Синтез новых производных пиридобензокса- и пиридобензотиазепинонов на основе реакции денитроциклизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

САПЕГИН Александр Владимирович

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОБЕНЗОКСА- И ПИРИДОБЕНЗОТИАЗЕПИНОНОВ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ДЕНИТРОЦИКЛИЗАДИИ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

СШ3476Ь4 X

Москва 2009

003476541

Работа выполнена в Научно-образовательном центре "Инновационные исследа вания" Государственного образовательного учреждения высшего профессж нального образования "Ярославский государственный педагогический униве; ситет им. К.Д. Ушинского"

Научный руководитель доктор химических наук, профессор

Иващенко Александр Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Обухова Татьяна Александровна

доктор химических наук, профессор Кобраков Константин Иванович

Ведущая организация: Институт физиологически актив-

ных веществ РАН

Защита диссертации состоится 2009 г. в часов на

заседании Диссертационного совета Д 212.200.12 при Российском государственном университете нефти и газа им. И.М. Губкина по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ленинский проспект, д. 65.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного университета нефти и газа им. И.М. Губкина

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук Иванова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Гетероциклические соединения, содержащие в своем составе оксазепиноновый и тиазепиноновый фрагменты, вызывают исключительный интерес как потенциальные биологически активные системы. Однако малое количество описанных и изученных производных пиридобензок-сазепинона (далее ПБОАО) и пиридобензотиазепинона (далее ПБТАО), являющихся изостерными аналогами вышеуказанных систем, делает их интересными и актуальными объектами для исследований.

Данная работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Ярославского государственного педагогического университета им. К.Д. Ушинского в период 20062009 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" и в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» и № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых производных ПБОАО и ПБТАО, удовлетворяющих современным требованиям к фармакологическим агентам, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна. Синтез новых производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) с использованием в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов - тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты. Установление структуры новых производных ПБОАО и ПБТАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации. Определение относительной реакционной способности субстратов и реагентов, а также предложение механизмов реакций. Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ПБОАО и ПБТАО за счет трансформаций заместителей при пиридиновом ядре.

Практическая значимость работы. Показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции денитроциклизации. Синтезировано около 130 соединений - новых производных ПБОАО и ПБТАО.

Апробация работы и публикации. По материалам данной диссертации опубликовано 5 научных статей и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на XV Международной конференции "Ло-моносов-2008", Москва, 10-13 апреля 2008 г., XI Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", Саратов, 22-26 сентября 2008 г., XI Молодежной научной школе-конференции по органической химии, Екатеринбург, 23-29 ноября 2008 г., ХЬУ всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии, Москва, 20-24 апреля 2009 г., Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале ХХ1-го века", Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г., Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.

Положения, выносимые на защиту:

- Синтез производных ПБОАО и ПБТАО, основанный на использовании в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов - тио-салициловой кислоты или амидов салициловой кислоты и применении реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) при формировании целевых трициклических систем.

- Доказательство факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации и установление структуры новых производных ПБОАО и ПБТАО.

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных производных ПБОАО и ПБТАО, имеющих широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы.

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 140 страницах, включает 55 схем, 27 рисунков и 21 таблицу. Список литературы включает 122 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной системы пиридобензоксазепинона

1.1. Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобензоксазепинона на основе замещённых о-нитрохлорпиридинов и амидов салициловой кислоты

Установлено, что взаимодействие о-нитрохлорпиридинов 1 и амидов салициловой кислоты 2 (Схема 1), протекающее при эквимолярном соотношении исходных реагентов и температуре 25-75 °С в среде ДМФА в течение 1-4 ч (в зависимости от природы заместителя Я, в субстрате) приводит (по данным ЯМР 'Н) к образованию трициклической системы, строение которой может быть описано общими формулами 5 или 6 с выходом 65 - 85 %.

Для уточнения строения синтезированных соединений нами использовались данные двумерной спектроскопии 'Н-'Н МОЕБУ. Так на спектре продукта взаимодействия ;У-метилсалициламида с 2-хлор-З-нитропиридином (Рис. 1) не наблюдается кросс-пика, в области, характеризующей взаимодействие протонов группы N01 !3 (3.56 м.д.) с ароматическим протоном пиридинового кольца (7.76 м.д. 4С). Это означает, что конечным продуктом синтеза является структура 5а, а не её изомерный аналог 6а.

лил

< кУ

■ &

№ ■г»

- •У » I-

.5 8.0 7.5 7.0 6.5 $.0 5.5 5Д> 4.5 4.0 5.5 3.0 2.5 ррш

Рис. 1. Двумерный корреляционный спектр продукта реакции взаимодействия 2-хлор-З-

нитрониридина 1 с Л»'-метилсалициламидом 2

В качестве депротонирующих агентов в первых экспериментах нами применялись сильные основания, такие как гидрид натрия, амид натрия и трет-бутоксид калия в среде осушенного ДМФА. С использованием данных оснований реакция проходила уже при температуре 20-30 °С. При использовании амида натрия наблюдались низкие выходы (20-40 %) целевых продуктов. Очевидно, это связано с протеканием побочной реакции аминирования по Чичибабину. При использовании гидрида натрия и трет-бутокаща калия выход ПБОАО достигал 60 %.

В последующих экспериментах в качестве депротонируюшего агента нами использовался карбонат калия, который брался в трехкратном мольном избытке по отношению к исходным реагентам. Использование карбоната калия оказалось более предпочтительным по сравнению с использованием трет-бутоксид калия, гидрида и амида натрия в связи с более высокими выходами целевых продуктов, с отсутствием необходимости использования осушенного ДМФА, с большей доступностью и безопасностью карбоната калия.

Принимая во внимание установленный факт получения целевых производных ПБОАО общей формулы 5, следует подчеркнуть, что синтез промежуточных Л'-Н2-2-гидрокс)1-Л'-(5-ЯгЗ-нитро-2-пир1[дил)бензамидов 4 гипотетически может проходить либо через синтез бензамидов 3 с последующей перегруппировкой Смайлса, либо через нуклеофильное замещение атома хлора 1 амид-ным реакционным центром 2. Для уточнения пути синтеза нами были проведены модельные эксперименты (Схема 2).

Схема 2

Взаимодействие 1 с 2-гидрокси-]У,Л''-д1шетилбензамвдом 7 в ДМФА в присутствии карбоната калия приводило к получению Л',Л'-диметил-2-(3-нитропиридин-2-илокси)бешамида 8 с выходом 75 %. С другой стороны, нами не зарегистрировано взаимодействие 1 с 2-метокси-Л'-метилбензамилом 9 даже при 110 °С. Очевидно, что амидная группа в салициламидах 2 не может выступать в качестве нуклеофильного реакционного центра на первой стадии изучаемого процесса. Таким образом, на первой стадии изучаемого процесса в качестве нуклеофильного реакционного центра в салициламидах 2 выступает депротони-рованная феноксигруппа. При этом промежуточными продуктами на пути формирования целевых трициклических систем являются бензамиды 3 (Схема 1). Очевидно, что дальнейшее формирование производных ПБОАО может быть реализовано только по маршруту, включающему перегруппировку Смайлса с последующей реакцией денитроциклизации бензамидов 4.

1.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирования систем пиридобензоксазепинона

На основании полученных данных о строении исходных соединений и конечных продуктов нами были проведены исследования кинетических закономерностей формирования системы ПБОАО, которое, как можно предположить, протекает через последовательность реакций (Схема 3).

Схема 3

Кинетические исследования проводили в дейтерированном ДМСО при температуре 75 °С (348 К) для субстратов с 1^= Н и при температурах от 25 до 35 °С (от 298 до 308 К) для субстратов с Я, = СООМе, СОС®, СЫ, С1 (в связи с более высокой скоростью реакции для этих субстратов).

Предварительными опытами (с использованием метода спектроскопии ЯМР-Н1) установлено, что в реакционной массе не удается зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных 3 и 4. Следовательно, можно предположить, что в данном случае лимитирующей стадией является реакция замещения атома хлора в субстрате 1 (РуС1, Схема 4) феноксигруппой реагента 2 (АЮН, Схема 4).

Очевидно, что при использовании карбонатов щелочных металлов в качестве депротонирующих агентов реакция протекает на их поверхности (Схема 4). При этом реагент АЮН координируется на поверхности карбоната (1) с образованием реакционноспособного комплекса (2), который и вступает в реакцию с субстратом РуС1 (3):

Аг-ОНр + К2С0зт [Аг-0НК2С03]т (1)

[Лг-ОНК2СО,]т == [Лг-0К-КНС03].с (2)

[Лг-0ККНС03]т + Ру-С1р — [Аг-0-Ру]т + КНС0зт + КС1Т (3)

Схема 4

Экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакции (}У0) формирования системы 5 от относительной концентрации К2С03 (Рис. 2). Установлено, что при соотношении [К2С03]о/[1]о>3 скорость реакции определяется только концентрациями субстрата 1 и реагента 2. При этом равновесие (2) (Схема 4) полностью смещено в сторону депротонированной формы фенола.

Нами изучено влияние природы карбонатов щелочных металлов общей формулы М2С03 на скорость реакции формирования системы ПБОАО. Были оп-

ю-!

[К2СО,МЧ.>

Рис. 2. Зависимость начальной скорости расходования 2-хлор-З-нигропиридина 1 (И'0) от относительной начальной концентрации К2СОз ([К2СОзУ[1]0) при взаимодействии с А'-метилсалициламидом 2. Условия: [1]о=[2]„= 0,126 моль/л, 348 К (75 °С), ДМСО <16.

ределены эффективные константы скорости реакции второго порядка (£,ф) для взаимодействия 2-хлор-З-нитропиридина 1 с /V-метилсалициламидом 2 (Табл. 1, Рис. 3) при использовании в качестве депротонирующих агентов ШъСОз, С82С03 и К2С03 (использование №2С03 и ЬьС03 не приводит к протеканию реакции). Полученные данные свидетельствуют о том, что понижение энергии кристаллической решетки карбоната приводит к несущественному возрастанию ¿эф (при переходе от К2С03 к Сз2С03 уЦ возрастает всего в 1,5 раза). Это означает, что кислотно-основное равновесие (2) (Схема 4) не оказывает существенного влияния на скорость взаимодействия 1 и 2.

Нами изучено влияние заместителей при амидном атоме азота в Ы-Кг-са.-ЬА ,Ф=(5,59±о,з 1 Ь(0,001 з±0,0002)Д//^ лициламидах 2 при их взаи-

г 0,907,д- 0,0431 (л% 5,6),/V з модействии с 2-хлор-З-

нитропиридином 1 на реакцию денитроциклгоации. Установлено, что увеличение объема линейного алифатического заместителя Я2 приводит к уменьшению Ь,ф (Табл. 2). Снижение к^ может быть связано как с, возрастающими стериче-скими препятствиями на стадии образования ст-комплскса 2.1 (Схема 3) так и с влиянием на стабилизацию а-комплекса, происходящую благодаря образованию водородной связи между амидным протоном карбоксамидной группы и атомом кислорода фснок-сипиридинового фрагмента.

3,85

3,15

3120 3140 3160 318

3200 3220 3240 3260 3280 Л//,,,, кДж/моль

Рис. 3. Зависимость для реакции 2-хлор-З-

нитропнридина I с Ммегилсалициламидом 2 от энергии кристаллической решетки карбоната М2СО3.

Таблица 1

Влияние природы М2С03 на А,ф реакции взаимодействия 2-хлор-З-нитропиридина 1 с /V-Rj-салицил амидами 2. [[1а]0= 0,126 моль/л, [1]0:[М2С03]с=1:2, 348 К (75 °С), ДМСО d6]

№ опыта 1 2 3 4 5

м2со3 Cs2C03 Rb2C03 к2со3 Na2C03 Li2C03

А//ко, кДж/моль 3140 3209 3268 3439 3581

it^-lO2, л/(моль-с) 8,82±0,91 6,19+0,17 5,73+0,15 - -

Таблица 2

Влияние природы заместителя R2 на к,^ реакции взаимодействия 2-хлор-З-нитропиридина 1 с Л-К2-салициламидами 2. [[!]„= 0,126 молъ/л, [l]o-P]o-tK2COj]0=1 'Л:3,348 К (75 °С), ДМСО d6]

№ опыта 6 7 8 9 10

r2 Me Et Рг cyclo-CJ 19 /-Рг

-102, л/(моль с) 5,73±0,15 4,95±0,07 4,30±0,05 3,73+0,13 3,53+0,05

Нами изучено влияние заместителей в субстратах 1 при их взаимодействии с Л-мегилсалицил амидом 2 на скорость реакции денитроциклизации. Для субстратов 1 с = СООМе, СООРл, СК и С1 были определены в интервале температур 25-35 °С (298-308 К), а также параметры активации реакций (энергия активации Еа и предэкспоненциальный множитель Л). Полученные значения Еа и А представлены в таблице 3.

Таблица 3

Параметры активации реакции взаимодействия 2-хлор-3-1Штро-5-Кгпиридинов 1 с /V-метилсалициламидом 2 [[!],- 0,126 моль/л, [1]о:[2]о0:[К2СО3]о=1 :1:3, ДМСО d6]

№ опыта 11-15 16-20 21-25 26-30

Ri С1 СООМе COOEt CN

11,79 8,91 9,88 7,45

Еа, кДж/моль 77,01 60,13 58,18 48,75

Таблица 4

Влияние природы заместителя R, на к^ реакции 2-хлор-3-нитро-5-КгПиридинов 1 с А-метил сал iщилам идом 2 [[1] = 0,126 моль/л, [1]0:[2]0:[К2С03]0=1:1:3, ДМСО d6]

№ опыта 6 11-15 16-20 21-25 26-30

R2 Н С1 СООМе COOEt CN

кэь -102, л/(моль-с) 5,73±0,15 41,58 76,17 81,12 133,56

На основании полученных данных экстраполяцией по уравнению Арре-ниуса были определены к>ф при 75 °С (348 К) (Рис. 4, Табл. 4).

знаковым заместителем R2 увеличение акцепторных свойств заместителя R| ведет к возрастанию ^ф (при переходе от R,=H к R[=CN в субстратах 1 ¿эф возрастает в 23 раза). Данный факт позволяет считать, что стабилизация о-комплекса 2.1 (Схема 3) оказывает очень сильное влияние на скорость исследуемой реакции. Это означает, что при формировании системы ПБОАО лимитирующей стадией является стадия образования о-комплекса 2.1.

1.3 Квантово-химическое исследование реакции формирования системы пиридобензоксазепинона

На основе полученных кинетических данных проведено квантово-химическое исследование по влиянию заместителя Ri в субстратах 1 на лимитирующую стадию реакции формирования трициклической системы ПБОАО.

Параметры электронной структуры исходных соединений (2-хлор-З-нитро-5^рПиридинов 1 и Л-метилсалициламида 2) рассчитывались методом AMI в газофазном приближении. Результаты расчетов были перенесены на реакцию образования о-комплекса 2.1 (Схема 3) в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.

На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) для исследуемых систем были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) - орбитальный член в уравнении Клопмана (У). На основании проведённых расчётов были получены корреляции ИРС с lg^ (Рис. 5).

Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к о-комплексу 2.1 (Схемы 3,4), для исследуемой реакции были рассчитаны энергии локализации (ДДН). На основании проведённых расчётов были получены корреляции ДДН с lgA^ (Рис. 6).

Установлено, что в серии соединений с

«30^

взаимодействия 2-хлор-3-тпро-5-ЯгПиридинов I с N-метилсалициламидом 2. Условия: [1]0= 0,126 моль/л, [1]0:[2]0:[К2СОз]о-1: 1:3, ДМСО d6. Ri: (1) - CN, (2) - СООМе, (3) - COOEt, (4) - С).

+ 5.5: Ь^" ^ = (2р9±0,137) + (12,7±0,8) / Г \ г 0.976,1 0,1169(1% 8,2). N 4 СМ ад [ о 5 ! СО.Ме^ О ГО"-В 4,5 Н ^^ 4 ' ^^^ 1 "г 3.5 1 + 5,5 ^ н>= 12.82i0.096) - (0,0308*0.00 !5) ДД// * „ , г 0.985, .< 0,0969 {М 6.5). N 4 - 5 -: \СО-.Ме | С1 4.5 -1 4 1 ^^ ! '' з,5

0.08 0.1 0.12 0,14 0.16 0.18 0,2 /"]0! Рис. 5. Корреляции значений ИРС (I) со значениями \gkiip для реашионной серии на основе 2-хлор-3-нитро-5-К|-пиридинов 1 и Ы-метил салициламида 2 •80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 ДДН. 1^Дж/моль Рис. 6. Корреляция значений ДАН образования ст-комплексов 2.1 на основе 2-хлор-З-нитро-5-Кгпиридинов 1 н № метилсалициламида 2 со значениями

На основании представленных квантово-химических расчётов можно сделать заключение о том, что образование а-комплекса 2.1 является орбитально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в 2-хлор-З-нитро-5-Кгпиридинах 1 и Л,-К2-салицнламидах 2: на 2-С-атоме субстрата (Ен-смо) и депротонированном О-атоме реагента (Еюм0). При этом влияние заместителей R, проявляется на стадии образования связи С-О в переходном состоянии.

2. Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной системы пиридобензотиазепинона

2.1 Разработка методов синтеза молекулярной системы пиридобензотиазепинона на основе замещённых о-нитрохпорпиридинов и тиосалициловой кислоты

Установлено, что тиосалициловая кислота 11 легко вступает в реакцию с активированными ароматическими субстратами - о-нитрохлорпиридинами 1 (Схема 5). Получение соответствующих 2-(3-нитропиридинил-2-сульфанил)-бензойных кислот 12 проводили в среде изопропилового спирта в присутствии двукратного мольного избытка триэтиламина (акцептора хлороводорода) по отношению к эквимолярному количественному соотношению исходных соединений. При температуре реакции 80 °С и времени синтеза 3 ч выход 12 составлял 75-85 %.

Кислоты 12 давали соответствующие хлорангидриды 13 при обработке эквивалентным количеством хлористого тионила в сухом диоксане. Далее хлорангидриды 13, не выделяя из раствора диоксана, использовались для получения соответствующих бензамидов 14 при взаимодействии с первичными аминами. В качестве акцептора хлороводорода, выделяющего в ходе реакции, использовался триэтиламин. Синтез проводился при температуре реакции 25 °С и времени взаимодействия 2 ч выход 14 составлял 60-85 %.

Последней стадией данного синтетического маршрута является образование гетероциклической системы пиридобензотиазепинона (Г1БТАО), которое происходит в результате реакции денитроциклизации в бензамидах 14. При этом в качестве нуклеофильного центра выступает амидный фрагмент, который активируется путем депротонирования под действием основания - карбоната калия. Выходы конечных ПБТАО составил 65 - 85 %.

В результате исследования строения продукта денитроциклизации 2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]-Аг-метилбензамида 14а (Я|=Н, Я2=СН3) методом двумерной спектроскопии 'Н-'Н КОЕБУ нами установлено образование ПБТАО, отвечающего формуле 16а (Рис. 7). Это подтверждает протекание перегруппировки Смайлса в бензамидах 14, идущей через стадию формирования интерме-диатов 15 и предшествующей реакции денитроциклизации. Так, на рисунке 7 представлен 'Н-'НМОЕБУ спектр соединения 16а. В нем не наблюдается кросс-пика, в области, характеризующей взаимодействие протона группы "ЫСН3 (3.57 м.д.) с ароматическим протоном пиридинового кольца (8.01 м.д. 4С) (Схема 5). Это подтверждает получение в ходе синтеза структуры 16а, а не изомерного аналога 17а, образование которого следовало ожидать при протекании реакции без перегруппировки Смайлса.

__

3.5 5.0 7.5 7.0 6.5 5.0 5.5 5.0 4,5 4.0.3.5 3.0 £.5 ррш

Рис. 7. Двумерный корреляционный спектр Н-'НТМОЕЗУ продукта циклизации 2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]-Лг-метилбепзамида 14а

2.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирования системы пиридобензотиазепинона

чА-'Чк

На основании полученных данных о строении исходных соединений и конечных продуктов и на сформулированных представлениях о механизме реакций, нами были проведены исследования кинетических закономерностей реакции формирования целевой трициклической системы ПБТАО, представленной на Схеме 6. Кинетические исследования проводили в дейтерированном ДМСО при температуре 75 °С (348 К) для субстратов с 11,= Н, С1 и при температурах от 25 до 35 °С (от

298 до 308 К) для субстратов с Я] = СООМе, СООЕ1 и СИ (в связи с более высокой скоростью реакции для этих субстратов).

Предварительными опытами с использованием метода спектроскопии ЯМР-Н1 нами установлено в случае формирования систем ПБТАО (Схема 6) в реакционной массе не удается зафиксировать сколько-нибудь значительного накопления промежуточных бензамидов 15. Следовательно, можно предположить, что перегруппировка Смайлса в данном случае является лимитирующей стадией процесса.

Ру,

N4 Аг-СО

К,СО,,

Ру N11 К,СО

•Ч /

Б—Аг-СО

Ру КНК,СО-

•Ч / Б—Аг-СО

РУ.

ык-кнсо,

5—Аг-СО

Ру Ж-КНСО,

Ч / Б—Аг-СО

-КНСО,

Я \

N..

СО

> .-в

N—Ру КБ-АгСО

(1)

С2)

(3)

Схема 7

з16 ¿н 12 10

Очевидно, перегруппировка Смайлса (для бензамидов 14, представленных как структура Ру-Б-Аг-СО-Ш-К на схеме 7) протекает на поверхности карбоната металла и включает стадии адсорбции бензамидов 14 на межфазной поверхности (1), их координацию на поверхности карбоната с образованием реак-ционноспособного комплекса (2) и непосредственно перегруппировку (3).

Для исследования влияния концентрации основания на скорость реакции формирования систем ПБТАО нами были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакций (IV,,) от относительной концентрации К2С03 (Рис. 8). Установлено, что при циклизации бензамидов 14 происходит

3.5 4 [К:СО М141'

Рис. 8. 2-[(3-нитро-2-пириди-нил)тио]-Л'-метил-бензамида 14 (йу от относительной начальной концентрации К2СО3 ([КгСОз]^} 1 -1а]0). Условия: [14а]0= 0,126 моль/л, 348 К (75 С), ДМСО с!6.

плавное возрастание начальной скорости реакции при увеличении концентрации карбоната калия. Однако, даже при четырехмольном избытке К2С03 по отношению к субстрату, не наблюдалось сколько-нибудь значимого замедления скорости реакции. Это свидетельствует о сильном смещении кислотно-основного равновесия (2) (Схема 7) в сторону протонированной формы амида, для смещения которого необходимо более значительное количество депротонирую-щего агента.

Таблица 5

Влияние природы М2С03 на к?ф денитроииклизации 2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]-Л^-метилбензамида 14 [[14а]0= 0,126 моль/л, [14]0:[М2С03]0=1:2, 348 К. (75 С), ДМСО ¿6]

№ опыта 31 32 33 34 35

м2со3 С^СОч Ю>2С03 к2со3 №2С03 Ы2С03

Л//кр, кДж/моль 3140 3209 3268 3439 3581

/цф-10\ л/(моль-с) 39,03±1,08 8,95±0,Ю 3,66±0,05 - -

Нами изучено влияние природы карбонатов щелочных металлов общей формулы М2С03, на скорость реакции формирования системы ПБТАО. В результате проведенных исследований были определены эффективные константы скорости реакции второго порядка (£,,.,) для денитроииклизации 2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]-/У-метилбензамида 14 (Табл. 5) при использовании в качестве депротонируюших агентов Сз2С03, ЯЬ2С03 и К2С03 (использование №2С03 и

Установлено, что понижение энергии кристаллической решетки карбоната (АЯ^) приводит к значительному возрастанию к^ (при переходе от К2С03 к Сз2С03 наблюдается возрастание к^ в 11 раз). При этом получена превосходная корреляционная зависимость между и АИЦ, М2С03 (Рис. 9). Основываясь на полученных данных можно заключить, что

кислотно-основное равновесие (2) (Схема 7) вносит существенный вклад в скорость реакции формирования три-циклической системы ПБТАО.

1л2С03 не приводит к протеканию реакции).

+ 4Л ; -^4.6 : О ^л=(26,89:Н).93М0.008 Н0.0008)дЯ, г 0.991,1 0.0697 (1% 4.8). N 3

и :

4 1 3.8

3.6 -

3.4 -3.2 -

з ■■■ ........ 3120 3140 316(1 3180 32(Н» 3224 324(1 3260 328(1 ф. кДж/мс.-.ь

Рис. 9. Зависимость реакции циклизации 2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]-Лг-метилбензами-да 14 от энергии кристаллической решетки карбоната М2СО3.

при денитроииклизации бензамидов 14

Нами изучено влияние заместителей при амидном атоме азота на реакцию денитроциклизации бензамидов 14 (Табл. 6). Установлено, что в серии соединений с одинаковым заместителем Я, наблюдается уменьшение к-,ф с увеличением объема линейного алифатического заместителя Это связано с уменьшением кислотности амидной группы в бензамидах 14, а, следовательно, и со смещением кислотно-основного равновесия (2) (Схема 7) в сторону протонированной формы амида.

Таблица 6

Влияние природы заместителя на ¿эф денитроциклизации

2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]-А^-К2-бензамидов 14 [[14]0= 0,126 моль/л, [14]0:[К2СО3]0=1:2,348 К (75 °С), ДМСО с!6]

№ опыта 36 37 38 39 40

Ме Е1 Рг сус/о-С Л1, ¡-Рг

¿эф -102, л/(моль-с) 3,66±0,05 2,05±0,06 1,41±0,09 1,23±0,03 1,19±0,04

Нами изучено влияние заместителей при пиридиновом кольце в бензамидах 14 на скорость реакции денитроциклизации. Для субстратов с Я, = СООМе, ССКЖ и СИ были определены в интервале температур 25-35 С (298-308 К), а также параметры активации реакций (энергия активации Еа и предэкспоненци-альный множитель Л), вошедшие в таблицу 7.

Таблица 7

Параметры активации реакции денитроциклизации 2-[(5-111-3-нитро-2-пиридинил)тио]-Лг-метилбензамидов 14 [[14)0= 0,126 моль/л, [14]0:[К2С03]0=1:2, ДМСО с!6]

№ опыта 16-20 21-25 26-30

СООМе сооа СЫ

1&4 7,76 7,74 6,93

Е11: кДж/моль 55,35 53,94 49,47

На основании полученных данных экстраполяцией по уравнению Аррениуса были определены к3^ исследуемой реакции при 75 С (348 К) (Рис. 10, Табл. 8).

Таблица 8

Влияние природы заместителя II| на куЬ денитроциклизации 2-[(5-11|-3-ншро-2-пиридинил)тио]-А-метилбензамидов 14 [[14]0= 0,126 моль/л, [14]0:[К2С03]0=1:2,348 К (75 °С), ДМСО (16]

№ опыта 36 56 41-45 46-50 51-55

1*1 Н С1 СООМе СООЕ1 CN

л/(моль-с) 3,66±0,05 6.63±0,04 11,98 12,53 16,74

денитроциклизации 2-[(5-111-3-нитро-2-пири-динил)тио]-Л'-метилбензамидов 14. Условия: [14]0= 0,126 моль/л, [14]0:[К2С03]о=1:2, ДМСО d6. R,: (I) - CN, (2) - СООМе, (3) - COOEt.

Установлено, что в серии соединений с одинаковым заместителем Я2 с увеличением акцепторных свойств заместителя (а, следовательно, и стабильности спиро-а-комплекса 14.1, Схема 6), к,ф возрастает при переходе от Я,=Н к Я^СЫ всего в 4 раза. Причиной этого является смещение кислотно-основного равновесия (2) за счет увеличения скорости перегруппировки Смайлса (3) (Схема 7).

2.3 Квантово-химическое исследование реакции формирования системы пиридобензотиазепинона

Несмотря на то, что основное влияние на скорость денитроциклизации вносит стадия депротонирования амидной группы (раздел 2.2), скорость перегруппировки Смайлса также оказывает влияние на скорость реакции. По этой причине на основе полученных кинетических данных нами проведено квантово-химическое исследование реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.

Параметры электронной структуры исходных бензамидов 14 рассчитывались методом AMI в газофазном приближении. Результаты расчетов были перенесены на реакцию образования симро-о-комплекса 14.1 (Схема 6) в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.

На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений (уравнение Клопмана) для исследуемых систем были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) - орбитальный член в уравнении Клопмана (/). На основании проведённых расчётов были получены корреляции ИРС с lg^ для бензамидов 14 с различными заместителями Ri (Рис. 11) и R2 (Рис.12).

Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к с/торо-ст - ком пле ксу 14.1 (Схема 6), для исследуемой реакции были рассчитаны энергии локализации (ДАН). На основании

проведённых расчётов были получены корреляции ААН с для бензамидов 14 с различными заместителями Я] (Рис. 13) и (Рис.14).

"2.6 52.4 -2,2 2 1.8 1.6

+ = (2,73±0,32) - (8,89±0,21) 1 г 0,998,5 0,0190(1% 3,6), N 4

0.02 0,04 0,0

0,08 0,1 0,12 0.14 0,16

/«ю!

Рис. 11. Корреляции значений ИРС (Г) со значениями ^ф для реакционной серии на основе 2-[(5-11|-3-нитро-2-пиридинил)тио]-Л'-метилбензамидов 14.

18* ч «(4,0010,73)- (18,41*2,38) I г 0,933,1 0,0632(1% 12,1), Я 5

сус1о-С1Н9

0,12 0,13 0,14 0,15 0,16 0.17

/*10!

Рис. 12. Корреляции значений ИРС (I) со значениями ^ф для реакционной серии на основе 2-[(3-нитро-2-пиридинил)тио]^У-К2-бензамидов 14.

+ 2.6 ■ Ьк= (,']114710 (172) - Ш)49±и.Ш9).1дА ^ : г 0.975.5 0.103 {хЧ 19.121. .V 4

1.6 1

* 1.8 ^ Ькэф = (0.034±0,003)-(0г132±0,025)лд// г 0.9.15,-1 0.0724 (*% 15,1), Л' 4

Рис. 13. Корреляция значений ДЛЯ образования с/шро-ст-комплексов 14.1 на основе 2-[(5-КгЗ-нитро-2-пиридипил)тио]-Лг-мстилбензамидов 14 со значениями

-14 -12 -10-8-6-4-2 0 2 ДА//, кДж/чоль

Рис. 14 значений ДДЯ образования спи-ро-а-комплекеов 14.1 на основе 2-[(3-нитро-2-пир1Ш(т1л)пЬ]]-Лг-К2-бе11зами-дов 14 со значениями ^^ф __

На основании представленных квантово-химических расчётов реакции формирования трициклической системы ПБТАО можно сделать заключение, что образование спиро-а-ком плекса 14.1 (Схема 6) является орбитально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах в бензами-дах 14: на 2-С-атоме пиридинового кольца (ЕцСмо) и депротонированном М-атоме (Евзм0)- При этом влияние заместителей Я) проявляется на стадии образования связи С-И в переходном состоянии, а влияние заместителя Ы2 может проявляться не только за счет его влияния на кислотность амидной группы в бенза-

мидах 14, но и за счет его влияния на стабилизацию спиро-а-комплекса 14.1, о чем свидетельствует наличие корреляции между значениями с ИРС и ААН.

3. Синтез химического разнообразия производных пиридобензоксазепи-нона и пиридобензотиазепинона

В разделах 1.1 и 2.1 была показана возможность синтеза новых производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) с использованием в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов -амидов салициловой кислоты или тиосалициловой кислоты. На основе полученных результатов осуществлен синтез ряда производных ПБОАО и ПБТАО, строение которых определяется возможностями варьирования разнообразия заместителей в продуктах денитроциклизации 18 (Схема 8, Х=0 или Б).

Разнообразие заместителя находящегося при пиридиновом ядре (положение 3-молекулярной системы) определяется природой заместителя в исходном в о-нитрогалогенпиридине. Системы ПБОАО и ПБТАО, содержащие в качестве Я, карбометокси- или нитрильную группы были подвергнуты превращениям, приводящим к образованию структур 19 и 24. Последующее ацилирование различных аминов кислотами 19 приводит к получению соответствующих амидов 20. Амидоксимы 24 использовались нами для получения 25 путем формирования 1,2,4-оксодиазолыюго гетероцикла на молекулярной периферии систем ПБОАО и ПБТАО.

Разнообразие заместителя Я2, находящегося при атоме азота гетероциклического фрагмента, определяется природой первичного амина общей формулы ЯгИНг. Было установлено, что практически любой первичный амин алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического рядов может быть успешно использован в разработанных синтетических подходах.

Разнообразие заместителя Яз, находящихся при ароматическом ядре определяется природой заместителя в исходных амидах салициловой кислоты 2 или в тиосалициловой кислоте 12 (Схемы 1,5). В торговых каталогах российских и зарубежных фирм - поставщиков органических соединений выбор салициловой и тиосалициловой кислот, имеющих различные заместители в ароматическом ядре, сильно ограничен, и их стоимость значительно превышает стоимость соответствующих незамещенных кислот. Доступными оказались лишь 5-нитрозамещенные салициловая и тиосалициловая кислоты. Использование данных реагентов позволили ввести в систему ПБОАО и ПБТАО нитрогруппу, каталитическое восстановление которой дает 8-амино-ПБОАО и ПБТАО 21 и, соответственно, её амидные 22 и сульфамидные 23 производные.

ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод синтеза новых производных молекулярных систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона на основе исходных субстратов - о-нитрохлорпиридинов и реагентов - тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты, с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроцик-лизации).

2. Показано, что карбонат калия является эффективным депротонирующим агентом в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

3. Установлено, что формирование молекулярной систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона реализуется на поверхности карбоната металла (депротонирующего агента) и включает последовательное протекание формирование двуядерной системы, перегруппировку Смайлса с образованием промежуточного с/7иро-0-комплекса и реакцию денитроциклизации.

4. Установлено, что при формировании трицнклической системы пиридобензоксазепинона лимитирующей стадией является стадия образования а-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлоропиридинах феноксигруп-

пой салициламидов, а скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата и почти не зависит от строения амидного фрагмента салицила-мида.

5. Установлено, что при формировании трициклической системы пиридобен-зотиазепинона лимитирующей стадией является депротонирование амидной группы (кислотно-основное равновесие), а скорость реакции в первую очередь определяется выбором депротонирующего агента и кислотностью амидной группы. Показано, что перегруппировка Смайлса также оказывает влияние на скорость образования трициклической системы.

6. Установлено, что целевые трициклические системы пиридобензоксазепино-на и пиридобензотиазепинона, синтезируемые на основе реакции денитроцикли-зации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт превращений заместителей, имеющихся в структурах исходных субстратов и варьирования заместителей в бензамидных фрагментах исходных реагентов и полупродуктов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Сапегин, A.B. Использование реакции денитроциклизации в синтезе N-замещённых пиридобензоксазепинонов / A.B. Сапегин // Тезисы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломо-носов-2008". Секция "Химия". Москва, 11-14 апреля 2008 г. - С. 507.

2. Сапегин, A.B. Синтез новых карбонилсодержащих производных класса пири-добензоксазепинона с использованием реакции / A.B. Сапегин, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов // Тезисы докладов XI Всероссийской научной конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», посвященной 100-летию со дня рождения профессора А.А.Пономарева. Саратов. 22-26 сентября 2008 г. - С. 138.

3.Сапегин, A.B. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем / A.B. Сапегин, A.B. Смирнов, A.B. Иващенко и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. -2008. - Т. 51, (№ 10). - С. 62-64.

4,Sapegin, A.V. Synthesis of dibenzo[ö'!/][ 1,4]oxazepin-11 ( 10#)-one and pyrido[2,3-¿>][l,4]benzoxazepin-l 1(10//)-one compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine / A.V. Sapegin, A.V. Ivachtchenko, V.V. Plachtinsky et al. // Mendeleev Commun. -2008. -5.-P. 281-283.

5.Сапегин, A.B. Новый подход к получению трициклических систем, содержащих бензоксасазепиноновый или бензтиазепиноновый фрагменты на основе о-нитрохлорпроизво-дных бензола и пиридина / A.B. Сапегин, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. // Тезисы докладов XI Молодежной научной школы-конференции по органической химии посвященной 110-легию со дня рождения И.Я. Постовского. Екатеринбург. 23-29 октября 2008 г. - С. 496-499.

6. Сапегин, A.B. Синтез амидных производных пиридо[3,2-Ь][1,4]бензотиазепин-10(11Н)-он-3-карбоновой кислоты / A.B. Сапегин, A.B. Иващенко, A.B. Смирнов и др. П Тезисы докладов Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале XXI-ro века", посвященой 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева. Санкт-Петербург 21 - 24 апреля 2009 г. - С. 435-436.

7. Сапегин, A.B. Кинетические закономерности реакции денитроциклизации 2-[(5-КгЗ-ш1тро-2-1шридинил)™о]-Л'-К2-бензамидов / A.B. Сапегин, A.B. Иващенко, М.В. Дорогов и др. II Тезисы докладов XLV Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химии. Москва, 20-24 апреля 2009 г. - С. 147-148.

8. Сапегин, A.B. Синтез пиридо[3,2-6][1,4]бенз-оксазепин-10(11Я)-оновых систем содержащих 1,2,4-оксадиазольный фрагмент / A.B. Сапегин, A.B. Иващенко, A.B. Смирнов и др. // Тезисы докладов Первой Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений", Кисловодск, 3-8 мая 2009 г.-С. 431.

9. Сапегин, A.B. Разработка метода синтеза соединений класса бензоксазепинона с использованием реакции денитроциклизации / A.B. Сапегин, М.В. Дорогов, A.B. Иващенко и др. И Химическая технология. - 2009. Вып. 4. - С. 214-218.

10. Сапегин, A.B. Синтез и прогнозирование фармакологически значимых свойств новых полигетероциклических систем, содержащих фрагменты пиридо-бензоксазепинона и оксадиазола / A.B. Сапегин, A.B. Смирнов, A.B. Иващенко и др. Н Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - 52, (№ 7). - С. 14-20.

11. Сапегин, A.B. Синтез TV-замещенных производных пиридо[3,2-¿][1,4]бензотиазепин-10(11Л)-она с использованием реакции денитроциклизации / A.B. Сапегин, М.В. Дорогов, A.B. Иващенко и др. // Изв. АН. Сер. хим. -2009,-№7.-С. 1497-1500.

Подписано в печать 11.08.2009 Формат 60x92/16 Объём 1,2 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № »{'3 Ц ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический униперситет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская , 108

Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

ВВЕДЕНИЕ

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Основные методы синтеза и функционализации производных ди- 10 бензоксазепинона и дибензотиазепинона

1.1.1 Синтез циклизацией производных 2'-аминодифенилоксид- 11 (сульфид-)-2-карбоновых кислот

1.1.2 Синтезы с образованием С-СО связи

1.1.3 Синтезы через перегруппировки в системах (тио-)ксантена и 16 фенилбензоизотиазолона

1.1.4 Синтезы с образованием мостиковой С-О-связи циклизацией 17 бензанилидов

1.1.5 Функционализация молекулярных систем, содержащих бензок- 19 сазепиноновый и бензотиазепиноновый фрагменты

1.1.5.1 Введение группировок в бензольное ядро и их последую- 19 щая трансформация

1.1.5.2 Реакции по атому азота лактона

1.1.5.3 Реакции карбонильной группы с последующей модифика- 26 цией окса-(тиа-)зепинового цикла

1.1.5.4 Реакция окисления атома серы

1.1.6 Синтезы с образованием связи между амидной группой и о- 28 углеродным атомом в дифенилоксид-(сульфид-)-2-карбоксамидах (реакция денитроциклизации)

1.2 Синтез систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона

1.2.1 Прямая конденсация производных салициловой и тиосалици- 35 ловой кислот с оаминохлорпиридинами

1.2.2 Синтезы с образованием С-СО связи

1.2.3 Перегруппировки в системах пиридилбензоизотиазолона

1.2.4 Синтезы с образованием мостиковой С-О-связи циклизацией 38 пиридиланилидов

1.3 Биологическая активность бензоксазепиноновых и бензотиазепи- 39 ноновых систем

1.4 Обобщение 43 2. ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной 45 системы пиридобензоксазепинона

2.1.1 Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобен- 45 зоксазепинона на основе замещённых о-нитрохлорпиридинов и амидов салициловой кислоты

2.1.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирова- 50 ния системы пиридобензоксазепинона

2.1.2.1 Определение лимитирующей стадии

2.1.2.2 Влияние концентрации основания

2.1.2.3 Влияние природы депротонирующего агента

2.1.2.4 Влияние заместителей при амидном атоме азота

2.1.2.5 Влияние температуры и заместителей в пиридиновом коль- 59 це

2.1.3 Квантово-химическое исследование реакции формирования 64 системы пиридобензоксазепинона

2.2 Синтез и изучение закономерностей формирования молекулярной 69 системы пиридобензотиазепинона

2.2.1 Разработка метода синтеза молекулярной системы пиридобен- 69 зотиазепинона на основе замещённых о-нитрохлорпиридинов и тиосалициловой кислоты

2.2.2 Изучение кинетических закономерностей реакций формирова- 73 ния системы пиридобензотиазепинона

2.2.2.1 Определение лимитирующей стадии

2.2.2.2 Влияние концентрации основания

2.2.2.3 Влияние природы депротонирующего агента

2.2.2.4 Влияние заместителей при амидном атоме азота

2.2.2.5 Влияние температуры и заместителей в пиридиновом коль- 81 це

2.2.3 Квантово-химическое исследование реакции формирования 85 системы пиридобензотиазепинона

2.3 Синтез химического разнообразия производных пиридобензоксазе- 90 пинона и пиридобензотиазепинона

2.3.1 Синтез амидных производных за счет модификации сложно- 92 эфирной группы

2.3.2 Синтез производных, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл 93 за счет модификации нитрильной группы

2.3.2 Синтез амидных и сульфамидных производных за счет моди- 95 фикации нитрогруппы

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Исходные вещеста и растворители

3.2 Методики синтеза и идентификация реактивов и полупродуктов

В настоящее время проводится все больше целенаправленных исследований, связанных с изучением методов синтеза и функционализации оригинальных гетероциклических соединений, обладающих потенциальными практически значимыми биологическими свойствами и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств различного назначения. Эти исследования обусловлены тем, что проблема создания современной отечественной химико-фармацевтической индустрии выдвигается в ряд важнейших элементов национальной безопасности, а разработка эффективных методов синтеза биологически активных соединений рассматривается как один из ключевых этапов в развитии базовых технологий этой индустрии. Использование гетероциклических соединений в этих исследованиях имеет перспективу по целому ряду причин, таких как огромное количество возможностей структурного разнообразия этих веществ, высокую статистическую вероятность проявления их мишень-специфичной активности, прогнозируемые низкие токсические эффекты. В частности, гетероциклические системы, содержащие в своем составе оксазепиноновый и тиазепиноновый фрагменты вызывает исключительный интерес в связи с тем, что среди известных на сегодняшний день физиологически активных соединений обнаруживается большое число органических веществ, содержащих в составе своих молекул различные структурные фрагменты общие с данными гетероциклическими системами. В связи с этим малая представленность систем пиридобензоксазепинона (далее ПБОАО) и пиридобензо-тиазепинона (далее ПБТАО), связанная, в первую очередь, с отсутствием высокоэффективных методов синтеза данных молекулярных систем, делает их интересными объектами для исследований.

Данная работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре "Инновационные исследования" Ярославского государственного педагогического университета имени К.Д. Ушинского в период 2006-2009 годов по заказу ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" и в рамках Государственных контрактов № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» и № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Федеральное агентство по науке и инновациям).

Целью работы является разработка методов синтеза новых производных ПБОАО и ПБТАО, удовлетворяющих современным требованиям к фармакологическим агентам, отличающихся большим химическим разнообразием молекулярных фрагментов и рассматривающихся в качестве объектов для дальнейших биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы заключается в следующем:

- Синтез новых производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроцик-лизации) с использованием в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов - тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты.

- Установление структуры новых производных ПБОАО и ПБТАО и факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклиза-ции.

- Определение относительной реакционной способности субстратов и реагентов, а также предложение механизма реакции.

- Разработка подходов к расширению структурного разнообразия производных ПБОАО и ПБТАО за счет трансформаций заместителей при пиридиновом ядре системы ПБОАО и ПБТАО.

В результате проведенных исследований показана возможность синтеза широкого структурного разнообразия производных ПБОАО и ПБТАО на основе реакции денитроциклизации. Синтезировано около 130 соединений - новых производных ПБОАО и ПБТАО.

По материалам данной диссертации опубликовано 5 научных статьей и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на XV Международной конференции "Ломоносов" (Москва, 10-13 апреля 2008 г.), на XI Всероссийской научной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов", посвященной 100-летию Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского (Саратов, 22-26 сентября 2008 г.), на XI Молодежной научной школе-конференции по органической химии, посвященной 110-летию со дня рождения И.Я. Постовского (Екатеринбург, 23-29 ноября 2008 г.), на ХЬУ всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 20-24 апреля 2009 г.), на Международной конференции "Основные тенденции развития химии в начале ХХ1-го века", посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева (Санкт-Петербург, 21-24 апреля 2009 г.), на Первой Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 3-8 мая 2009 г).

Положениями, выносимыми на защиту, являются:

- Синтез производных ПБОАО и ПБТАО, основанный на использовании в качестве исходных субстратов о-нитрохлорпиридинов, в качестве реагентов -тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты и применении реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения (реакции денитроциклизации) при формировании целевых трициклических систем.

- Доказательство факта протекания перегруппировки Смайлса, предшествующей реакции денитроциклизации и установление структуры новых производных ПБОАО и ПБТАО, синтезируемых на основе реакции денитроциклизации.

- Реакционная способность субстратов и лимитирующая стадия процесса денитроциклизации, включающего перегруппировку Смайлса.

- Синтез разнообразных производных ПБОАО и ПБТАО, имеющих широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы.

X. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

В последние годы у исследователей, работающих в области создания инновационных синтетических лекарственных средств, большой интерес вызывают полициклические системы, имеющие широкие возможности формирования фрагментного пространства на периферии молекулы.

Появляется все больше данных о синтезе, фармакологических свойствах и применении в лечебной практике соединений такого типа. В частности, интерес вызывают разнообразные гетероароматические производные общей формулы I, которые обобщенно можно охарактеризовать как производные 10//-дибензо-(или пиридобензо-)-[6,/][1,4]-тиа-(или окса-)-зепин-11-онов [1-12]: I

X = О, Б, БО, 802; У = СН или Ы; Яр Я2, Я3 - разнообразные заместители, функциональные группы

Ввиду возросшего практического интереса и внимания к данным молекулярным системам, актуальной и практически значимой проблемой является I разработка методов их получения с возможностью технологической реализации в эффективных условиях, обеспечивающих высокие показатели конверсии, селективности, выхода промежуточных и целевых продуктов с удобными и малоотходными способами выделения и очистки.

В настоящем обзоре будут рассмотрены известные на данный момент методы конструирования трициклических систем, содержащих в своей основе бензоксазепиноновый (X = О) и бензотиазепиноновый (X = 8) фрагменты, их функционализация с целью дальнейшей модификации, биологическая активность ряда представителей этого ряда, а также некоторые вопросы теоретического прогнозирования фармакологически значимых свойств органических соединений на стадии, предшествующей синтетическому эксперименту.

ВЫВОДЫ

1. Разработан эффективный метод синтеза новых производных молекулярных систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона на основе исходных субстратов - о-нитрохлорпиридинов и реагентов - тиосалициловой кислоты или амидов салициловой кислоты, с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации)

2. Показано, что карбонат калия является эффективным депротонирующим агентом в исследуемом варианте реакции денитроциклизации.

3. Установлено, что формирование молекулярной систем пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона реализуется на поверхности карбоната металла (депротонирующего агента) и включает последовательное протекание формирование двуядерной системы, перегруппировку Смайлса с образованием промежуточного спиро-ъ-комплекса и реакцию денитроциклизации.

4. Установлено, что при синтезе производных пиридобензоксазепинона лимитирующей стадией формирования трициклической системы является стадия образования а-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлоропиридинах феноксигруппой салициламидов, а скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата и почти не зависит от строения амидного фрагмента салициламида.

5. Установлено, что при синтезе производных пиридобензотиазепинона лимитирующей стадией формирования трициклической системы является депрото-нирование амидной группы (кислотно-основное равновесие), а скорость реакции в первую очередь определяется выбором депротонирующего агента и кислотностью амидного протона. Показано, что перегруппировка Смайлса также оказывает влияние на скорость образования пиридобензотиазепинонов за счет смещения кислотно-основного равновесия.

6. Установлено, что целевые трициклические системы пиридобензоксазепинона и пиридобензотиазепинона, синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт превращений заместителей, имеющихся в структурах исходных субстратов и варьирования заместителей в бензамидных фрагментах исходных реагентов и полупродуктов.

128

1. Chakrabarti, J.K. Solid support synthesis of 2-substituted dibenz6,/.oxazepin-ll(10#)-ones via SjVAr methodology on AMEBA resin / J.K. Chakrabarti, T.A. Hicks //Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1987. - 22. - P. 161-168.

2. Klunder, J.M. Novel non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 2. Tricyclic pyridobenzoxazepinones and dibenzoxazepinones / J.M. Klunder, K.D. Hargrave, M.-A. West et al. II J. Med. Chem. 1992. - 35, № 10. - P. 1887-1987.

3. Nagarajan, K. Quino-8,l-ô,e.[l,4]benzoxazepmones-HIV-l reverse transcriptase inhibitors / K. Nagarajan // J. Indian Chem. Soc. 1997. - 74, № 11-12. - P. 831-833.

4. Zaharevitz, D.W. Discovery of novel HIV-l reverse transcriptase inhibitors using a combination of 3D database searching and 3D QSAR / D.W. Zaharevitz, R. Gussio, A. Wiegand et al. 11 Med. Chem. Res. 1999. - 9, № 7/8. - P. 551-564.

5. Maddaford, S.P. Identification of a novel non-carbohydrate molecule that binds to the ribosomal A-site RNA / S.P. Maddaford, M. Motamed, K.B. Turner et al. Il Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. - 14, № 24. - P. 5987-5990.

6. Smits, R.J. Characterization of the histamine H4 receptor binding site. Part 1. Synthesis and pharmacological evaluation of dibenzodiazepine derivatives / R.J. Smits, H.D. Lim, B. Stegink et al. II J. Med. Chem. 2006. - 49, № 15. - P. 45124516.

7. Brewster, K. Iodo derivatives of diphenyl ether. I. The mono- and certain diiodo-derivatives of ddiphenyl ether, and of 2- and 4-carboxy diphenyl ethers / K. Brewster // J. Am. Chem. Soc. 1934. - 56. - P. 117-120.

8. Besanty, R. Synthèse de benzo et dibenzothiazépines nitrées à visée antiparasitaire / R. Besanty, J. Mayrargu, G.E. Moussa et al. Il D. Eur. J. of Med. Chem. 1988. - 23, № 4. - P. 403-405.

9. Joshi, J. Synthesis and pharmacological evaluation of triazolo derivatives of 8-amino-10,ll-dihydrodibenzo^e.l,4-thiazepin-ll-one / J. Joshi, B.C. Joshi, F.S.K. Barar // Pharmasie. 1989. - 44, № 4. - P. 265-267.

10. Пат. EP0419861 Европа. Dibenz6,/.[l,4]oxazepin (and thiazepin)-11(1 Ozones and -thiones and their use in the prevention or treatment of aids / K.D. Hargrave, G. Schmidt, W. Engel et all. Опубл. 21.07.1996. (англ.)

11. Пат. 5607929 США. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / R.H. Nicol, M. J. Slater, S.T. Hodgson. Опубл. 4.03.1997. (англ.)

12. McClelland, E. The reactions of iV-benzenesulphonylbenzisothiazolone with aromatic amines / E. McClelland, R.H. Peters // J. Chem. Soc. 1947. - 47. - P. 1229-1233.

13. Bennett, O.F. A novel synthesis of dibenzod,f.[l,4]thiazepin-l l(10H)one 5,5-dioxides / O.F. Bennett, J. Johnson, S. Galletto // J. Heterocycl. Chem. 1975. - 12. -P. 1211-1213.

14. Grandolini, G. Nuclear Magnetic Resonance of Benzobisheterocyclic Compounds / G. Grandolini, A. Ricci, A. Martani et all. // J. Heterocycl. Chem. 1966. -3.-P. 302-310.

15. Brewster, K. Preparation of the eight monohydroxydibenz¿?/.[l,4]oxazepin-1 l(10//)-ones / K. Brewster, R. Clarke, J. Harrison et al. П J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1976.-1.-P. 1286-1290.

16. Allen, R. C. 8-Carboxy-6-sulfamyldibenzZ?,/|[l,4.oxazepines and -thiazepines as potential high-ceiling diuretics / R. C. Allen, P. A. Reitano, H. Urbach // J. Med. Chem. -1978.-21.-P. 838 840.

17. Polivka, Z. Zposob pripravy novych 4-/4-piperidyliden-4,9-dihidrothieno-2,3-C/-2-benzothiepin-10-oxidu a jejich soly / Z. Polivka, J. Holubek, E. Svatek et al. II Collect. Czech. Chem. Commun. 1983. - 48, № 5. - P. 1465-1476.

18. Ottesen, K.L. Iron-catalyzed cross-coupling of imidoyl chlorides with grignard reagents / K.L. Ottesen, F. Ek, R. Olsson // Organic Letters. 2006. - 8, № 9. - P. 1771-1773.

19. Jaques, R. Über Dibenzo-thiazepin-Derivate und ihre pharmakologische Wirkung / R. Jaques, A. Rossi, E. Urech et all. II Helv. Chim. Acta. 1959. - 42. - P. 1265 - 1272.

20. Allen, M. Synthesis, reactions, and properties of some highly hindered diphenyl ethers / M. Allen, R.Y. Moir // Can. J. Chem. 1959. - 37, №11. - P. 1799-1807.

21. Catsoulacos, P. Synthesis of substituted dihydrodibenzothiazepines and related compounds / P. Catsoulacos // J. Heterocycl. Chem. 1970. - 7. - P. 409-411

22. Nagarajan, K. Structure and conformation of an antidepressant drug, ni-troxazepine hydrochloride monohydrate / K. Nagarajan // Ind. J. Chem. 1974. - 12. -P. 236-246.

23. Bunce, R.A. Dibenzo-fused seven-membered nitrogen heterocycles by a tandem reduction-lactamization reaction / R.A. Bunce, J.E. Schammerhorn // J. Heterocycl. Chem.-2006.-43.-P. 1031-1035.

24. Tomita, Y. Syntheses of aldehyde derivatives containing a diphenyl ether nucleus / Y. Tomita, Kitamura // Yakugaku Zasshi. 1955. - 75. - P. 1138.

25. Wagh, B. S. Synthesis, reactivity and biological activity of benzimidazoles / B. S. Wagh, B. P. Patil, M. S. Jam et al. II Heterocycl. Commun. 2007. - 13. - P. 165169.

26. Nagarajan, K. Displacement reactions of 2,3-dichloro-6-nitroquinoxaline: synthesis of ¿>-triazolo(3,4-a)quinoxaline / K. Nagarajan, J. David, Y.S. Kulkarni et al. // Europ. J. Med. Chem. 1986.-21, № l.-P. 21-26.

27. Warawa, E.J. Behavioral approach to nondyskinetic dopamine antagonists: identification of seroquel / E.J. Warawa, B.M. Migler, C.J. Ohnmacht et al. II J. Med. Chem. 2001. - 44, № 3. - P. 372-389.

28. Wang, L. Design, synthesis, and biological activity of 5,10-dihydro-dibenzo6,e.[l,4]diazepin-l 1-one-based potent and selective Chk-1 inhibitors / L. Wang, G.M. Sullivan, L.A. Hexamer et al. II J. Med. Chem. 2007. - 50, № 17. - P. 4162-4176.

29. Liegeois, J.F. Pyridobenzoxazepine and pyridobenzothiazepine derivatives as potential central nervous system agents: synthesis and neurochemical study / J.F. Liegeois, F.A. Rogister, J. Bruhwyler et al. II J. Med. Chem. 1994. - 37. - P. 519525.

30. Mayer, F. Derivate der thiosalicylsaure und des thioxanthonsv / F. Mayer // Chem. Ber. 1910. - 43, № l.-P. 584-596.

31. Ibrom, W.G.A. Synthesis and antimycobacterial activity of nitroxanthones. 1st communication: synthesis and differential scanning calorimetry analysis / W.G.A. Ibrom, A. Frahm // Arzneim.-Forsch. 1997. - 47, № 5. - P. 662-667.

32. Archer, S. The preparation of some 1-alkylamino- and dialkylaminoa-lkylaminothia-xanthones / S. Archer, C. M. Suter // J. Am. Chem. Soc. 1952. - 74, № 17.-P. 4296-4301.

33. Truce, W. E. Beckmann rearrangement of some cyclic sulfone ketoximes / W. E. Truce, J. A. Simms. //J. Org. Chem. 1957. -22. - P. 617-620.

34. Kuti, M. Novel reactions of spirosulfurane precursor sulfides and sulfoxides / M. Kuti, J. Rabai, I. Kapovits // Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1993. - 85, № l.-p. 119-128.

35. Braeuniger, H. Reactions of 2, 4-dinitrofluorbenzene especially with aromatic amine compounds / H. Braeuniger, K. Spangenberg // Pharmazie. 1957. - 12. - P. 335-348.

36. Moriyama, H. Studies on selectin blocker. 9. SARs of non-sugar selectin blocker against E-, P-, L-selectin bindings / H. Moriyama, Y. Hiramatsu, T. Kiyoi et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2001.-9, № 6. P. 1479-1492.

37. Sindelar, K. Potential antidepressants 2-(6,l l-dihydridibenzob,e.-tiepin-l 1-yl)-4,5-dihydroimidazoles / K. Sindelar // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1974 -39.-P. 333-354.

38. Ворожцов, H.H. К получению 2,4-динитрофенильных производных окси- и меркаптосоединений и аминов / Н.Н. Ворожцов, Г.Г. Якобсон // Журн. общ. химии. 1958. - 28, № 1. - С. 40-44.

39. Smirnov, A.V. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II Mendeleev Commun. -2006.- 13.-P. 262-264.

40. Smirnov, A.V. Denitrocyclization in synthesis of dibenzo£,/.[l,4]thiazepin-1 l(10//)-ones and their derivatives / A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II J. Heterocycl. Chem. 2007. - 44. - P. 1247-1251.

41. Mayer, F. Derivate der thiosalicylsaure und des thioxanthons / F. Mayer // Chem. Ber. 1909 - 42, № 3. - P. 3046-3067.

42. Crego, M. A receptor for aromatic acids and amides / M. Crego, C. Raposo, M.C. Caballero et al // Tetrahedron Lett. 1992. - 33, № 48. - P. 7437-7440.

43. Shete, N.R. Antiviral dibenzothiazepinone derivatives / N.R. Shete // Indian J. Chem. Sect. В. 1982. -21, №6. -P. 581-582.

44. Nagarajan, К. Chemistry of l-fluoro-2,3,4-triphenylcyclobutadiene dimers / K. Nagarajan // Indian J. Chem. 1974. - 12. - P. 252-257.

45. Nagai, Y. Nonsteroidal antiinflammatory agents. 1. 10,11-dihydro-l 1-oxodibenz£,/.-oxepinacetic acids and related compounds / Y. Nagai, A. Irie, H. Nakamura et al. 11 J. Med. Chem. 1982. - 25. - P. 1065-1070.

46. Liao, Y. New (Sulfonyloxy)piperazinyldibenzazepines as Potential Atypical Antipsychotics: Chemistry and Pharmacological Evaluation / Y. Liao, B.J. Venhuis, N. Rodenhuis et al. И J. Med. Chem. 1999. - 42, № 12. - P. 2235-2244.

47. Wardrop, W. Preparation of some dibenz6j/.[l,4]oxazepines and dibenz[6,e]-azepines / W. Wardrop, G. Sainsbury, J. Harrison et al. 11 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 1976.-P. 1279-1285.

48. Brewster, K. Oxidation of some dibenz6/|[l,4.oxazepines by peracetic acid / K. Brewster, R. A. Chittenden, J. M. Harrison et al. 11 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1976.-P. 1291-1296.

49. Nagarajan, К. Condensed heterotricycles: beckmann rearrangement of xanthone & thio-xanthone oximes as a route to dibenz6,/j[l,4.-oxazepines & thiazepines / K. Nagarajan, C. L. Kulkarni, A. Venkateswarlu // Indian J. Chem. 1974. - 12. - P. 247-251.

50. A.T. Трощенко, Т.П. Лобанова // Журн. орган, химии. 1967. - 3. - С. 480484.

51. Catsoulacos, P. Structure-function activity of azasterols and nitrogen-containing steroids // P. Catsoulacos // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - 22. - P. 2136-2137.

52. Kamigata, N. Photoisomerization of 2-aryl-l,2-benzidothiazol-3(2//)-ones / N. Kamigata, S. Hashimoto, S.-i. Fujie et all. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983.- 13.-P. 765-766.

53. Kamigata, N. Photochemical ring-expansion reaction of 1,2-benzisothiazol-inones / N. Kamigata, S. Hashimoto, M. Kobayashi et all //Bull. J. Chem. Soc. Jpn.- 1985.-58, № 11.-P. 3131-3136.

54. Пат. 1620532 ФРГ. Verfahren zur herstellung von dibenz6j/.[l,4]-oxazepin1.l(10)-one / G. Schmidt. Опубл. 1966. (нем.)

55. Xing, X. C-N bond-linked conjugates of dibenz6,/.[l,4]oxazepines with 2-oxindole / X. Xing, J. Wu, J. Luo, W. Dai // Syn. Lett. 2006. - 13. - P. 2099-2103.

56. Samet, A.V. Synthetic utilization of polynitroaromatic compounds. / A.V. Samet, V.N. Marshalkin, K.A. Kislyi et al. II J. Org. Chem. 2005. - 70. - P. 93719376.

57. Самет, A.B. Получение дибенз6,/.[1,4]оксазепин-11(10#)-онов на основе оргао-нитробензойных кислот/ А.В. Самет, К.А. Кислый, В.Н. Маршалкин и др.

58. Изв. АН Сер. Хим. 2006. - С. 529-533.

59. Пат. 3546214 США. Amino-substituted dibenzZ>^[l,4.-oxazepin-ll(10//)-ones / G. Schmidt. Опубл. 1970. (англ.).

60. Samet, A.V. Synthesis of dibenzo6/.[l,4]oxazepin-ll(10//)-ones from 2-nitrobenzoic acids / A.V. Samet, K.A. Kislyi, V.N. Marshalkin, V.V. Semenov // Russ. Chem. Bull., Int. Ed. 2006. - 55, № 3. - P. 549-553.

61. Samet, A.V. Synthesis and structure of azido-and amino-substituted diben-zoxazepinones / A.V. Samet, K.A. Kislyi, V.N. Marshalkin et al. II Russ. Chem. Bull, Int. Ed. 2007. - 56, № 10. - P. 2089-2093.

62. Титце, JI. Препаративная органическая химия / JI. Титце, Т. Айхер. М.: Мир, 1999.-371 с.

63. Константинова, A.B. Реакции of 1,2,3,4-тетерыфтордибенз6,/1[1,4.-оксазепин-11(10Л)-она с нуклеофилами / A.B. Константинова, О.Д. Яковлева, Т.Н. Герасимова // Химия гетероцикл. соединений. 1991. - 9. - С. 1259-1261.

64. Werner, L. Н. Imidazoline derivatives with antiarrhythmic activity / L. H. Werner, S. Ricca, A. Rossi, G. de Stevens // J. Med. Chem. 1967. - 10, № 4. - P. 575-582.

65. Nagarajan, K. Plant extracts as mucosal-protective agents / K. Nagarajan // Indian J. Chem. 1974. - 12. - P. 270-274.

66. Beck, J.R. Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups / J.R. Beck // Tetrahedron. 1978. - 34, № 14. - P. 2057-2068.

67. Terrier, F. Nucleophilic aromatic displasement: the influence of the nitro group / F. Terrier; N.Y, D.C.: VSH Publishers. 1991.-460 p.

68. Пальм, В.А.Основы количественной теории органических реакций / В.А. Пальм; JL: Химия. 1977. - 359 с.

69. Мигачев, Г.И. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - 7. - С. 867-886.

70. Rädl, S. Aromatic nucleophilic denitrocyclization reactions / S. Radl // Adv. Heterocyclic Chem. 2002. - 83. - P. 189-257.

71. Wight, C.F. A rearrangement of obenzamido-sulphides / C.F. Wight, S. Smiles // J. Chem. Soc. 1935. - P. 340-343.

72. Герасимова, Т.Н. Перегруппировка Смайлса в ряду о-аминодифениловых ээфиров / Т.Н. Герасимова, Е.Ф. Колчина // Успехи химии. 1995. - 64. - С. 142-149.

73. Galbreath, R. Notes- synthesis of 2-chlorophenonthiazine via a Smiles rearrangement/R. Galbreath, R. Ingham//J. Org. Chem. 1958.-23, № 11. - P. 1804-1806.

74. Roe, A. The preparation of some fluoro- znd trifluoromethyl-phenothiazines, and some observations regarding determination of their structure by infrared spectroscopy / A. Roe, W.F. Little // J. Org. Chem. 1955. - 20, № 11. - P. 1577-1590.

75. Cymerman-Craig, J. Chemical constitution and anthelmintic activity. II. Preparation of some analogues of Phenothiazine / J. Cymerman-Craig, W.P. Rogers, G.P. Warwick // Austr. J. Chem. 1955.-8, № 2. - P. 252-257.

76. Farrington, K.J. Studies in the chemistry of Phenothiazine. I. Substituted o-Aminobenzenethiols / K.J. Farrington, W.K. Warbutton // Austr. J. Chem. 1955. -8, №4.-P. 545-549.

77. Yale, H.L. 10-(Dialkylaminoalkyl)pyrido3,2-6.-[l,4]benzothiazine (1-azap-henothiazine) and related compounds / H.L. Yale, F. Sowinaki // J. Am. Chem. Soc. -1958.-80.-P. 1651-1662.

78. Журавлев, С.В. Синтез серии фенотазинов. 1-бромфенотазин и 1,3-дибромвенотазин / С.В. Журавлев, А.Н. Гриценко, З.И. Ермакова и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1970. - 6, № 8. - С. 1041-1044.

79. Gupta, R.R. Synthetic and spectral investigation of fluorinated phenothiazines and 4//-l,4-benzothiazines as potent anticancer agents / R.R. Gupta, M. Jain, R.S. Ra-thore et al II Journal of Fluorine Chemistry. 1993. - 63, № 2-3. - P. 191-200.

80. Gupta, K. Microwave assisted high yielding preparation of iV-protected 2-deoxyribonucleosides useful for oligonucleotide synthesis / K. Gupta, R.R. Gupta, M. Kumar // Heterocyclic Communications. 2002. - 8, № 3. - P. 265-270.

81. Rathore, B.S. Synthesis of 7-chloro-9-trifluoromethyl-7-fluorophenothiazines / B.S. Rathore, V. Gupta, R.R. Gupta et al II Heteroatom Chemistry. 2007. - 18, № l.-P. 81-86.

82. Takahashi, T. Sulfur-containing pyridine derivatives. LVI. Smiles rearrangement of pyridine derivatives and synthesis of benzopyrido- and dipyrido-1,4-thiazine derivatives / T. Takahashi, Y. Maki // Chem. Pharm. Bull. 1958. - 4. - P. 369-373.

83. Maki, Y. Studies of rearragement reaction. XI : Smiles rearrangement on pyridine derivatives / Y. Maki // Yakugaku Zasshi. 1957. - 77. - P. 485-490.

84. Abramov, I.G. Synthesis of substituted dibenzoxazepines and dibenzthiazepine using 4-bromo-5-nitrophthalonitrile / I.G. Abramov, A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze et al. I I Heterocycles. 2003. - 60, № 7. - P. 1611-1614.

85. Corral, C. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzoj^/Jfl^^. thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lis-savetzky, G. Quintanilla // J. Org. Chem. 1982. - 47. - P. 2214-2223.

86. Каландадзе, Л.С. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / JI.C. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2007. - 50, № 1. - С. 78-82.

87. Сахаров, B.H Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем /

88. B.Н. Сахаров, А.В. Сапегин, М.В. Дорогов и др. И Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - 51, № 10. - С. 62-64.

89. Сахаров, В.Н. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибен-зоксазепинонов и дибензтиазепинонов / В.Н. Сахаров, А.В. Смирнов, В.В. Плахтинский и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2008. - 51, № 9. —1. C. 73-75.

90. Пат. СА799979 Канада. 5,6-dihydro-6-oxo-pyrido(2,3-6)(l,4)-benzoxazepines / G. Schmidt. Опубл. 1968. (англ.)

91. Kamigata, N. Photochemical izomerization of 2-pyridyl- and 2-pyrazinyl-1,2-benzisothiazol-3(2//)-ones / N. Kamigata, H. Iizuka, M. Kobayashi // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. - 59. - P. 1601-1602.

92. Castañer, J. Amoxapine / J. Castañer, A.C. Playle // Drugs of the Future. 1976. - 1, № 11.-P. 511.

93. Krise, J.P. Novel prodrug approach for tertiary amines: Synthesis and preliminary evaluation of iV-phosphonooxymethyl prodrugs. / J.P. Krise, J. Zygmunt, G.I. Georg, V.J. Stella//J. Med. Chem. 1999.-42, № 16. - P. 3094-3100.

94. Пожарский, А. Ф. Аминирование гетероциклов по Чичибабину / А. Ф. Пожарский, A.M. Симонов. Ростов н/Д., 1971. - 131 с.

95. Канинский, П.С. Замещение нитрогруппы в нитрофталонитриле с использованием в качестве нуклеофила системы фенол карбонат металла / П.С.Канинский, И.Г.Абрамов, О.А.Ясинский и др. II Журн. орган, химии. -1992. - 28, № 6. - С. 1232-1235.

96. Власов, В.М. Нуклеофильное замещение нитрогруппы, хлора и фтора в ароматических соединениях // В.М. Власов. / Успехи химии. 2003. - 72, № 8. -С. 764-786.

97. Власов, В.М. Энергия бимолекулярных реакций в растворе // В.М. Власов. / Успехи химии. 2006. - 75, № 9. - С. 851-883.о

98. Рябухин, А.Г. Энтальпия образования кристаллических решеток карбонатов щелочных металлов // А.Г. Рябухин. / Известия Челябинского научного центра. 2008. - 42, №4. - С. 10-14.

99. Organic reaction mechanisms / Edited by A.C. Knipe and W.E. Watts. John Wiley & Sons, Ltd., 2001. - 257 p.

100. Горелик, M.B. Основы химии и технологии ароматических соединений / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос. М.: Химия, 1992. - 640 с.

101. Реакционная способность и пути реакции / под ред. Г. Клопмана; пер. с англ. под ред. Н.С. Зефирова. М.: Мир, 1977. - 384 с.