Синтез новых производных дибензтиазепинона на основе реакции денитроциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Алллл^й^с

КАЛАНДАДЗЕ Леван Сергеевич

Синтез новых производных дибензтиазепинона на основе реакции денитроциклизации

Специальность 02 00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 2007

003162118

Работа выполнена в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета имени К Д Ушинского

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Дорогое Михаил Владимирович

Официальные оппоненты

доктор химических наук, профессор Рябов Владимир Дмитриевич

доктор химических наук, профессор Дорохов Владимир Алексеевич

Ведущая организация:

Ивановский государственный технологический университет

химико-

Защита состоится « » ¡АОЛор^А 2007 г в И часов в аудитории £02на заседании Диссертационного совета Д 212 200 12 при Российском государственном университете нефти и газа им И М Губкина по адресу 119991, Москва, Ленинский просп, д 65

С диссертацией можно ознакомиться в научно-технической библиотеке РГУ нефти и газа им И.М Губкина

о

Автореферат разослан « » ОКЧ&О^Л 2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат технических наук, /

Доцент /Ы " Иванова Л. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения В частности, гетероциклическая система дибензо-тиазепинона (далее - ДБТАО) вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с гетероциклической системой ДБТАО

Данная работа является частью научных исследований, проводимых в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках совместных научных исследований с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл (2004-2006 гг ) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"», включённой в Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)».

Цель работы. Разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных ДБТАО, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна. Синтез новых производных ДБТАО на основе реакции внутримолеклярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции де-нитроциклизации) с использованием в качестве исходных соединений о-хлорнитробен-золов, содержащих либо не содержащих активирующий электро-ноакцепторный заместитель. Установление структуры новых производных ДБТАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации Определение относительной реакционной способности субстратов и предложение механизма реакции в исследуемом варианте реакции

денитроциклизации Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ДБТАО за счет трансформаций заместителей при ароматическом ядре системы ДБТАО

Практическая значимость работы. В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ДБТАО на основе реакции денитроциклизации Синтезировано 160 соединений - новых производных ДБТАО, которые были протестированы в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 5 научных статьей и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на IV Всероссийской научной интернет-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии", Уфа, 15-25 декабря 2005 г; ХШ Всероссийской конференции по проблемам матеметики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г., IX Научной школе-конференции по органической химии, Москва, 11-15 декабря 2006 г., XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2007", Москва, 11-14 апреля 2007 г

Положения, выносимые на защиту

- Синтез молекулярной системы ДБТАО, основанный на использовании о-галогеннитробензолов и тиосалицюювых кислот в качестве исходных соединений и на использовании реакции внутримолекулярного ароматического нуклео-фильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации).

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса

- Синтез разнообразных амидных производных ДБТАО и различных бигетеро-циклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиа-зольный или тиазольные циклы

- Результаты биологического тестирования синтезированных соединений.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 100 страницах, включает 49 схем, 14 рисунков и 6 таблиц Список литературы включает 82 источника

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Анализ и обсуждение литературных данных показывает, что метод, основанный на реакции денитроциклизации, представляется наиболее перспективным подходом к синтезу ДБТАО и замещенных аналогов этой молекулярной системы по сравнению с описанными в литературном обзоре диссертации другими известными способами получения производных ДБТАО

1. Синтез молекулярной системы дибензотиазепинона на основе замещённых 0-хлорнитробензолов и реакции денитроциклизации 1.1. Реализация первоначального синтетического плана Первоначальный синтетический план (схема 1) подразумевал получение производных ДБТАО общей формулы 6, характерной особенностью которой является большое структурное разнообразие за счёт возможности варьирования радикалов Я, и Я2. В качестве исходных реагентов использовались различные о-нитрохлорбензолы (содержащие электроноакцепторные заместители и тио-салициловая кислота1

1 Примечание В каталогах ведущих химических фирм - производителей и продавцов синтетических веществ представлен широкий круг тиосаяициловых кислот, имеющих различные заместители в ароматическом ядре Однако их стоимость значительно превышает стоимость тиосалициловой кислоты, что и предопределило выбор реагента в настоящем исследовании

6

5

к, = ш2, сы, сосн3, СООСНз = А1к, Аг, Н«

Схема 1

Установлено, что тиосалициловая кислота 2 легко вступает в реакцию с активированными ароматическими субстратами, такими 2,4-динитрохлорбензол и З-ншро-4-хлорбензонитрил Получение 2-(2-нитрофенилтио)-бензойных кислот 3 проводили в среде изопропилового спирта в присутствии двукратного избытка триэтиламина (акцептора хлороводорода) по отношению к эквимолярному количественному соотношению исходных соединений. При температуре реакции 80 °С и времени реакции 3 ч выход 3 составлял 85-90 % Кислоты 3 при обработке эквивалентным количеством хлористого тионила в сухом диоксане давали соответствующие хлорангидриды 4, которые in situ давали соответствующие амиды 5 при взаимодействии с различными первичными аминами. В качестве акцептора хлороводорода, выделяющего в ходе реакции, использовался триэти-ламин При температуре реакции 50 °С и времени реакции 2 ч выход 5 составлял 60-85 % Последней стадией схемы 1 является образование гетероциклической системы ДБТАО, которое происходит в результате реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) в амидах 5. В качестве нуклеофильного центра выступает амидный фрагмент, который активируется путем депротонирования при использовании различных оснований Строение и чистота соединений 3-5 были подтверждены данными спектроскопии ЯМР 'Н и элементного анализа

В качестве депротонирующих агентов реакции денитроциклизации в первых экспериментах применялись сильные основания, такие как гидрид натрия, амид натрия и третбутилат калия в среде осушенного ДМФА С использованием данных оснований реакция денитроциклизации проходила уже при температуре 2030 °С. Однако при использовании амида натрия наблюдались низкие выходы (20-40 %) целевых продуктов. Очевидно, это связано с протеканием побочной реакции, например реакции аминирования При использовании гидрида натрия и третбутилата калия выход 6 достигал 60 % В последующих экспериментах в качестве депротонирующего агента использовался карбонат калия, который брался в двукратном (мольном) избытке по отношению к амидам Применение карбоната калия в качестве депротонирующего агента приводило к протеканию реакции денитроциклизации при температуре не ниже 120 °С При этом выход 6 составлял 75-90 % Положительной стороной в использовании карбоната калия является его большая доступность и безопасность по сравнению с вышеупомянутыми депротонирующими агентами, более высокий выход целевых продуктов,

а также отсутствие необходимости в применении осушенного ДМФА. Таким образом, после реализации первоначального синтетического плана, предполагалось, что в результате внутримолекулярного замещения нитрогруппы амидным реакционным центром в субстрате 5 происходит образование дибензтиазепинона общей формулы 6 (схема 1). Этому выводу не противоречат данные элементого анализа, спектроскопии ЯМР 'Н и масс спектрометрии.

1.2. Уточнение структуры синтезированных соединений и предположение механизма реакции денитроциклизации На основании дополнительных данных двумерной спектроскопии 'Н-'Н ]\тОЕ8У, проведённой для продуктов денитроциклизации было установлено, что структура полученных продуктов денитроциклизации не соответствуют структуре 6 в части положения радикалов Я, относительно атома азота гетероциклического фрагмента (рис. 1,2).

8

9

«да

Л 3

0

1.8

ЫСН3

5.5

г —•— ■ ....... ?------ г ~т г . :----- ■

8.0 7,5 7.0 5.5 6.Л 5.5 5.0 »,4 4.0 3.5 р»Я1

Рис. 1. Двумерный корреляционный спектр 'Н-'Н Т^ОЕБУ продукта денитроциклизации амида 5 (Я]=СМ, И2=СН3)

На рис. 1 представлен 'Н-'Н ЪГОЕБУ спектр дибеготиазепинона, полученного на основе З-нитро-4-хлорбензонитрила через денитроциклизацию соответствующего амида 5 (Л^СЫ, К2=СН3). В спектре наблюдается кросс-пик, характеризующий взаимодействие протона группы КГСН3 (3,5 м д) с одним ароматическим протоном (протон при 9С, 7,75 м.д ) Сигнал этого протона представляет собой дублет с константой 1=8,2 Гц, характеризующий его ортио-взаимодействие с еще одним протоном (протон при 8С, 7,9 м д.), что так же наблюдается в спектре КОЕБУ в виде кросс-пика Таким образом, данные 'Н-'Н ЖЖБУ спектроскопии уточняют строение продукта денитроциклизации амида 5 Его структура, полностью отвечающая спектру 'Н-'Н ШЕБУ, приведена на рис 2 Аналогичные спектры 'Н-'Н ЖЖБУ, уточняющие структуру продуктов денитроциклизации в части положения радикалов относительно атома азота гетероциклического фрагмента, были получены ещё для двух продуктов денитроциклизации (К.1=КН2, ]12=цикло-С3 и

Рис 2. Структура продукта денитроциклизации амида 5 (Л^СЫ, 112=СН3),

соответствующая данным 'Н-'Н МЭЕБУ спектроскопии Таким образом, данные 'Н-'Н ШЕБУ спектроскопии позволили уточнить предложенное первоначально строение ДБТАО, синтезированных по реакции денитроциклизации Структура 9 (заместитель при ароматическом ядре в положении 7- молекулярной системы ДБТАО) соответствует как данным спектроскопии ЯМР 'Н, так и данным спектроскопии 'Н-'Н МОЕБУ.

Несмотря на результаты 'Н-'Н ИОЕБУ спектроскопии, вполне правомерно считать, что образование системы ДБТАО протекает через реакцию внутримолекулярного нуклеофильного замещения (реакцию денитроциклизации) Строение конечных продуктов - производных ДБТАО, альтернативное предполагавшемуся ранее (схема 1, структура 6), может быть объяснено тем, что реакции денитроциклизации предшествует перегруппировка Смайлса, протекающая через стадию образования интермедиатов 7 и 8 (схема 2).

Я,=СООСН3, Я2=СН3)

"та

¡Ч02 $

^^СОКНЩ

Я, = Ж)2, сн сосн3, соосн3, н

Я2=А1к, Аг, Не1

Схема 2

1.3. Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклиза-ции 2'-нитро-4'-К1-дифенилсульфид-2^-Я2-карбоксамидов

Были проведены исследования кинетических закономерностей реакции де-нитроциклизации субстратов - 2 -нитро-4'-Я!-дифенилсульфид-2-Ы-К2-карбоксамидов 5 до соответствующих производных ДБТАО 9 (схема 2) Проводимые исследования опирались на полученные данные о строении исходных субстратов и конечных продуктов реакции денитроциклизащш и на сформулированные выше представления о том, что образованию системы ДБТАО в ходе реакции денитроцикяизации предшествует перегруппировка Смайлса

Кинетические исследования реакции денитроцикпизации субстратов 5 проводили в дейтерированном ДМСО при температуре 90 °С (363 К) для субстратов с Я.СН СООСН3, Н и при температурах от 40 до 60 °С (от 313 до 333 К) для субстрата с К! = Ж)2 (в связи с более высокой скоростью реакции для этого субстрата) В качестве депротонирующего агента использовали безводный карбонат калия (фракция частиц размером 50-100 мкм), который брали в двукратном

(мольном) избытке по отношению к субстрату 5. Исследования проводили при механическом перемешивании реакционной массы со скоростью 900 мин! в термостатируемом стеклянном реакторе Начальную концентрацию субстрата в кинетических экспериментах принимали 0,03 моль/л В ходе кинетических экспериментов определялись концентрации субстрата 5 и продукта 9 в реакционном растворе с помощью метода спектроскопии ЯМР Для количественного определения концентрации субстрата и продукта использовались сигналы радикала Я2 в амидном фрагменте соединений общей формулы 5 и в лактамном фрагменте соединений общей формулы 9, которые имеют существенные различия между собой по виду и характерной области сигнала Далее величину интегральной интенсивности сигнала продукта относили к величине интегральной интенсивности сигнала исходного субстрата и по их соотношению определяли текущую концентрацию конечного продукта в реакционной массе

В результате проведённых исследований была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций от времени для реакции денитроцик-лизации 2'-нитро-4'-циано-дифенилсульфид-2-К-К2-карбоксамидов 5, соответствующая второму порядку реакции На основании этих данных были определены константы скорости реакции второго порядка для денитроциклизации 2'-нитро-4'-циано-дифенилсульфид-2-карбоксамидов (Б^ = С1Ч) и 2'-нитро-4'-11-дифенилсульфнд-2-Лг-метилкарбоксамидов (Я2 = Ме). Установлено, что в серии соединений с одинаковым заместителем Я] наблюдается уменьшение константы скорости реакции с увеличением объема линейного алифатического заместителя (табл 1) Возможно это указывает на то, что в данной реакции лимитирующей стадией является образование сяиро-ст-комплекса 7 (схема 2).

Таблица 1

Влияние природы заместителя Л2 на скорость реакции денитроциклизации 2'-нтро-4'-циано-дифенш1сульфид-2->1-]12-карбоксамидов [К2С03.субстрат = 2 (моль), 363 К, растворитель - ДМСО ¿6]

Опыт ы2 к хЮ2, л/(моль х сек)

1 СИ Рг 6,45±0 15

2 ск Сус1о-С5 7,50±0.07

3 СИ Е1 8,71±0 05

4 ск РЬ 10,0±0 13

5 ск Ме 14,0±0 05

Однако, константа скорости реакции для фенильного заместителя выше значения для алифатического цикло-С5 заместителя, несмотря на меньшие размеры последнего. Это можно объяснить, во-первых, большей способностью фенилсо-держащего субстрата к депротонизации за счет повышенной кислотности амида, во-вторых, стабилизацией сииро-а-комплекса вследствие участия фенильного кольца в делокализации отрицательного заряда, и, в-третьих, более плоской конфигурацией фенильного кольца по сравнению с циклоалифатическим кольцом

Установлено, что в серии соединений с одинаковым заместителем наблюдается изменение константы скорости реакции в зависимости от электроно-акцепторных свойств заместителя (табл 2) Показано, что с увеличением акцепторных свойств заместителя скорость реакции денитроциклизации возрастает, что согласуется общепринятыми представлениями органической химии

В таблице 2 приведены данные, отражающие влияние заместителя К, на протекание реакции денитроциклизации. Были определены константы скорости второго порядка при температуре 90 С (363 К) для субстратов с Я2 = Ме. Ещё раз отметим, что для субстрата с Я, = N02 оказалось невозможным определить константу скорости химической реакции при этой температуре ввиду её быстрого протекания Поэтому, для данного субстрата (1^ = N02, ~ Ме) были определены константы скорости в интервале температур 40-60 С (313-333 К), а константа скорости при температуре 90 °С (363 К) была определена экстраполяцией по уравнению Аррениуса

Таблица 2

Влияние природы заместителя на скорость реакции денитроциклизации

2'-нитро-4'-КгДифенштсульфид-2-Аг-метилкарбоксамида

[К2С03.субстрат = 2 (моль), 363 К, растворитель - ДМСО <16]

Опыт к х102, л/(моль х сек)

5 СИ Ме 14,0±0 05

6-10 N02 Ме 35,9

11 СООСНз Ме 9,29+0 15

12 Н Ме 2,83±0 02

Другим интересным фактом, выявленным в ходе проведённых кинетических экспериментов, является то результат, что данная реакция может протекать и при отсутствии электроноакцепторного заместителя в бензольном ядре, например, при Я,=Н (табл. 2, опыт 12)

1.4. Квантово-химическое исследование реакционной способности 2'-нитро-4'-К1-дифенилсульфид-2-^К2-карбоксамидов в реакции де-нитроциклизации

На основе полученных кинетических данных проведено квантово-химическое исследование реакционной способности субстратов 5 в реакции денитроииклиза-ции.

Параметры электронной структуры рассчитывались методом РМЗ в газофазном приближении. Результаты расчетов, представленные в таблицах 3 и 4, перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии за счет сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.

Предположительно, лимитирующей стадией процесса денитроциклизации является образование сикро-о-комплекса 7 на первой стадии перегруппировки Смайлса (схема 2). На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) I исследуемых молекулярных систем. В частности, был рассчитан орбитальный член в уравнении Клопмана, отражающий орбитальное слагаемое энергии взаимодействия на начальной стадии движения по координате реакции в приближении граничных орбиталей с учетом взаимодействия двух реакционных частиц 1-С-атома диарилсульфида (5) и депротонированного 1^-атома амидного фрагмента (г) В рассматриваемом случае оба реакционных центра принадлежат одной молекулярной системе 5 В таблице 3 представлены расчёты ИРС в единицах 2Д(3„2. На основании проведенных расчётов были получены корреляции ИРС с логарифмами констант скоростей для двух реакционных серий 2'-ншро-4'-К1-дифенилсульфид-2-Л'-метю1карбоксамидов (Я2=СНз) и 2'-нтро-4Чщанодифенил-сульфид-2-ЛЧ12-карбоксамидов (И^СИ) Отметим, что наблюдается и общая корреляция реакционной способности (\gk-I) при одновременной смене заместителей К1 и Я2 Статистические параметры тесноты (достоверности) корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений

На основании представленных данных можно сделать вывод о том, что реакция денитроциклизации является орбитально-контролируемой и протекает путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в субстратах общей формулы 5 на 1-С-атоме диарилсуль-фида (Еисмо) и депротонированном Ы-атоме амидной группы (ЕВзмо) Влияние заместителей и Я2 проявляется на стадии образования связи С-К в переходном состоянии

Таблица 3

Результаты расчетов ИРС для молекулярных систем 2'-нитро-4'-Кгдифенш1сульфид-2-ЛЧ12-карбоксамидов 5

№ расчёта я. \%к+2 СргС сргИ £взмо £нсмо /-102

1 Ш2 Ме 1,55 022 0.49 -4 80 143 0,180

2 сы Ме 1,15 -0 20 049 -4.65 1.96 0,144

3 СООМе Ме 0,97 019 -047 -456 2 01 0,130

4 Н Ме 0,45 -0 11 043 -4 36 2 73 0,032

5 сы 0,94 -0 19 041 -465 196 0,093

6 СИ Рг 0,81 0,16 0,35 ^68 1.95 0,047

7 СИ с-С5Нц 0,87 -0.16 -0 35 •468 1 93 0,049

8 сы Р11 1,00 013 -0.57 -478 175 0,085

Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к сии/?о-о-комплексу 7 (схема 2), методом РМЗ рассчитаны энергии локализации для данной реакционной серии (АДН) Очевидно в данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходной системы 5 (энергии образования) к промежуточной частице - сииро-с-комплексу 7 Результаты проведённых расчетов представлены в табл 4 Данные расчета показывают, что реакционная способность субстратов коррелируется с энергиями локализации Точка для = РЬ выпадает из корреляции, что можно объяснить нарушением пропорциональности между энергиями на разных участках пути реакции для данного субстрата и других субстратов общей формулы 5, а также пересечением в этом случае энергетических профилей Более стабильному комплексу соответствует больший активационный барьер, и профили реакций пересекаются на нисходящей ветви кривых В этом случае "работают" индексы в приближении изолированной молекулы

Таблица 4

Результаты расчетов энергий локализации при образовании сяироо-комплексов 7

№ расчёта 111 1*2 1§*+2 АЯобр ь кДж/моль Айобр 2) кДж/моль ДАЯ, кДж/моль

1 Ме Ж)2 1,55 -172 -214 -41,6

2 Ме СИ 1,15 24.2 3 94 -20,3

3 Ме СООМе 0,97 -457 -478 -20,9

4 Ме Н 0,45 -105 -100 3,90

5 Е1 CN 0,94 2.02 -13 1 -11,2

6 Рг СИ 0,81 -27,3 -35 7 -8,50

7 оС5Н„ СИ 0,87 -20.9 -29.5 -8,70

8 РЬ сы 1,00 143 146 2,10

Таким образом, на основании исследования кинетических закономерностей и квантово-химических расчётов реакции денитроциклизации, реакционная способность субстратов 5 (схема 2) определяется стабильностью спиро-а-комгшексов 7, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса, а лимитирующей стадией процесса в целом следует признать стадию образования данного комплекса

1.5. О возможности синтеза производных дибензотиазепинона на основе неактивированных о-галогеннитробензолов

Ввиду отсутствия дополнительных электроноакцепторных групп, способствующих реакции нуклеофипьного ароматического замещения, реакцию замещения атома хлора в молекуле 2-хлорнитробензола (Я^Н) проводили в более жестких условиях, чем в случае с 2,4-динитрохлорхлорбензом и З-нитро-4-хлорбензонитрилом. Синтез кислоты 3 на основе незамещенного 2-хлорнитробензола был проведен в безводном ДМФА при температуре 140 °С в присутствии двукратного мольного избытка карбоната калия в течение 5 ч (Схема 3) Выход составил 90 %. Дальнейший синтез амидов 5 проходил в условиях и с выходами, описанными в разделе 1 1. Последующая денитроциклизация амидов 5 проводилась при температуре 120 С в течение 5 ч в присутствии двукратного (мольного) избытка карбоната калия и приводила к соответствующим дибензтиазепинонам 9 с выходом 70-95 %. Таким образом, в ходе проведённых исследований была показана возможность синтеза производных ДБТАО на основе о-галогеннитробензолов, не содержащих активирующих электроноакцепторных заместителей

-NOj НООС

'CI

+

HS

2

■COCI

Ч"

.CONHR.

R2 = (a) CH3 (6) (в) h-C3H7, (г) цикло-С^ (д) цикло-С3Н5, (е) фенил

Схема 3

Далее была предпринята попытка синтезировать соединения общей формулы 9, содержащих в качестве заместителя R] группы, проявляющие сильные электро-нодонорные свойства (NHCOCH3, ОМе) С этой целью был проведен ряд экспериментов, в которых в качестве исходных субстратов были использованы различные о-нитрогалогенбегоолы, содержащие сильные элекгронодонорные группы в п-положении к галогену. Однако соответствующие кислоты 3 не были получены ни при варьировании галогена (F, CI, Вг), ни при варьировании основания (гидрид натрия, третбутилат калия, карбонат калия), ни при проведении реакции в присутствии солей одновалентной меди при температуре 150 °С. Таким образом, наличие сильных электронодонорных групп в о-нитрогалогенбензоле - субстрате полностью дезактивирует процесс замещения галогена и делает невозможным осуществление синтеза молекулярной системы ДБТАО через реакцию денитроциюгазации в данных условиях

2. Синтез производных дибензтиазепинона за счет трансформации заместителей при ароматическом ядре

Электроноакцепторные заместители Rb такие как нитро-, циано- и ацетильная группы, могут бьггь подвергнуты различным превращениям Возможность варьирования заместителями R, и потенциальная возможность их дальнейших трансформаций означает перспективу синтеза большого количества разнообразных производных молекулярной системы ДБТАО В работе исследованы возможности трансформации электроноакцепторных заместителей Ri при ароматическом ядре

системы ДБТАО. В целях лучшей систематизации и упорядочения представляемых формул, обобщённая структура молекулярной системы ДБТАО 9 далее обозначается как 9.1 при 111=Ж)2, как 9.2 при 1^= СЫ и как 9.3 при К[= СОСН3 2.1. Синтез амидных производных дибензтиазепинона

(а) ^»СНз, Я3

(б) а,=с,н5, к, =

о,к

(в) РЦ = «-С,Н3

(г) К, = цгллп-С.Н, Я,= {V* (д) ^ушао-С3Н,, =

Схема 4

Восстановление нитросоединений 9Ла-д осуществляли либо химическим методом в растворе соляной кислоты (восстановитель - хлористое олово), либо каталитическим методом в этаноле (восстановитель - водород под давлением, катализатор - 5 % Р<1/С). В обоих случаях реакцию проводили при 75 °С, выход аминов 10а-д составлял более 80 % Вторая стадия заключалась в проведении ацилирования аминов 10а-д карбоновыми кислотами с использованием карбонилдиимидазола (КДИ) для получения активных ацилирующих агентов (схема 4)

2.2. Синтез бигетероциклических систем, содержащих оксадиазольный цикл

Молекулярные системы ДБТАО, содержащие нитрильную группу 9.2 (схема 5) могут быть использованы для формирования 1,2,4-оксодиазольного гетеро-цикла на основе известных общих методик, заключающихся в последовательном получении амидоксимов 12а-д при взаимодействии 9.2а-д с гидроксиламином и ацилировании 12а-д различными карбоновыми кислотами в присутствии КДИ Таким образом, получен ряд соединений общей формулы 13, которую можно охарактеризовать как новую, бигетероциклическую систему, сочетающую ди-бензтиазепиновый и оксадиазольный гетероцикпы, связанные углерод-углеродной связью Широкие возможности варьирования радикалов и Я3, в

бигетероциклической системе 13 могут приводить к большому разнообразию соединений общей формулы 13.

(а) 1Ц = СН, К, = (б) ^ = С2Н3 К, - (В) к, > „-€,11, Я, =

(г) Я, - ¡рто-С.Н, Я,= (д) Щ-чикло-С3Н5, ЧТ^Ц^

Схема 5

2.3. Синтез бигетероциклических систем, содержащих тиазольный цикл

2.3.1. Система, содержащая 2-фенилтиазольный фрагмент

Используя известную способность нитрильных производных вступать в реакцию с сероводородом с образованием тиоамидов и возможность взаимодействия последних с а-галоген кетонами, получены соединения, содержащих ди-бензтиазепиноновый и тиазольный гетероциклы, связанные углерод-углеродной связью по положению 2-тиазольного хщкла (схемы 6,7) Разнообразие соединений формулы 15 может быть значительно расширено за счёт варьирования структуры аминов К2МН2 на стадии получения дибентиазепинона 9.2, а также за счет использования различных а-галоген кетонов (ЯзСОСН2Вг) на стадии формирования тиазольного гетероцикла.

(в) = н-С3Н7 Л, фенил (1), 4-метилфенил (2), 4-хлорфенил (3) (1) Я2= цикло-С5Н9 КЗ фенил (1), 4-метилфенил (2), 4-хлорфенил (3) (е) И2 = ида-С3Н7 ЯЗ фенил (1), 4-метилфенил (2), 4-хлорфенил (3)

Схема 6

Использование 2-хлорацетоуксусного эфира для взаимодействия с тиоами-дами 14 приводит к получению соединений 16, содержащих эфирную группу, последующий гидролиз которых и превращения кислот 17 позволяет получать комбинаторный ряд соединений 18 с набором фрагментов при амидной мости-ковой связи.

(в) 1*2= н-С,Н7 МНН.3аКзь пирролидин (1), гио-пропиламин (2), анилин(3)

(г) чикао-С5Н^ МНКЗаКЗЬ пирролидин (1), изо-пропиламин (2), анилин (3) (е) 1*.,= изо-С3Н7 ЫНЯЗаИЗЬ пирролидин (I), изд-пропиламин (2), анилин (3)

Схема 7

2.3.2. Система, содержащая 4-фенилтиазольный фрагмент

Вг,

9.3а,б

Схема 8

Тиазольные производные ДБТАО общей формулы 20, содержащие 4-фенилтиазольный фрагмент, могут быть получены при реакции а-бромацетильных производных ДБТАО 19 с различными тиоамидами (схема 8) Соединения 19 являются продуктом бромирования 7-ацетил ДБТАО 9.3

Строение и чистота соединений 10-20 подтверждены данными спектроскопии ЯМР *Н и масс-спектрометрии, совмещённой с жидкостной хроматографией

3. Биологические исследования: виртуальный отбор, синтез соединений для биотестирования, результаты испытаний

Биологические исследования проводилась в три этапа На первом этапе с использованием модулей компьютерной программы ChemoSoft™ (Chemical Diversity Labs, Inc) была сгенерирована виртуальная библиотека производных ДБТАО (всего 12000 соединений), которые теоретически можно синтезировать на основе разработанных методов синтеза производных ДБТАО Дескрипторный анализ данных соединений позволил оценить их основные фармако-кинетические свойства На основании данных виртуального анализа было выявлено 1506 соединений, в наибольшей степени отвечающих требованиям современных концепций медицинской химии Далее, с использованием принципа максимально разнообразной выборки, были отобраны 160 наиболее репрезентативных и разнообразных (с точки зрения химического строения) соединений

На втором этапе, на основе разработанных методов синтеза была синтезирована библиотека отобранных производных ДБТАО (всего 160 соединений), включающих в себя соединения общих формул 9,11,13,15,18,20. На третьем этапе все 160 синтезированных соединений были протестированы относительно клеток CCRF-CEM (лейкозные лимфобласты) для определения степени их влияния на накопление ионов кальция в цитоплазме клетки В качестве стандарта сравнения использован белок SDFlct, оказывающий эффективное действие на хемокиновые рецепторы

Испытания проводились в ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" на автоматической рабочей станции для анализа биологической активности химических соединений Biomek FX

В результате проведенных исследований установлено, что 3 из 160 протестированных соединений вызвали максимальное накопление ионов кальция в ци-

топлазме клетки по сравнению с известным белком, действующим на хемокино-вые рецепторы (БОР 1а) и приводящим к протеканию каскада сигнальных процессов в клетке Строение, выход (в расчёте на исходный 2-хлорнитробензол) и свойства соединений, проявивших максимально высокую биологическую активность представлены в табл. 5

Таблица 5

Данные об относительной активации накопления ионов кальция

Результаты* полученные в ходе биологического тестирования синтезированных соединений свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении

Выводы

1. Разработан метод синтеза новых производных молекулярной системы дибен-зтиазепинона, на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклео-фильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) с использованием о-галогеннитробензолов и тиосалициловых кислот в качестве исходных соединений

2 Установлено, что синтез производных дибензтиазепинона может быть осуществлён на основе о-галогеннитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель Наличие сильных электро-нодонорных групп в исходном о-галогеннитробензоле полностью дезактивирует замещение галогена и делает невозможным осуществление синтеза промежуточных соединений.

3 Показано, что карбонат калия является наиболее эффективным депротони-рующим агентом в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

4. Доказано, что синтезу дибензтиазепинонов в ходе реакции денитроциклизации предшествует перегруппировка Смайлса

5 На основании квантово-химических расчетов показано, что реакция денитроциклизации в исследуемом варианте является орбитально-контролируемым процессом Влияние заместителей в субстрате проявляется на стадии образования связи С-И в переходном состоянии. Реакционная способность субстратов определяется стабильностью сииро-а-комплексов, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса, а лимитирующей стадией процесса в целом следует признать стадию образования данных комплексов

6. Установлено, что дибензтиазегагаоны, синтезируемые на реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями дальнейшей структурной модификации За счёт трансформаций заместителей при ароматическом ядре возможен синтез разнообразных амидных производных и синтез различных би-гетероциклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также окса-диазольный или тиазольные циклы

7 Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии опухолевых клеток ССИР-СЕМ (лейкозные лимфобласты), свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Л.С. Каландадзе, А.В. Смирнов, M В. Дорогов Синтез азепинов реакцией внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитро-группы // Тезисы докладов. IV Всероссийская научная интернет-конференция (www conf.rusoil.net) "Интеграция науки и высшего образования в области био-и органической химии и биотехнологии" Уфа, 15-25 декабря 2005 г С 19.

2 Л С Каландадзе, А.В Смирнов, MB Дорогов. Синтез тиазепинов на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы // Тезисы докладов. XLIÏ Всероссийская конференция по проблемам матеметики, информатики, физики и химии Секция химии Москва, 1721 апреля 2006 г - М.-Изд-во РУДН, 2006 С.30.

3 L.S Kalandadze, A.V Smimov, M.V. Dorogov Denitrocychsation m the synthesis of dibenzothiazepinones // Mendeleev Commun. 2006 № 5 P. 262-264 (англ.).

4 JI.C. Каландадзе, А В Смирнов, M В. Дорогов Синтез дибензтиазепи-нов, содержащих оксодиазольный фрагмент // Тезисы докладов. IX Научная школа-конференция по органической химии. Москва, 11-15 декабря 2006 г. С 178.

5. JIС Каландадзе, А В Смирнов, М.В Дорогов Синтез дибензтиазепи-нов, содержащих оксодиазольный фрагмент // Изв вузов Химия и хим технология 2007 Т. 50 Вып. 1 С 78-82

6 JIС Каландадзе, А.В Смирнов, М.В. Дорогов. Синтез дибензтиазепи-нов с широким разнообразием молекулярной периферии // Тезисы докладов XIV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломо-носов-2007" Секция "Химия" Москва, 11-14 апреля 2007 г. - М/Изд-во МГУ, 2007. С 332.

7. Л.С Каландадзе, А В Смирнов, М.В Дорогов Синтез дибензтиазепи-нов на основе с/дао-нитрогалогенбензолов через перегруппировку Смайлса, предшествующую реакции денитроциклизации // Изв вузов. Химия и хим технология 2007 Т 50 Вып 8. С 51-53.

8 Л С Каландадзе, А В Смирнов, M В Дорогов. Метод синтеза бигетеро-циклической системы дибензтиазепинон - тиазол // Изв. вузов Химия и хим технология 2007. Т 50. Вып 9. С 3-6

9 Denitrocyclization in synthesis of diben2ra[b,f|[ 1,4]thiazepm-11(10#)-ones and their derivatives / A.V Smimov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al // J Het-erocycl. Chem. - 2007 - V. 44, № 11 (опубликовано на сайте www yhetchem com 29.08.2007) (англ ).

Подписано в печать 21 09 2007 Формат 60x90/16 Объем 1,5 п л Тираж 100 экз Заказ №1217 Типография Ярославского государственного педагогического университета им К Д Ушинского 150000, Ярославль, Которосльная наб , 44

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физиологическая активность некоторых производных 8 дибензтиазепинона и соединений, имеющих структурную близость с системой дибензтиазепинона

1.2 Известные методы получения дибензотиазепинонов

1.2.1 Циклизация 2'-аминодиарил-2-карбоновых кислот

1.2.2 Реакции перегруппировки в системах тиоксантена и 22 фенилбензоизотиазолона

1.3 Модификация дибензотиазепинов

1.4 Перспективы синтеза дибензотиазепинонов с использованием 32 реакции денитроциклизации

2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез молекулярной системы дибензотиазепинона на основе 39 замещённых о-нитрохлорбензолов и реакции денитроциклизации

2.1.1 Реализация первоначального синтетического плана

2.1.2 Уточнение структуры синтезированных соединений и 43 предположение механизма реакции денитроциклизации

2.1.3 Изучение кинетических закономерностей реакции 47 денитроциклизации 2'-нитро-4'-КгДифенилсульфид-2-М-К2-карбоксамидов

2.1.4 Квантово-химическое исследование реакционной 55 способности 2'-нитро-4'-К1-дифенилсульфид-2^-К2-карбоксамидов в реакции денитроциклизации

2.1.5 О возможности синтеза производных дибензотиазепинона 61 на основе неактивированных огалогеннитробензолов

2.2 Синтез производных дибензтиазепинона за счет трансформации 63 заместителей при ароматическом ядре

2.2.1 Синтез амидных производных дибензтиазепинона

2.2.2 Синтез бигетероциклических систем, содержащих 65 оксадиазольный цикл

2.2.3 Синтез бигетероциклических систем, содержащих 66 тиазольный цикл

2.2.3.1 Система, содержащая 2-фенилтиазольный фрагмент

2.2.3.2 Система, содержащая 4-фенилтиазольный фрагмент

2.3. Биологические исследования: виртуальный отбор, синтез 69 соединений для биотестирования, результаты испытаний

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Методики синтеза реактивов и полупродуктов

3.2 Методика проведения кинетических исследований

3.3 Методика проведения биохимических исследований 91 ВЫВОДЫ

В настоящее время в области органической химии проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных препаратов различного назначения. Эти исследования обусловлены тем, что проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, гетероциклическая система дибензотиазепинона (далее - ДБТАО) вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с гетероциклической системой ДБТАО.

Данная работа является частью научных исследований, проводимых в Институте проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в рамках совместных научных исследований с ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия", г. Долгопрудный, Московской обл. (2004-2006 гг.) в соответствии с программой «Биоскрининг активных веществ для создания готовых лекарственных форм и средств защиты растений на базе ООО "Исследовательский институт химического разнообразия"», включённой в

Федеральную целевую программу Министерства образования и науки РФ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники (2002-2006 годы)».

Целью работы является разработка методов синтеза новых гетероциклических соединений - производных ДБТАО, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- Синтез новых производных ДБТАО на основе реакции внутримолеклярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) с использованием в качестве исходных соединений о-хлорнитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель.

- Установление структуры новых производных ДБТАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации.

- Определение относительной реакционной способности субстратов и предложение механизма реакции в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

- Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ДБТАО за счет трансформаций заместителей при ароматическом ядре системы ДБТАО.

В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ДБТАО на основе реакции денитроциклизации. Синтезировано 160 соединений - новых производных ДБТАО, для которых определена перспективность использования в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов.

По материалам данной диссертации опубликовано 5 научных статьей и 4 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на: IV Всероссийской научной интернет-конференции "Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии", Уфа, 15-25 декабря 2005 г.; XLII Всероссийской конференции по проблемам матеметики, информатики, физики и химии, Москва, 17-21 апреля 2006 г.; IX Научной школе-конференции по органической химии, Москва, 11-15 декабря 2006 г.; XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2007", Москва, 11-14 апреля 2007 г. Положениями, выносимыми на защиту, являются:

- Синтез молекулярной системы ДБТАО, основанный на использовании о-галогеннитробензолов и тиосалициловых кислот в качестве исходных соединений и на использовании реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации).

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных амидных производных ДБТАО и различных бигетероциклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиазольный или тиазольные циклы.

- Результаты биологического тестирования синтезированных соединений.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ВЫВОДЫ

1. Разработан метод синтеза новых производных молекулярной системы дибензтиазепинона, основанный на использовании о-галогеннитробензолов и тиосалициловых кислот в качестве исходных соединений, последовательном получении промежуточных 2-(2'-нитрофенилсульфонил)бензойных кислот и целевых дибензотиазепинонов на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации).

2. Синтез производных дибензтиазепинона может быть осуществлён на основе о-галогеннитробензолов, содержащих либо не содержащих активирующий электроноакцепторный заместитель. Наличие электронодонорной группы в исходном огалогеннитробензоле полностью дезактивирует замещение галогена и делает невозможным осуществление синтеза промежуточных соединений.

3. Карбонат калия является наиболее эффективным депротонирующим агентом в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

4. Синтезу дибензтиазепинонов в ходе реакции денитроциклизации предшествует перегруппировка Смайлса.

5. Реакция денитроциклизации в исследуемом варианте является орбитально-контролируемым процессом. Влияние заместителей в субстрате проявляется на стадии образования связи C-N в переходном состоянии. Реакционная способность субстратов определяется стабильностью спироП-комплексов, образующихся на первой стадии перегруппировки Смайлса, а лимитирующей стадией процесса в целом следует признать стадию образования данных комплексов.

6. Дибензтиазепиноны, синтезируемые на реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями дальнейшей структурной модификации. За счёт трансформаций заместителей при ароматическом ядре возможен синтез разнообразных амидных производных и синтез различных бигетероциклических систем, содержащих дибензотиазепиноновый, а также оксадиазольный или тиазольные циклы.

7. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии опухолевых клеток CCRF-CEM (лейкозные лимфобласты), свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

1. Synthese de benzo et dibenzothiazepines nitrees a visee anti-parasitaire / Besanty, J. Mayrargu, G.E. Moussa et al. II D. Eur. J. of Med. Chem. 1988 23, № 4, p. 403-405. (франц.)

2. Synthesis and Pharmacological evaluation of triazolo derivatives of 8-amino-10, ll-dihydro-dibenzob,e.l,4-thiazepin-ll-one / J. Joshi, B.C. Joshi, F.S.K. Barar. // Pharmasie. 1989 44, № 4. - p. 265-267. (англ.)

3. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J.M. Klunder, K.D. Hargrave, M.-A. West et al II J. Med. Chem. 1992 35, № 10. - p. 1887-1987. (англ.)

4. Пат. EP0419861 Европа. Dibenzb,f.[l,4]oxazepin (and thiazepin)-l 1(1 Ozones and -thiones and their use in the prevention or treatment of aids / K.D. Hargrave, G. Schmidt, W. Engel, et all. Опубл. 21.07.1996. (англ.)

5. Пат. 5607929 США. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / Robin H. Nicol, Martin J. Slater, Simon T. Hodgson. Опубл. 4.03.1997. (англ.)

6. Bioisosterism: a rational approach in drug design / G.A. Patani, E.J. LaVoie. // Chem. Rev. 1996. - 96. - p. 3147 - 3176. (англ.)

7. N-Phenyl-2-(triphenylstannylseleno)benzamide and 2-Methylseleno-N-phenylbenzamide/ M.C. Fong, C.H. Schiesser // Tetrahedron Lett. 1995 36, p. 7329. (англ.)

8. New potent antagonists of leukotrienes C4 and D4. 1. Synthesis and structure-activity relationships / H.Nakai, et al. // J. Med. Chem. 1988 31, p. 84-91.

9. J.Castaner, P. Blancafort, M.N. Serradell, A.J. Sweetman // Drugs Fut. 1982 7, p. 539.

10. Pharmacologically interesting derivatives of indomethacin / J.Grimova, V. Rabek, Z. Roubal, et all. И Cesk. Farm. 1977 26, p. 277.

11. H.Torriani, Talmetacin. //Drugs Fut. 1982 7, p. 825.

12. Process for the preparation of solutions of 7-aminocephalosporanic acids / G. Nannini et al.H Arzneim-Forsch Drug Res. 1973 23, p. 1090.

13. Medicament formulation with a controlled release of an active agent / P.A. Leeson, J. Castaner. // Drugs Fut. 1977 2, p. 423.

14. G. Satzinger, U. Weiershausen // Drugs Fut. 1986 11, p. 833.

15. Synthesis and Activity against Multidrug Resistance in Chinese Hamster Ovary Cells of New Acridone-4-carboxamides / N. Dodic, et al. И J. Med. Chem. 1995 -38, p. 2418. (англ.)

16. J. Castaner, X. Rabasseda, N. Mealy. // Drugs Fut. 1994 19, p. 920.

17. J. Prous, J. Castaner. //Drugs Fut. 1990 -15, p. 28.

18. Behavioral Approach to Nondyskinetic Dopamine Antagonists: Identification of Seroquel / E.J. Warawa, et al И J. Med. Chem. 2001 44, p. 372. (англ.)

19. P.L. Rugarli, P.G. Pagella, P. Terni. //Drugs Fut. 1986 11, p. 573.

20. M. Protiva. // Drugs Fut. 1991 -16, p. 911.

21. J. Prous, A. Graul, J. Castaner. // Drugs Fut. 1993 18, p. 791.

22. J. Prous, J. Castaner. //Drugs Fut. 1988 13, p. 302.

23. F.E. Durr, et al. И Drugs Fut. 1987 -12, p. 431.

24. J.Jilek, et al. ИМ. Coll. Czech. Chem. Commun. 1984 49, p. 638.

25. A. Cova, et al. И Arzneim-Forsch Drug Res. 1981 31, 2127.

26. Intramolecular trapping of hydroxylamines from the catalytic hydrogenation of 2-nitrobiphenyls / C. W. Muth, J. R. Elkins, M. L. DeMatte, et all.// Org. Chem. 1967 32, № 4, p. 1106-1110. (англ.)

27. A Novel Intramolecular Nucleophilic Displacement / D.H. Hey, J.A. Leonard, C.W. Rees.// J. Chem. Soc. 1962, № 11, p. 4579-4584. (англ.)

28. Кинетические закономерности внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы в ряду 2'-нитро-2-бифенилкарбоновой кислоты /

29. В.В. Плахтинский, Г.Г. Красовская, М.Б. Абрамова и др. // ЖОРХ. 1991. Т. 27, вып. 1. — с. 158-161.

30. The reactions of N-benzenesulphonylbenzisothiazolone with aromatic amines / McClelland, Peters.// J. Chem. Soc. 1947, p. 1229-1233.

31. Derivate der Thiosalicylsaure und des Thioxanthons / F. Mayer.// Chem. Ber. 1909 42, № 3, p. 3046-3067

32. Beckmann Rearrangement of Some Cyclic Sulfone Ketoximes / W. E. Truce, J. A. Simms.// J. Org. Chem. 1957 22, p. 617 - 620.

33. Novel Reactions of Spirosulfurane precursor sulfides and sulfoxides / M. Kuti, J. Rabai, I. Kapovits.// Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993 85, № 1, p. 119-128.

34. A Novel Synthesis of Dibenzo6^[l,4.thiazepin-ll(10#)one 5,5-Dioxides / O. F. Bennett, J. Johnson, S. Galletto.// J. Heterocycl. Chem. 1975 12, p. 12111213.

35. Nuclear Magnetic Resonance of Benzobisheterocyclic Compounds /G. Grandolini, A. Ricci, A. Martani, et all.//. Heterocycl. Chem. 1966 3, p. 302310.

36. Uber Dibenzo-thiazepin-Derivate und ihre pharmakologische Wirkung / R. Jaques, A. Rossi, E. Urech, et all.//Chim. Acta. 1959 42, p. 1265 - 1272.

37. Synthesis of 2'-aMino-4-chlore-diphenylsulphide-2-carboxylic acids / K. Sindelar, J. Holubek, M. Ryska et alt I Collect. Czech. Commun. 1982 47, p. 72 -87.

38. Synthesis of Substituted Dihydrodibenzothiazepines and Related Compounds / P. Catsoulacos. J. Heterocycl.// Chem. 1970 7, p. 409 - 411.

39. Photoisomerization of 2-aryl-l,2-benzidothiazol-3(2H)-ones / N. Kamigata, S. Hashimoto, S.-i. Fujie, et all.!I J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983, № 13, p. 765 766.

40. New (Sulfonyloxy)piperazinyldibenzazepines as Potential Atypical Antipsychotics: Chemistry and Pharmacological Evaluation / Y. Liao, B. Venhuis, N. Rodenhuis et all I J. Med. Chem. 1999 42, № 12, p. 2235 - 2244.

41. Chromium(VI) Based Oxidants; IV.1 Zinc Chlorochromate Nonahydrate as an Efficient and Mild Oxidizing Agent / H. Firouzabadi, A. Sharifi.// Synthesis. 1992, № 10, p. 999- 1002.

42. Tetrakis(pyridine)silver(II) Peroxodisulfate, Ag(py)4.S20g, a Reagent for the Oxidative Transformations / H. Firouzabadi, P. Habib, I. Mohammad-Baltork.// Bull. Chem Soc. Jpn. 1992 65, № 10, p. 2878 - 2880.

43. Nitrous Oxide Oxidation Catalyzed by Ruthenium Porphyrin Complex / H. Tanaka, K. Hashimoto, K. Suzuki et al.H Bull. Chem Soc. Jpn. 2004 77, № 10, p. 1905- 1914.

44. Reductions with nickel-aluminum alloy and aqueous alkali. Part VII. Hydrogenolysis of sulfur compounds / D. Papa, E. Schwenk, H. F. Ginsberg.// J. Org. Chem. 1949 14, p. 723 - 729.

45. New Approach to Biomimetic Transamination Using Bifunctional l,3.-Proton Transfer Catalysis in Thioxanthenyl Dioxide Imines / A. Hjelmencrantz, U. Berg.// J. Org. Chem. 2002 67, № 11, p. 3585 - 3594.

46. Niwa. Kurihara. J. Yakugaku Zasshi. 1953. Vol. 73. P. 1378; Chem. Abstrs. 1955.313.

47. The Conversion of Thioxanth-10-one 5,5-Dioxide Oxime Acetates to Amines by Means of Diborane Reduction / P. Catsoulacos.// J. Heterocycl. Chem. 1967, № 4. p. 645, 646.

48. Condensed Heterotricycles: Beckmann Rearrangement of Xanthone & Thioxanthone Oximes as a Route to Dibenzb,f.[l,4]-oxazepines & Thiazepines / K. Nagarajan, C. L. Kulkarni, A. Venkateswarlu.// Indian J. Chem. 1974 12, p. 247-251.

49. P. Catsoulacos.// Bull. Soc. Chim. Fr. 1973, № 22. p. 2136 2137.

50. Дитиосалициловая кислота / К. Аллен, Д. Мак-Кей // Синт. орг. преп. М.: Издатинлит. Сб 2, 1949, с. 455-458.

51. On benzisothiazolones: a series with a wide, range of bacteriostatic and fungistatic activity / R. Fischer; H. Hurni.// ARZNAD; Arzneim. Forsch.; EN.; 1964- 14; p. 1301 1306.

52. Derivatives of 2-keto-l : 2-dihydrobenzisothiazole / McClelland, Gait.// J. Chem. Soc. 1926, p. 923.

53. F. Gialdi et all I Farmaco Ed. Sci. 1961, № 16, p. 509-526.

54. The preparation and reactions of some arylsulphonylbenzisothiazolones / Bartlett, Hart, McClelland.//J. Chem. Soc. 1939, p. 760.

55. Photochemical Transformation of 2-Naphthyl-l,2-benzisothiazolinones/ N. Kamigata, N. Iizuka, M. Kabayashi.// Heterocycles. 1986 24, № 4, p. 919 - 922.

56. Imidazoline Derivatives with Antiarrhythmic Activity/ L. H. Werner, S. Ricca, A. Rossi et all I J. Med. Chem. 1967 10, p. 575 - 582.

57. Polycondensed Heterocycles. VII. A Convenient Synthesis of Pyrrolol,2-a.quinoxaline Derivatives by Intramolecular Aromatic Nucleophilic Displacement / G. Campiani, V. Nacci, F. Corelli et all I Synth. Commun. 1991 — 21, №. 15, p. 1567- 1576.

58. XV.—Derivatives of S-phenylphenazothionium. Part I/ Hilditch, Smiles.// J. Chem Soc. 1911, №99, p. 155.

59. Aromatic Nucleophilic Denitrocyclization Reactions / S. Radl // Adv. Heterocyclic Chem. 2002 83. p. 189-257.

60. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко // ХГС. 1982. № 7. с. 867-886.

61. Synthesis, properties and uses of angular phenoxazines dyes and pigments / C.O. Okafor.// Int. J. Sulfur Chem. 1986 7, № 2, p. 109.

62. Пат. 3106561 (США)/ H.L. Yale, J. Bernstein.; Chem. Abstrs. 1964 60. 2962.

63. Pyridine Chemistry. II. Further Studies on the Smiles Rearrangement of the 3-Amino-2,2'-dipyridyl Sulfide System. The Synthesis of Some 1,6-Diazaphenothiazines / O. Rodid, R.E. Collier, R.K. Schlatzer.// J. Med. Chem. 1966-9, p. 116.

64. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzob,f.[l,4,5]thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lissavetzky, G. Quintanilla.//J. Org. Chem. 1982-47, p. 2214.

65. Einfache Synthese anellierter Dibenzob,f.[l,4]thiazepine / J.-U. Bliesener.// Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1978, № 2, p. 259 266.

66. A.B. Смирнов. Синтез азотсодержащих гетероциклических дикарбонитрилов реакцией ароматического нуклеофильного замещения. Автореф. Дис. канд. хим. наук. Ярославль 2002. ЯГТУ.

67. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepines and Dibenzthiazepine Using 4-Bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze et al.ll Heterocycles. 2003 60, № 7, p. 1611 - 1614.

68. Синтез и строение азидо- и аминозамещённых дибензоксазепинонов / А. В. Самет, К. А. Кислый, В. Н. Маршалкин, Ю. А. и др.// Изв. АН. Сер. хим. 2006, с. 529 533.

69. К.А. Кислый. Синтез конденсированных 6- и 7-членных азотсодержащих гетероциклов из ароматических полинитросоединений. Автореф. Дис. . канд. хим наук. М. 2007. ИОХ им. Н.Д. Зелинского РАН.

70. Пожарский А. Ф., Симонов A.M. Аминирование гетероциклов по Чичибабину. Ростов н/Д., 1971, 131 с.

71. S. Smiles et alii J. Chem. Soc. 1935. P. 340.

72. S. Smiles et all 11. Chem. Soc., 1935. P. 1263.

73. W. E. Truce et al.ii Org. React. 1970. 18. P. 99.

74. Реакционная способность и пути реакции. / Под ред. Г. Клопмана // Пер. с англ.; под ред. Н.С. Зефирова. М.: Мир. 1977. 384 с.

75. Основы химии и технологии ароматических соединений. / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос.// М.: Химия. 1992. 640 с.

76. Препаративная органическая химия. / JI. Титце, Т. Айхер.// М. Мир. 1999. 371 с.

77. Органический синтез в двухфазных системах. / JT.A. Яновская, С.С. Юфит.// М. Химия. 1982. 128 с.