свидетельствует о цепном характере процесса

метгемоглобипообразования, индуцированного микроколичествами перекиси водорода, в указанных объектах. На данный процесс метге.моглобипообразопанпя в эритроцитах и их гемолизатах также не

I [Н202], мкМ

Рис. 3. Образование мстгемогд обила из гемоглобина в эритроцитах под действием различны' 'мпцептраций Н2О2.

Состав реакционной среды: м12Р04 (1*10"2 М), о-фенантролин (5*Ю-4 М) р! 1~7.4. Начальная концентрация гемоглобина п суспензии эритроцитов крысы - 7.0* 10"6 М. Для ингибирования каталазы часть образцов перед вводом Н2О2 в течение 10 мин инкубировалась с ИаИз (15 мМ). После 40 мин инкубации с Н2О2 при 20 °С пробы фотометрировались (Х=576 им); 1=3 см

оказывали влияния ЭДТА, о-фенантролин, а также различные перехватчики радикалов. Другими словами это свидетельствует, что и непосредственно в самих эритроцитах под действием микроколичссто перекиси водорода при определенных условиях может запускаться пр., чссс ЦПОГ. Дяцкь"" ме^ч'-изм представляется в виде сетки химических реакции, существование и возможное участие каждой из которых в процессе ЦПОГ логически обосновывается в работе с привлечением имеющихся литературных данных на этот счет. Методом математического моделирования с применением специальных вычислительных средств, используя полученную сетку реакций в качестве механизма процесса ЦПОГ, удается на количественном уровне теоретически воспроизвести главные кинетические и стехиометрические закономерности реального цепного перскисного окисления гемоглобина.

По первому разделу работы, можно сделать следующие обобщения:

Перекись водорода окисляет гемоглобин в метгемоглобин в стехиометрии, свидетельствующей о цепном характере этого процесса. Процесс полностью блокируется каталазон на любой стадии его развития. Окислительное превращение гемоглобина в метгемоглобин

является кислородозависнмым процессом. Антирадикальные препараты не оказывают влияния на данный процесс. Индуцированный микроколичествами перекиси водорода цепной процесс метгемоглобинообразования можно запустить в эритроцитах и их гемолизатах при полном блокировании каталазы азидом натрия.

Эритроциты и их гемолизаты с заблокированной каталазой благодаря развитию в них ЦПОГ, индуцированного микроколичествами перекиси водорода, могут быть биологическими детекторами па перекись водорода и использоваться в высокочувствительном методе ее количественного определения (10"7М).

II. Источники п метаболизм перскнсп водорода в эритроцитах

Описанное выше явление ЦПОГ и возможность при определенных условиях его проявления в живых эритроцитах делает принципиальным и крайне важным вопрос об источниках и возможных путях утилизации перекиси водорода. В связи с этим в задачу исследования входило изучение источников перекиси водорода и путей ее утилизации. Анализ существующих методов определения перекиси водорода показывает, что их применение к сложным системам затруднено или даже невозможно. Поэтому необходимо было разработать калориметрический метод регистрации убыли перекиси водорода в различных процессах, пригодный для сложных систем. В частности, на его основе представлялось возможным изучить особенности метаболической утилизации перекиси водорода по катапазному, псроксидазному и фентоновскому путям ее деструкции.

Представляпось также важным экспериментально определить тепловые эффекты (энтальпии) разрушения перекиси водорода по каталазному, пероксидазпому и фентоновскому путям метаболической деструкции. Знание этих величин могло бы явиться предпосылкой для установления основного пути метаболической деструкции Н2О2 в эритроцитах. Действительно, изучая тепловые эффекты разрушения этими клетками перекиси водорода и сопоставляя полученные результаты с соответствующими параметрами, установленными для различных других путей деструкции этого соединения, определенный вывод можно сделать. Второй предпосылкой для установления основного пути метаболической деструкции Н2О2 в эритроцитах мог бы явиться ингибиторный калориметрический анализ, проводимый с целью выяснения условий и возможности блокирования различных путей деструкции перекиси водорода.

1. Тепловые эффекты при разложении перекиси водорода в различных путях ее деструкции

При калориметрической регистрации разложения перекиси водорода каталазой важны два параметра: скорость теплопродукции и теплосумма. Смысл их понятен из рисунка 4. Теплосумма, определяемая после выхода

кинетической кривой теплопродукции на плато, линейно зависит от количества всей разрушенной перекиси водорода, отсутствие которой на плато проверялось псрманганатометрическим методом (рис. 4).

Рис. 4. Кинетическая кривая теплопродукции при разложении перекиси водорода каталазой.

Реакционная среда содержала: 0.158М ЫаС1, 0.01 М трис-НС1 буфер, рН 7.4; 3.8*10 М клтапазы. Перекись водорода вводилась в момент, указанный стрелкой, г.осле чего ее концентрация в среде составляла 13 мМ. Скорость теплопродукции (V, определялась как ДС)/Д1 на линейном участке кривой. Второй характеристический параметр - теплосумма (<3) -определялся, как показано на рисунке.

Теплосумма в расчете на 1 моль разрушенной перекиси водорода составляла 20.2 (0.5 ккал). Это и есть тепловой эффект разложения перекиси водорода по катапазному пути. Другой параметр - скорость теплопродукции, отражающая скорость разрушения перекиси водорода, растет линейно с увеличением концентрации каталазы. При отсутствии каталазы, а также в случаях, когда она была предварительно инактивировапась 10-минутно;! инкубацией при 100°С, теплопродукция при внесении перекиси водорода в реакционную среду не регистрировалась и Н2О2 в ней не расходовалась. Обсуждаемые параметры имеют значение для идентификации данного пути метаболической деструкции перекиси водорода в сложных системах.

При калориметрической регистрации разложения перекиси водорода по пероксидазному пути, катализируемому пероксидазой хрена, теплосумма, определяемая как и ранее, оказывалась всегда одной и той же, вне зависимости от того, какой еще субстрат, взятый в избытке в дополнение к перекиси водорода, использовался в реакции. Теплосумма не зависит от вида субстрата и линейно растет с увеличением содержания в реакционной среде перекиси водорода. В расчете на 1 моль разрушенной

f

Время, с

О

160

перекиси водорода, независимо от вида субстрата, теплосумма составляла 69.2 (0.7 ккал), т.е. имела значение существенно выше, чем в случае разложения перекиси каталазой.

Метгемоглобин в присутствии ряда биологически активных веществ, из которых некоторые являются и физиологически значимыми (эстрогены, серотонин, аскорбат и др.), также вызывал разрушение перекиси водорода по пероксидазному пути, причем практически с тем же тепловым эффектом на 1 моль разрушенной Н2О2, что и в случае с пероксидазой хрена (1 ккал).

Разложение перекиси водорода по фентоновскому пути (реакция Фентона), как это видно из рис. 5, сопровождается теплопродукцией, кинетическая кривая которой выходит на плато со значением теплосуммы, определяемой тем веществом, которое взято в недостатке: это либо перекись водорода, либо закисное железо.

10

к

-л

£

5-

р 2+ Н202 ±1/

8 ре2-+Н202

»У л

Н О

14-

Т—I—I—I-1—!—I—5—I-1—1-1

100 .200 300 Время, с

0

Рис. 5. Кинетическая кривая теплопродукции при взаимодействии Ре2+ с перекисью водорода.

Начальные концентрации добавляемых реагентов: [Ре2+] = 10 шМ, [Н202] = 1.8 шМ, рН = 1.5. Моменты ввода реагентов в реакционную среду отмечены на рисунке стрелками с соответствующими обозначениями. Объем измерительной ячейки - 40 мл

При недостатке Н2Ог по отношению к закисному железу тепловой эффект разрушения перекиси водорода в реакции Фентона, определяемый по теплосумме при выходе кинетической кривой теплопродукции на плато, т.е. в момент времени, когда введенная в среду Н202 вся прореагировала, имеет значение 58.5 (0.8 ккал на 1 моль разрушенной перекиси водорода). Заметим, что стехиометрическое соотношение между закисиым железом и введенным в реакционную среду количеством перекиси водорода, при котором теплопродукция выходит на плато, составляет 2:1. В литературе считается, что именно в таком стехиометрическом соотношении осуществляется взаимодействие

закисного железа с перекисью водорода. Разложение перекиси водорода эритроцитами или их гемолизатами регистрируется калориметрически. Кинетическая кривая теплопродукции после разрушения перекиси выходит на плато со значением теплосуммы 20.2 (0.8 ккал в расчете на 1 моль разрушенной перекиси водорода).

Представим данные ингибиторного анализа. Многие азотсодержащие вещества, непрь^ср, нитриты, азиды, их производные и др. довольно часто провоцируют гемолитические анемии К ..к уже отмечалось, природа анемий может быть связана с протеканием процессов ЦПОГ в эритроцитах, для чего требуется выполнение по крайней мере одного из необходимых условий, а именно, блокирование эритроцитарной каталазы и индукция повышенной генерации перекиси водорода. Вещества, способные принимать участие в создании таких условий, могут быть и наиболее вероятными индукторами анемий. Это соображение во многом предопределило выбор изученных в работе веществ для проведения ингибиторного анализа. Вначале калориметрическим методом изучалось действие на деструкцию перекиси водорода салицилатов, азида натрия, гидроксиламина, нитрита натрия, тетрациклиновых антибиотиков и ряда других веществ. Способность этих веществ самим разрушать перекись водорода экспериментально не обнаруживается. Было показано, что азид натрия, нитрит натрия и гидроксиламин вызывают снижение скорости разрушения перекиси водорода по каталазному пути, не влияя на тепловой эффект данной реакции. Из этого следует, что деструкцию перекиси водорода по каталазному пути можно эффективно блокировать указанными соединениями. Располагая эти соединения в ряд по их способности блокировать каталазный путь деструкции перекиси водорода, можно видеть, что при рН 7.4 и 8.5 самой большой эффективностью обладает гидроксиламин, далее азид и нитрит натрия, а при рН 6.5, соответственно, азид, гидроксиламин, нитрит.

Помимо указанных блокаторов каталазного пути деструкции Н2О2, способностью при определенных условиях блокировать этот путь обладают тетрациклин и другие антибиотики этого ряда. Что это за условия? При облучении светом реакционной среды, содержащей каталазу и тетрациклин, и последующем вводе в нее перекиси водорода разрушения этого соединения не происходит.

Можно отметить, что салициловая кислота (салицилат натрия), обладающая свойством провоцировать гемолитические кризы, совершенно не влияет на данный путь деструкции Н202, причем даже р. бот- 'лих концентрациях (1.5*10"'М).

При изучении действия исследованных соединений на пероксидазный путь деструкции перекиси водорода вначале следовало калориметрическим методом выяснить, не разрушают ли перекись водорода изучаемые вещества: салицилаты, азид иатрия, гидроксиламин,

нитрит натрия, тетрациклиновые антибиотиков и ряд других веществ. В результате проведенных специальных калориметрических исследований установлено, что эти вещества такой способностью не обладают. А то, что они не препятствуют деструкции перекиси водорода по пероксидазному пути, катализируемому пероксидазой хрена или метгемоглобином, позволяет утверждать, что они не обладают способностью блокировать этот путь утилизации Н2О2. Гидроксиламин, являясь наиболее эффективным блокатором каталазного пути деструкции перекиси водорода, в среде с пероксидазой хрена и перекисью водорода не вызывает ее разрушения и в то же время не препятствует разрушению перекиси водорода в ответ на ввод в эту среду такого пероксидазного субстрата, как фенол. Кинетическая кривая теплопродукции, т.е. разрушения перекиси водорода, такая же, как и в контроле. Вместе с тем, для тетрациклина и его производных имеется одна важная особенность, на которую следует указать. Установлено, что эти соединения обладают свойством индуцировать разрушение перекиси водорода по пероксидазному пути как субстраты пероксидазных реакций, катализируемых и пероксидазой хрена, и метгемоглобином. Причем, образующиеся при этом тетрациклиновые метаболиты также не обладают свойством блокировать как каталазный, так и пероксидазный пути деструкции перекиси водорода.

Далее калориметрическим методом изучались особенности деструкции Н2О2 в реакции Фентона и условия ее блокирования с помощью исследуемого ряда веществ, включая и известные хелаторы. 0-фенантролин способен полностью блокировать этот путь деструкции перекиси водорода, однако только в том случае, если это соединение по отношению к закисному железу находится в стехиометрии.- ком соотношении 3:1 и более. При меньших значениях стехиометрического соотношения деструкция перекиси водорода в этой реакции происходит в большей степени, чем при отсутствии этого соединения. Это означает, что закисное железо, связанное с о-фенантролином в виде комплекса один ион закисного железа : три молекулы фенантролина, становится недоступным для взаимодействия с Н2О2. По всей видимости, пожалуй, только о-фенантролин из числа наиболее известных хелаторов катионов годится на роль блокатора разрушения перекиси водорода по схеме реакции Фентона. Другие вещества и, в частности, такие, которые являются хелаторами, ЭДТА, тетрациклин и родственные ему соединения либо не блокируют данный путь деструкции перекиси водорода, либо при определенных условиях сами могут вызывать генерацию активных форм кислорода, в том числе и перекиси водорода, о чем будет сказано ниже.

2. Главный метаболический путь деструкции перекиси водорода в эритроцитах

При внесении перекиси водорода в эритроциты или их гемолизаты количество теплоты, выделяемой при выходе кинетической кривой теплопродукции на плато, как отмечалось выше, составляет 20.2 (0.8 ккал в расчете па 1 моль разрушенной перекиси водорода). Это в точности соответствует значению теплосуммы, получаемой в модельных экспериментах при разложении этой же перекиси по каталазному пут/ (рис. 6). Присутствие в суспензии эритроцитов или их гемолизатах о-фенаятролина, причем, взятого в больших концентрациях, никак не сказывается на регистрируемой при этом кинетической кривой

теплопродукции и итоговой теплосумме. Азид натрия, а также и другие

□

ч

СЗ !4 К

ь и

СП

О СО

о ч

с «

н

80 60

40 20 0

69,2 58,5

' ч л *

— 20,2 20,2-

4

Рис. 6. Тепловые эффекты метаболической деструкции перекиси водорода по различным путям: 1 — каталазном; 2— перокендазном; 3 — фснтоновском; 4 — разрушение перекиси водорода эритроцитами н их гемолизатами

соединения, которые способны блокировать каталазный путь деструкции перекиси водорода, но не влияют на другие пути, в случае, если они присутствуют в суспензии эритроцитов или гемолизате, полностью

блокируют теплопродукцию, вызываемую внесением Н2О2, т.е. утрачивают способность разрушать перекись водорода.

Результаты по тепловой эффективности различных путей деструкции перекиси водорода и данные ингибиторного анализа по их блокированию, доказывают, что основной метаболический путь деструкции перекиси водорода в эритроцитах - каталазный. Очевидно, что при его блокировании в эритроцитах может развиваться процесс цепного перекисного окисления гемоглобина. 3. Источники образования перекиси водорода

В этом разделе работы ставилась задача выяснить, при каких условиях возможна генерация перекиси водорода в эритроцитах. Перекись водорода в СОД-содержащих системах, в частности, эритроцитах, может генерироваться биологически активными веществами, в том числе и физиологически значимыми, за счет образования ими радикалов диоксида с последующей дисмутацией, спонтанной или катализируемой ферментом СОД. Хемилюминесцентные исследования свидетельствуют о такой возможности. Инкубация в водной фазе таких соединений как адреналин, гидроксиламин, аскорбат, тетрациклин и некоторых родственных ему соединений, сопровождается появлением люцигенин-активируемой хемилюминесценции. Способность вызывать такую хемшноминесценцшо наиболее выражена у адреналина, затем у аскорбата, гидроксиламина, и в меньшей степени у тетрациклина. Эта хемилюминесценция обусловлена радикалами диоксида или супероксид-анион радикалами, так как ингибируется ферментом СОД. Можно отметить, что некоторые из исследованных соединений, такие, например, как серотонин, тетрациклин, салициловая кислота тушат хемшпоминесценцию, возбуждаемую радикалами диоксида, которые генерировались в процессе спонтанного окисления адреналина. Дисмутация радикалов диоксида, осуществляемая ферментативно или даже спонтанно, приводит к образованию перекиси водорода. О ее появлении свидетельствуют различные данные и, в частности, полученные методом ЭПР с применением 2,2,4-триметил-2Н-имидазол-М-оксида, соединения, относящегося к разряду новых спиновых ловушек, производных 2Н-имидазол-Ы-оксида, предложенных

Дикаповым С.Н. Гидроксиламин, известный как высокоспецифичный типичный и эффективный мутаген, генерирует в водной фазе радикалы диоксида, спонтанная дисмутация которых приводит к образованию перекиси водорода, что экспериментально регистрируется указанным методом. Аналогичные экспериментальные подтверждения образования перекиси водорода получены для всех веществ, вызывающих лгацигенин-активируемую хемилюминесцеицию.

Параметры сверхтонкого расщепления спектров ЭПР спиновых аддуктов, образующихся при аутоокислении гидроксиламина в водном растворе в присутствии спиновой ловушки ТМИО (2,2,4-триметил-2Н-

имидазол-М-оксида) имеют следующие значения: а.ц (Э)= 14,3±0,2; ап (Э)= 1б,5±0,4. Эти параметры по данным литературы соответствуют сигналам ЭПР спиновых аддуктов, получаемых при захвате ТМИО гидроксильных радикалов. Методом ЭПР регистрируется образование перекиси водорода также и в ряде других случаев. Так, ЭДТА хелатирует катионы окисного железа в соотношении 1:1 и в присутствии аскорбата генерирует кислородные радикалы и перекись водорода. С закисным железом ЭДТА и без аскорбата генерирует перекись водорода. Тетрациклины, эффективно связывая ионы закисного железа, катализируют их окисление молекулярным кислородом и генерируют перекись водорода. В присутствии аскорбата они вызывают генерацию перекиси водорода и с окисным железом. Аналогичными хелатирующе- ' окисляющими свойствами в отношении ионов железа обладает и салициловая кислота. Перекись водорода образуется при облучении тетрациклина видимым светом, что регистрируется с помощью бензидин-пероксидазного теста. По данным литературы многие из исследованных в работе веществ способны проникать в эритроциты и те из них, для которых установлена способность генерировать перекись водорода, могут служить ее дополнительными источниками с соответствующими последствиями для этих клеток.

Итоги по данному разделу.

Разработан калориметрический метод регистрации разрушения перекиси водорода по трем различным путям ее деструкции: каталазном, пероксидазном и в реакции Фентона. Экспериментально определены значения тепловой эффективности разрушения перекиси водорода в различных путях ее деструкции.

Проведен ингибиторный калориметрический анализ по изучению возможностей и условий блокирования различных путей деструкции перекиси водорода. Из числа протестированных веществ выявлено, что способностью эффективно блокировать каталазный путь деструкции Н2О2 обладают гидроксиламин, нитрит натрия и азид натрия. Обнаружено фототоксическое действие антибиотиков тетрациклинового ряда на каталазу. Определены оптимальные условия для этого. Установлено, что с помощью исследованных в работе биологически значимых веществ блокировка пероксидазного пути деструкции перекиси водорода не достигается. Фентоновский путь деструкции перекиси водорода может быть заблокирован только с помощью о-фенантролина. Определены условия, при которых это возможно.

На основании данных ингибиторного анализа по блокированию различных путей деструкции перекиси водорода, примененного к эритроцитам или их гемолизатам, и значению тепловой эффективности разрушения ими данного соединения, можно утверждать, что основной

метаболический путь деструкции перекиси водорода для указанных биообъектов - каталазный.

Потенциальными источниками перекиси водорода в эритроцитах могут быть вещества, способные проникать в эти клетки и спонтанно генерирующие радикалы диоксида. Такая способность у ряда веществ была установлена с помощью люцигенин-активируемой хемилюминесценции. То, что в присутствии фермента СОД (в эритроцитах данный фермент хорошо представлен) люцигенин-активируемая хемилюминесценция эффективно тушится, доказывает ее радикал-диоксидную природу и свидетельствует о превращении радикалов диоксида в перекись водорода по механизму ферментативного катализа. Методом ЭПР показано, что эти радикалы превращаются в перекись водорода и спонтанно.

III. Механизмы перекись-зависимых процессов метгемоглобинообразования

В данном разделе будет рассматриваться образование метгемоглобина из гемоглобина, вызываемое, в частности, нитрит-ионами, гидроксиламином и фотодинамическим действием тетрациклинов. В литературе ясности в отношении того, каким образом в указанных случаях гемоглобин превращается в метгемоглобин, т.е. по каким механизмам это происходит, не было. Выше отмечалось, что при реализации процесса ЦПОГ важное значение имеет перекись / каталазный фактор, т.е. условия синтеза и разрушения перекиси водорода, связанного с возможностью блокирования каталазы. Можно допустить, что и в указанных случаях данный фактор задействован в механизмах метгемоглобинообразования и с ними как-то связан и сам процесс ЦПОГ. Была поставлена задача, ориентируясь на отмеченное, изучить механизмы метгемоглобинообразования в эритроцитах, вызванного нитрит-ионами, гидроксиламином и фотодинамическим действием тетрациклинов. 1. Механизм метгемоглобинообразования в эритроцитах при действии нитрит-ноиов.

Метгемоглобинообразопание в растворах гемоглобина (гемолизатах эритроцитов), вызванное нитрит-ионами имеет свои характерные особенности. Показано, что действие нитрит ионов на гемоглобин, сопряженное с его превращением в метгемоглобин, происходит специфическим образом. На специфичность такого превращения гемоглобина в метгемоглобин под действием нитрит ионов указывает сам характер процесса-его двухфазность, т.е. наличие латентного периода (лаг фазы) процесса и его автокаталитической стадии. В других известных процессах метгемоглобинообразования, включая и рассмотренный выше процесс ЦПОГ, этого не наблюдается. На автокаталитической стадии окисляется более чем 90% общего гемоглобина. Для объяснения особенностей нитрит-индуцированного метгемоглобинообразования

имеют значение следующие важные факты. Нами показано, что нитрит-ионы, подобно серотонину, эстрадиолу и ряду других биологически важных веществ, могут легко окисляться в пероксидазных реакциях, катализируемых метгемоглобином. Аскорбат, присутствующий в таких реакциях, препятствует окислению нитрит-ионов и других субстратов, восстанавливая промежуточные продукты их окисления до исходных веществ. Препятствуют метгемоглобин-катализируемому пероксидазному окислению нитрит-ионов - по всей видимости, по конкурентному механизму - также серогонин, эстрадиол и другие субстраты. Обладая свойством ингибировать пероксидазное окисление нитрит-ионов, аскорбат в то же время эффективно защищает гемоглобин от действия нитрит-ионов, отодвигая индуцируемую ими автокаталитическую стадию его превращения в метгемоглобин, т. е. удлиняя лаг-период. Конкурентные субстраты, которые тормозят пероксидазное окисление нитрит-ионов, защищают гемоглобин и от нитрит-индуцированной окислительной деструкции, т. е. тормозят процесс метгемоглобинообразовання. Процесс метгемоглобинообразования, индуцированный нитрит-ионами, ускоряется при вводе в раствор гемоглобина микроколичеств перекиси водорода, а также добавкой экзогенного метгемоглобина. Показано также, что нитрит-ионы, окисляясь в метгемоглобин-катализируемых пероксидазных реакциях в присутствии аскорбата, вызывают его ускоренное разрушение, о чем свидетельствует характер изменения интенсивности сигналов ЭПР от образующихся аскорбатных радикалов. Такое же ускоренное разрушение аскорбата вызывают серотонин, эстрадиол и ряд других веществ, пероксидазно окисляющихся в присутствии аскорбата при аналогичных условиях. Если в присутствии аскорбата в среде наряду с нитрит-ионами представлен еще какой-нибудь другой субстрат, то скорость разрушения аскорбата становится гораздо больше наблюдаемой с каждым отдельным субстратом.

Перечисленные факты, с учетом способности нитрит-ионов ингибировать катапазу (см. раздел И), позволяют считать, что в наблюдаемых процессах метгемоглобинообразования, индуцированного нитрит-ионами, задействован механизм их пероксидазного окисления, катализируемый предсуществующим и непрерывно образующимся de-novo метгемоглобином. Генерируемые при этом окисленные формы нитрит-ионов окисляют гемоглобин, переводя его в метгемоглобин. Сказанное имеет отношение и непосредственно к эритроцитам. Судить об этом можно, например, по наличию влияния серотонина и эстрадиола на скорость разрушения аскорбата, происходящего непосредственно в эритроцитах при действии нитрит-ионов. В целом процесс метгемоглобинообразования в эритроцитах, индуцированный нитрит-ионами, можно представить в виде схемы 1.

Схема 1. Механизм окислительной деструкции гемоглобина в эритроцитах, индуцс.,' панной нитритами.

НЬ(02)4, МШЬ, МШЦНгСЬ, соответственно, оксигенированный гемоглобин, метгемоглобин, перокеиметгемоглобиновый комплекс.

2. Метгемоглобинообразование, индуцированное гидрокенламнном

Гидроксиламин вызывает метгемоглобинообразование в растворах гемоглобина и непосредственно в эритроцитах. Для его механизма действия, по-видимому, являются важными способность ингибировать каталазу и быть источником перекиси водорода (об этих его свойствах см. раздел II). Это и есть два принципиально необходимых условия для реализации ЦПОГ(см. раздел I). Поэтому следует допустить возможность, что в механизме метгемоглобинообразующего действия гидроксиламина на эритроциты представлена такая составляющая, как цепное перекисное окисление гемоглобина. Тот факт, что гидроксиламин при инкубации с эритроцитами при щелочных значениях рН более эффективно генерирует перекись водорода и в большей степени индуцирует в них метгемоглобинообразование, чем, например, при нейтральных или кислых рН, подтверждает существование механизма ЦПОГ в метгемоглоби-нообразукицем действии этого соединения. В целом метгемоглоби-нообразующее действие гидроксиламина на эритроциты можно представить в виде схемы 2.

3. Фототетрациклнноваи индукция метгемоглобннообразования в эритроцитах

Облучение эритроцитов в присутствии тетрациклина излучением видимого диапазона вызывает в них метгемоглобинообразование. Показано, что каталаза в присутствии тетрациклина при облучении

видимым светом теряет свою активность. Тетрациклин в водном растворе генерирует перекись водорода с интенсивностью, увеличивающейся с

Субстраты

I

т

МШЪ ^М1НЬ(Н202) -»-Продукты > Н202

I *н2о

КаТадаза

Схема 2. Метгемоглобннообразующсе действие гндроксиламина на эритроциты

ГА, СОД, соответственно, гидроксиламин и фермент СОД; остальные обозначения - как на схеме 1. Пунктирной линией отмечен путь возможного влияния.

ростом рН. После облучения видимым излучением раствора тетрациклина в нем также обнаруживается перекись водорода. Поэтому в механизме метгемоглобинообразования, обусловленного фотодинамическим действием тетрациклина на эритроцитарный гемоглобин, может быть и составляющая ЦПОГ. Показано, что тетрациклин способен к пероксидазному окислению, катализируемому метгемоглобином и, что важно, продукты пероксидазного окисления тетрациклина оказались способными вызывать окислительную деструкцию гемоглобина. Из этого следует, что в механизме метгемоглобинообразования, фотоиндуцированном тетрациклином, может быть представлена и пероксидазная составляющая. В целом данный процесс метгемоглобинообразования можно представить в виде схемы 3.

ГУ. Изменение свойств мембраны эритроцитов В работе было сформулировано положение об участии гемоглобина в структурной организации мембран и формообразовании эритроцитов [Петренко Ю.М. и др., 1985]. В эритроцитах, в которых азидом натрия заблокирован эритроцитарный путь деструкции перекиси водорода, под действием микроколичеств этого соединения запускается процесс ЦПОГ с образованием метгемоглобина. При этом методом растровой электронной микроскопии в эрнтроцитарной суспензии регистрируется появление кренированных форм эритроцитов по типу эхиноцитов и стоматоцитов. По данным световой микроскопии в суспензионной среде наблюдается также появление микровезикул. Следует отметить, что сходные

результаты были затем получены в работе [Никитина, Сороковой, 1994], связавших появление кремированных форм эритроцитов с

- Тц"

I

У

I

|-*НЪ(02)4 ->"М(НЬ -у М1НЬ(Н202)

Тц

Иу (02) Ре, Лскорбат

Схема 3. Метгемоглобипообразование в эритроцитах, индуцированное действием тетрациклина.

Тц, Тц' и Тц", соответственно тетрациклин, продукты его фотолиза, и пероксидазного окисления, 1зу - действие па тетрациклины излучения видимого диапазона, вызывающее их фотолиз. Остальные обозначения общеприняты.

непосредственным модифицирующим действием перекиси водорода на подмембранный цитоскелет. Нами было показано, что эритроциты заметно снижают свою осмоустойчивость при образовании в них метгемоглобина под действием микроколичеств перекиси водорода в условиях полной блокады каталазы азидом натрия. Действие тепла на эритроциты (58°С) приводит к их гемолизу. Причем гемолиз начинается не сразу, а после определенного лаг периода и уж затем происходит ускоренно. При этом процесс тепловой инкубации суспензии эритроцитов сопровождается образованием метгемоглобина. При гемолизе визуально с помощью светового микроскопирования в суспензии мгхно наблюдать появление микровезикул. Для теплового гемолиза характерен феномен послегемолиза: прогретые и затем на стадии лаг периода охлажденные до комнатной температуры эритроциты продолжают гемолизировать несмотря на то, что действие тепла прекращено. Причем эритроциты гемолизируют в этом случае заметно быстрее, чем если бы они продолжали инкубироваться при температуре 58°С. При этом тг^сже наблюдаются гемоглобинсодержащие микровезикулы, а в суспензионной

среде регистрируется метгемоглобин. Установлено, что гемоглобин в гемолизате эритроцитов в случае его инкубации при температуре 58"С со временем агрегирует. На это указывает регистрируемый турбидимстрическим методом рост мутности исследуемых образцов с гемоглобином после их инкубации при данной температуре.

Отмеченные данные указывают на возможное участие гемоглобина в гемолизе эритроцитов и появлении микровезикул в рассмотренных выше случаях. Для термогемолиза в литературе в последующем были получены серьезные подтверждения в пользу действительного участия гемоглобина в этом процессе. Ямайкина и Черницкий (1989), ссылаясь на наши работы, провели специальные исследования по выяснению роли гемоглобина в термогемолизе. Они изучали энергию активации разных стадий термогемолиза эритроцитов и, сравнивая полученные данные с данными по термоденатурации таких белков, как спектрин, белок полосы 3 и гемоглобин, сделали вывод, что термогемолиз эритроцитов действительно связан с гемоглобином.

Далее в работе было показано, что светорассеяние эритроцитов при действии на них ультрафиолетового излучения меняется характерным образом. В процессе действия этого излучения на эритроциты, как показывают экспериментальные данные, наблюдаются две стадии изменения светорассеяния суспензии. В начале облучения светорассеяние эритроцитов, определяемое турбидиметричсским методом, заметно увеличивается, затем снижается и сравнительно быстро достигает нулевого значения. Первая стадия - увеличение светорассеяния суспензии эритроцитов - может быть объяснена агрегацией гемоглобина внутри эритроцитов, а следующая за ней вторая стадия - снижение светорассеяния - связана с гемолизом эритроцитов. Об агрегации гемоглобина внутри эритроцитов или их везнкуляризации можно судить по м и кро везикулам, появляющимся в суспензии при гемолизе эритроцитов. При этом в исследуемых образцах спектрофотометр кчески регистрируется также и метгемоглобин. Следует заметить, что после того, как эритроциты под действием ультрафиолетового излучения стали сильнее рассеивать свет, следующая за этим стадия гемолиза происходит уже независимо от облучения. Гемоглобин, содержащийся в гемолизате, при облучении его ультрафиолетовым светом превращается в метгемоглобин с образованием агрегатов. Об этом свидетельствует появление в гемолизате мутности, регистрируемой спектрофотометрически.

Представляют интерес данные по действию глутарового альдегида на эритроциты. Если красные клетки крови были прединкубированы с микроколичествами глутаральдегида, вызывающего заметное

метгемоглобинообразование, то осмоустойчивость их заметно снижалась; при этом также появлялись кренированные формы. При возрастании

содержания глутаральдегида в инкубационной среде отмечалось возрастание осмоустойчивости эритроцитов и в то же время наблюдалось увеличение числа эхиноцитов. Однако, при достижении какой-то определенной "оптимальной" концентрации глутаральдегида трансформированные формы эритроцитов перестают наблюдаться и практически все эритроциты выглядят как нормоциты. При концентрациях глутарового альдегида, превышающих оптимальную, снова появляются трансформированные формы эритроцитов. Наблюдаемые изменения свойств и формы эритроцитов связаны с созданием в них под действием глутаральдегида объемной ячеистой структуры, состоящей из сшитого мсжмолскулярнымн связями гемоглобина (метгемоглобина), "растущей" от мембраны к центру клеток. Таким образом, участие и роль гемоглобина в изменениях свойств и формы эритроцита, наблюдаемых как в данном конкретном случае, так и в других, представляется убедительной. Причем речь здесь может идти главным образом о роли патологически измененных форм гемоглобина, т. е. метгемоглобина, образующегося под действием указанных выше внешних факторов. В последние годы стали появляться работы, в которых нарушения структуры эритроцитов связывают именно с появлением патологически трансформированных форм гемоглобина. Например, утверждается, что при гликолизировапнк гемоглобина изменяются общеклеточные параметры эритроцита [Arendt,1994; Жукоцкий и др., 1997J. Это вполне возможно, если принимать во внимание хорошо известный факт, что замена всего одной аминокислоты в гемоглобине (гистидина на валип) приводит к превращению формы эритроцита из дискоцитиой в серповидную. Тем не менее, остается неясным вопрос о роли лзтивных форм гемоглобина в структурной организации мембран эритроцитов. В работе предполагается, что в поддержании структурной целостности эритроцитов важное значение имеют внутренние примембранные гемоглобин-белковые слои, структура и взаимодействие которых с эритроцитарными мембранами взаимно обусловлены и в целом представляют собой единую структурную организацию. По этому поводу в литературе отмечается способность гемоглобина образовывать сшивки со сиектрииом [Sliydcr et л)., 1985]. Отмечается также способность гемоглобина связываться с мембранным белком полосы 3 с цитоплазматической стороны эрнтроцитарной мембраны [Prasanna Murthy et а!., 1984]. Имеются и другие свидетельства возможности существования внутриэритроцитарного структурированного гемоглобинового слоя. Можно полагать, что всякая модификация как самой мембраны эритроцитов, так и примембранных гемоглобин-белковых слоев, например, за счет изменения состояния гемоглбина, в конечном счете сопровождается и модификацией -пой особой организации как единого целого. От этого могуг зависеть и механические свойства эритроцитов.

Нами проведен теоретический анализ по определению механических напряжений в мембранах клеток с использованием исходных представлений Тимошенко и Гуддьера, (1979). Разработаны теоретические представления об изменениях объема клетки и площади мембран эритроцитов в процессе набухания этих клеток в гипоосмотических средах. На основе полученных уравнений расчетным путем показано, что гемолиз эритроцитов обусловлен прочностными свойствами эритроцитарных мембран, а осмоустойчивость эритроцитов при определенных условиях может рассматриваться как параметр их механической прочности. Отметим, что полученные данные о механических напряжениях в мембранах клеток могут иметь значение для многих аспектов бномембранологни, например, установления главных факторов, определяющих форму клеток И в частности, понимания феномена дискоцитоза у эритроцитов и перехода их в другие форменные состояния. Механические напряжения, появляющиеся в мембранах клеток, могут заметно изменять такое их свойство, как вязкость и, следовательно, они могут определять в заметной мере течение многих мембранных процессов, зависящих от указанного свойства биомембран, и в итоге менять функциональный статус клеток.

Осмоустойчивость эритроцитов, инкубированных в разных средах, различно. Наблюдаемые макроизменения в осмоустойчивости в разных средах, в частности, резкое ее увеличение в сахарозной, означающее, как отмечалось выше, изменение механико-прочностных свойств эритроцитарной мембраны, вряд ли можно объяснить изменениями в спектриновом цитоскелете, приводящими к таким макрорезультатам. По-видимому, в основе такого резкого изменения прочностных свойств эритроцитарной мембраны все же лежит другая причина. Можно полагать, что именно внутриэритроцнтарный белково-гемоглобиновый слой и его структуризация в большой мере определяют прочностные свойства эритроцитарной мембраны. Резкое возрастание осмоустойчивости эритроцитов (в 2-3 раза) при сдвиге рН суспензионной среды в щелочную область (рН 9.5) может также этим объясняться. Возрастание осмоустойчивости эритроцитов коррелирует кроме того со свойствами гемоглобина, например, с существенным ростом его устойчивости к окислительным превращениям при сдвиге рН в щелочную область.

Эти данные могут свидетельствовать о роли гемоглобина в структурной организации эритроцитарных мембран, его значении для их барьерных и механических свойств и, в целом, для сохранения структурной целостности эритроцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе экспериментально обоснована концепция возможности протекания цепного перекисного окисления гемоглобина в эритроцитах,

индуцируемого действием субфизиологичсских концентраций перекиси водорода, изучен механизм и условия, при которых этот процесс реализуется. Механизм ЦПОГ можно представить п виде следующей сетки реакций:

где: НЮ2, ПЬОГ, НЮ2* Н202, МИШ, МШЬ*П202 - последовательно: оксигемоглобин, окисленная форма оксигсмоглобина, гсмоглобин-перекиспый комплекс, метгсмоглобин, феррилгсмоглобин или метгемоглобин-псрскисный комплекс. Рассматривая механизм процесса ЦПОГ в виде приведенной сстки химических реакций по аналогии с процессами перекнсного окисления липидов в мембранных структурах клеток, эти реакции можно группировать на функционально значимые блоки. Блок из первых трех реакций для процесса ЦПОГ формирует цепной характер процесса ЦПОГ, его можно определить как блок продолжения цепи. Второй, составленный из оставшихся реакций, есть блок обрыва цепи, устраняющий цепной характер процесса. В работе предложена схема, объясняющая как может функционировать первый блок реакций, определяющих цепной характер всего процесса.

Другой важный тип механизма перекисной модификации гемоглобина, изученный в работе, связан со свойствами метгемоглобина, в частности, с его способностью эффективно катализировать псроксидазпыс реакции. Показано, что такой механизм реализуется и пыражеппо проявляется в процессах нитрит-индуцироианного меггемоглобинообразования. Можно полагать, что эти два важных механизма разной степени выраженности присутствуют во многих процессах метгемоглобинообразования, возникающих по разным причинам. Последнее обстоятельство важно, так как может стать теоретической основой для поиска принципиально новых эффективных средств по купированию и разработке терапевтических приемов лечения гемолитических анемий. В целом в работе обосновывается положение, что нерекисная модификация гемоглобина, в случае се возникновения, приводит к нарушению свойств мембран

НЮ2 + Н202

(К, ) -> ПЪ02* Н202

(К.,)->- НЮ2 + Н202

(К2 ) -> МШЬ + Н202

(Кл) -> МШЬ

НЮ2*Н202 НЪ02*Н202 НЬ02*Н202

МШЬ + Н202

МШЬ*Н202 МШЬ*Н202 + НЮ2 НЮ2" МШЬ*Н202

(К.,) -> МШЪ + НЮГ (к5)н>- МШЬ (К7)н> МШЬ

(Кз) —> МШЬ*Н202 (К.з)-> МШЬ + Н202

эритроцитов, сопровождающемуся, в конечном счете, спонтанным разрушением этих клеток.

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы:

1. Обнаружено явление, цепной перекискый процесс окисления гемоглобина (ЦПОГ), заключающееся в том, что перекись водорода в малых концентрациях (Ю^'-Ш"7 М) способна в присутствии кислорода окислять в больших количествах гемоглобин. Установленные в работе кинетические и стехиомстрические закономерности процесса и характер их изменения при вариации условий окружающей среды позволяют утверждать о действительно новом явлении, ранее не описанном в литературе. Предложен механизм цепного перекисного окисления гемоглобина в виде специальной сетки химических реакций. Методом математического моделирования на количественном уровне теоретически воспроизведены главные кинетические и стехиометрические закономерности цепного перекисного процесса окисления гемоглобина. Цепной перекисный процесс окисления гемоглобина наблюдается как в растворе изолированного гемоглобина, так и в эритроцитах и их гемолизатах, однако только при условии, что в них полностью ингибируется азидом натрия каталаза. Обнаруженный и изученный в работе феномен ЦПОГ, ключевая роль в котором принадлежит перекиси водорода и каталазе, может иметь непосредственное отношение к возникновению анемии различной этиологии, т. е. данный процесс может быть важным звеном в развитии метгемоглобинемий и гемолитических анемий in vivo [1-3,5,13,14,17,19].

2. Впервые экспериментально методом динамической калориметрии измерены тепловые эффекты процессов разложения перекиси водорода по каталазному, пероксидазному и фентоновскому механизмам, причем в случае пероксидазной реакции показано, что величина теплового эффекта не зависит от природы окисляемого перекисью водорода субстрата. Установлено, что метгемоглобин является эффективной гемовой пероксидазой, окисляющей пероксидазные субстраты с тем же тепловым эффектом, что и пероксидаза хрена. Показано, что эстрогены, тстрациклины, серотонип, аскорбиновая кислота и ряд других физиологически значимых веществ способны метаболизироваться в пероксидазных реакциях, катализируемых меггемоглобином. Установлено, что аскорбиновая кислота при физиологических значениях рН может эффективно окисляться перекисью водорода как ферментативно так и не ферментативно с одним и тем же тепловым эффектом [7,8,12,13,20,22-24,26].

3. Показано, что ряд веществ, потенциально способных провоцировать гемолитические анемии, обладает свойством при определенных условиях инактивировать каталазу [23,26,28,33,35,38,39,42,43].

4. Показано калориметрическим методом, что о-фснантролиповые комплексы с закисиым железом в стехиометрическом соотношении 3:1 не разлагают перекись водорода по схеме Фентона [14,17,19,25,34,38].

5. Показано, на основании калориметрических исследований и ингибиторного анализа, что главный метаболический путь деструкции перекиси водорода в эритроцитах это катапазный [12-14].

6. Установлена способность ряда биологически активных веществ генерировать радикалы диоксида, дисмутация которых приводит к образованию перекиси водорода. Эти вещества могут быть дополнительными источниками перекиси водорода в эритроцитах и способны индуцировать в них метгемоглобииообразоваиие но механизму ЦПОГ.

Установлено, что тстрациклины и салициловая кислота, связывая ионы закисного железа, индуцируют его окисление молекулярным кислородом. С помощью лгоцигснин-активируемой хемилюмпнссцепции и методом ЭПР с применением спиновых ловушек зарегистрирована генерация активных форм гислорода в процессе катализируемого этими соединениями окислснн ч, ' •■гпого железа молекулярным кислородом. За счет этого может рсалнзоы'влться антибак-! '. ч?.:ьное действие и токсические эффекты тетрациклинов и салициловой кислоты, образующейся при гидролизе аспирина в организме [1-3,7,8,25,34,38,39].

7. Показано, что тстрациклины в водной фазе спонтанно генерируют радикалы диоксида, из которых затем образуется перекись водорода, причем имеет место эффективная фотостимуляция этого процесса. Установлено, что тстрациклины при облучении их излучением видимого диапазона обладают фототоксическим действием на биообъекты: в присутствии гемоглобина вызывают метгемоглобииообразоваиие, а в присутствии каталазы его инактивацию. Тстрациклины проникают в эритроциты и под действием излучения видимого диапазона ииактивируют в них каталазу и вызывают превращение гемоглобина в метгемоглобин, что сопровождается их гемолизом [25,27-29,38].

8. На основе полученных экспериментальных данных предложены схемы, объясняющие механизмы метгемоглобинообразовапия в эритроцитах, индуцируемые нитрит-ионами, гидроксиламином, фототетрациклииовым действием [6,8-11,15,16,47,48].

9. Обнаружен ряд новых гемоглобин -зависимых эффектов касательно характера гемолиза эритроцитов, вызываемого действием на них различных факторов внешней среды, в частности при термогемолизе обнаружен феномен, терминологически определенный в работе как "ййслегемолиз". Разработана научная концепция о роли гемоглобина и его состояния в системе причинно-следственных связей в цепи событий, приводящих эритроциты к гемолизу. Показано, что под действием факторов, влияющих на состояние гемоглобина в эритроцитах,

изменяются механические свойства их мембран и форма клеток [25-30,3239,42-44].

10. Предложен метод определения Н2О2 с чувствительностью до 10"7 М, основанный на запуске перекисью водорода цепного окисления гемоглобина. Данный метод не подвержен артефактам, свойственным существующим хемилюмипесцентным и флуоресцентным методам из-за влияния на них содержащихся в биообъектах аскорбата, глутатиона и других реакционно активных соединений. С помощью предложенного метода было установленно, что при УФ облучении ряда физиологически важных веществ, в частности, некоторых антиоксидантов, образуется перекись водорода [13,14,17,19].

Сппсок опубликованных работ по теме диссертации

1. Петренко 10.М., Рощупкин Д.И., Владимиров Ю.А. Кинетика взаимодействия закисного железа с окисленными липидами и возможность хемилюминесцентного определения гидроперекисей // Биофизика.- 1975,- Т. 20, № 3,- С. 4-8.

2. Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Определение механизма действия антиоксидантов в липидных системах по параметрам хемилюминесцснции в присутствии закисного железа // Биофизика.-1976,-Т. 21, № 3,- С. 3-7.

3. Сороковой В.И., Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Гидролиз фосфолипидов и индуцированная закисным железом хемилюминесценция митохондрий печени крыс в ходе переживания // Бюлл. экспер. биол. медицины,- 1983.- № 12,- С. 113-116.

4. Сороковой В.И., Петренко Ю.М., Моченоса Н.Н., Никитина Г.М., Владимиров Ю.А Изменение некоторых показателей ПОЛ митохондрий печени белых крыс при моделировании их аноксического поведения in vitro //Бюлл. экспер. биол. медицины.- 1984,- № 11.- С. 543-546.

5. Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. К вопросу об антиоксидантной активности в мембранных структурах клеток кишечника человека и животных //Биофизика,- 1984,-Т. 34,№ 3,- С. 17-24.

6. Петренко Ю.М., Зайферт М., Владимиров Ю.А. Сдвиги ионизационного равновесия суспензии эритроцитов при тепловом воздействии. Факторы, обуславливающие их появление // Гематол. и трансфузиол - 1985,- № 4,- С. 36-42.

7. Петренко Ю.М., Ананьев В.А., Константинова Л.А., Владимиров Ю.А. Сдвиги антиоксидантной активности в мембранных структурах клеток, зараженных вирусом // Вопросы вирусол,- 1985,- № 6 - С. 34-39.

8. Пелренко Ю.М., Ананьев В.А., Константинова Л.А., Владимиров Ю.А. Влияние антиоксидантов на процесс инфицирования клеток HeLLa в культуре И Вопросы вирусол.- 1986,-№2.-С. 18-24.

9. Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Изменение размеров эритроцитов при набухании в гипоосмотических средах // Биофизика.- 1987,- Т. 32, № 3,-С. 448-453.

10. Петренко Ю.М, Владимиров Ю.А. Роль поверхностных зарядов в поддержании осмотической резистеитиости эритроцитов // Гсмагол. и трансфузиол.- 1987,- № 10,- С. 15-20.

11. Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Агрегация гемоглобина в эритроцитах как фактор нарушения их структурно-функциональной целостности // Гсматоя. и трансфузиол,- 1987,- № 10,- С. 54-61.

12. Титов В.Ю., Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Изучение реакции катапазы с перекисью водорода калориметрическим методом // Биофизика.- 1988,-Т. 33, № 1.-С. 162.

13. Петренко Ю.М., Титов В.Ю. Калориметрический метод определения эффективности функционирования кпталазы в биообъектах // Вопросы мед. химии,- 1989,-Т. 35, № 6,- С. 143-148.

14. Петренко Ю.М., Титов В.Ю., Петров В.А., Владимиров Ю.А. Механизм окисления оксигсмоглобина, индуцированного перекисью водорода И Бюлл. экспер. биол. медицины,- 1989,- № 7,- С, '16-49.

15. Петренко 10.М., Владимиров Ю.А. Механические напряжения в мембранах сферических клеток // Биофизика.- 1990,- Т. 35, № 6.- С. 2832.

16. Pctrcnko Yn.M., Vlaciimirov Yu.A. Mechanical stress in bionienibrnnes originated from pressure difference across llic membrane // Studia biophysica.- 1990,- V. 137,-P. 3.

17. Петренко Ю.М., Титов В.Ю., Петров В.А., Владимиров Ю.А. Дифференцированный калориметрический метод определения микроколичеств перекиси водорода в биологических объектах с использованием гемоглобина // Теоретические, экспериментальные и прикладные исследования биологических систем: Сб. трудов, М., 1991 г. /2-МОЛГМИ им. Н.И.Пирогова.-М., 1991,- С. 45-54.

18. Титов В.Ю., Петров В.А., Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Дифференциальный калориметрический метод определения микроколичеств иерскиси водорода в биообъектах с использованием гемоглобина // Теоретические, экспериментальные и прикладные исследования биологических систем: Сб. трудов, М., 1991 г. / 2-МОЛГМИ им. П.И.Пирогова.-М, 1991,- С. 217-225.

19. Титов В.10., Петренко Ю.М., Петров В.А., Владимиров Ю.А. Механизм окисления оксигемоглобииа, индуцированного псрскисыо водорода // Бюлл. экспер. биол. медицины,- 1991,- Т. 112, № 7.- С. 46-50.

20. Титов В.ГО., Петренко Ю.М., Петров 13.А. Калориметрическое исследование окисления аскорбиновой кислоты псроксидазой хрена // Биофизика,-1992,- Т. 37, № 1.- С. 17-23.

21. Цнбулевскнй А.Ю., Титов В.10., Петренко Ю.М. Изменение некоторых свойств катал азы тонкой кишки крыс при ваготомни // Патол. физиол. и экспер. терапия,- 1992,- № 3,- С. 44-49.

22. Петренко Ю.М., Титов В.10., Петров В.А. Калориметрическое исследование окисления аскорбиновой кислоты пероксидазой хрена // Биофизика,-1992,- Т. 35,-Вып. 1,-С. 37-41.

23. Петренко Ю.М., Цибулевский А.10., Титов В.Ю. Изменение некоторых свойств тонкой кишки при ваготомии И Патол. физиол. и экспер. терапия,- 1992,- Т. 35,- Вып. 3.- С. 44-46.

24. Петренко Ю.М., Матюшин А.И., Титов В.Ю. Новый взгляд на биотрансформацшо эстрадиола в организме. Метаболизм эстрадиола в эритроцитах путем пероксидазной реакции // Эсперим. и клип, фармакол,- 1994,- Т. 57, № 4,- С. 45-49.

25. Петренко Ю.М. Новый взгляд на механизм действия антибиотиков тетраци клинового ряда. Тетрациклины как компонент радикал-генерирующей системы // Антибиотики и химиотерапия.- 1994,- Т. 39, № 7.-С. 10-14.

26. Петренко Ю.М., Титов В.Ю., Владимиров Ю.А. Метаболические превращения антибиотиков тетрациклинового ряда в пероксидазных реакциях II Антибиотики и химиотерапия.- 1994,- Т. 39, № 11.- С. 3-10.

27. Петренко Ю.М., Титов В.Ю., Владимиров Ю.А. Генерация активных форм кислорода антибиотиками тетрациклинового ряда при катализируемом ими окислении закисного железа // Антибиотики и химиотерапия,- 1995,- Т. 40, № 2,- С. 3-8.

28. Петренко 10.М., Титов В.Ю., Владимиров Ю.А. Свойство тетрациклипов вызывать метгемоглобинообразование в эритроцитах и инактивнровать каталазу под действием излучения видимого диапазона // Антибиотики и химиотерапия,- 1995,- Т. 40, № 6,- С. 10-18.

29. Петренко Ю.М., Титов В.10., Владимиров Ю.А. Метаболиты тетрациклина, полученные при его облучении видимым светом или псроксидазном окислении. Их токсические свойства в отношении гемоглобина // Антибиотики и химиотерапия.- 1995.-Т. 40, № 7,- С. 4350.

30. Матюшин А.И., Петренко Ю.М. Водорастворимая форма эстрадиола, обладающая эстрогенной и кардиотропной активностью // Бюлл. экспер. биол. медицины,- 1995,- Т. 119, № 1.- С. 51-53.

31. Титов В.Ю., Фисинин В.И., Столляр Т.А., Марголина A.A., Петренко Ю.М. Механизм развития нитрнтиндуцированной метгемоглобинемии у животных и человека. Пути предотвращения и профилактики // Сельскохоз. биология. Сер. биол. животных.-1997.- № 4,- С. 34-46.

32. Титов В.Ю., Марголина A.A., Петренко Ю.М. Ингибнрование нитритами каталазы - важный элемент их токсичности. Возможность

использования катал азы как детектора на нитриты // Агрохимии, вестник,- 1997,-№ 1,- С. 8-12.

33. Титов 13. Ю., Марголина А. А., Петренко Ю. М. Ишибиропание катапазы нитритом и гидроксиламином в присутствии галоид ионов. Механизм и физиологическая значимость // Ссльскохоз. биология.-

1998,- №4,- С. 24-32.

34. Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А. Новое свойство аспирина и других салиннлатов. Их способность к генерации радикалов за счет хелатирующе - окисляющего действия на катионы железа // Эксперим. и клинич. фармакология.- 1<> ;Я,- Т. 61, №1,- С. 44-50.

35. Титов В. Ю, Петренко 10. М., Марголина А. А. Взаимодействие нитритов с антнокнелительными (|)срмеитами - важнейший элемент их токсичности. Физиологические механизмы зашиты // Ссльскохоз. биология,- 1999,-№6,-С. 10-22.

36. Петренко Ю.М., Матюшин А.И., Титов В. Ю. Окислительная деструкция эстрадиола под действием перекиси водорода, катализируемая псроксидазой хрена и мстгсмоглобииом // Биофизика.-

1999,-Т. 44,- Вып. 2,- С. 236 -243.

37. Петренко Ю.М., Матюшин А.И., Титов В.Ю. О возможности эритроцитарного пуги метаболических превращений половых стероидных гормонов // Человек и лекарство: Тез. докл. 2-ого российского нац. конгр., Москва, 5-7 июня 1995 г. / РАМН. Акад. упр. при президенте РФ - Москва, 1995,- С. 155.

38. Кузин С.А., Петренко Ю.М., Владимиров Ю.А., Азизова О. А. Генерация радикалов кислорода железотстрациклиновыми комплексами, регистрируемых методом ЭПР // Магнитный резонанс в химии и биологии: Тез. докл. IX коиф., Москва-Звенигород, 27 мая- 2 июня 1996 г. / РАН. Ии-т химфизики,- Звенигород,- 1996.- С. 48.

39. Петренко Ю.М., Кузин С.А., Владимиров Ю.А., Азизова О. А. Регистрируемое методом ЭПР пероксидазное окисление ряда биологически важных веществ, катализируемое метгемоглобином // Магнитный резонанс в химии и биологии: Тез. докл. IX коиф., Москва-Звенигород, 27 мая-2 июня 1996 г. / РАН. Ин-т химфизики,- Звенигород.-1996,-С. 50.

40. Titov V. Yd., Mnrgolina A.A., Petrciiko Yu. M. Calalase inhibition by nitrite as the liigly important element of its toxic effect. Catalase as nitrite detector// Медико-биологические проблемы экологической безопасности агропромышленного комплекса: Матер, междунар. науч. метод, конф., Сергиев Посад, 20-23 июля 1996 г. / РАСХН. Вссрос. аграр. колледж.-Сергясв Посад., 1996,- Вып.2,- С.32-40.

41. Titov V. Yu., Fisinin V.l., Stollyar T.R., Margolina A.A., Pctrcnko Yu. M. Mechanism of nitrite-induced metgcmoglobinemia development. Ways of its prevention ;<iui prophylactic measures // Мсдико-биологнчсскис проблемы

экологической безопасности агропромышленного комплекса: Матер, междунар. науч. метод, конф., Сергиев Посад, 20-23 июля 1996 г. / РАСХН. Всерос. aipap. колледж,- Сергиев Посад., 1996,- Вып.2.- С. 4053.

42. Titov V. Y п., Margoliiia А. Л., Petrenko Vu. M, Stollyar T. A. Catalase inhibition by nitrite and hydroxilamine in presence of halide-ions. Mehanism and pliisiological significance // Медико-биологические проблемы экологической безопасности агропромышленного комплекса: Матер, междунар. науч. метод, конф., Сергиев Посад, 20-23 июля 1996 г. / РАСХН. Всерос. агрзр. колледж,- Сергиев Посад., 1996,- Вып.З,- С. 1625.

43. Титов В.Ю., Марголина A.A., Столляр Т.А., ПетренкоЮ.М. Ингибирование каталазы нитритом и гидроксиламином в присутствии галоид-ионов. Механизм и физиологическая значимость // Проблемы экологически безопасных технологий производства, переработки и хранения сельскохозяйственной продукции: Матер, междунар. науч,-практ. кош))., Сергиев Посад., 21-23 октября 1997 г. / РАСХН. Всерос. аграр. колледж,- Сергиев Посад., 1998,- Вып. 3,- С. 20-30.

44. Титов В.Ю, Петренко Ю.М. Нитрит-индуцированная метгемоглобинемия: механизм развития, пути предотвращения и профилактики // II Съезд биофизиков России: Тез. докл., Москва., 23-27 августа 1999 г. / РАН, МГУ,- Москва., 1999,- Т.1.- С. 79 -81.

45. Псфенко Ю.М., Титов В. Ю., Владимиров ¡O.A. Феномен агрегации липопротеинов в процессе их модификации окислением. Возможная физиологическая роль этого явления и его практическое значение // II Съезд биофизиков России: Тез. докл., Москва., 23-27 августа 1999 г. / РАН, МГУ,-Москва., 1999,- Т.1.-С. 708-710.

46. .Titov У. Yu., Petrenko Yu. M, Margolina A. A. Interaction of nitrite with antioxidant enzymes - liigli important element of its toxicity // Медико-биол. проблемы экол. безопасности АП1С: Матер, междунар. науч. конф., Сергиев Посад, 20-22 октября 1998 г. J РАСХН. Вссрос. аграр. колледж,-Сергиев Посад., 1999.- Вып.4.-С. 11-25.

47. Цокопа Т.Н., Петренко Ю.М. Расчет геометрического профиля эризроцита но данным растровой электронной микроскопии. Рос. гос. мед.упиверс,- M., 1994.-17С,- Деп. в ВИНИТИ 20.04.94, №177.

48. Цокова Т.Н., Петренко Ю.М. Построение геометрического профиля осесимметричных клеток по данным растровой электронной микроскопии. Рос. гос. мед.улнперс- M., 1994.-14С.- Деп. в ВИНИТИ 12.05.94, №178.

РЭЗЮМЭ Пягрэпкя Юры» ¡УНхянлягпч Перакчсная мадыфнсщыя гсмаглаб'шу 1 нарушение уллсцшлсцей мембран эрытрацытау

Ключавыя словы: гемаглабш, метгемаглабш, агрэгацыя гемаглабшу, перяюс вадароду, каталаза, эрытрацыты, гемогпз, мембраны эрытрацытау, нпрыты, пдракешамш, тезрацыклш.

Лб'elcraмi даслсдавання Gыл¡ гемаглабш, аптыаюсляльныя ферменты, эрытрацыты чалавека 1 жывел.

Мэта работы — выяуленне мехшизмау утварэння мстгемаглабшу у эрытрацытах 1 вызначэнпс рол! гэтага працэсу у парушэшп эрыграцытарпых мембран.

Выкарыстаны дыферэпцыяльная м \ кра калар [.г метр ыя у аугарсклп мадыф1кацын, дынам1чпая турб1дымстрыя, элекгрычная ¡мпсдапсамстрия, ЭПР, хемшомшеецэнцыя, спектрафотаметрыя, гельфшьтрацыя 1 пни.

У рабоце адкрыта ланцуговае пераюснас акт'слснне высокаачьппчапага гемаглабшу з пераутварэинем я го у метгемаглабш, якое йщуцырусцца перакюам вадароду у судфаишппчпых (Ю^-Ю^'М) кяпцэптрацыях, у вышку якога колькасць акюленага гемаглабшу болы и як на парадак перавышае колькасць пераюсу. Высветлены мехашзм гэтай з'явы. Паказапа, шго у эрытрацытах I ¡х гемашзатах гемаглабш у аэробных умовах таксама здольны падвяргацца такому ланцуговаму працэсу акгслення да мстгемаглабшу. Анапа цеплпвога эфекту разбурэння псраю'су вадароду эрытрацытам! пыит шпб^тарнага анашзу паказвагонь, што гапоупым метабал1чиым шляхам утьцпзацьп гэтага злучэппя у эрытрацытах з'яулясцца каталазпы. Выяулспа, што у аспове працэсау утварэнпя метгемаглабшу у эрытрацытах, яюя вызываюцца розным! фактарам!', могут, ляжаць два прыпцыпова розных мехатзма: ланцуговы псрамспы 1 перлкещазны, каталгзусцца

метгемаглабшам. Даследаванне змянепняу мехашчпап трмваласщ эрытрацытарных мембран, ¡х везп<уляризац1>н I фрагментации пры уздзеянш знешшх фактарау навакольнага асяро/ига, я^я уплывают» па стан грмагл^бфу у эрытрацытах, дадролйпа сфармфапаць унулепне аб ¡сшшашп прымембраннага бялкопа гемаглабшаплгд слоя унутры гэгых клепне, як! можна разглядлць як важны структурпа-фупкцыянальпы кампапепт мембраны, якт уплыпае на яе улаацвасц>.

Вмшю работы могуць быць выкарыстаны у б1'яф1зщы, б ¡ях i:\iii, б¡ятэxнaлorii, фармакалогп, аховездароуя \ адукацьп.

РЕЗЮМЕ Петренко Юрии Михаилович Псрекисная модификация гемоглобина н нарушение свойств мембран

эритроцитов

Ключевые слона: гемоглобин, мстгсмоглобин, агрегация гемоглобина, перекись водорода, каталаза, эритроциты, гемолиз, мембраны эритроцитов, нитриты, гидроксиламип, тетрациклин.

Объектами исследования были гемоглобин, антиокислительные ферменты, эритроциты человека и животных.

Цель работы - установление механизмов метгемоглобнпообразования в эритроцитах и выяснение роли этого процесса в нарушении эритроцитарных мембран.

Использованы дифференциальная микрокалорнметрня в авторской модификации, динамическая турбиднметрия, электрическая импедансометрия, ЭПР, хемилгоминесценция, спектрофотомстрия, гельфильтрацня и др.

В работе открыто цепное перскисное окисление высокочишснного гемоглобина с превращением его в мстгсмоглобин, индуцируемое перекисью водорода в субфизиологических (10"7-10"л М) концентрациях, в результате которого количество окисленного гемоглобина более чем на порядок превышает количество перекиси. Выяснен механизм этого явления. Показано, что в эритроцитах и их гемолизатах гемоглобин в аэробных условиях также способен подвергаться такому цепному процессу окисления до метгемоглобина. Анализ теплового эффекта разрушения перекиси водорода эритроцитами и результаты ипгибиториого анализа показывают, что главным метаболическим путем утилизации этого соединения в эритроцитах является каталазный. Установлено, что в основе процессов метгемоглобнпообразования в оритроцитах, вызываемых различными факторами, могут лежать два зрннципиалыю разных механизма: цепной перекисный и пероксидазный, сатализируемый мстгсмоглобином. Исследование изменений лсханической прочности эритроцитарных мембран, их везикуляризацни и фрагментации при действии внешних факторов окружающей среды, шияющих на состояние гемоглобина в эритроцитах, позволило ¡формулировать представление о существовании примембранного )слково-гсмоглобинового слоя внутри этих клеток, который можно >ассматрпвать ^рк важный структурно-функциональный компонент лембраны, влияющий на ее свойства.

Результаты работы могут быть использованы в биофизике, биохимии, шотехнологии, фармакологии, здравоохранении и образовании.

SUMMARY Pctrcnko Yuri Michailovich Pcroxidativc Modification of Hemoglobin and Impairment of (lie Proteins of Erythrocyte Membranes

Key Words: hemoglobin, methemoglobin, aggregation of hemoglobin, hydrogen peroxide, catalase, erythrocyte, hemolysis, erythrocyte membranes, nitrits, hydroxylamine, tetracycline.

The objects of investigation: hemoglobin, antioxidativc enzymes and human and animal erythrocytes. The purpose of this paper is to study mechanisms of methemoglobin formation in erythrocytes, and to clear up the role and significance of this process in the impairment of the properties of erythrocyte membranes. The basic methods of investigation are differential microcalorymctry, dynamic turbidimetry, electric impedanceinetry, EPR, spectrophotometry within UV and visible bands (Ulbricht's sphere was used for the spectrophotometry of turbid media), gel filtration, ctc. The paper shows the discovery of the phenomenon of chain peroxidation of hemoglobin purified from catalase with its transformation to methemoglobin induced by hydrogen peroxide at subphysiologic concentrations. The mechanism of this phenomenon is revealed discovered. It is shown (hat in erythrocytes and their hemolysates hemoglobin is also able to undergo, under aerobic conditions, the chain oxidation process to methemoglobin. The obtained data on the heat effect of destruction of hydrogen peroxide by erythrocytes compared to (he results of the performed inhibitory analysis prove that the major metabolic way of utilization of this compound in erythrocytes in the catalase one. It is revealed that two principly important mechanisms can be presented in the basis of the processes of methemoglobin formation in erythrocytes caused by different factors: (I) the chain peroxidativc mechanism with a key role in it of hydrogen peroxide which is the inducer and mediator, and (2) the peroxidase mechanism catalysed by methemoglobin. According to the data of the change of the mechanical solidity of erythrocyte membranes, their vesicularization and fragmentation under the action of environmental factors affecting the state ' of hemoglobin in erythrocytes, the idea is formulated of the existence of a bymembrane protein-hemoglobin layer inside erythrocytes which can be considered as an important component of erythrocyte membranes. The impairment of the properties of erythrocyte membranes can be comiectcd with it.

The results of the work can he used in biology, biotechnology, pharmacology, public health and education.