Синтез новых производных 4- и 5-аминоизоксазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СЕМЕНЫЧЕВ Евгений Вадимович

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4- И 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 4 АПР 2011

Иваново 2011

4843692

Работа выполнена в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ясинский Олег Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Клюев Михаил Васильевич

доктор химических наук, доцент Герасимова Нина Петровна

Ведущая организация: ГОУ13ПО «Тульский государственный

педагогический университет им. Л.Н. Толстого»

Защита состоится « /У » __2011 года в часов на

заседании диссертационного совета Д 212.063.01 при Ивановском государственном химико-технологическом университете по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

Тел. 8 (4932) 32-54-33. Факс: 8 (4932) 32-54-33. Е-шаН: dissovet@isuct.ru

С диссертацией можно ознакомиться в информационном центре Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан » /#^<>1011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Б.М. Кувшинова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Развитие теоретических представлений и накопление прикладных знаний о химии гетероциклических соединений является важной задачей современной органической химии в связи с динамичным развитием индустриальных технологий получения разнообразных синтетических продуктов, имеющих большой потенциал практического применения. Использование гетероцикических соединений в прикладных исследованиях обусловлено огромным количеством возможностей структурного разнообразия и высокой статистической вероятностью проявления биологической активности. В частности, производные изоксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов.

С этой точки зрения весьма интересным представляется дальнейшее развитие химии производных изоксазола, в частности, синтез новых соединений, содержащих карбоксамидные и сульфамидные фрагменты. Из литературы известно, что амиды являются перспективными биологически активными веществами - антиметаболитами, перенацеливающими на себя атаки бактерий при заболеваниях. Очевидно, что все новые вещества, сочетающие в своей структуре изоксазольный цикл и амидные фрагменты, имеют терапевтическую актуальность, потому их синтез является важной задачей органической химии.

Данная работа является частью исследований, проведеиных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 20072010 годов в рамках двух Государственных контрактов: № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик -Министерство образования и науки РФ) и № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных аминоизоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием и рассматривающихся в качестве потенциальных объектов для дальнейших биомедицинских исследований.

Научная новизна. Разработка подходов к синтезу и последующим превращениям новых двуядерных соединений, содержащих 5-аминоизоксазольный фрагмент, а именно З-гетерил-5-аминоизолов, 4-арил-5-аминоизоксазолов. Установление факта диацилирозания производных 4-арил-5-аминоизоксазолов с образованием соответствующих М,Ы-дизамещенных карбоксамидов в ходе реакции ацилирования и последующего селективного гидролиза одной из ацетильной групп. Разработка нового подхода активации дезактивированной аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах с последующей карбоксамидной и сульфамидной фуикционализацией данной системы. Получение неизвестных ранее З-метил-4-амино-5-винилизоксазолов конденсацией соответствующих 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами с последующим восстановлением нитрогруппы. Амидная сульфофункционализация производных 4-арил-5-аминоизоксазолов и 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов с установлением точного положения сульфогруппы. Установление факта

перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-Ш-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления и доказательство структуры образующегося продукта. Сделан прогноз возможной биологической активности синтезированных соединений.

Практическая значимость работы. В ходе проведенных исследований нами были разработаны новые подходы к синтезу производных аминоизоксазолов, применены новые методики активирования аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах, а также проведена функционализация полученных систем до соответствующих амидов.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале ХХТ-ого века», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета, Санкт-Петербург, на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений, носвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2010 г и других конференциях.

Положения, выносимые па защиту.

Синтез 3-гетсрил- и 4-арил-5-аминсизоксазолов, способность данных соединений к последующей амидной и сульфамидной функционализации.

Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов из соответствующих нитропроизводных, содержащие разнообразные производные при винилыюм фрагменте и реализация возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Применение нового метода функционализации дезактивированной системы 3-гетерил-5-аминоизоксазолов.

Теоретическое определение способности синтезированных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка литературы. Работа изложена на 135 страницах и включает 67 схем, 18 рисунков и 1 таблицу. Список литературы насчитывает 171 источник.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре рассмотрены химические свойства изоксазольного цикла, а именно реакции нуклеофильного и электрофилыюго замещения, трансформации изоксазола в другие гетероциклические системы. Литературный обзор включает также ссылки на литературу о применении производных изоксазола. Приведены сведения о принципах нейронно-сетевого моделирования и построения карт Кохонена.

1. Синтез молекулярных систем, содержащих структурный фрагмент 5-аминоизоксазол, и их функционализацня

Синтез 4-арил-5-аминозамещенных производных изоксазола является одним из менее изученных направлений химии изоксазола. При этом, благодаря наличию нескольких реакционных центров, данная система обладает большим потенциалом для различной функционализации. В связи с повышенным в последние годы интересом со стороны фармакологической индустрии к сульфамидным соединениям разработан подход к синтезу новых амидных и сульфамидных производных 4-арил-5-аминоизоксазолов.

При проведении последовательных реакций сложноэфирной конденсации с участием различных бензилцинидов 1 и эфиров карбоновых кислот в присутствии гидрида натрия, и циклоконденсации кетонитрилов 2 при взаимодействии с гидроксиламином были получены соответствующие 3-алкил-4-арил-5-аминоизоказолы 3 с выходами более 85 % (схема 1).

1(а-в) 2(а-д) 3(а-д)

1: К, — II («); СН3 (6); ОСНз (в)

ад к,-н,1ц>сн](«);

К, - СН„ И; = СН, (6);

К.-СН^-едООг К, = ОСН„К,.= СН,(г); ^-ОШ^-СДОО.

Схема 1

Обнаружено, что в соединениях 3 аминогруппа активна по отношению к ацилирующим агентам. Так, при взаимодействии аминов 3 с ацетилхлоридом при комнатной температуре в течение 12 ч были получены амиды 4. Кроме того, установлено, что при проведении аналогичной реакции при более высокой температуре единственным продуктом реакции был диацилированный продукт 5. Также было выявлено, что при нагревании соединения 5 в 10 %-ном растворе щелочи за 30 мин происходит отщепление одной ацетильной группы (схема 2).

5

3,4:в1-н,в1«сн><«); Н,=СН„ ^=01,(6',; я, = сн3, ^ я с^н, (в); 11,= оси,, к,-01,(0; к, = оснэ, ^ = с|н5 (а).

Схема 2

При нагревании соединений 4 в смеси хлорсульфоновой кислоты и хлористого тионила были получены соответствующие сульфохлориды 6, которые активно взаимодействовали с различными первичными и вторичными ароматическими и гетероциклическими и алифатическими аминами при нагревании в ацегонитриле в присутствии избытка пиридина, с образованием соответствующих сульфамидов 7 (схема 3 и 4).

С помощью метода *Н ЯМР-спектроскопии было изучено положение электрофилыюй атаки при сульфохлорировании. В случае соединений 4а замещение протекало в иара-ноложение по отношению к изоксазолыюму гетероциклу (схема 3). Так, на ЯМР-спектрах в области 7-8 м.д. характерно наличие двух дуплетов с КССВ 8.2 Гц, что соответствует нахождению сульфогруппы в пара-положении.

4а 6а 7а

Схема 3

В случае нахождения в «ара-положении к изоксазолыюму циклу алкильного или алкоксильного заместителя сульфохлорирование протекало в орто-положение к этому заместителю (схема 4).

4:r, = ch3,r: = ch3(6);

r, - cxi,, rj «с, 11, (»);

r.-ochJ.rj-chJw!

Схема 4

На ЯМР-спектрах соединений 6(б-д) и 7(б-д) в области 7.06-7.94 м.д. характерно наличие АВХ-систсмы взаимодействия протонов (двух дуплетов и одного синглета), что соответствует двум протонам, находящимся в орто-взаимодействии друг с другом и одному протону, находящемуся в мета-взаимодействии с одним из них.

Для синтеза З-гетерил-5-амиизоксазолов 10 был использован метод, аналогичный методу синтеза 4-арил-5-аминозамсше1шых производных изоксазола. В качестве исходных продуктов для данного синтеза использовали эфиры пиридин-, тиофен-, и фуранкарбоновых кислот 8 (схема 5).

CH,CN Лш M^OII-HO

„ /Г *.н X .Ч.он ;; v

N11,

n

Ч»-ж) 9(»-ж) 10(я-ж)

6 .JO "Х5 А £г"-с~{г- <г

» U . г д «X

Схема 5

Наличие аминогруппы в соединениях 10 определяло направление их дальнейшей сульфамидной и карбоксамидной функционализации. Соответствующие сульфамиды II получали путем взаимодействия продуктов 10 с сульфохлоридами различного строения (схема 6).

Nail

N-O K,S02CI Jl A V „Ji™ —i. Ilet-^s^N-S-R,

Ща-ж) 11(а-ж)

R, -аркл

Схема 6

Получить карбоксамиды 12 путем взаимодействия 10 по известным методикам с хлорангидридами или имидазолидами ароматических карболовых кислот не удалось. Для их получения был применен метод, являющийся вариацией методики получения карбоксамидов через М,К-карбодиимидазол (КДИ), и заключающийся во взаимодействии соединений 10 с имдазолидами карбоновых кислот в диоксане в присутствии эквивалентного количества гидрида натрия (схема 7).

null

R.cooh n q щ

N-O КДИ J \ ^

„ -Л /У. -- Hei-Ss^N u

Ю(а-ж) 12(а-ж)

- циклоалкил, арил, гетерил

Схема 7

Очевидно, что аминогруппа в данном случае является недостаточно основной для ацшшрования имидазолидами кислот и, в этой связи, роль гидрида натрия сводится к повышению нуклеофильности азотного реакционного центра аминогруппы.

2. Синтез 3-мстил-4-амино-5-викнлизо1ссазолов и их амидная и сульфамидная функционализация

Получение соответствующих 3,5-метил-4-нитроизоксазола 14 осуществляли путем нагревания 3,5-диметилизоксазола в смеси концентрированных серной и азотной кислот до 130 °С. Вследствие сильно выраженных электорноакцепторных свойств нитрогруппы, активируется 5-метильный заместитель в реакциях конденсации с ароматическими и гетероциклическими альдегидами (схема 8). Несмотря на возможность образования двух изомериых продуктов по 3- и 5- метальной группе, согласно данным ЯМР-спектроскопии, реакция протекала селектевно. Это обусловлено тем, что при резонансной стабилизации промежуточный 5-карбанион более стабилен, чем 3-карбанион (рис. 1), исходя из чего, можно сделать вывод, что 15(а-г) являются соответствующими 5-винилзамещенныи производными.

г <?

N-0

н3с

м-о

н

N-0

N-0

О. 'О N

N-0

Рисунок 1 - Резонансная стабилизация 3,5-диметап-4-нитроизоксазола

Получение нитровинилизоксазолов 15(а-г) проводили в этаноле с добавлением каталитического количества пирролидина.

5У

Н3С

13 14 15(а-г)

Схема 8

Восстановление нитрогруппы соединений 15 осуществляли хлоридом олова (II) в смеси ДМФЛ и концентрированной соляной кислоты при температуре 80 °С, после чего смесь выливали в воду и подщелачивали раствор до выпадения осадка нужного амина (схема 9).

Также для восстановления нитрогруппы нами было опробовано несколько других восстановительных систем, таких как: цинк-уксусная кислота, циклогексан-РсУС, гидразии гидрат-никель Рснея. Данные системы себя не оправдали вследствие низких выходов целевых продуктов (не больше 10-15 %), а в случае с гидразин гидратом происходило раскрытие изоксазольного цикла.

Для ацилирования аминогруппы применяли ангидриды и хлорангидриды карбоновых кислот с образованием соответствующих карбоксамидов 17.

1Ж03 N ¡Г

Н.С N0,

■СИ,

!<,СН0 пирролиаин

"М

Н.С N0

Ч^ч.

zn, rjcooh, (r,co);q

r,coci,

T[)irjTKJULMllll Q

U3C NF

0=(

H.C NO.

H,C NU,

15(a-r)

16(a-r)

H,

17Ц-,)

(rX

I5;I6:R,- (»); .hQ-CH, (6); —<[j)-0^(B);

17:^= .-H^,R, = Me(a);R, = .-^^,R2 = El(6);Rl = .-<^ ,Rj = иикло-Fr(в);

Ме(д);

Mc(e)

R, = , R; = Et (ж); R, ■= > R2= иикло-Рг (i);

Схема 9

При взаимодействии аминов 16 с арилсульфохлоридами в условиях реакции Шотгена-Баумана при использовании в качестве основания пиридина, были получены ожидаемые сульфамиды 18. В случае же использования триэтиламина, реакция приводила к селективному образованию продуктов дизамещения 19 (схема 10).

18(а,б)

R3-арил

16а

Схема 10

19(а,б)

Другой вариант сульфамидной функционализации был осуществлен путем сульфохлорирования соединений 17 и последующего сульфамидирования с морфолином в присутствии пиридина с образованием соответствующих сульфамидов 21,23,25 (схема 11,12,13).

17,20,21: К,=Ме (а); Н,=Е1 (б); Н^цикло-Рг (в);

Схема 11

22(а-в)

23(а-в)

17: Я, = Мс (е); И, = Е1 (ж); И, = цикло-Рг (з); 22,23 : Я, = Ме (а); И, = Е1 (б); Я, = цнкло-Рг (в);

Схема 12 а

I

17(гЛ)

24(я,С)

25(а,б)

17 : К, = Ме (г); Я, = ОМе (д); 24,25 : И, = Ме (а); К, = ОМс (б)

Схема 13

Во всех трех случаях сульфохлорирование протекает региоселектпвно, без образования других возможных изомеров. Строение полученных соединений подтверждено данными 'Н ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

При взаимодействии соединения 14 с диметилацеталыо диметилформамида в ДМФА был выделен 5-енаминзамещенный изоксазол 26. После его восстановления водородом на палладиевом катализаторе вместо ожидаемого продукта 27 было выделено индивидуальное, по данным жидкостной хроматографии, соединение. На ПМР-спектре данного соединения наблюдается исчезновение двух дуплетов с КССВ 13,7 Гц. Вместо них в области 5,96 и 7,19 м.д. появляются два дуплета с КССВ 6,4 Гц. Так же на спектре характерно наличие двух уширенных синглетов - в области 4,18 м.д., соответствующий двум протонам, и в области 11,3 м.д., соответствующий одному протону. На 13С ЯМР-спектре в области 168,4 м.д. характерно наличие сигнала карбонильного углерода. Из совокупности данных анализа для выделенного продукта было предложено строение соединения 28 (схема 14).

28

Схема 14

Для проверки достоверности предположенной структуры были сделаны анализы ЯМР-спектроскопии с использованием двухмерных гомоядерных (Н,Н) и гетероядерных (Н,С) методик. Предположенная структура продукта 28 подтвердилась совокупностью данных 'Н-ЯМР, 13С-'Н-ЯМР и NOESY спектроскопии, а также данными элементного анализа.

3. Прогнозирование потенциальной бноактивиостн производных аминоизоксазолов.

На основе принципов нейронно-сетсвого моделирования и построения карт Кохонена с использованием программы Smart Mining vl.01 было проведено прогностическое исследование для выявления значимых фармакокинегичских свойств широкого спектра производных аминоизоксазолов, синтез которых может быть реализован на основании подходов, изложенных в разделах 1,2. Анализ карт Кохонена позволил выявить конкретные соединения из генерированных виртуальных библиотек А-Г (рис.2), проявляющих высокую степень проникаемости через гематоэнцефаличсский барьер.

11«

О И

^ к о к>

V

и .1Чч

о

/ N //"

Я/ N-4 /л „Гк-Ь

о-Л 3 о=\ ^

/«-«* и.

1у>

в г

Я]- алкнл; арил алкил; арид, гетерия

Рисунок 2 - Общие формулы виртуальных комбинаторных библиотек карбоксамидных и сульфамидных производных изоксазола

Для каждого соединения каждой комбинаторной библиотеки были рассчитаны значения основных молекулярных дескрипторов, после чего объекты библиотек А-Г наносились на карту Кохонена тренирующих выборок. Из полученных данных установлено, что абсолютной проникаемостыо через ГЭБ обладают 527 из 966 соединений комбинаторной библиотеки Л, 74 из 510 соединеий комбинаторной библиотеки Б, а в комбинаторных библиотеках В и Г ни одно из веществ не обладает абсолютной проникающей способностью через гематоэнцефалический барьер.

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод о том, что наиболее подходящими кандидатами для создания препаратов, воздействующих на ЦНС, являются карбоксамидные и сульфамидные производные З-гетерил-5-аминоизоксазолов. Производные 4- и 5-аминоизоксазолов, а также производные 3-гетерил-5-аминоизоксазолов, не показавшие высокой проникающей способности, могут быть рекомендованы для исследований других типов биологической активности, например, антиинфекционной, так как удовлетворяют всем современным требованиям, предъявляемым к потенциальным биологически активным веществам.

ВЫВОДЫ

1. На основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина с различными кетонитрилами синтезированы двуядерные соединения, содержащие 5-аминоизоксазольный фрагмент и различные ароматические и гетероциклические фрагменты в положении 3- изоксазольного цикла (З-гетерил-5-аминоизоксазоды), в положении 4- изоксазольного цикла (4-арил-5-аминоизоксазолов).

2. Разработан метод синтеза 3-алкил-4-амино-5-винилизоксазолов, основанный на реакции нитрования 3,5-диметилизоксазола, региоселективной конденсации 4-нитро-3,5-диметилизоксазолов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, с последующим восстановлением нитрогрупиы до аминогруппы.

3. Обнаружено, что при взаимодействии 3-метил-4-л-толилизоксазол-5-иламина с избытком ацетилхлорида единственным продуктом является Ы-апслил-Ы-(3-метил-4-л-толилизоксазол-5-ил)-ацетамид. Установлено, что при нагревании N1-

ацетил-1Ч-(3-метил-4-л-толшшзоксазол-5-ил)-ацетамвда в растворе щелочи протекает селективный гидролиз одной ацетильной группы с образованием N-(3-метил-4-л-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида.

4. Разработан новый метод синтеза амидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов через имидазолиды кислот в присутствии эквивалентною количества гидрида натрия.

5. IIa основе полученных 4-арил-5-аминоизоксазолов, 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов были получены соответствующие карбоксамиды, а также синтезирован ряд ранее не известных сульфохлоридов и соответствующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы установлено с помощью с помощью метода спектроскопии 'Н ЯМР.

6. Совокупностью данных физико-химического анализа доказан факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-мстил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления.

7. В результате исследования проникаемости веществ через гематоэнцефалический барьер с помощью карт Кохонена, составлен прогноз потенциальных типов биологической активности для изучаемых производных аминоизоксазолов.

ПУБЛИКАЦИИ, ОТРАЖАЮЩИЕ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:

1. Новожилов Ю.В. Синтез сульфамидов, содержащих структурный фрагмент 5-винилизоксазола / Новожилов Ю.В., Корсаков М.К., Семенычев Е.В. и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52. Вып. 5. - С. 19-25.

2. Семенычев Е.В. Синтез сульфамидных производных 4-аршшзоксазола / Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Новожилов Ю.В. и др. // Изв. вузов. Химия и химическая технология. - 2009. - Т. 52. Вып. 5. - С. 61-66.

3. Семенычев Е.В. Синтез З-гетерил-5-аминоизоксазолов и их амидных и сульфамидных производных / Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. и др. // Химическая технология. - 2010. №8. - С. 484-489.

4. Семенычев Е.В. Синтез новых производных изоксазола на основе реакции переаминирования и изучение ее кинетических особенностей / Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Дорогов М.В. и др. // Ярославский педагогический вестник. - 2010. №4. С. 121-127.

5. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Синтез новых сульфамидных производных 5-амино-4-арилизоксазолов И Тез. докл. Международной конференции но химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета. - Россия, Санкг-Петербург, 21-24 апреля 2009.-С. 440.

6. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Разработка методов синтеза новых амидных производных З-арил-5-аминоизоксазолов // Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез». - Россия, Ярославль, 9-10 октября 2009. - С. 57.

7. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Синтез и амидная функционализация 3-(Зизоксазол-5-ил-бензилсульфонил)-пропионовых кислот // Тез. докл. Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-

летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. -Россия, Москва, 25-30 октября 2009. - С. 383.

8. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Синтез 4-фенил-5-иламинизоксазолов // Тез. докл. XLVI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. - Москва, 19-23 апреля 2010.-С. 133.

9. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Новожилов Ю.В. и др. Перегруппировка изоксазола под действием гидразина // Тез. докл. Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». - Россия, Казань, 6-8 октября 2010. - С. 119.

10. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Синтез и амидная функционализация 5-фенилизоксазолов-4-карбоновых кислот // Тез. докл. III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. -Россия, Москва, 18-21 октября 2010. - У. 53.

Подписано в печать 28.02.2010 Формат 60x92/16. Объём 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № 48 ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет

им. К.Д. Ушинского 150000, Ярославль, Которослыш наб., 44

ВВЕДЕНИЕ

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Химические свойства изоксазола 9 1.1.1 Электрофильное замещение

1.1.1.1 Нитрование

1.1.1.2 Сульфирование

1.1.1.3 Галогенирование

1.1.2 Реакции с нуклеофилами

1.1.2.1 Реакции с нуклеофилами без раскрытия цикла

1.1.2.2 Реакции с нуклеофилами с раскрытием цикла

1.1.3 Реакции окисления

1.1.4 Реакции восстановления

1.1.5 Трансформация изоксазольного цикла в другие гетероцикли- 34 ческие системы

1.2 Применение производных изоксазола

1.3 Теоретическая проработка синтетических подходов, направ- 43 ленных на синтез хиимческих соединений, потенциально активных по отношению к инфекционным патогенам

1.3.1 Проникаемость органических соединений через гематоэн- 44 цефалический барьер

1.3.2 Молекулярные дескрипторы

1.3.3 Построение саморегулирующихся карт Кохонена для моде- 47 лирования проникаемости органических молекул через ГЭБ

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез молекулярных систем, содержащих структурный фраг- 51 мент 5-аминоизоксазола, и их функционализация

2.2 Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов и их амидная и 59 сульфамидная функционализация

2.3 Прогнозирование потенциальной биоактивности производных 69 аминоизоксазолов

2.3.1 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 72 сивов карбоксамидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов

2.3.2 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 74 сивов сульфамидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов

2.3.3 Предсказание проникаемости через ГЭБ виртуальных мае- 77 сивов производных 4- и 5-аминоизоксазолов, содержащих одновременно карбокамидные и сульфамидные группы

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

В медицинской химии давно известна высокая биологическая активность органических соединений на основе гетероциклов. В связи с этим, в органической химии проводится множество исследований, связанных с разработкой методов синтеза и дальнейшей функционализации таких соединений. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, производные изо-ксазола с каждым годом находят всё более широкое применение в качестве объектов для фармакологических исследований и, как результат, в качестве коммерчески доступных лекарственных препаратов.

Весьма интересным с точки зрения терапевтического использования являются соединеия с карбоксамидными и сульфамидными структурными фрагментами. Из литературы известно, что амиды являются перспективными биологически активными веществами - антиметаболитами. Сульфамидная связь в молекуле сульфамидов аналогична амидным связям в белках, на которые нацелена атака бактерий при заболеваниях. Сульфамидные препараты перенацеливают на себя воздействие бактерий и уничтожают их.

Вещества, сочетающие в своей структуре изоксазольный цикл и амид-ные фрагменты, имеют терапевтическую актуальность, поэтому их синтез является важной задачей органической химии.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинско-го» в период с 2007-2010 годов в рамках двух Государственных контрактов:

- № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ);

- № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик — Министерство образования и науки РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных аминоизоксазола, отличающихся большим химическим разнообразием и рассматривающихся в качестве потенциальных объектов для дальнейших биомедицинских исследований. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых производных 5-аминоизоксазолов с последующей амидной и сульфамидной функционализацией;

- разработка методов синтеза новых аминопроизводных 3,5-диметилизоксазола, их функционализация и превращения.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- разработаны подходы к синтезу и последующим превращениям новых двуядерных соединений, содержащих 5-аминоизоксазольный фрагмент, а, именно, З-гетерил-5-аминоизоксазолов, 4-арил-5-аминоизоксазолов; установлен факт диацилирования производных 4-арил-5-аминоизоксазолов с образованием соответствующих >Т,М-дизамещенных карбоксамидов в ходе реакции ацилирования и последующего селективного гидролиза одной из ацетильных групп;

- разработан новый подход к активации дезактивированной аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах с последующей карбоксамидной и сульфамидной функционализацией данной системы;

- получены неизвестные ранее 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолы конденсацией соответствующих 4-нитропроизводных 3,5-диметилизоксазола с ароматическими и гетероциклическими альдегидами с последующим восстановлением нитрогруппы;

- проведена амидная сульфофункционализация производных 4-арил-5-аминоизоксазолов и 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов с установлением точного положения сульфогруппы; установлен факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления и доказательство структуры образующегося продукта.

Практическая значимость:

В ходе проведенных исследований нами были разработаны новые подходы к синтезу производных аминоизоксазолов, применены новые методики активирования аминогруппы в З-гетерил-5-аминоизоксазолах, а также проведена функционализация полученных систем до соответствующих амидов. Полученные соединения обладают потенциальной биологической активностью, прогноз которой осуществлен с помощью виртуального скрининга.

По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и 6 тезисов докладов конференций. Результаты работы были доложены на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI-ого века», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета, Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9-10 октября 2009 г., на ХЬУ1 Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 19-23 апреля 2010 г., на III Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 17-21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту.

Синтез 3-гетерил- и 4-арил-5-аминоизоксазолов, и их последующая амидная и сульфамидная функционализация.

Синтез 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов из соответствующих нит-ропроизводных, содержащих разнообразные производные при винильном фрагменте и реализация возможностей структурного разнообразия данных соединений.

Применение нового метода функционализации дезактивированной системы З-гетерил-5-аминоизоксазолов.

Исследование перегруппировки при восстановлении диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина и установление точного строения образующегося 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-она.

Теоретическое определение способности синтезированных соединений проникать через гематоэнцефалический барьер.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Первые исследования химии изоксазола начинаются с 1888 года, когда Людвиг Райнер Кляйзен впервые описал З-метил-5-фенилизоксазол, полученный конденсацией соответствующего [3-дикетона с гидроксиламином [1]. Им же было предложено называть пятичленные гетероциклы моноазолами, а термин изоксазол был введен в использование в работе Артура Ганча в том же 1888 году, как название изомеров уже известного в то время оксазола [2]. В дальнейшем термин изоксазол был одобрен IUPAC и принят к использованию в Chemical Abstracts. В 1891 году Кляйзен опубликовал классическую работу "Uber Isoxazole" ("О изоксазоле") в которой были описаны первые фундаментальные исследования химии изоксазола [3].

С исторической точки зрения интересно отметить, что два соединения изоксазола (названные eulit и dislite) были выделены еще в 1852 году в реакции концентрированной азотной кислоты с цитраконовой кислотой [4]. Тем не менее их структура оставалась неизвестной до 1946 года, когда было доказано, что они представляют собой полинитропроизводное изоксазола и 3,3'-диизоксазол соответственно [5,6].

После фундаментальных работ Кляйзена и сотрудников его лаборатории по оксиминированию (3-дикарбонильных соединений, ряд работ был посвящен химии изоксазола, синтезу изоксазольного цикла из нитроалканов, непредельных карбонильных и дикарбонильных соединений, азотной кислоты и закиси азота [7-11] Но возрождение интереса к химии изоксазола приходится на период 1930-1946 годов благодаря работам лаборатории Квилико, посвященным взаимодействию азотной кислоты с ацетиленовыми соединениями.

Своеобразие и почти уникальные свойства изоксазола обуславливает использование этого гетероцикла для синтеза целого ряда малых гетероциклических систем и сложных молекул. С другой стороны, открытие различных видов физиологической активности, проявляемой производными изоксазола, такими, как сульфаниламидные препараты, модифицированные пеницилли-ны, антибиотики, существенно способствует развитию химии изоксазола.

выводы

1. На основе реакции циклоприсоединения гидроксиламина с различными кетонитрилами синтезированы двуядерные соединения, содержащие 5-аминоизоксазольный фрагмент и различные ароматические и гетероциклические фрагменты в положении 3- изоксазольного цикла (З-гетерил-5-аминоизоксазолы), в положении 4- изоксазольного цикла (4-арил-5-аминоизоксазолы).

2. Разработан метод синтеза 3-алкил-4-амино-5-винилизоксазолов, основанный на нитровании 3,5-диметилизоксазола, региоселективной конденсации 4-нитро-3,5-диметилизоксазолов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами, с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы.

3. Обнаружено, что при взаимодействии 3-метил-4-гс-толилизоксазол-5-иламина с избытком ацетилхлорида единственным продуктом является Ы-ацетил-Н-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамид. Установлено, что при нагревании Ы-ацетил-Ы-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида в растворе щелочи протекает селективный гидролиз одной ацетильной группы с образованием М-(3-метил-4-и-толилизоксазол-5-ил)-ацетамида.

4. Разработан новый метод синтеза амидных производных З-гетерил-5-аминоизоксазолов через имидазолиды кислот в присутствии эквивалентного количества гидрида натрия.

5. На основе полученных 4-арил-5-аминоизоксазолов, 3-метил-4-амино-5-винилизоксазолов были получены соответствующие карбоксамиды, а также синтезирован ряд ранее не известных сульфохлоридов и соответствующих сульфамидных производных. Положение сульфогруппы установлено с помощью с помощью метода спектроскопии 'Н ЯМР.

6. Совокупностью данных физико-химического анализа доказан факт перегруппировки диметил-[2-(3-метил-4-нитроизоксазол-5-ил)-винил]-амина в 3-амино-2-метил-1Н-пиридин-4-он в условиях каталитического восстановления.

7. В результате исследования проникаемости веществ через гематоэнце-фалический барьер с помощью карт Кохонена, составлен прогноз потенциальных типов биологической активности для изучаемых производных ами-ноизоксазолов.

1. Claisen L., Lowman О. // Ber. - 1888. - 21. - p. 1149.

2. Hantsch A., Liebigs J. // Ann. Chem. 1888. - 249. - p. 1.

3. Claisen L.//Ber. 1891.-24.-p. 3900.

4. Baup S., Liebigs J. // Ann. Chem. 1852. - 81. - p. 96.

5. Quilico A., Fusco R., Rosnati V. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 76. - p. 30.

6. R. Fusco R., Zumin S. // Gazz. Chim. Ital. 1946. - 76. - p. 223.

7. Dunstan W.R., Dymond T.S. // J . Chem. Soc. 1891. - 59. - p. 410.

8. Moureu C., Brachin M. // Bull. Soc.Chim. Fr. 1903. - 31. - p. 343.

9. Moureu C., Delange R. // C. R. Acad. Sci. 1904. - 138. - p. 1339.

10. Wieland H., Liebigs J. // Ann. Chem. 1903. - 329. - p. 225.

11. Schmidt J., Widmann K.T. // Ber. 1909. - 42. - p. 1869.

12. Clementi S., Forsythe P.P., Johnson D.C. et al. // J . Chem. Soc. 1974. - 2. -p. 399.

13. Kotschetkow, Chomutowa. // Zhurnal Obshchei Khimii. 1959. - 29. -p. 535, 538.

14. Пат. US4288445 США. Therapeutic compositions containing 4-nitroisoxazole / Kusumi Т., Nakanishi K.; Suntory LTD.; Publ. 08.09.1981. -3p.

15. Reiter L.A. Synthesis of 4(5)-Acyl-, 1-Substituted 5-Acyl, and 1-Substituted 4-Acyl-lH-imidazoles from 4-Aminoisoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1987. - 52, № 13. - p. 2714 - 2726.

16. Perez J.D., Wunderlin D.A. Flash Vacuum Pyrolysis of Some 4-Nitroisoxasoles // Journal of Organic Chemistry. 1987. -52, № 16. -p. 3637-3640.

17. Pascual A. Transformations in the Isoxazole Series: Synthesis of Substituted 2-Aminothiazoles // Helvetica Chimica Acta. 1991. - 74, № 3. - p. 531 -542.

18. Sokolov S.D., Yudintseva I.M. I I Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation). 1968. - 4. - p. 1988.

19. Desimoni G., Minoli G. Polynuclear isoxazole types—IV: The synthesis of isoxazolo4.5-b.pyrazines // Tetrahedron. 1968. - 24, № 13. - p. 49074911.

20. Kirchner E. Darstellung von 3-Amino-4-nitro-5-methylisoxazol aus 3-Amino-5-methylisoxazol // Monatshefte fuer Chemie. 1971. - 102. -p. 159-161.

21. Trukhacheva L.A., Levina V.l., Grigor'ev N.B. et al. Kinetics of hydrolysis of five-membered C-nitroheterocycles: Pyrazole, imidazole, 1,2,4-triazole, and isoxazole derivatives // Russian Chemical Bulletin. 2005. - 54, № 12. -p. 2813-2819.

22. Пат. EP 1894919. Heterocyclic compound having type 111 beta hydroxys-teroid dehydrogenase inhibitory activity / Tomoyuki O., Noriyuki K., Satoru T. et al. ; Shionogi and CO., LTD.; Publ. 5.03.2008. 83 p.

23. Quilico, Justoni. // Gazz. Chim. Ital. 1940. - 70. - p. 11,13,15.

24. Пат. W02005037271. Large conductance calcium-activated К channel opener / Tanabe Seiyaku Co.; Publ. 28.04.2005. 224 p.

25. Пат. W02006102194. Imidazopyridazine compounds / Barbosa H. J., Collins E.A., Hembre E.J. et al.; EH Lilly and Co. ; Publ. 28.09.2006. 205 p.

26. Пат. US6342610 США. N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin / Chan M.F., Raju B.G., Verner E.J. et al. ; Texas Biotechnology Corp ; Publ. 13.09.2001 -89 p.

27. Пат. US4028376 США. 3-Alkylisoxazole derivatives and herbicides containing them / Hisajiro Y., Shinzaburo S., Ichiro I. et al. ; Shionogi and Co., Ltd.; Publ. 7.06.1977.-6 p.

28. Brough P.A., Aherne W., Barril X. et al. 4,5-Diarylisoxazole Hsp90 chaper-one inhibitors: Potential therapeutic agents for the treatment of cancer // Journal of Medicinal Chemistry. 2008. - 51, № 2. - p. 196 -218.

29. Пат. W02005037271. Large conductance calcium-activated К channel opener / Tanabe Seiyaku Co.; Publ. 28.04.2005. 224 p.

30. Пат. CN101796036. 5-phenyl-isoxazole-3-carboxamide derivatives as TRPV1 modulators / Andrew L., Ho K-K., Ohlmeyer M. et al. ; N.V. Or-ganon, Pharmacopeia, LLC.; Publ. 04.08.2010. 47 p.

31. Пат. W02010091009. Isoxazole-3-carboxamide derivatives / Palin R., Rat-cliffe P., Kultgen S. et al. ; N.V Organon, Pharmacopeia, LLC. ; Publ. 12.08.2010.-51 p.

32. Li G., Kakarla R., Gerritz S. A fast and efficient bromination of isoxazoles and pyrazoles by microwave irradiation // Tetrahedron Letters. 2007. -48, №26.-p. 4595-4599.

33. Пат. ЕР 1460071. N-heteroarylnicotinamide derivatives / Shigeru M., Hide-shi O.; Sankyo Agro Company Limited ; Publ. 22.09.2004. 52 p.

34. Пат. US6420567 США. N-heteroaryl aryl-substituted thienyl-furyl-and pyr-rolyl-sulfonamides and derviatives thereof that modulate the activity of en-dothelin / Wu C., Raju В., Kogan T. et al. ; Texas Biotechnology Corporation ; Publ. 16.07.2002. 59 p.

35. Пат. W02004014881. New compounds / Wensbo D., Xin Т., Stefanac T. et al. ; Astra Zeneca AB, NPS Pharmaceuticals, INC. ; Publ. 19.02.2004. 3181. P

36. Sokolov S.D., Yudintseva I.M. // Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States). 1973. - 9. - p. 1199 - 1201.

37. Пат. US4576956 США. Iodo propargylaminoisoxazoles as fungicides / Ma-kisumi Y., Murabayashi A., Tawara K. et al. ; Shionogi and Co., LTD. ; Publ. 18.03.1986.- 12 p.

38. Пат. US6005116 США. Isoxazole compounds useful for the prophylaxis or treatment of nervous diseases / Kojima K., Sakai J., Samata N. et al. ; San-kyo Company, Limited ; Publ. 21.12.1999. 65 p.

39. Stephens C.E., Blake J.A. Nuclear fluorination of 3,5-diarylisoxazole with Selectfluor(R) // Journal of Fluorine Chemistry. 2004. - 125, № 12. -p. 1939- 1946.

40. Moore J.E., Goodenough K.M., Spinks D. et al. Synthesis of 3-Haloisoxazole Boronic Esters: Novel Heterocyclic Synthetic Intermediates Containing Independently Variable Functionality // Synlett. 2002. - № 12. -p. 2071-2073.

41. Bravo P., Gaudoano G. // Gazzetta Chimica Italiana. 1966. - 96. - p. 454 -464.

42. Tomita K. et al. // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1979. -27. -p. 2415-2423.

43. Sugai S., Sato K., Kataoka K. et al. Studies on Isoxazoles. XV. Syntheses of 3-Aminoisoxazole Derivatives // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. -1984. 32, № 2. - p. 530 - 537.

44. Nishiwaki Т., Kitamura Т., Nakano A. Studies on heterocyclic chemistry— V : A novel synthesis of 1-azirines having an ester function and observation of their mass spectra // Tetrahedron. 1970. - 26. - p. 453 - 465.

45. Nantermet P.G., Barrow J.C., Lundell G.F. et al. Discovery of a Nonpeptidic Small Molecule Antagonist of the Human Platelet Thrombin Receptor

46. PAR-1) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. - 12, № 3. -p. 319-324.

47. Stevens R.V., Albizati K.F. Synthesis and nucleophilic substitutions of 3-alkyl-5-chloroisoxasoles // Tetrahedron Letters. 1984. -25, № 41. -p. 4587-4590.

48. Chiarino D., Fantucci M., Sala A. et al. Synthesis of New Isoxazole Ami-noalcohols // Journal of Heterocyclic Chemistry. — 1988. 25. - p. 337 -342.

49. Micetich R.G., Chin C.G. Studies in isoxazole chemistry. III. The preparation and lithiation of 3,5-disubstituted isoxazoles // Canadian Journal of Chemistry. 1970. - 48. - p. 1371 - 1376.

50. Lakhvich F.A., Koroleva E.V. A new approach to the synthesis of 16-heteroprostanoids via isoxasole intermediates // Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States). 1994. - 30, № 3. - p. 375 -376.

51. Пат. US6670373 США. Compounds and method for inhibiting MRP1 / Bonjouklian R., Johnson D., Lander P. et al. ; Eli Lilly and Co. ; Publ. -30.12.2003.-54 p.

52. Пат. W02007071598. Aryl-izoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives / Buet-telmann В., Han В., Knust H. et al. ; F. Hoffmann-La Roche AG ; Publ. -28.06.2007.-89 p.

53. Пат. US2003176454 США. N-coating heterocyclic compounds / Yamada A., Spears G., Hayashida H. et al.; Publ. 18.09.2003. 54 p.

54. Пат. US2004/58970 США. Cognition enhancing derivatives of isoxazole triazoloindane GABA-A alpha 5 receptor subunit ligands /

55. Boase A., Ladduwahetty Т., MacLeod A. et al. ; Merck and Co. Inc. ; Publ. 25.03.2004.-19 p.

56. Пат. US2005101602 США. Substituted diazabicycloalkane derivatives / Basha A., Bunnelle W., Dart M. et al. ; Publ. 12.05.2005. 92 p.

57. Nantermet P.G., Barrow J.C., Lundell G.F. et al. Discovery of a nonpeptidic small molecule antagonist of the human platelet thrombin receptor (PAR-1) // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2002. - 12, №3. - p. 319 -324.

58. Пат. US6544982 США. Thrombin receptor antagonists / Selick H., Nantermet P., Barrow J. et al.; Merck and Co., Inc. ; Publ. 08.04.2003. 42 p.

59. Caramella P., Metelli R., Griinanger P. A new synthesis of lutidone derivatives // Tetrahedron. 1971. - 27, №2. - p. 379-386.

60. Dannhardt G., Laufer S., Obergrusberger I. A new synthesis of 3,4-diaryl-5-oxo-4,5-dihydroisoxazoles and their transformation to 5-isoxazoles and 5-(2-aminoethylthio)isoxazoles // Synthesis. 1989. - №4. - p. 275 - 280.

61. Carr J.B., Durham H.G., Hass D.K. Isoxazole anthelmintics // Journal of Medicinal Chemistry. 1977. - 20. - p. 934 - 939.

62. Пат. W02007071598. Aryl-izoxazolo-4-yl-oxadiazole derivatives / Buet-telmann В., Han В., Knust H. et al. ; F. Hoffmann-La Roche AG ; Publ. -28.06.2007. 89 p.

63. Camparini A., Ponticelli F., Tedeschi P. Syntheses and Reactivities of 3-Methylisoxazolo<4,5-b>pyridines // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1982. -№10.-p. 2391 -2394.

64. Adembri G. et al. // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1975. - p. 2190 - 2194.

65. Balicki R., Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part VIII. Syntheses and structures of some novel pyrazolo-1,5-a-pyrimidine derivatives // Polish Journal of Chemistry. — 1982. 56, № 7/8/9.-p. 963-973.

66. Adembri G., Tedeschi P. // Boll. Sei. Fac. Chim. Ind. Bologna. 1965.-23. -p. 203.

67. Ciaisen L., Stock R. // Ber. — 1891. — 24. p. 130.

68. Ciaisen L. // Chemische Berichte. 1903. - 36. - p. 3671.

69. Furneaux R. H., Tyler P. C. Improved Syntheses of 3H,5H-Pyrrolo3,2-djpyrimidines // Journal of Organic Chemistry. 1999. - 64, №22. - p. 8411 -8412.

70. Пат. US2010035902 США. 5-aryl-substituted dihydropyridopyrimidines and dihydropyridaznes and use thereof as mineral corticoid antagonists / Fi-gueroa P., Kolkhof P., Baerfacker L. et al. ; Bayer healthcare AG. ; Publ. 11.02.2010.- 32 p.

71. Ciller J., Seoane C., Soto J. On the ring cleavage of isoxazoles: a note // Het-erocycles. 1984. - 22, № 9. - p. 1989 - 1993.

72. Пат. W02005123726. Pyridinyl -isoxazoles and their use herbicides / Van Almsick A., Willms L., Auler T. et al. ; Bayer cropscience Gmbh. ; Publ. 29.12.2005.-39 p.

73. Пат. US5804532 США. Herbicidal 2-cyano-l,3-diones / Cain P.A., Cramp S.M., Wallis D.I. et all. ; Rhone-Poulenc Agriculture LTD. ; Publ. 08.09.1998.-65 p.

74. Пат. US4173650 США. Cis-2-benzoyl-3-hydroxy-2-alkenonitriles as antiinflammatory agents / Hanifin J.W., Ridge D.N. ; American Cyanamid Company ; Publ. 06.11.1979. 15 p.

75. Harris T.M., Harris C.M., Oster T.A. et al. Biomimetic syntheses of prete-tramides. 2. A synthetic route based on a preformed D ring // Journal of the American Chemical Society. 1988. - 110, №18. - p. 6180 - 6186.

76. Пат. US2007/219186 США. Pyrazolof 1,5-A.pyrimidine derivatives and methods of use thereof / Gopalsamy A., Ciszewski G., Shi M. et al. ; Publ. 20.09.2007. 78 p.

77. Dominguez E., Ibeas E., Marigorta E. et al. A convenient one-pot preparative method for 4,5-diarylisoxazoles involving amine exchange reactions // Journal of Organic Chemistry. 1996. - 61, №16. - p. 5435 - 5439.

78. Пат. W02007122241. Compounds which potentiate ampa receptor and uses thereof in medicine / Bradley D., Chan W., Harrison S. et al. ; Glaxo Group LTD.; Publ. 01.11.2007. 101 p.

79. Quilico A., Justoni R. // Gazz. Chim. Ital. 1940. - 70. - p. 11.

80. Quilico A., Panizzi L. // Gazz. Chim. Ital. 1942. - 72. - p. 458.

81. Vitale P., Di N., Leonardo S. et al. A novel synthesis of N-unsubstituted ß-enamino thioesters from 3-arylisoxazoles and 3-aryl-5-phenylthio-2-isoxazolines // Synthesis. 2010. - №18. - p. 3195 - 3203.

82. Sauers R., Arnum S. A Thio-Staudinger Reaction: Thermolysis of a Vinyl Azide in the Presence of t-Butyl Mercaptan // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 2003. - 178, №10. - p. 2169 - 2182.

83. Sarti-Fantoni P., Donati D., Fiorenza M. et al. The use of 3,5-dimethyl-4-nitroisoxazole for the preparation of a,ß-unsaturated aromatic acids // Het-erocycl. Chem. -1980. 17. - p. 621.

84. Eiden F., Ldwe W. Uber die reaetion von hydroxyamin mit 2,6-dimethyl-3-acetylchromon // Tetrahedron Lett. 1970. - p. 1439.

85. Renfrow W.B. et al. Research article reactions of o-benzoyl oximes with sodium hydride. Substituted isoxazoles and the Neber rearrangement // Journal of Organic Chemistry. 1968. -33, №1.- p. 150- 153.

86. Zhou P., Natale N. Lanthanide catalyzed synthesis of 3-hydroxyl amides // Synthetic Communications. 1998.-28, №18.-p. 3317-3330.

87. Kashima C., Takahashi K., Hosomi A. Ozonolysis of substituted isoxazoles // Heterocycles. 1994. - 37, №2. - p. 1075 - 1082.

88. Baracchi A., Chimichi S., Sio F. et al. Preparation of chloro-'alpha'-truxillicacidds via 3-methyl-4-nitro-5-styrylisoxazole photodimers // Heterocycles. 1986.-24, №10. - p. 2863-2870.

89. Langella M., Vita-Finzi P. // Chim. Ind. (Milan). 1965. - 47. - p. 996.

90. Rubinov D.B., Rubinova I.L., Akhrem A.A. Synthesis of isoxazole-containing (3-triketones of the cyclohexane series // Russian Journal of Organic Chemistry. 1995. - 31, №3. - p. 386 - 389.

91. Bang-Andersen В., Lenz S., Skjaerbaek N. et al. Heteroaryl analogues of AMPA. Synthesis and quantitative structure-activity relationships // Journal of Medicinal Chemistry. 1997.-40, №18. - p. 2831 -2842.

92. Adolphe-Pierre S., Menager S., Tombret F. et al. Chemical oxidation of an anticonvulsant N-(5'-methylisoxazol-3-yl)-2,6-dimethylbenzamide // Farmaco. 1998. - 53, №7. - p. 513-518.

93. Felman S., Jirkovsky I., Memoli K.et al. Synthesis and Antiulcer Activity of Novel 5-(2-Ethenyl substituted)-3(2H)-furanones // Journal of Medicinal Chemistry. 1992. - 35, №7. - p. 1183 - 1190.

94. Amici M., Conti P., Dellanoce C. et al. Synthesis and pharmacological characterization of new analogs of broxaterol // Medicinal Chemistry Research. 2000. - 10, №2. - p. 69 - 80.

95. Пат. W02005068432. Malononitrile compound as pesticides / Mitsudera H., Otaka K., Fujiwara J. et al. ; Sumitomo chemical Co., LTD. ; Publ. 28.07.2005.-274 p.

96. Li S., Parish E., Rodriguez-Valenzuela C. et al. Synthesis of new steroidal isoxazoles: inhibitors of estrogen synthase // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 1998. - 6, №9. - p. 1525 - 1530.

97. Musante // Gazz. Chim. Ital. 1941. - 71. - p. 172,180.

98. Quilico A., Stagno A. // Gazz. Chim. Ital. 1949. - 79. - p. 654,660.

99. Пат. W02009077990. Aminotriazole derivatives as ALX agonists / Bur D., Corminboeuf O., Cren S. et al. ; Actelion pharmaceuticals LTD. ; Publ. 25.06.2009.-156 p.

100. Kim H.J., Lee J.H., Olmstead M.M. et al. A facile synthesis of furo-3,4-c-isoxazoles: precursors to 3,4-disubstituted isoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1992. - 57, №24. -p. 6513 - 6519.

101. Sauers R.R., Hadel L.M., Scimone A.A. et al. Stevenson, T. A. Photochemistry of 4-acylisoxazoles // Journal of Organic Chemistry. 1990. -55, №13.-p. 4011 -4019.

102. L'abbe G., Dyall L., Meersman K. et al. Rates and products from thermolysis of 5-azidoisoxazoles in solution // Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1972-1999). 1996. - №10. -p. 2111 -2118.

103. Broom N.J.P., Elder J.S., Hannan P.C.T. et al. The chemistry of pseudo-monic acid. Part 14. Synthesis and in vivo biological activity of heterocyclyl substituted oxazole derivatives // Journal of Antibiotics. 1995. -48, №11. -p. 1336- 1344.

104. Salmon A., Carboni B. Hydroboration-azide alkylation as efficient tandem reactions for the synthesis of chiral non racemic substituted pyrrolidines // Journal of Organometallic Chemistry. 1998. - 567, №1-2. - p. 31 - 38.

105. Bianchi G. et al. // Gazz. Chim. Ital. 1968. - 98. - p. 74 - 84.

106. Musante C., Berretti R. // Gazz. Chim. Ital. 1949. - 79. - p. 683.

107. Пат. US201022484 США. 4-Chromenonyl-l,4-dihydropyridines and their use / Kuhl A., Kolkhof P., Heckroth H. et al. ; Publ. 28.01.2010. 40 p.

108. Wenkert E., Han A. Nickel-catalyzed reactions of thiazoles, isoxazoles, oxa-zolines and thiazolines with Grignard reagents // Heterocycles. 1990. -30, №2.-p. 929-937.

109. Пат. EP322391. New phenylalkylamine derivatives / Gawell L., Halnemo G., Hogberg T. et al. ; Astra AB.; Publ. 28.06.1989. 23 p.

110. Пат. US3931323 США. Process for the preparation of alkenoyl-substituted cyclohexenes / Buchi G., Vederas J. ; Firmenich SA. ; Publ. 06.01.1976. -12 p.

111. Caplan J., Zheng R., Blanchard J. et al. Vinylogous amide analogues of da-minopimelic acid (DAP) as inhibitors of enzymes involved in bacterial lysine biosynthesis // Organic Letters. 2000. - 2, №24. - p. 3857 - 3860.

112. Felix C., Khatimi N., Laurent A. Reduction of 5-(trifluoromethyl)isoxazoles with lithium aluminum hydride: synthesis of (2,2,2-trifluoroethyl)aziridines // Journal of Organic Chemistry. 1995. - 60, №12. - p. 3907 - 3909.

113. Donati D., Ponticelli F. Hindered rotation in some 2H-azirine-2-trimethylcarbohidrazides // Gazz. Chim. Ital. 1982. - 112, №7/8. - p. 293 -296.

114. Sauers R., Van Arnum S. Some novel isoxazole photochemistry: a comparison with vinyl azide chemistry // Tetrahedron Letters. — 1987. 28, №47. — p. 5797-5800.

115. Sauers R.R., Hagedorn A.A., Arnum S.D. et al. Synthesis and photochemistry of heterocyclic norbornenyl ketones // Journal of Organic Chemistry. -1987. 52, №25. -p. 5501 - 5505.

116. Lipshutz B.H., Reuter D.C. Cyclopeptide alkaloid model studies. A two-step conversion of 5-aminoisoxazles to amino acid bis-amides // Tetrahedron Letters. 1988. - 29, №47. - p. 6067 - 6070.

117. Пат. W02007075896. Heterocycllic cytokine inhibitors / Boman E., Mon-talban A., Pei Y. et al.; Kemia INC. ; Publ. 05.07.2007. 241 p.

118. Thiele L. // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1909. - 369. - p. 303.

119. Kociolek M.G., Straub N.G., Schuster J.V. Synthesis of functionalized 1-benzoxepins by tandem ring-opening/cyclocondensation of 3-bromoisoxazoles // Synlett. 2005. - №2. - p. 259 - 262.

120. Auricchio S., Bini A., Pastormerlo E. et al. Iron dichloride induced isomeri-zation or reductive cleavage of isoxazoles: a facile synthesis of 2-carboxy-azirines // Tetrahedron. 1997. - 53, №31. - p. 10911 - 10920.

121. Pavlik J.W., Martin H.S., Lambert K.A. et al. Photochemistry of 4- and 5-phenyl substituted isoxazoles // Journal of Heterocyclic Chemistry. 2005. -42, №2.-p. 273-281.

122. Katritzky A., Vakulenko A., Sivapackiam J. et al. Synthesis of dinitro-substituted furans, thiophenes, and azoles // Synthesis. 2008. - №5. -p. 699 - 706.

123. Fatutta, Balestra // Gazzetta Chimica Italiana. 1958. - 88. - p. 899,907.

124. Sviridov S.I., Vasil'ev A.A., Shorshnev S.V. Straightforward transformation of isoxazoles into pyrazoles: renewed and improved // Tetrahedron. 2007. - 63, №49. - p. 2195 - 12201.

125. Calle M., Calvo L., Gonzalez-Ortega A. et al. Silylated (3-enaminones as precursors in the regioselective synthesis of silyl pyrazoles // Tetrahedron.2006. 62, №4. - p. 611 - 618.

126. Eiden F., Patzelt G. Polycarbonylmethyl Derivatives: Reactions of 2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-l-phenylethanone // Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany). 1986. - 319, №3. - p. 242 - 251.

127. Sakamoto Т., Kondo Y., Uchiyama D. et al. Condensed heteroaromatic ring systems. XIX. Sinthesis and reactions of 5-(tributylstannyl)isoxazoles // Tetrahedron. 1991. -47, №28. -p. 5111-5118.

128. Suzuki H., Sakai N., Iwahara R. et al. // Journal of Organic Chemistry.2007.-72, №15.-p. 5878-5881.

129. Зефирова O.H., Зефиров H.C. Медицинская химия (Medicinal chemistry). 2. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Химия. Т. 41., №2.

130. Talley. J.J., Brown, D.L., Carter, J.S. et al. 4-5-Methyl-3-phenylisoxazol.4-yl]-benzenesulfonamide, valdecoxib: A potent and selective inhibitor of COX-2 // J. Med. Chem. 2000. - 43, № 5. - p. 775-777.

131. Leeson P., Castacer J., Castacer R.M. et al. Valdecoxib and parecoxib sodium//Drugs Fut. 2001.-26, №2.-p. 133-135.

132. Leeson P.A., Castacer J., Graul A. Sitaxsentan Sodium // Drugs Fut. 2000. -25, №2.-p. 159-161.

133. Lang S.A., Lin J., Lin Y.-i. // Comprehensive Heterocycl. Chem., ed. A. R. Katritzky. Pergamon. - Oxford. - 1997. - 6. - p. 1-130.

134. Lombardino J.G., Wiseman E.H. Antiinflammatory 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-2H-l,2-benzothiazine-4-carboxamide 1,1-dioxides // J. Med. Chem. — 1971.- 14, № 10.-p. 973-978.

135. Pop E., Wu W-M., Bodor N. Chemical delivery systems for some penicilli-nase-resistant demisynthetic penicillins // J. Med. Chem. 1989. - 32, № 8. -p. 1789-1795.

136. Иванский В. И. Химия гетероциклических соединений. М.: Высшая школа, 1978.

137. Huang W.-H., Yang C.-L., Lee A.-R. et al. Leflunomide analogues as potential antiinflammatory agents // Chem. Pharm. Bull. 2003. - 51, № 3. - p. 313-314.

138. Oprea T.I., et al. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective// J. Chem. Inf. Comput. Sci.-2001.-41.-p. 1308-1315.

139. Golebiowski A., Klopfenstein S., Portlock D. Lead compounds discovered from libraries: part 2 // Curr. Opin. Chem. Biol. 2003. - 7. - p. 308-325.

140. Bajorath J. Selected concepts and investigations in compound classification, molecular descriptor analysis, and virtual screening // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001.-41.-p. 233-245.

141. Lengauer T., Lemmen C., Rarey M., et all. Novel technologies for virtual screening // Drug Discov. Today. 2004. - 9. - p. 27-34.

142. Oprea T.I. Virtual screening in lead discovery: a viewpoint // Molecules. -2002.-7.-p. 51-62.

143. Green D.V. Virtual screening of virtual libraries // Prog. Med. Chem. 2003. -41.-p. 61-97.

144. Bajorat J. Integration of virtual and high-throughput screening // Nature Rev. Drug Discov. 2002. - 1. - p. 882-894.

145. Viswanadhan V., Balan C., Hulme C., et all. Knowledge-based approaches in the design and selection of compound libraries for drug discovery // Curr. Opin. Drug. Discov. Devel. 2002. - 5. - p. 400-406.

146. Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Skorenko A.V., et all. In Silico Estimation of DMSO Solubility of Organic Compounds for Bioscreening // J. Biomol. Scr. -2004.-9.-p. 22-31.

147. Waterbeemd H., Gifford E. ADMET in silico modelling: towards prediction paradise? // Nat. Rev. Drug Discov. 2003. - 2. - p. 192-204.

148. Balakin K.V., Lang S.A., Skorenko A.V., et all. Structure-based versus property-based approaches in the design of G-protein-coupled receptor-targeted libraries // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2003. - 43. - p. 1553-1562.

149. Manallack D.T., Pitt W.R., Montana J.G., et all. Selecting screening candidates for kinase and G-protein coupled receptor targets using neural networks // J. Chem. Inf. Comp. Sei. 2002. - 42. - p. 56-1262.

150. Schneider G., Nettekoven M. Ligand-based combinatorial design of selective purinergic receptor (A2A) antagonists using self-organizing maps // J. Comb. Chem. 2003. - 5. - p. 233-237.

151. Cronin M.T., Aptula A.O., Duffy J.C., et all. Structure-based classification of antibacterial activity // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2002. - 42. - p. 869878.

152. Gao H., Williams C., Labute P., et all. Binary quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis of estrogen receptor ligands // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 1999. - 39. - p. 164-168.

153. Kohonen T. Self-Organizing Maps, 3rd edition, Springer-Verlag, New-York, 2001.-p. 528.

154. Rishton G.M. Drug Disc // Today. 2003. - 8. - p. 86-96.

155. Budai Z., Mezei Т., Lay A. A novel synthesis of pyridinecarboxylic acid ' piperazides // Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 1980. - 105. - p. 241-246.

156. Lipinski C.A. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. - 23. - p. 3-25.

157. Граник В. Г. Основы медицинской химии. М.: Вузовская книга. 2001. -384 с.

158. Scozzafava A., Owa Т., Mastrolorenzo А. et al. Anticancer and antiviral sulfonamides // Curr. Med. Chem. 2003. - 10, № 11. - p. 925-953.

159. Supuran C.T., Casini A., Scozzafava A. Protease inhibitors of the sulfonamide type: anticancer, antiinflammatory, and antiviral agents // Med. Res. Rev.-2003,- 23, №5.-p. 535-558.