Синтез пирролидинов и частично гидрированных азепинов и азонинов из галогенидов тетрагидропиридиния и его бензо-, индено- и индолопроизводных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Гимранова, Гузель Салаватовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
И"
ГИМРАНОВА ГУЗЕЛЬ САЛАВАТОВНА
СИНТЕЗ ПИРРОЛИДИНОВ И ЧАСТИЧНО ГИДРИРОВАННЫХ АЗЕПИНОВ И АЗОНИНОВ ИЗ ГАЛОГЕНИДОВ ТЕТРАГИДРОПИРИДИНИЯ И ЕГО БЕНЗО-, ИНДЕНО- И ИНДОЛОПРОИЗВОДНЫХ
(02.00.03-органическая химия)
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук
003443444
Москва 2008
003449444
Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов.
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Солдатенков Анатолий Тимофеевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Беленький Леонид Исаакович (ИОХ им. Н.Д.Зелинского)
кандидат химических наук, доцент Руфанов Константин Александрович (РХТУ им. Д.И. Менделеева)
Ведущая организация:
Московская академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова
Защита диссертации состоится 11 ноября 2008 г в 15 час.30 мин. на заседании Совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при
Российском университете дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Орджоникидзе, д.З, зал №2.
С диссертацией можно ознакомиться в Учебно-научном информационном библиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6.
Автореферат разослан /О октября 2008 года
Учёный секретарь диссертационного совета, ^ л
кандидат химических наук, доцент ^¿^Р^У' В. В. Курилкин
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Синтетический потенциал азотсодержащих ангидрооснований в течение ряда десятилетий успешно используется в органической химии для получения природных алкалоидов, феромонов и искусственных биологически активных веществ. Особенно широкое применение нашли Ы-илидные системы, а реакции, включающие генерирование циклоаммоний-илидов и их последующие сигматропные перегруппировки, привлекают в последнее время всё большее внимание для синтеза указанных соединений, обладающих полезными свойствами. Большая доля работ в этой области посвящена получению разнообразных производных пирролидина и пиперидина. Значительно меньше разработаны пути и методы формирования на основе сигматропных сдвигов частично гидрированных многочленных азациклов - производных азепина, азоцина и особенно азонина, - несмотря на то, что эти структурные мотивы присутствуют в целом ряде алкалоидов (ибогамине, цефарантине, коронаридине и др.) и в том числе в известных противоопухолевых средствах растительного происхождения, - винбластине, винорелбине и винкристине. В связи с этим изучение химии четвертичных циклоаммонийных солей под действием оснований с целью разработки на их основе простых и эффективных методов синтеза ранее труднодоступных азациклических соединений, остается актуальной задачей органического синтеза. В рамках темы настоящей диссертации решаются задачи получения новой научной информации по синтезу и строению производных пирролидина и частично гидрированных азепинов, бензазепинов и азонинов1.
') В руководстве работы принимала участие к.х.н, доц. Солдатова С. А.
\
\
Цель работы:
1. Изучить направления превращений четвертичных солей тетрагидропиридиния и его бензо-, индено- и индолопроизводных под действием оснований;
2. Разработать на этой основе методы синтеза замещенных пирролидинов и частично гидрированных азепинов, инденоазонинов и азониноиндолов.
Научная новизна. Вся научная информация по осуществленным синтезам и превращениям новых веществ и их физико-химическим свойствам получена в рамках выполнения настоящей диссертационной работы и является существенно новой и оригинальной. Изучены новые направления превращений четвертичных солей тетрагидропиридиния и его бензо-, индено- и индолопроизводных под действием оснований. Установлено, что генерируемые при этом промежуточные циклоаммонийилиды претерпевают сигматропные перегруппировки с сужением или расширением шестичленного гетероцикла. Изучено влияние природы заместителей в указанных исходных четвертичных солях на селективность превращений. Показано, что в случае четвертичных солей 4-арил-1ч[-ацилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния может протекать не только [3,2]-сигматропная перегруппировка с образованием пирролидинов, но и неизвестный ранее для этой группы галогенидов [1,2]-сдвиг, который приводит к образованию тетрагидроазепинов. В случае четвертичных солей тетрагидроизохинолиния в основном протекают [1,2]-сигматропные перегруппировки, селективность которых зависит от электронного строения заместителей. Установлено, что при использовании ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ) в качестве электрофильной ловушки промежуточного К-илида происходит переключение [1,2]-сигматропного сдвига на [1,4]-сдвиг, что приводит к неизвестному ранее типу каскадного превращения тетрагидропиридинового кольца в частично гидрированный девятичленный азацикл Разработаны новые методы синтеза ряда представителей следующих
2
новых групп азагетероциклических соединений: З-арил-З-винил-2-ацилпирролидинов, 5-арил-2-этоксикарбонил-2,3,6,7-тетрагидро-1#-
азепинов, 2-замещенных 2,3,4,5-тетрагидро-1#-3-бензазепинов,
полизамещенных 1,2,3,6-тетрагидроиндено[2,1-с]азонинов и 1,2,3,4,7,12-гексагидроазонино[4,5-Ь]индолов. Методом РСА установлена молекулярная структура 3-метил-2-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепина.
Практическая значимость работы. Предложены простые методы получения функционально замещенных пирролидинов, частично гидрированных азепинов, 3-бензазепинов, азонино[4,5-Ь]индолов и индено[2,1-с]азонинов. На основе Интернет-программы PASS (http://195.178.207.233/pass/) определены основные направления испытаний биологической активности новых синтезированных веществ.
Апробация. Научные результаты работы докладывались на XL и XLIV Всероссийских научных конференциях факультета физико-математических и естественных наук РУДН по проблемам математики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин (Москва, 2004 и 2008 г), на Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), на VIII Молодёжной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), на конференции «Органическая химия для медицины «0рхимед-2008» (Черноголовка, 2008).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 статьи и 7 тезисов на научных конференциях.
Структура и объем работы. Диссертация объемом 116 страниц состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов собственной работы, экспериментальной части и выводов. Содержит 7 таблиц, 5 рисунков. Библиография включает 103 наименования.
Основное содержание работы
1. Синтез пирролидинов и тетрагидро-Ш-азепинов из 1-метил-4-арил-1-бензоил(этоксикарбонил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинийгалогенидов
По литературным данным Ы-метилзамещенные Ы-фенацил- и 14-(алкоксикарбонил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинийгалогениды превращаются под действием оснований в Ы-илиды, которые перегруппировываются диастереоселективно по механизму [3,2]-сдвига в г/ис-2-бензоил(алкоксикарбонил)-3-винилпирролидины. В своей работе мы решили изучить влияние введения 4-арильного заместителя в аналогичных четвертичных солях тетрагидропиридиния на направление их превращений в присутствии оснований. С этой целью из 4-арилтетрагидропиридинов (1а-с) были получены четвертичные соли (2а,с и За-с). Перегруппировки осуществляли кипячением в диоксане указанных солей в присутствии №Н. В случае фенацилбромидов 2а,с из реакционной смеси методом колоночной хроматографии на силикагеле удалось выделить пирролидины (4а,Ь). По данным спектров ЯМР 'Н эти новые производные пирролидинов получены в виде смеси двух диастереомеров с соотношением 1:1 (при II = Н) и 1,5:1 (при Я = Вг). Сравнительный анализ спектров ЯМР 'Н полученной нами смеси диастереомеров 4а,Ь со спектрами известных в литературе индивидуальных г/ис(2-Н,3-Н)-диастереомерных пирролидинов, полученных из не имевших 4-арильного заместителя тетрагидропиридинов, показывает, что сигналы всех алифатических одноименных протонов транс(2-СОРЪ, 3-СН=СН2)-диастереомеров 4а,Ь значительно смещены в слабые поля по сравнению с сигналами соответствующих цис-форм 4а,Ь (А5 до 0.38 м.д.). Этот факт показывает, что наличие арильного заместителя в положении С-4 гетероцикла Ы-фенацильных солей 2а,с может приводить к значительному снижению диастереоселективности [3,2]-сигматропной перегруппировки тетрагидропиридинового ядра в пирролидиновое.
ВгСН2СОРЬ
Вг
Ме СН2СОРИ 2а,с
№Н
С1СН2С00Е1
1а-с аР = Н; Ь Г* = Ме; с = Вг;
С1
Ме СН,С00Е1 За-с 2
МаН
а К = Н, = РИ (35%); Ы* = Вг, Я' = РЬ (15%); с Г? = Н, = 0Е1 (39%); сШ= Ме, = 0Е1 (58%); еР=Вг, № = 0Е1 (<1%);
Ме С00Е1 5а-с
а = Н (25%); Ь Я = Ме (5%); с Г? = Вг (60%);
При аналогичной обработке четвертичных солей За-с, имеющих при атоме азота не фенацильную, а этоксикарбонилметильную группу, из реакционной смеси наряду с ожидаемыми пирролидинами (4с,(1) (пирролидин 4е образуется в следовых количествах) во всех случаях впервые были получены производные азепина (5а-с) - продукты расширения
тетрагидропиридинового цикла по пути [1,2]-сигматропного сдвига Стивенса. Строение производных азепина 5а-с подтверждено спектрами ЯМР 'Н и С, в которых наблюдаются сигналы всех протонов и атомов углерода связок Счетв-СН2-СН2Ы и Смств=СН-СН2СН(ЫМе)СООЕ1. В Ж спектрах тетрагидроазепинов присутствуют высокоинтенсивные полосы
поглощения группы С=0 (в области 1727-1730 см"1). Возможная
последовательность превращении представлена на нижеследующеи схеме:
R
-
Ме СН
В-эндо
4а-с frans
Таким образом на изученных в этом разделе превращениях установлено, что введение 4-арильного заместителя в тетрагидропиридинийгалогениды отражается не только на потере диастереоселективности [3,2]-сдвига, но и может изменить тип перегруппировки на [1,2]-сдвиг с образованием семичленного азацикла.
2. Перегруппировки N-ацилметилгалогенидов 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния под дейстием оснований
Литература по этому вопросу очень ограничена. Ранее сообщалось, что бромметилат М-(4-нитробензил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния под действием терем-бутилата калия в бутаноле превращается в 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин, а его б-метоксианалог - в продукт элиминирования по Гофманну. На этом основании предполагалось, что
образование подобного бензазепина протекает не по перегруппировке Стивенса, а через промежуточный хинонметид. В другой статье говорится, что аналогичная соль может превращаться в тетрагидробеназепиновую систему под действием фторида цезия, но только в том случае, если в положении С-1 исходной соли имеется фенильный заместитель.
В нашей работе проведено систематическое изучение превращений двенадцати новых №(11-метил)замещенных солей 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния под действием оснований. В случае взаимодействия солей (6а,Ь) с гидридом натрия в кипящем 1,4-диоксане в атмосфере азота, получены 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепины (7а,Ь) с выходами 49% и 55% (соответственно). В качестве побочных продуктов из реакционной смеси были выделены аминометилстиролы (9а,Ь), с выходом 16% и 14%.
Кроме того хроматомасс-спектрометрически (система ВЭЖХ-МС) было зафиксировано образование ещё одного продукта, изомерного соединениям 7,9, строение которого, по-видимому, соответствует промежуточному И-илиду (8а,Ь).
При переходе к 6,7-диметоксизамещенным изохинолиний бромидам
(10,14) выход продуктов элиминирования по Гофманну (13 и 17) резко
уменьшается. Замещение двух атомов протия при С-4 на два атома дейтерия
не влияет на выходы продуктов молекулярных перегруппировок (11 и 15).
Спектр ЯМР ]Н дейтерированного тетрагидробензазепина (15)
7
свидетельствует о том, что в этом продукте [1,2]-сдвига по Стивенсу, оба атома дейтерия остались в прежнем бензильном положении при С-5.
В то же время при формировании продукта расщепления по Гофманну 17 один атом дейтерия переместился к С-илидному атому. Об этом свидетельствует спектр ЯМР 'Н, в котором два протона На и Нь винильной группы во фрагменте Ar(D)C=CH2ab резонируют при 5.15 и 5.65 м.д. в виде двух узких дублетов каждый с интегральной интенсивностью в одну протонную единицу и с геминальной КССВ 2J 1.2 Гц. Метановый протон группировки >N-CH(D)C=0 проявляется в виде узкого синглетного сигнала в одну протонную единицу в области 3.71 м.д. (аналогичный метановый протон в бензазепине 15 проявляется в области 3.53 м.д. в виде дублет-дублетного сигнала (1Н)). В масс-спектре (ВЭЖХ-МС) продукта элиминирования 17 наблюдается пик молекулярного иона [М+1] с m/z 296, что говорит о содержании в его структуре двух атомов дейтерия. Полученные данные позволяют полагать, что процесс дециклизации и ß-элиминирования протекает через илид 16 с внутримолекулярным [1,4]-сдвигом одного (аксиального) дейтерона по нижеприведенной схеме:
У четвертичной соли 18 имеется объемный заместитель при атоме азота, увеличивающий стерическое затруднение для протекания перегруппировки Стивенса. Однако и в этом случае тетрагидробензазепин (19) образуется с умеренным выходом (60%), что свидетельствует о компенсирующем эффекте за счет стабилизации промежуточного илида двумя этоксикарбонильными группами.
18 19(60%)
При этом превращение соли 18 по маршруту р-элиминирования не удалось зафиксировать, что связано, по-видимому, с легкостью отщепления объемного заместителя у атома азота и образованием 2-этилтетрагидроизохинолина, который был выделен с выходом 30%.
Из четвертичных солей (20а-е) аналогичным методом были синтезированы производные 3-бензазепинов (21а-е), причем в случае 1\Г-пропенильного и Ы-пропинильного заместителей (соли 20Ь,с) выход целевых продуктов (21Ь,с) составил всего 30% каждый.
NaH
20a-e
N-—Me
\
CH2R
a R = CN; b R= -CH=CH2; cR=-C=CH; d R
e R =/£}-вг
21a-e
При использований в исходных солях группировки N-CHiR с электроноакцепторными заместителями удаётся увеличить выходы тетрагидробензазепинов (до 75% в случае R = CN, 90% и 95% - в случае R = COPhMe-4 и COPhBr-4).
Строение всех полученых соединений 21а-е подтверждено данными 'Н ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии. Данные эксперимента NOESY соединения 21а свидетельствуют о том, что разрыв связи C-N происходит по бензиламинному, а не фенилэтиламинному фрагменту тетрагидроизохинолинового кольца.
4
С; i $ / / •
/ / If « f
ff^ гь л;
7.5 7-0 6.5 6.0 5.5 5.0 3.5 4.0 3.5 3.0 2.5 ррш
Рис. 1. NOESY-взаимодействия сигналов протонов соединения 21а
Для соединения 21а удалось получить монокристалл (в виде его гидрохлорида) пригодный для кристаллографического анализа, что позволило однозначно подтвердить его строение методом РСА.
Рис. 2. Молекулярная структура четвертичной соли 21а*НС1
по данным РСА
В результате действия на четвертичные соли алкалоида лауданозина (201"^) гидридом натрия из реакционных смесей с выходами 50% и 32% (соответственно) были выделены тетрагидробензазепины 211"^, которые имеют элементы структурной аналогии с алкалоидами булгарамином и изопавином.
МеО МеО
МеО
Ме<Х
-Ме ,.
№Н Ме
МеО'
МеО
Выражаем благодарность коллективу Центра рентгено-структурных исследований РАН за установление структуры соединения 21а методом РСА
3. Синтез производных индено[2,1-с]азонина действием оснований на 2-метил-2-ацилметил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридиний бромиды в присутствии ацетилендикарбонового эфира
Ранее на нашей кафедре на единичном примере было установлено, что 2-метил-2-ацилметил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридиний бромид (I) превращается под действием №Н в производное индено[2,1-с]азепина (II), а в присутствии ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ) и триэтиламина (ТЭА) эта соль превращается в тетрагидроиндено[2,1-с]азонин (III).
СООМе
Наши попытки осуществить аналогичное превращение солей тетрагидроизохинолиния 7а,Ь, 11, 20а-е в присутсвии АДКЭ и ТЭА в соответствующие тетрагидробензазонины были неудачны. В связи с этим мы поставили задачу изучить более широко и детально превращения ряда новых четвертичных солей 9-фенил-2,3-дигидро-1Н-индено-[2,1-с]пиридиния (22а-е) в присутствии оснований и АДКЭ в условиях межфазного катализа (система СН2С12/50%-й водный раствор №ОН, 20°С, 12 ч). При этом установлено, что из всех четвертичных солей 22а-е также образуются тетрагидроинденоазонины (23а-е) выделенные с выходом от 17 до 45%. В
случае соли 22d из реакционной смеси удалось также выделить тетрагидроинденоазепин 24d (выход 22%).
24d
a R = COOEt,
Ь R = COPh, с R = СОС6Н4Ме-4, d R = COCeH2Me3-2,4,5, е R = СОС6Н„Вг-4
Превращение солей 22а-е под действием оснований должно включать промежуточное образование высокореакционноспособного циклоаммоний-илида А, содержащего две аллиламинные группировки, в которых возможно разрыхление обеих связей С-Ы, входящих в гетероцикл, - как С(1)-Ы(2), так и Ы(2)-С(3). Однако гиперсопряжение связи Ы(2)-С(3) с фульвеновой группировкой должно эту последнюю связь еще более разрыхлять, что, по-видимому, и приводит к региоселективности сигматропных перегруппировок, т.е. к предпочтительному образованию тетрагидроиндено[2,1 -с]азонинов 23а-е.
В этом случае к анионному центру промежуточного 1Ч-илида А должна
электрофильно присоединиться молекула АДКЭ, в результате чего возникает
13
промежуточный 1,4-цвитгер-ион В, который через пятичленное переходное состояние С трансформируется с расширением шестичленного тетрагидропиридинового цикла до девятичленного.
Строение производных инденоазонинов 23а-е подтверждено комплексом спектральных данных (ЯМР !Н, ИК- и масс-спектрометрии). Также для уточнения отнесения сигналов были использованы данные 1\ЮЕ8У-спектра для соединения 23е (см. рис. 3). В нём присутствуют кросс-пики, свидетельствующие о взаимодействии через пространство одного из протонов 1-СН2-группы с протонами группы 1Я-Ме. Один протон группы 6-СН2 взаимодействует с группой О-Ме, а другой ее протон обнаруживает взаимодействие с винильным протоном Н-7, резонирующим в самом слабом поле. Наличие указанных кросс-пиков доказывает образование азонинового цикла.
Б.О 7.5 7,0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5
Рис. 3. NOES Y-взаимодействия сигналов протонов соединения 23е
4. Превращение четвертичных солей 3-метил-3-алкоксикарбонил-(3-ароил, -3-циано)метил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболнния в гексагидропроизводные азошшо[4,5-Ь]индола
В этом разделе было изучено взаимодействие 3-метилзамещенных 3-(этоксикарбонилметил- (25а), 3-цианометил-(25Ь) и 3-ароилметил- (25с-е) -9-бензил-у-карболинийгалогенидов с АДКЭ в присутствии щелочи. На основании данных предыдущего раздела ожидалось, что в этом случае могут образовываться гексагидропроизводные азониноиндолов. В этой связи следует отметить, что аналогичный индолоазониновый структурный мотив имеется в таких современных противораковых лечебных средствах, как растительные алкалоиды винбластин, винкристин и винорелбин.
Реакцию проводили в аналогичных условиях (см. разд. 3). После хроматографического разделения реакционных смесей были получены гексагидроазонино[4,5-Ь]индолы (26а-е) с выходом от 19 до 68%. Цепь превращений четвертичных солей 25а-е начинается, как и в случае рассмотренных выше солей тетрагидроинденопиридиния 22а-е, с генерации соответствующих Ы-илидов, карбанионный центр которых затем атакуется АДКЭ - активированным электрофилом - с образованием промежуточного 1,4-цвиттериона. Последний далее претерпевает расщепление по связи С(4)-N(3) аллиламинного фрагмента пиперидеинового цикла с последующей рециклизацией, при которой в формирующийся новый гетероцикл включаются три атома углерода анионной части цвиттериона.
N
Ме
МеООС—=—СООМе Na0H/CH,CI,/H,0
2 2 2
С02Ме
С02Ме
Ме
R
N
Вп 25а-е
Вп
а R = COOEt ;Х = Вг 26а-е (19-68%)
bR = CN;X = CI
cRV~0~CHi;X = Br
Строение гексагидроазониноиндолов 26а-е подтверждено комплексом спектральных методов. Так, в случае 4-цианопроизводного 26Ь в масс-спектре (ВЭЖХ-МС) имеется пик иона [М + 1]+ с m/z 458, а в его ИК спектре наблюдаются полосы поглощения при 2207 см"1 (группа CN) и при 1736 см'1
синглета при 3,68 м.д. (1Н), а два протона группы 7-СН3 дают синглет при 3.65 м.д. (2Н). Протоны двух групп СООСН3 при С-5 и С-6 резонируют в виде одного шестипротоного синглета при 3.35 м.д. В спектре ЯМР 13С этого соединения идентифицированы сигналы от всех атомов углерода, входящих в азониновый цикл. Более надежное доказательство строение вещества 26Ь было получено при помощи двумерного эффекта Оверхаузера на ядрах 'Н (рис. 4).
(группы 0=С-0). В спектре ЯМР !Н протон Н-4 проявляется в виде узкого
оо
BRUKER
LXj
8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 ppm
Рис. 4. NOESY-взаимодействия сигналов протонов соединения 26b
В представленном спектре NOESY для соединения 26Ь имеется кросс-пик, свидетельсвующий о взаимодействии протонов NCH3 с протоном при С-4 (подобный кросс-пик отсутсвует в спектре COSY), что позволяет надёжно подтвердить строение азониноиндолов.
5. О потенциальной биоактивности синтезированных соединений
Согласно программе InterPass (http://195.178.207.233/pass/) все производные азепинов и азонинов могут проявить антисклеротическую активность (вероятность 75-86%). Для производных пирролидина 4а-е машинный анализ предсказывает высокую вероятность обладания ими обезболивающей активностью ( 71-76% для веществ 4а-с) и психотропной (антипсихотики и антидепрессанты) активностью (73-80%) для веществ 4а, 4с и 4d). Четвертичные соли 2а,с, За-с, потенциально интересны для
17
испытаний в качестве ингибиторов пролиламинопептидазы (73-93%). Для лечения склероза и болезни Алъцтеймера перспективно тестирование солей 2а и 2с (вероятность 74-81%). Четвертичные соли 2а,с, За-с, 6а,Ь,10,18,22а-е и 24а-е могут проявить антилейшманиальную активность с вероятностью от 73% до 79%.
Выводы
1. Изучены основные направления превращений четырёх групп четвертичных солей с базовым тетрагидропиридиновым фрагментом, которые протекают при действии на них оснований в присутствии или отсутствии ацетилендикарбонового эфира.
2. Установлено, что четвертичные соли 4-арил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния, имеющие при N-1 бензоилметильную или этоксикарбонилметильную группу, при их нагревании в присутствии NaH генерируют N-илиды, которые перегруппировываются in situ с сужением или расширением шестичленного гетероцикла. При этом впервые установлено, что наряду с З-арил-З-винилзамещенными пирролидинами (результат [3,2]-сигматропной перегруппировки) образуются производные 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина (вследствие конкурентного протекания [1,2]-перетруппировки Стивенса).
3. Разработан одностадийный препаративный метод превращения четвертичных солей Ы-ацилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния в замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепины. Изучено влияние природы заместителей в исходных солях на селективность реакции и выход целевых продуктов [1,2]-сдвига. Методом РСА установлена молекулярная структура одного тетрагидробензазепина.
4. Показано, что галогениды 2-метил-2-ацилметил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридиния претерпевают в присутствии АДКЭ превращение в
тетрагидроиндено[2,1-с]азонины. Использование подобной электрофильной ловушки промежуточных И-илидов позволяет переключать [1,2]-сдвиг на [1,4]-перегруппировку через генерирование промежуточных 1,4-цвиттерионов, которые превращаются в тетрагидроиндено[2,1]азонины.
5. Впервые установлено, что при взаимодействии четвертичных солей 9-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболиния со щелочью в присутствии АДКЭ происходит их превращение в гексагидропроизводные азонино[4,5-Ь]индолов.
6. Использование программы ШегРазэ позволило выявить основные направления для биоиспытаний 59 новых синтезированных соединений.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. С. А. Солдатова, С. В. Акбулатов, Г. С. Гимранова, Ю. О. Рудаков, К. Б. Полянский, А. Т. Солдатенков. О перегруппировках К-ил и да, генерируемого из 1-метил-4-фенил-1-этоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинийхлорида. // ХГС, №5, 790-791, 2005 г.
2. С. А. Солдатова, Г. С. Гимранова, Ж. А. Мамырбекова, К. Б. Полянский, С. В. Акбулатов, А. Т. Солдатенков. Синтез пирролидинов и тетрагидро-Ш-азепинов из 1-метил-4-арил-1-бензоил (этоксикарбонил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинийгалогенидов. // ХГС, №11, 1670-1676,2007 г.
3. Г. С. Гимранова, С. А. Солдатова, А. Т. Солдатенков, К. Б. Полянский. Перегруппировки галогеналкилатов М-этоксикарбонилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния под действием гидрида натрия. Синтез 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинов. //ЖОрХ, т. 44, №5,758-762, 2008 г.
4. Г. С. Гимранова, С. А. Солдатова, Е. Г. Прокудина, А. Т. Солдатенков, К. Б. Полянский. Превращение четвертичных солей 3-метил-3-этоксикарбонилметил(3 -цианометил)-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболиния в гексагидропроизводные азонино[4,5-Ъ]индола. // ЖОрХ, т. 44, №9, 14161417,2008 г.
гексагидропроизводные азонино[4,5-Ь]индола. // ЖОрХ, т. 44, №9, 14161417, 2008 г.
5. С. А. Солдатова, С. В. Акбулатов, Г. С. Гимранова, С. В. Волков, К. Б. Полянский, А. Т. Солдатенков. Рециклизация 4-арилпиперидеиний илидов.// Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», тезисы докладов, Самара, 2004 г.
6. С. А. Солдатова, С. В. Акбулатов, Г. С. Гимранова, К. Б. Полянский. Превращение N-этоксикарбонилметил- и N-(2-okco-2-фенил)этилзамещенных четвертичных солей 4-арил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния под действием гидрида натрия. // XL Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химическая, тезисы докладов, Москва, 2004 г.
7. Г. С. Гимранова, С. В. Волков, С. А. Солдатова. Перегруппировки бензопиперидеиний илидов. // Тез. докл. VIII Молодёжная научная школа-конференция по органической химии, Казань, У-2, с. 25,2005 г.
8. С. В. Волков, Г. С. Гимранова, С. А. Солдатова. Аномальное протекание перегруппировки дигидроазафлуореноний илидов под действием основания. // Тез. докл. VIII Молодёжная научная школа-конференция по органической химии, Казань, СЗ-15, с. 190, 2005 г.
9. Г. С. Гимранова, О. С. Просоед, Е. Г.Прокудина, Р. Р. Сулейманов, С. А. Солдатова. Синтез производных индено[2,1-с]азонина и азонино[4,5-Ь]индола // Тез. докл. XLIV Всероссийская конференция по проблемам математики, информатики, физики и химии. Секция химическая, Москва, с. 61, 2008 г.
10. Г. С. Гимранова, С. А. Солдатова, К. Б. Полянский, А. Т. Солдатенков. Синтез тетрагидро-3-бензазепинов из галогеналкилатов 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния // Тез. докл. Органическая химия для медицины «0рхимед-2008», тезисы докладов, Черноголовка, с.53,2008 г.
11. К. Б. Полянский, С.А. Солдатова, Г.С. Гимранова, А. Т. Солдатенков. Новый тип каскадного превращения четвертичных солей тетрагидроиндено- и индолопиридиния в производные индено- и индолоазонинов// Тез. докл Органическая химия для медицины «Орхимед-2008», Черноголовка, с. 191, 2008 г.
Гимранова Гузель Салаватовна (Россия) Синтез пирролидинов и частично гидрированных азепинов и азонинов из галогенидов тетрагидропиридиния и его бензо-, индено- и
индолопроизводных
Изучены превращения четвертичных солей с базовым тетрагидропиридиниевым фрагментом, которые протекают при действии оснований в присутствии или отсутствии ацетилендикарбонового эфира (АДКЭ). Галогениды 4-арил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния, имеющие при N-1 бензоил или этоксикарбонилметильную группу, перегруппировываются под действием ЫаН с сужением ([3,2]-сигматропный сдвиг) или расширением ([1,2]-сдвиг) шестичленного гетероцикла, образуя, соответственно, пирролидины или тетрагидроазепины. На основе солей №ацилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния разработан метод получения 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепинов. Показано, что аналогичная обработка солей 2-ацилметил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридиния или 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболиния, проводимая в присутствии АДКЭ, позволяет синтезировать новые группы, соответственно, тетрагидроиндено[2,1-с]азонинов или гексагидропроизводных азонино [4,5-Ь]индолов.
Gimranova Guzel Salavatovna (Russia) Synthesis of pyrrolidines and partially hydrogenated azepines and azonines from halogenides of tetrahydropyridines and their benzo-, indeno- and indolo derivatives
The transformations of quaternary salts having tetrahydropyridinium moieties were studied under action of bases in the presence or absence of dimethyl acetylene dicarboxylate (DMAD). It was found that halogenides of 4-aryl-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinium which contain at the N-l position the benzoyl(ethoxycarbonyl)methyl group rearranged under NaH action with contraction (by [3,2]-sigmatropic shift) or enlargement (by [l,2]-shift) of the six-membered heterocycle to form pyrrolidines or tetrahydroazepines respectively. The N-acylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroisoquinohnium salts were transformed under analogous conditions 2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepines. The analogous treatment of 2-acylmethyl-2,3-dihydro-lH-mdeno[2,l-c]pyndinium and 1,2,3,4-tetrahydro-y-carbolinium salts carried out in the presence of DMAD was shown to lead to the novel groups of tetrahydroindeno[2,l-c]azonines and hexahydroderivatives of azonino[4,5-bjmdoles, respectively.
Подписано в печать 07.10.08. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз Усл. печ. л 1,25. Заказ 1037
Типография Издательства РУДН 117923, ГСП-1, г. Москва, ул. Орджоникидзе, д.З
1. Введение.
2. Синтез азациклических соединений внутримолекулярными снгматропными перегруппировками циклоаммоний-илидов.
2.1. Синтез замещенных пирролидинов.
2.2. Синтез производных пиперидина и тетрагидропиридина.
2.3. Получение 7-, 8-, 9 10-членных азациклов.
2.3.1 Производные азепина и 3-бензазепина.
2.3.2 Производные азоцина, азонина и азациклодецена.
2.4. Синтез азотистых гетероциклов с узловым атомом азота.
2.4.1 Синтез пирролизидинов, индолизидинов и хинолизидинов.
2.4.2 Синтез бициклических производных азепина и азоцина с узловым атомом азота.
2.5. Синтез производных морфолина и пиперазина.
2.6. Синтез производных диазепинов и диазонинов.
3. Обсуждение результатов.
3.1. Синтез пирролидинов итетрагидро-1#-азепинов из 1-метил-4-арил-1 -бензоил(этоксикарбонил)метил-1,2,3,6-тетрагидропиридинийгалогенидов.
3.2. Перегруппировки галогеналкилатов [N-этоксикарбонилметил [N-цианометил-, N-(3-ал л ил)- Ы-(З-пропинил)- и N-ароилметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния под действием оснований.
3.3 Синтез производных индено[2,1-с]азонина действием оснований на 2-метил-2-ацилметил-2,3-Дигидро- 1Н-индено[2,1 -с]пиридиний бромиды в присутствии ацетилендикарбонового эфира.
3.4 Превращение четвертичных солей З-метил-З- алкоксикарбонил (3-ароил-, 3-циано)метил-1.2,3,4-тетрагидро-у- карболиния в гексагидропроизводные азонино[4,5-Ь]индола.
4. О потенциальной биоактивности синтезированных соединений.
5. Выводы.
6. Экспериментальная часть.
Синтетический потенциал азотсодержащих ангидрооснований в течение ряда десятилетий успешно используется в органической химии для получения природных алкалоидов, феромонов и искусственных биологически активных веществ. Особенно широкое применение нашли N-илидные системы, а реакции, включающие генерирование циклоаммоний-илидов и их последующие сигматропные перегруппировки, привлекают в последнее время всё большее внимание для синтеза указанных соединений, обладающих полезными свойствами. Большая доля работ в этой области посвящена получению разнообразных производных пирролидина и пиперидина. Значительно меньше разработаны пути и методы формирования на основе сигматропных сдвигов частично гидрированных многочленных азациклов - производных азепина, азоцина и особенно азонина, - несмотря на то, что эти структурные мотивы присутствуют в целом ряде алкалоидов (ибогамине, цефарантине, коронаридине и др.) и в том числе в известных противоопухолевых средствах растительного происхождения, — винбластине, винорелбине и винкристине. В связи с этим изучение химии четвертичных циклоаммонийных солей под действием оснований с целью разработки на их основе простых и эффективных методов синтеза ранее труднодоступных азациклических соединений, остается актуальной задачей органического синтеза. В рамках темы настоящей диссертации решаются задачи получения новой научной информации по синтезу и строению производных пирролидина и частично гидрированных азепинов, бензазепинов и азонинов.
2. Синтез азациклических соединений внутримолекулярными сигматропными перегруппировками циклоаммоний-илидов
В настоящем обзоре обобщены данные последних 10-15 лет по синтезу азотистых гетероциклов внутримолекулярными электрофильными [1,2]- и [3,2]- перегруппировками циклоаммоний-илидов.
Одним из эффективных методов синтеза частично или полностью насыщенных азотсодержащих гетероциклов являются реакции, которые происходят через генерацию аммоний-илидов с их последующими внутримолекулярными [1,2]- и/или [3,2]- сигматропными перегруппировками [1-3]. Эта стратегия особенно успешно используется для получения 5-8- членных азациклов, структурных элементов ряда алкалоидов и в схемах их полного синтеза [4]. Аммоний-илиды, которые, как правило, используются без их выделения в указанных процессах, представляют собой высокореакционные вещества, в которых положительно заряженный атом азота Бр3-конфигурации связан непосредственно с атомом углерода, обладающим неподеленной парой электронов. По существу N-илиды относятся к классу карбанионов, стабилизированных соседней аммониевой группой, или к классу 1,2-цвиттер-ионов, как правило, малоустойчивых соединений, многие из которых, однако, могут быть выделены и охарактеризованы, .особенно при наличии электроноакцепторной группировки у карбанионного центра. Разработано несколько методов генерирования илидов [4,5], которые позволяют осуществлять с большей или меньшей эффективностью внутримолекулярные электрофильные перегруппировки. Первый из них основан на действии достаточно сильных оснований на четвертичные соли аммония [6-10]. Этому подходу присущ ряд побочных процессов, главным из которых является элиминирование по Гофманну. Последнего недостатка лишен другой способ формирования N-илидов, согласно которому [11] соли аммония, содержащие N-(триметилсилил)метильную группу, десилилируют с помощью фториданиона, главным образом фторида цезия. Такой процесс, проводимый в отсутствии щелочей или оснований, обладает высокой региоселективностью. Однако в этом случае имеется возможность миграции карбанионного центра и, как следствие, снижение региоселективности последующих перегруппировок [12-14]. В третьем методе N-илиды возникают как промежуточные соединения при взаимодействии карбенов, как кислот Льюиса, с неподеленной электронной парой азота триалкиламинов (оснований Льюиса, которые служат ловушками карбенов). Соответствующие карбены получают разложением диазосоединений при их фотооблучении или нагревании, особенно в присутствии порошковой меди, ее ацетилацетонатов или карбоксилатов родия в качестве катализаторов [3]. В последних случаях образуются комплексы карбенов с переходными металлами - металлокарбены или карбеноиды, как предшественники N-илидов [15]. В настоящем обзоре рассматриваются синтезы азотистых гетероциклов, которые основаны на протекании главным образом двух электрофильных внутримолекулярных [1,2]- и [3,2]- перегруппировок циклоаммоний-илидов. Сигматропную перегруппировку такого типа впервые наблюдали 80 лет назад [16] на примере [1,2]-сдвига бензильной группы в аммоний-илиде 2, генерируемом из бромметилата ]\1-бензил-М-метил-2'-аминоацетофенона 1 действием NaOH. В результате этого процесса, получившего название перегруппировки Стивенса, образовался аминокетон 3 с высоким выходом.
Механизм этой перегруппировки долгое время оставался спорным вопросом [5]. Рассматривались различные версии его протекания — через ионные пары, согласованный [1,2]-сдвиг или через радикальные пары. Но к настоящему времени большинство ученых считает, что механизм основан на гомолитическом разрыве связи углерод-азот, входящей в бензиламинный или в аллиламинный фрагмент, с образованием двух радикалов в виде тесной радикальной пары в клетке растворителя [4,16]. Затем следует быстрая внутримолекулярная рекомбинация этих радикалов с высокой степенью стереоселективности.
Сигматропная [3,2]-перегруппировка для случая циклоаллиламмоний-илидов А (ее в некоторых статьях [4,10] обозначают некорректно как [2,3]-сдвиг), происходит, как и [1,2]-сдвиг, по-видимому, через переходное состояние В:
Это состояние контролируется степенью перекрывания /ьорбиталей. Разрыв о-связи N-C и формирование новой о-связи С-С протекает через диссоциативно-рекомбинационные процессы, в которых участвуют тесные радикальные пары [16]. Конечными продуктами этой перегруппировки в случае азациклов являются, как правило, 3-винилпроизводные С азациклов, суженных на один атом углерода. Диастереоселективность перегруппировок Стивенса изучали в целом ряде работ [15,17-24]. В настоящее время подобные сигматропные перегруппировки рассматриваются как синтетически очень полезные реакции циклоаммоний-илидов для формирования новых С-С связей, особенно протекающих с расширением или сужением азациклов [4, 25-29].
Выводы
1. Изучены основные направления превращений четырёх групп четвертичных солей с базовым тетрагидропиридиновым фрагментом, которые протекают при действии на них оснований в присутствии или отсутствии ацетилендикарбонового эфира.
2. Установлено, что четвертичные соли 4-арил-1 -метил-1,2,3,6-тетрагидропиридиния, имеющие при N-1 бензоилметильную или этоксикарбонилметильную группу, при их нагревании в присутствии NaH генерируют N-илиды, которые перегруппировываются in situ с сужением или расширением шестичленного гетероцикла. При этом впервые установлено, что наряду с З-арил-З-винилзамещенными пирролидинами (результат [3,2]-сигматропной перегруппировки) образуются производные 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина (вследствие конкурентного протекания [1,2]-перегруппировки Стивенса).
3. Разработан одностадийный препаративный метод превращения четвертичных солей К-ацилметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния в замещенные 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепины. Изучено влияние природы заместителей в исходных солях на селективность реакции и выход целевых продуктов [1,2]-сдвига. Методом РСА установлена молекулярная структура одного тетрагидробензазепина.
4. Показано, что галогениды 2-метил-2-ацилметил-2,3-дигидро-1Н-индено[2,1-с]пиридиния претерпевают в присутствии АДКЭ превращение в тетрагидроиндено[2,1-с]азонины. Использование подобной электрофильной ловушки промежуточных N-илидов позволяет переключать [1,2]-сдвиг на [1,4]-перегруппировку через генерирование промежуточных 1,4-цвиттерионов, которые превращаются в тетрагидроиндено[2,1]азонины.
5. Впервые установлено, что при взаимодействии четвертичных солей 9-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-7-карболиния со щелочью в присутствии АДКЭ происходит их превращение в гексагидропроизводные азонино[4,5-Ь] индолов.
6. Использование программы InterPass позволило выявить основные направления для биоиспытаний 59 новых синтезированных соединений.
4. Экспериментальная часть
ИК-спектры зарегистрированы на спектрометре "Specord IR-75" в таблетках с КВг (для кристаллических веществ) или в пленке (для масел). Масс-спектры измерены на масс-спектрометрах "Finnigan MAT 95XL" и "Hewlett-Packard MS-5988" с прямым вводом образца в источник ионов, ионизирующее напряжение 70 эВ. ВЖХ-МС спектры были записаны с использованием масс-спектрометра РЕ SCIEX API 165 (150) и HPLC Synergi 2u Hydro-RP Mercury, 20x2.0 mm. Спектры ЯМР !H и 13С получены на приборах "Bruker DPX-300" (рабочая частота 300 МГц и 75 МГц) и "Varian Unity 400" (рабочая частота 400 МГц и 100 МГц) в DMSO-D6 и CDC13, используя растворители как внутренний стандарт. Химические сдвиги в ЯМР спектрах измерены в м.д. (5-шкала). Для препаративной колоночной хроматографии применяли силикагель L 40/100 мкм (Chemapol). Контроль за ходом реакции и частотой всех синтезированных соединений проводили методом ТСХ (Silufol UV-254). Исходные 4-арил-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридины (1а-с) синтезировали по описанной методике [100]. Исходные N-метил- и N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины получены N-алкилированием коммерческого 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (Aldrich). N-метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 4,4-дидейтеро-М-метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин получены из соответствующих 3,4-диметоксифенилацетонитрилов как описано в [86, 102]. Алкалоид лауданозин 26 был получен из коммерчески доступного папаверина по методике [101]. Инденопиридин (29) был получен по методу, описанному в работах [92, 94]
Общий метод синтеза четвертичных солей (2а,с и За-с). К раствору 12 ммоль 1-метил-4-арил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (1а-с) в 50 мл абсолютного бензола постепенно прибавляют 1.42 г (12 ммоль) со-бромацетофенона (синтез солей 2а,с) или 1.42 г (12 ммоль) этилового эфира хлоруксусной кислоты (синтез солей За-с). Смесь выдерживают трое суток при 20°С. Выпавший осадок отделяют, очищают перекристаллизацией из ацетона и получают продукт реакции в виде бесцветных кристаллов.
Бромид 1-метил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-фенил-1,2,356тетрагидропиридииия (2а). Выход 3.21 г (75%), т. пл. 205-208 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1688 (С=0). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-с1б), 5, м.д. (J, Гц.): 2.95 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.37 (ЗН, с, Me); 3.92 и 4.06 (1Н, каждый оба м, 2-СН2); 4.42 и 4.53 (1Н каждый, оба уш. д, J = 11.8, 6-СН2); 5,49 и 5.52 (1Н, каждый, оба д, J = 17.5, NCH2CO,); 6.22 (1Н, уш. сигнал, Н5); 7.38-7.74 (8Н, м, Наром); 8.04 (2Н, д, J = 7.48, OCPh,). Найдено, %: N 3.66; Br 21.44. C20H22BrNO. Вычислено, %: N 3.76; Br 21.46.
Бромид 1-метил-1-(2-оксо-2-фенилэтил)-4-фенил-(4-бромфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (2с). Выход 3.55 г (81%), т. пл. 167-168 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1690 (ОО).Спектр ЯМР ]Н (ДМСО-ё6), 5, м.д. ( J, Гц): 2.93 (2Н, уш. с, 3-СН2); 3.36 (с, ЗН, Me); 3.88 и 4.01 (1Н каждый, оба м, 2-СН2); 4.38 и 4.48 (1Н каждый, оба уш. д, /=11.7, 6-СН2,); 5,38 и 5.44 (1Н каждый, оба д, J 17.6, NCH2CO); 6.24 (1Н, уш. с, Н5); 7.48 и 7.58 (2Н каждый, спектр АА'ВВ', J= 8.35, Наром); 7,61 (2Н, м, OCPh); 7.74 (1Н, т, J= 7.46 и 7.31, OCPh); 8.02 (2Н, д, J = 7.52, OCPh,). Найдено, %: N 3.0; Br 35.39. C20H21Br2NO. Вычислено, %: N 3.10; Br 35.42.
Хлорид 1-метил-4-фенилэтил-1-этоксикарбонилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (За). Выход 2.1 г (62%), т. пл. 167-168 °С (с разл.) . ИК-спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР !Н (ДМСО-с16), 5, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, t,J= 12, С-Ме,); 2.88 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.30 (ЗН, с, N-Me); 3.90 (2Н, м, СН2); 4.23 (2Н, к, J= 7.11, ОСН2,); 4.33 и 4.47 (1Н каждый, оба уш. д, J= 16.45, 6-СН2,); 4.67 и 4.72 (1Н каждый, оба д, J= 16.6, NCH2CO,); 6.18 (1Н, уш. сигнал, Н5); 7.26 - 7.57 (5Н, м, Ph). Найдено, %: N 4.91; CI 11.63. Ci6H22C1N02. Вычислено, %: N 4.74; CI 11.99.
Хлорид 1-метил-4-(4-метилфенил)-1-этоксикарбонилметил)-1,2,3,6-тетрагидропиридиния (ЗЬ). Выход 2.51 г (78%), т. пл. 156-158 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1748 (С=0). Спектр ЯМР 1И (ДМСО-с1б), 5, м.д. ( J, Гц): 1.26
ЗН, т, J= 7.00, ОСН2Ме); 2.30 (ЗН, с, АгМе); 2.88 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.29 (ЗН, с, N-Me); 3.90 (2Н, м, 2-СН2); 4.25 (2Н, к, J = 7.02, 0-СН2); 4.23 и 4.26 (оба д, 1Н каждый, J = 16.5, NCH2CO); 4.30 и 4.41 (1Н каждый, оба уш., д J~ 16.20, 6-СН2); 6.12 (1Н, уш. сигнал, 5-Н); 7.21 и 7.40 (2Н каждый, спектр АА'ВВ', J = 7.93, Наром). Найдено, %: N 4.5;.С1 11.40. C17H24C1N02. Вычислено, %: N 4.52; CI 11.44.
Хлорид 1-метил-4-(4-бромфенил)-1-этоксикарбонилметил) -1,2,3,6-тетрагидропиридиния (Зс). Выход 2.36 г (80%), т. пл. 172-174 °С. ИК-спектр, v, см"1: 1742 (ОО). Спектр ЯМР *Н (ДМСО-(16), 5, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, т, J = 7.11, ОСНМе); 2.87 (2Н, уш. сигнал, 3-СН2); 3.31 (ЗН, с, N-Me); 3.92 (2Н, м, 2-СН2); 4.22 (2Н, к, ./ = 7.10, 0-СН2); 4.34 и 4.47 (1Н каждый, оба уш. д, J= 16.31, 6-СН2); 4.67 и 4.73 (1Н каждый, оба д, J 17.0, NCH2CO); 6.22 (1Н, уш. сигнал, 5-Н); 7.47 и 7.57 (2Н каждый, спектр АА'ВВ', J 8.47, Наром). Найдено, %: N 3.8. C16H2iBrClN02. Вычислено, %: N 3.74.
Превращения четвертичных солей (2а,с) и (За-с) в пирролидины (4а,с, 5а-с) и тетрагидро-1Н-азепины (ба-с). К суспензии 3.4 ммоль четвертичной соли (2а,с, 3 а-с) в 30 мл абсолютного диоксана добаваляют NaH (0.14 г, 3.4 ммоль; в виде 60% суспензии в абсолютном толуоле) в атмосфере азота. После кипячения в течение 2 ч добавляют 1 мл метанола, растворители упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водой (50 мл), органические основания экстрагируют эфиром. Экстракт дважды промывают водой, сушат безводным MgSO.;, упаривают в вакууме. Остаток разделяют и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле в системе гексан-этилацетат с градиентом от 1:0 до 1:10.
2-Бензоил-1-метил-3~фенил-3-этенилпирролидин (4а). Выделен в виде смеси двух диастереоизомеров с соотношением z/z/c(2-COPh, 3-СН=СН2)-: транс{2-COPh, 3-СН=СН2)- изомеров, равном 1:1 (по данным ЯМР^). Бесцветное густое масло. Выход 0.4 г (35%) ИК-спектр, v, см"1: 1683 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): (спектр представляет собой удвоенный набор сигналов алифатических протонов цис-!транс- изомеров; отнесение сигналов протонов 7/ис-формы основано на анализе спектров аналогичных пирролидинов [40, 41, 44]; обозначение протонов винильной группы представлено на схеме синтеза соединений 4а,с, 5а-с): 2.12/2.28 (0.5Н/0.5Н м/м, 4-СН2); 2.41/2.47 (1.5Н/1.5Н, с/с, N-Me); 2.66/2.83 (0.5Н/0.5Н, м/м, 4-СН2); 2.87/2.97 (0.5Н/0.5Н, м/м, 5-СН2); 3.23/3.31 (0.5НУ0.5Н, д.т/д.т, J = 8.13 и 1.62, 5-СН2); 4.68/4.71 (0.5Н/0.5Н, с/с, 2-СН); 4.91/5.08 (0.5Н/0.5Н, д.д, J= 17.26 и 1.5, На); 5.01/5.19 (0.5Н/0.5Н д.д, J= 10.67 и 1.5, Нь); 5.87/6.22 (0.5Н/0.5Н, д.д, J= 17.26 и 10.67, Нс); 6.95-7.79 (ЮН, м/м, Ph). Масс-спектр, m/z: 293 [М*]. Найдено, %: С 77,9; Н 6,50; N 4,71. C,9H19N02. Вычислено, %: С 77.79; Н 6.53; N4.77.
2-Бензоил-1-метил-3-(4-бромфенил)-3-этенилпирролидин (4с). Выделен в виде смеси двух диастереомеров с соотношением цис{ 2-COPh, 3-СН=СН2)-: транс{ 2-COPh, 3-СН=СН2)- изомеров, равном 1.5:1.0 (по данным ЯМР!Н). Бесцветное густое масло. Выход 0.18 г (15%). ИК-спектр, v, см"1: 1701 (С=0). Спектр ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): (спектр представляет собой удвоенный набор сигналов алифатических протонов; цис-1транс-изомеров): 2.12/2.28 (0.6Н/0.4Н, м/м, 4-СН2); 2.37/2.44 (1.8Н/1.2Н, с/с, N-Me); 2.67-3.00 (2Н, м, 4-СН2, 5-СН2); 3.20/3.28 (0.6Н/0.4Н, д.т/д.т, / 6.73 и 1.8, 5-СН2); 4.68/4.71 (0.6Н/0.4Н, с/с, 2-СН); 4.84/5.03 (0.6Н/0.4Н, д.д, J= 16.89 и 1.5, На); 4.98/5.16 (0.6Н/0.4Н, д.д, J = 10.71 и 1.5, Нь); 5.82/6.17 (0.6Н/0.4Н, д.д, J= 16.71 и 10.70, Нс); 6.90-7.96 (9Н, м, Наром). Масс-спектр, m/z: 371 [М*]. Найдено, %: С 61.37; Н 4.9; N 3.72.C19H18BrN02. Вычислено, %: С 61.30; Н 4.87; N3.76.
1-Метил-3-фенил-3-этенил-2-этоксикарбонилпирролидин (5а).
Выделен в виде смеси двух диастереомеров с соотношением г/г/с( 2-COOEt, 3-СН=СН2)-: транс{ 2-COPh, 3-СН=СН2)- изомеров, равном 4:1 (по данным ЯМР'Н). Бесцветное густое масло. Выход 0.34 г ( 39 %). ИК-спектр, v, см"1: 1731 (С=0). Спектр ЯМР ХЯ (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, д.т, J = 7.33, ОСН2СНз,); 2.28-2.60 (2Н, м, 4-СН2); 2.36/2.40 (2.4Н/0.6Н, с/с, N-Me); 3.14 (0.8Н, д.д, J = 8.0 и 2.1, 5-СВД; 3.24-3.46 (12Н, м, 5-СН2); 3.65/3.67
0.8Н/0.2Н, с/с, 2-СН), 4.16 (2Н, д.к, J= 7.33, ОСН2СШ; 4.70/5.08 (0.8Н/0.2Н, д.д, J= 17.40 и 1.2 На); 5.02/5.27 (0.8Н/0.2Н, д.д, J= 10.71 и 1.2 Нь); 6.03/6.80 (0.8Н/0.2Н, д.д, J= 17.4 и 10.7, Нс); 7.22-7.43 (5Н, м, Наром). Масс-спектр, m/z: 259 [М]+ (2), 186 (100), 158 (5), 143 (4), 128 (7), 115 (8), 100 (14), 91 (3), 77 (2), 42 (7). Найдено, %: С 74.09; Н 7.92; N 5.33. C,6H2iN02. Вычислено, %:С 74.13; Н 8.11; N 5.41. '
1-Метил-3-(4-метилфенил)-3-этенил-2-этоксикарбонилпирролидин (5Ь). Выделен в виде одного диастереомера - цис{ 2-COOEt, 3-СН=СН2)-изомера. Бесцветное густое масло. Выход 0.45 г ( 58 %). ИК-спектр, v, см"1: 1742 (СЮ). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.22 (ЗН, т, J = 7.25, ОСН2Щз); 2.33 (1Н, м, 4-СН2); 2.29 (ЗН, с, С-Ме), 2.36 (ЗН, с, N-Me); 2.42 (1Н, м, 4-СН2); 2.53 (1Н, д.т, J= 8.03 и 2.2, 5-СН2); 3.12 (1Н, д т, /= 8.00 и 2.15 -СН2); 3.61 (1Н, с, 2-СН); 4.13 (2Н, к, J= 7.28, ОСН2СН3); 4.66 (1Н, д.д, На, J= 17.41 и 1.2); 4.98 (1Н, д.д, ./ = 10.70 и 1.2 Нь); 6.00 (1Н, д.д, J= 17.40 и 10.72 Нс); 7.05 и 7.36 (2Н каждый, спектр системы АА'ВВ', J = 7.93 и 1.1, Наром). Масс-спектр, m/z: 273 [ М+]. Найдено, %: С 74.72; Н 8.44; N 5.10. C17H23N02. Вычислено, %: С 74.69; Н 8.48; N 5.12.
1-Метил-5-фенил-2-этоксикарбонил-2,3?6,7-тетрагидро-1Н-азепин (6а). Выход 0.22 г (25%). Бесцветное густое масло. ИК-спектр, v, см"1: 1728 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), б, м.д. ( J, Гц): 1.24 (ЗН, т, J = 7.2, ОСТЬСНО; 2.40 (2Н, м, 6-СН2); 2.44 (ЗН, с, N-Me); 2.58-3.00 (4Н, м, 3- и 7-СН2); 3.39 (уш. сигнал, 1Н, 2-Н); 4.16 (2Н, к, J = 7.2, ОСН2СН3); 5.96 (1Н, уш. сигнал, 4-Н); 7.20-7.35 (5Н, м, Ph). Спектр ЯМР 13С (ДМСО-(1б), 8, м.д.: 13.8 (С-Ме), 22.5 (6-СН2), 35.6 (3-СН2), 40.0 (N-Me), 48.7 (7-СН2), 57.8 (7-СН), 60.7 (0-СН2), 119.1 (4-СН), 124.8, 128.0 и 128.4 (Ph), 134.8 (5-Счехв), 138.0 (Caposu чсгв.), 169.4 (С=0). Масс-спектр, m/z: 259 [М^] (5), 244 (8), 230 (3), 186 (2), 172 (100), 157 (3), 141 (6), 128 (10), 115 (10), 91 (9), 77 (5), 42 (27). Найдено, %: С 74.25; Н 8.39; N 5.08. Ci6H2,N02. Вычислено, %: С 74.13; Н 8.11; N 5.41.
1-Метил-5-(4-метилфенил)-2-этоксикарбонил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин (6Ь). Выход 0.05 г (5%). Бесцветное густое масло. ИК-спектр, v, см'1: 1730 (С=0). Спектр ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.26 (ЗН, т, J= 7.10, ОСН2Шз); 2.00 (1Н, м, 6-СН2); 2.26 (1Н, м, 6-СН2); 2.32 (ЗН, с, АгМе); 2.46 (ЗН, с, N-Me); 2.62 (1Н, м, 3-СН2); 2.72 (м, 1Н, 7-СН2); 2.82 (1Н, д.д, J= 10.88 и 4.5, 3-СН2, 2); 3.04 (1Н, м, 7-СН2); 3.47 (1Н, уш. сигнал, 2-СН); 4.15 (2Н, к, J = 7.05, ОСНзСНз); 5.92 (1Н, уш. сигнал, 4-Н); 7.09 и 7.24 (2Н каждый, спектр системы АА'ВВ1, J= 7.83 и 1.1, Hdp0M). Масс-спектр, m/z: 273 [М+]. Найдено, %: С 74.2; Н 8.16; N 5.2. Ci7H23N02. Вычислено, %: С 74.14; Н 8.15; N 5.09.
1-Метил-5-(4-бромфенил)-2-этоксикарбонил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин (6с). Выход 0.68 г (60%). Желтоватое густое масло. ИК-спектр, v, см" ': 1727 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (CDC13), 5, м.д. ( J, Гц): 1.26 (ЗН, т, /= 7.04, ОСН?СНО, 2.35-2.41 (2Н, м, 6-СН2), 2.43 (ЗН, с, N-Me), 2.53-2.64 (2Н, м, 3-СН2, 7-СН2), 2.75 (1Н, д.д, J= 14.51 и 4.90, 3-СН2,), 2.98 (1Н, м, 7-СН2), 3.36 (1Н, уш. сигнал, 2-СН), 4.16 (2Н, к, J= 7.06, ОС1ЬСН,Л 5.96 (1Н, уш. сигнал, 4-Н), 7.19 и 7.47 (2Н каждый, спектр системы АА'ВВ', J= 7.67 и 1.2, Н1ф0М).
Масс-спектр, m/z : 337 [М+]. Найдено, %: С 56.9; Н 5.90; N 4.16. -C16H20BrNO2. Вычислено, %: С 56.82; Н 5.96; N 4.14.
Четвертичные соли тетрагидроизохинолиния (7а,Ь, 11,15,19,21,24а-d, 27а,b). Общая методика. Раствор 100 ммоль 1ч[-алкил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и 120 ммоль соответствующего кватернизующего галогенида (R-CH2Br) в 50 мл сухого этилацетата выдерживают 5-12 ч при 20°С. Реакционную смесь отфильтровывают, выделенный осадок промывают этилацетатом и получают продукты реакции в виде кристаллов.
Н-Метил-^(этоксикарбонил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний хлорид (7а). Выход 2.42 г (90%), белые кристаллы, т.пл. 165-167°С. ИК спектр, v, см"1: 1748 (С=0).Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.23 т (ЗН, СН2СНэ, J 7,3 Гц), 3.36 с (ЗН, NCH3), 3.44 с (2Н, NCH.COX 3.99 м (2Н, Н^), 4.22 к (2Н, СН?СН3, 3/7.3 Гц), 4.65 м (2Н, Я3), 4.80 и 4.87 оба д (1Н каждый, Ну, 2J 15.0 Гц), 7.05-7.55 м (4Н, Наром). Найдено, %: С 62.30; Н 7.45; С1 13.10; N 5.16. C14H20ClNO2. Вычислено, %: С 62.33; Н 7.47; N 5.19; С1 13.14.
Этил-К-(этоксикарбонил)метил-1,2,3,4-тетрагидроизохииолиний хлорид (7b). Выход 2.46 г (87%), белые кристаллы, т.пл. 178-180°С. ИК спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР 'Н (DMSO-d6), б, м.д.: 1.15 т (ЗН, N-СН2СН3,3J 7.1 Гц ), 1.25 т (ЗН, ОСН2СНз, V 7.0 Гц ), 3.40 с (2Н, NCTbCO), 3.86-4.20 м (4Н, NCH2CH3, И4), 4.22 к (2Н, ОСН7СН3 3 J 7.00 Гц), 4.49 м (2Н, Н5), 4.90 и 4.95 оба д (1Н каждый, Н7, V 15.0 Гц), 7.07-7.44 м (4Н, Наром). Найдено, %: С 63.35; Н 7.89; С1 12.45; N 4.93. C,5H22C1N02. Вычислено, %: С 63.48; Н 7.81; С1 12.49; N 4.94.
Метил-^(этоксикарбонил)метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолиний бромид (11). Выход 3.67 г (98%), желтые кристаллы,т.пл. 163-165°С. ИК спектр, v, см"1: 1738 (С=0). Спектр ЯМР ]Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.25 т (ЗН, ОСН2Щз, V7.0Гц ), 3.10 уш. сигнал (2Н, В4), 3.29 с (ЗН, NCH3), 3.73 и 3.76 оба с (ЗН каждый, ОСН3),.3.88 м (2Н, HJ), 4.25 к (2Н, ОШзСНз, V 7.0 Гц), 4.53 и 4.57 оба д (1Н каждый, Н7, 2J 16.4 Гц), 4.70 и 4.78 оба д (1Н каждый, NCH2CO,2J 16.8 Гц), 6.80 и 6.90 оба с (1Н каждый, HJ,S). Найдено, %: С 51.19; Н 6.50; Вг 21.29; N 3.75. C16H24BrN04. Вычислено, %: С 51.35; Н 6.46; Вг 21.35; N3.74.
Метил-К-(этоксикарбонил)метил-4.4-дидейтеро-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний бромид (15). Выход 3.2 г (85%), желтые кристаллы,т.пл. 162-164°С. ИК спектр, v, см"1: 1738 (С=0). Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.25 т (ЗН, ОСН2СН3, 3J7.0 Гц ), 3.29 с (ЗН, NCH3), 3.73 и 3.76 оба с (ЗН каждый, ОСН3), 3.86 и 3.92 оба д (1Н каждый, И3, 2J 12.1 Гц), 4.25 к (2Н, ОЩгСНз,2J 7.0 Гц), 4.53 и 4.57 оба д (1Н каждый, Н;,2J 16.4 Гц), 4.70 и 4.78 оба д (1Н каждый, NCH2CO, 2J 16.8 Гц), 6.80 и 6.90 оба с (1Н каждый, Н55). Найдено, %: Вг 21.25; N 3.71. C16H22D2BrN04. Вычислено, %: Вг 21.23; N3.72.
Этил-^(диэтоксикарбонил)метил-1,2,3?4-тетрагидроизохинолиний бромид (19). Выход 2.6 г (65%), белые кристаллы, т.пл. 177-179°С. ИК спектр, v, см"1: 1743 уш. полоса (С=0). Спектр ЯМР !Н (DMSO-d6), 5, м.д.: 1.30 т (6Н, ОСН2СНз, V 7.2 Гц ), 1.51 т (ЗН, NCH?CH3,V
7.1 Гц), 3.25 м (2Н, Н*), 3.84 м (4Н, Я3 и NCH2CH,), 4.38 м (4Н, ОСН.СНД 4.90 и 4.94 оба д (1Н каждый, Н7, 2J 16.8 Гц), 6.07 с (1Н, СНСОО), 7.08-7.27 м (4Н, Наром). Найдено, %: С 54.0; Н 6.52; Вг 19.94; N 3.2. C18H26BrN04. Вычислено, %: С 54.01; Н 6.55; Вг 19.96; N 3.5.
Ч-метил-1Ч-цианометил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний хлорид (21). Выход 2.1 г (95%) белые кристаллы, т. пл. 174°С. ИК спектр, v, см"1: 2245 (CN). ЯМР !Н (CDC13), 8, м.д.: 2,9 (2Н, т, С4) 3,02 (ЗН, с, N-CH3), 3,8 (2Н, с, CH2-CN), 4,5 и 4,8 оба дублета (2Н, С3), 5,15-5,30 (2Н, кв, С1), 6,7-7,00 (4Н, м, Аг). Найдено, %: С 64.2; Н 7.22; С1 15.84; N 12.2. C12H16C1N2. Вычислено, %: С 64.42; Н 7.21; С1 15.85; N 12.52.
1Ч-метил-1Ч-(3-пропенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний бромид (24а). Выход 2.6 г (97%) белые кристаллы, т. пл. 186°С. ИК спектр, v, см"1: 1623 (СН=СН2). ЯМР 'Н (CDCI3), 6, м.д.: 2,9 (2Н, т, Ph-CHrCH^ 3,2 (ЗН, с, N-СН3) 3,9 (2Н, т, Ph-CH2-CH2), 4,0 (2Н, с, fflo-N), 4,07 (2Н, д.д, NCH.CHX 4,97 и 5,1 оба д.д (1Н каждый, СН=Ш£), 5,08 (2Н, с, СН?-РЮ, 7,2-7,26(4Н, м, Аг). Найдено, %: С 58.18; Н 6.75; Вг 29.78; N 5.22. C,3Hi8BrN. Вычислено, %: С 58.22; Н 6.76; Вг 29.79; N 5.22. метил-]Ч-(3-пропинил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний бромид (24Ь). Выход 2.6 г (95%) белые кристаллы, т. пл. 188°С. ИК спектр, v, см"1: 1630 (С=СН). ЯМР 'Н (CDCI3), 8, м.д.: 2,0 (1Н, с, OCITh 3,1 (2Н, т, Ph-CH2-СН2) 3,5 (ЗН, с, N-CH3) 4,0 (2Н, т, Ph-CH.-CHZ), 4,0 (2Н, с, CHo-N), 4,3 (1Н, с, NCHC=Q, 5,08 (2Н, с, NCHZ-Ph), 7,2-7,26(4Н, м, Аг). Найдено, %: С 58.62; Н 6.05; Вг 30.0; N 5.24. CI3H16BrN. Вычислено, %: С 58.66; Н 6.06; Вг 30.02; N 5.26. метил-1Ч-(4-метилбензоилметил)-1,2,3,4у-тетрагидроизохинолиния бромид (24с). Выход 2.9 г (98%) белые кристаллы, т. пл. 198°С. ИК спектр, v, см"1: 1685 (С=0). ЯМР lH (DMSO), 5, м.д.: 2,1 (2Н, т, Н4), 2,4 (ЗН, с, п-СНз-Аг), 3,3 (ЗН, с, N-CH3), 4,1 и 4,3 оба м (2Н, Н3), 4,6 и 5,0 оба дублета (2Н, С1), 5,2 и 5,4 оба дублета (2Н, N-CHrCO), 7,2-8,0 (8Н, м, Аг).
Найдено, %: С 63.32; Н 6.14; Вг 22.16; N 3.86. Ci9H22BrNO. Вычислено, %: С 63.34; Н 6.15; Вг 22.18; N 3.89; О 4.44. метил-]\-(4-бромбензоилметил)-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолиния бромид (24d). Выход 3.58 г (98%) белые кристаллы, т. пл. 198°С. ИК спектр, v, см'1: 1685 (С=0). ЯМР 'Н (DMSO), 5, м.д.: 2,1 (2Н, т, Н4), 3,28 (ЗН, с, N-CH3), 4,0 и 4,2 оба м (2Н, Н3), 4,8 и 5,0 оба дублета (2Н, С1), 5,3 и 5,6 оба дублета (2Н, N-CH2-CO), 7,2-8,0 (8Н, м, Аг). Найдено, %: С 50.80; Н 4.6; Вг 37.56; N 3.24. C18H19Br2NO. Вычислено, %: С 50.85; Н 4.50; Вг 37.59; N 3.29. метил-№цианометил-1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолиния хлорид (27а). Выход 2.1 г (50%) белые кристаллы, т. пл. 214°С. ИК спектр, v, см"1: 2253 (C=N). ЯМР *Н (CDC13), 8, м.д.: 2,9 (2Н, т, Ph-CHrCH?N), 3,21 (ЗН, с, N-CH3), 3,70-3,76 (12Н, с, 4 х ОМе), 4,28 (2Н, т, Ph-CH,-CH2) 5,0 (2Н, с, N-CH2-CN), 5,8 (1Н, т, СН2ШЫ), 6,5-6,8 (5Н, м, Аг). Найдено, %: С 63.64; Н 6.95; С1 7.9; N 6.42; О 14.74. C23H3oC1N204. Вычислено, %: С 63.66; Н 6.97; С1 8.17; N 6.46; О 14.75. метил-]Ч-(4-бромбензоилметил)-1-(3,4-диметоксибензил)-6,7-диметокси-1,2,3,4,-тетрагидроизохинолиния бромид (27Ь). Выход 2.4 г (37%) белые кристаллы, т. пл. 214°С. ИК спектр, v, см"1: 1685 (С=0). ЯМР !Н (CDC13), 5, м.д.: 2,9 (2Н, т, Ph-CH2-CHA 3,1 (2Н, м, CH^CHN), 3,21 (ЗН, с, N-СН3), 3,70-3,76(12Н, с, 4 х ОМе), 4,69 (2Н, т, Ph-СЬЬ-СЩ 5,0 (2Н, с, CH2-CN), 5,8 (1Н, т, CHN), 6,5-7,6 (9Н, м, Аг). Найдено, %: С 54.80; Н 5.5; Вг 25.1; N 2.1; О 12.54. C29H34Br2N05. Вычислено, %: С 54.73; Н 5.39; Вг 25.11; N 2.2; О 12.57.
Бензазепины (8а,Ь, 12, 16, 20, 22, 25a-d, 28а,b) и аминометилстиролы (10а,Ь, 14, 18, 23). Общая методика. К суспензии 1 ммоля четвертичных солей тетрагидроизохинолиния (7а,Ь, 11, 15, 19, 21, 24а-с, 27а,Ь) в 30 мл сухого 1,4-диоксана прибавляли при 20°С 0.28 г (1.2 ммоль) гидрида натрия в атмосфере азота. Смесь кипятили 7 ч, затем реакционную массу охлаждали, избыток NaH нейтрализовали этанолом и растворители отгоняли в вакууме. Остаток обрабатывали водой и органические вещества экстрагировали
СН2С12. Полученный экстракт промывали дважды водой и после осушки безводым MgS04 растворитель упаривали в вакууме. Маслообразный остаток разделяли хроматографически на колонке с силикагелем, при соотношении гексан : этилацетат 10:1 выделяли аминометилстиролы (10а,Ь, 14,18, 23), при соотношении гексан : этилацетат 2:1 выделяли бензазепины (8а,Ь, 12, 16, 20, 22, 25a-d, 28а,b).
3-Метил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (8а). Выход 0.11 г (49%), бесцветное густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1730 (С=0). Спектр ЯМР 5, м.д.: 1.40 т (ЗН, CH?CHu J7.2 Гц), 2.50 с (ЗН, N-CH3), 2.67 м (1Н, Н^), 2.91-3.05 м (2Н, Н7), 3.17 м (2Н, Н5), 3.26 т (1Н, Н*, J 14.1 Гц), 3.47 д.д (1Н, Н2, ./7.0 и 3.4 Гц), 4.08 к (2Н, СН.ОНЬ, J7.2 Гц), 7.05-7.18 м (4 Н, Нс и Наром). Масс-спектр, m/z (/отн., %): 233 [М]+ (3), 218 (4), 146 (100), 144 (100), 144 (7), 131 (5), 115 (4), 94(3). Найдено, %: С 72.00; Н 8.18; N 6.0. C14HI9N02. Вычислено, %: С 72.07; Н 8.21; N 6.0.
2-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (9а). Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 13%. Масс-спектр, m/z (/о™., %): 233 [М]+(3), 160 .(100), 158 (3), 145 (7), 117 (9), 91 (4).
2-(^Метил-^этоксикарбонил)аминометил-1-этенилбензол (10а). Выход 0.03 г (16%), густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР ]Н, 5, м.д.: 1.30 т (ЗН, ОСН2Шз, 2J7.1 Гц), 2.40 с (ЗН, NCH3), 3.30 с (2Н, NCH.Ar), 3.75 м (2Н, NCH2CO), 4.20 к (2Н, OCHzCH3,3J7.1 Гц), 5.32 д.д (1Н, Яь, 2J 1.0 Гц, V 11.0 Гц), 5.68 д.д (1Н, Ня, 2J 1.0 Гц, 3J 15.0 Гц), 7.20-7.70 м (4 Н, Нс и Наром), 7.56 д.д (1Н, Наром, J 7.6 1.1 Гц). Масс-спектр, m/z (/отн., %>): 233 [М]+( 19), 218 (2), 204 (3), 160 (74), 146 (4), 117 (100), 116 (10), 115 (25), 91 (9). Найдено, %: С 72.04; Н 8.19; N 5.96. Ci4H,9N02. Вычислено, %: С 72.07; Н 8.21; N6.0
3-Этил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (8Ь).
Выход 0.13 г (55%), густое масло. РЖ спектр, v, см"1: 1730 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 1.19 т (ЗН, NCH,CH3,V7.00 Гц ), 1.24 т (ЗН, ОСН2Щз, 3J7.2
Гц), 2.66-2.98 м (4Н, Ну и Н5), 3.11т (1Н, Н', J 13.5 Гц), 3.22-3.37 м (4Н, Н^ и NCH2CH3), 3.81 д.д (1Н, Н2 J6.8, 7.2 Гц), 4.04 к (2Н, ОСН2Щз, V 7.2 Гц), 7.03-7.26 м (4Н, Наром). Масс-спектр, m/z (/от„., %): 247 [.М\+ (3), 174 (100), 145 (7), 117 (8), 115 (6). Найдено, %: С 72.79; Н 8.54; N 5.62. Ci5H2iN02. Вычислено, %: С 72.84; Н 8.56; N 5.66.
2-Этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (9Ь). Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 14% . Масс-спектр, m/z (70Т„., %): 247 [М\+{2), 218 (5), 160 (100), 158 (4), 130 (4).
2-(ТЧ-Этил^-этоксикарбонил)аминометил-1-этенилбензол (10Ь). Выход 0.03 г (14%), желтоватое густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1740 (С=0). Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д.:1.18т (ЗН, NCH.CH,, 3J7.1Гц ), 1.24 т (ЗН, ОСН0СН3, V 7.2 Гц), 3.30 с (ЗН, ArCH2N), 3.38 к (2Н, NCHZCH,, 3/7.1Гц), 3.60 с (2Н, NCHoCO), 4.06 к (2Н, ОСН2СНз, 3J 7.2Гц), 5.28 д.д. (1Н, Иь, ~J 1.0 Гц, V 10.9 Гц), 5.72 д.д (1Н, Яа, 2J 1.0 Гц, V 14,8 Гц), 7.15-7.30 м (4Н, Нс и Наром), 7.58 д (1Н, Наром, J 7.2 Гц). Масс-спектр, m/z (70ХИ., %): 247 [Щ+ (35), 218 (5), 174 (100), 117 (95), 115 (28), 91 (10). Найдено, %: С 72.80; Н 8.53; N 5.64. C,5H2iN02. Вычислено, %: С 72.84; Н 8.56; N 5.66.
7,8-Диметокси-^метил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (12). Выход 0.16 г (56%), желтое густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1727 (С=0). Спектр ЯМР !Н, 5, м.д.: 1.16 т (ЗН, ОСН2СН2,3ЛЛ Гц ), 2.40 с (ЗН, NCH3), 3.10-3.16 м (4Н, Н7 и Н5), 3.24 м (2Н, Н^), 3.51 д.д (1Н, Н2, /6.9 и 3.2 Гц), 3.70 с (ЗН, ОСНз), 3.75 м (ЗН, ОСН3), 3.90 к (2Н, ОСН2СН., 3/7.1 Гц), 6.48 и 6.62 оба с (1Н каждый, Нб и Н9). Масс-спектр, m/z: 294 [М+1]+. Найдено, %: С 65.49; Н 7.87; N 4.75. C,6H23N04. Вычислено, %: С 65.51; Н 7.90; N4.77.
2-Метил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (13). Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 12%. Масс-спектр, m/z (/0Тн.3 %)' 294 [М+1]+.
2-(^Метил-^этоксикарбонилметил)аминометил-4,5-диметокси-1-этенилбензол (14). Выход 0.007 г (0.6%), густое масло. ИК спектр, v, см"1:
1737 (С=0). Спектр ЯМР *Н, 5, м.д. ( в CDC13): 1.30 т (ЗН, СН2СН3,3/7.2 Гц); 2.42 с (ЗН, N-CHj), 3.25 с (2Н, NCH.Ar), 3.70 с (2Н, NCH2CO), 3.90 и 3.94 оба с (ЗН каждый, ОСН3), 4.21 к (2Н, ОСН2, 3J7.2 Гц), 5.23 д.д (1Н, Нь, 2J 1.2 Гц, V 11.0 Гц), 5.58 д.д (1Н, Нй, J 1.2 и 15.0 Гц), 6.9 и 7.06 оба д.д (1Н каждый, Я3'6,5J0.8 Гц), 7.17 к (1Н, Нс, J 15.0 и 11.0 Гц). Масс-спектр, m/z: 294 [М+1]+. Найдено, %: С 65.49; Н 7.89; N 4.75. Ci6H23NC>4. Вычислено, %: С 65.51; Н 7.90; N4.77.
5,5-Дидейтеро-7,8-диметокси-^метил-2-этоксикарбонил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (16). Выход 0.16 г (56%). Желтоватое густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1727 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 1.16 т (ЗН, ОСН2СН3, V7.1 Гц ), 2.40 с (ЗН, NCH3), 2.61 д (1Н, Я4, J 16.1 Гц), 2.95-3.16 м (ЗН, Я1'4), 3.53 д.д (1Н, Н2, J 7.0 и 3.3 Гц), 3.68 с (ЗН, ОСН3), 3.72 с (ЗН, ОСН3), 3,93 к (2Н, ООЬСНз, 3J 7.1 Гц), 6.65 и 6.72 оба с (1 Н каждый, Нб и Нр). Масс-спектр, m/z: 296 [М+1]+. Найдено, %: N 4.75. CI6H2iN04D2. Вычислено, %: N 4.74.
4,4-Дидейтеро-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиний-2-этоксикарбонилметилид (17).
Охарактеризован хроматомасс-спектрометрически. Выход 6%. Масс-спектр, m/z (/отн., %): 296 [M+lf.
2-(^Метил^-этоксикарбонилмонодейтерометил)аминометил-4,5-диметокси-1-(1'-дейтероэтенил)бензол (18). Выход 0.005 г (2%), желтое маслообразное вещество. ИК спектр, v, см"1: 1739 (С=0). Спектр ЯМР 'Н, 8, м.д. (в DMSO-d6): 1.13 т (ЗН, ОСН2СНз, 3J7.2 Гц ), 2.25с (ЗН, NCH3), 3.65 с (2Н, ArCHzN), 3.71 с (1Н, NCHDC=Q), 3.75 с (ЗН, СН30), 3.82 с (ЗН, СНэО), 4.01 к (2Н, OCH.CIb, V7.2 Гц), 5.15 д (1Н, Hb, V 1.2 Гц), 5.65 д (1Н, Ня, V 1.2 Гц), 6.90 и 7.10 оба с (1 Н каждый, НДб). Масс-спектр, m/z: 296 [М+1]. Найдено, %: N 4.72. Ci6H21N04D2. Вычислено, %: N 4.74.
3-Этил-2,2-ди(этоксикарбонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин (20). Выход 0.19 г (60%), густое масло. ИК спектр, v, см"1: 1737 (С=0). Спектр ЯМР 1Н, 8, м.д.: 1.16 т (ЗН, NCH.CH,. 3J 7.21 Гц ), 1.23 т (6Н,
ОСН2СН3,3J7.1 Гц), 2.87 м (2Н, U5'3J5.7 Гц), 3,03 т (2Н, Н5, J5J Гц), 3.93 с (2Н, Н;), 4.25 м (6Н, Ш2СН3), 6.93 д.д (1Н, Н9, J 7.0 и 3.4 Гц) 7.03 м (ЗН, Наром). Масс-спектр m/z: 320 [М+1]. Найдено, %: С 67.67; Н 7.85; N 4.37. C18H25N04. Вычислено, %: С 67.69; Н 7.89; N 4.39. Из реакционной смеси хроматографмчески был также выделен 2-этил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (исходное основание в синтезе четвертичной соли). Густое масло. Выход 0.04 г (30%). Спектр ЯМР!Н и масс-спектр идентичны таковым, полученным для исходного 2-этилтетрагидроизохинолина.
3-Метил-2-циано-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-3-бензазепин (22). Выход 0.11 г (60%), густое масло. ИК спектр, v, см"1: 2253 (C=N). Спектр ЯМР ]Н, 5, м.д.: 2.5 с (ЗН, NCH3), 2,7-3,2 м (5Н, 1Н1, 2Н4 и 2Н5), 3.3 д (1Н, Н1), 4,0 т (1Н, Н2), 7.2 м (4Н, Нар0М). Масс-спектр m/z: 187 [М+1]. Найдено, %: С 77.34; Н 7.57; N 15.1. C12H,4N2. Вычислено, %: С 77.38; Н 7.58; N 15.04.
Параметры элементарных ячеек и интенсивности отражений для соединения 22*НС1 измерены на автоматическом трехкружном дифрактометре Bruker SMART 1000 CCD (ЯМоКа-излучение, графитовый монохроматор, (р и (^-сканирование). Основные кристаллоструктурные данные по координатам атомов, длинам связей, валентным и торсионным углам и анизотропным температурным параметрам представлены в таблицах 1-7. Структура соединения определена прямым методам и уточнена полноматричным методом наименьших квадратов в анизотропном приближении для неводородных атомов. Положения атомов водорода в соединении 22*НС1 рассчитаны геометрически и уточнены в изотропном приближении с фиксированными позиционными (модель «наездника») и тепловым параметрам. Все расчеты проведены с использованием комплекса программ SHELXTL PLUS (Version 5.10) [103].
Основные кристаллографические данные и параметры уточнения для соединения 22*НС1
1. T. Ye, A. M. McKervey. Organic Synthesis with a-Diazocarbonyl Compounds Chem. Rev., 94, 1901-, (1994)
2. F.G. West, K.W. Glaeske, B.N. Naidu. One-step synthesis of tertiary aminoketones and esters from amines and diazocarbonyl compounds. Synthesis, 977-980, (1993)
3. J. A. Vanecko, H. Wan, F. G. West. Recent advances in the Stevens rearrangement of ammonium ylides. Application to the synthesis of alkaloid natural products. Tetrahedron, 62, 1043-1062, (2006).
4. I. Zugravescu, M. Petrovanu, N-Ylid Chemistry, Ney York, McGraw-Hill Inter. Book Сотр., 1976
5. N. Isono, M. Mori. Synthesis of heterocycles utilizing N2.-TiCl[4]-Li-TMSC1 J. Org. Chem., 60, 1480-1481 (1995)
6. S.Chumpradit, H.F. Kung, J. Billings, M.-P. Kung. (+-)-7-Chloro-8-hydroxy-1 -(4-iodophenyl)-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3 -benzazepine J.Med.Chem., 32, 1431-1435, (1989)
7. C.J. Ohnmacht, , F.M. McLaren. The synthesis of octahydro-7-phenylpyrazino2,l-b.[3]benzazepines J.Heterocyclic Chem., 28, 1219-1224,(1991)
8. J. B. Sweeney, A. Tavassoli, N. B. Carter, J.F. Hayes. 2,3.-Sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylids. Tetrahedron, 58, 1011310126, (2002)
9. Y. Sato, N. Shirai, Y. Machida, E. Ito, T. Yasui, Y. Kurono, K. Hatano. Rearrangements of trisubstituted tetrahydroisoquinolinium 2-methylides. J. Org. Chem., 57, 6711-6716 (1992)
10. T. Tanaka, N. Shirai, J. Sugimorei, Y. Sato. Selection of a Sommelet-Hauser or a Stevens rearrangement pathway of N-alkylides. J.Org.Chem., 57, 50345036 (1992)
11. C. Zhang, Y. Maeda, N. Shirai, Y. Sato. Generation and reaction of benzylammonium vV-methylides with TV-cyanomethyl or N-(ethoxycarbonylalkyl) groups J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 25-28, (1997)
12. C. Zhang, H. Ito, Y. Maeda, N. Shirai, S. Ikeda, Y. Sato. Novel isomerisation reaction of N,N-dimethyl-a-(methoxycarbonyl)-4-substituted benzylammonium N-methylides. J.Org.Chem., 64, 581-586 (1999)
13. J.S. Clark, P.B. Hodgson. Intermolecular generation and rearrangement of ammonium ylides. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 2701-2702, (1994)
14. О. А. Реутов, A. JT. Курц, К. П. Бутин. Органическая химия. 4.4, Бином. Лаборатория знаний. Москва 2004
15. F. G. West, В. N. Naidu. New route to substituted piperidines via the Stevens l,2.-shift of ammonium ylides J. Am. Chem. Soc., 116, 1177-1178 (1993)
16. R. E. Gawley, Q. Zhang, S. Campagna. Stereochemical course of 2,3. anionic and ylide rearrangements of unstabilized alpha-aminoorganolithiums J. Am. Chem. Soc., 117, 11817-11818, (1995)
17. J.S. Clark, P.B. Hodgson. An enantioselective synthesis of the ring system of the alkaloids manzamine and ircinal. Tetrahedron Lett., 36, 2519-2522, (1995)
18. D. L. Wright, R. M. Weekly, R. Groff, M. C. McMills. A metallocarbenoid apporoach to the formation of spirocyclic ylides leading to the preparation of medium sized azacane rings. Tetrahedron Lett., 37, 2165-2168 (1996)
19. B.N. Naidu, F.G. West. A Short, Enantioselective Synthesis.Epilupininefrom Proline via a Spirocyclic Ammonium Ylide Tetrahedron, 53, 1656516574, (1997)
20. A. H. Li, L. X. Dai, V. K. Aggerwal. Asymmetric Ylide Reactions: Epoxidation, Cyclopropanation, Aziridination, Olefination, and Rearrangement Chem. Rev., 97, 2441-, (1997)
21. L.S. Beall, A.Padwa. An approach to the cephalotaxine ring skeleton using an ammonium ylide/Stevens l,2.-rearrangement. Tetrahedron Let., 39, 4159-4162,(1998)
22. K. W. Glaeske, F. G. West. Chirality Transfer from Carbon to Nitrogen to Carbon via Cyclic Ammonium Ylides Org. Lett., 1, 31-33 (1999)
23. В. M. Trost, I. Fleming. Comperensive organic synthesis; Eds., Pergamon, Oxford, V.3, p.913-973, 1991
24. A.R.Katritzky, O. Meth-Cohn, C.W. Rees. Comprehensive organic functional group transformation Eds; Elsevier Sciens, Oxford, , V.l, p.377, 1991
25. I. Coldham, M. L. Middleton, P. L. Taylor. N-Alkylation and 2,3.-sigmatropic rearrangement of N-allyl alpha-amino esters J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 2915-2952, (1997)
26. A.P.A. Arbore, D.J. Cane-Honeysett, I. Coldham, M.L.Middleton. A Rapid Approach to Amino-Acid Derivatives by 2,3.-Stevens Rearrangement Synlett, 236-238, (2000)
27. S. C. Smith, P. D. Bentley. Tandem cyclisation and 2,3.-Stevens rearrangement to 2-substituted pyrrolidines. Tertahedron Lett., 43, 899-902 (2002)
28. M. A. Walker. An Unusual Tandem Cyclization-Stevens Rearrangement Mediated by Ph3P/DEAD or Bu3P/ADDP Tetahedron Lett., 45, 8133-8136, (1996)
29. J. S. Clark, P. B. Hodgson, M. D. Goldsmith, L. Street. Rearrangement of ammonium ylides produced by intramolecular reaction of catalytically generated metal carbenoids J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 3325-3337,
30. E.A. Curtis, К.J. Worsencroft, A. Padwa. Cyclization of rodium carbenoids using ester and amido carbonil groups. Tetrahedron Lett., 38, 3319-3322, (1997)
31. F. Couty, F. Durrat, G. Evano. N-Cyanomethyl-beta-chloroamines: a convenient source of aziridinium ions Tetrahedron Lett., 45, 2253-2257, (2005)
32. S. Kim, J.-Y. Yoon. Carbene reactions of alpha-oxacyclo- and alpha-azacyclo-N-aziridinylimines: Effect of heteroatom and ring size in the ring expansion reaction Synthesis, 1622-1630 (2000)
33. F. G. West, J. A. Vanecko. Ring expansion of azetidinium ylides: rapid access to the pyrrolizidine alkaloids turneforcidine and platynecine Org. Lett, 7, 2949-2952 (2005)
34. J. M. Klunder. Sommelet-Hauser rearrangement of an ammonium ylide derived from the HIV-1 reverse transcriptase inhibitor nevirapine J. Heterocyclic Chem., 32, 1687-1691 (1995)
35. S. Mageswaran, W. D. Ollis, I. O. Sutherland. Concertedness in 3,2.anionic sigmatropic rearrangements. J. Chem. Soc., Chem. Comm., 656-657 (1973)
36. S. Mageswaran, W. D. Ollis, I. O. Sutherland. Base Catalysed Rearrangements Involving Ylide Intermediates. Part 9. The Rearrangement Reactions of Cyclic Allylic Ammonium Ylides. J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1953-1962,(1981)
37. D. J. Hyett, J. B. Sweeney, A. Tavassoli, J.F. Hayes. Factors affecting the 3,2.-sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylids Tetrahedron Lett., 38, 8283, (1997)
38. J. F. Hayes, A. Tavassoli, J. B. Sweeney. Diastereoselective preparation ofcw-2-substited 3-ethenyl prolines via 3,2.-sigmatropic rearrangements of didehydropiperidinium ylides. Synlett., 1208-1209 (2000)
39. S. Mageswaran, W. D. Ollis, I. O. Sutherland. Base Catalysed Rearrangements Involving Ylide Intermediates. Part 9. The Rearrangement Reactions of Cyclic Allylic Ammonium Ylides. J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 1953-1962,(1981)
40. B. Burns, B. Coates, S. Neeson, PJ. Stevenson. Stereoselective approaches to trisubstituted pyrrolidines. Tertahedron Lett., 31, 4351-4354, (1990)
41. J. B. Sweeney, A. Tavassoli, J.A. Workman. Asymmetric ammonium ylid rearrangements: the effect of nitrogen asymmetry Tetrahedron, 62, 11506-11512,(2006)
42. Ф. С. Бабичев, В. А. Ковтуненко. Химия изоиндола. Киев. 1983, с. 179
43. S. J. Neeson, P. J. Stevenson. Stereoselective route to N-methyl-2,3-cis-disubstrated piperidines. Tetrahedron Lett., 29, 3993-3996 (1988)
44. S. Hanessian, M. Maudit. Highly Diastereoselective Intramolecular 1,2.-Stevens Rearrangements-Asymmetric Syntheses of Functionalized Isopavines as Morphinomimetics Angew. Chem., Int. Ed., 40, 3810-3813 (2001)
45. J. P. Liou, C. Y. Cheng. Total synthesis of (+-)-desoxycodeine-D: a novel route to the morphine skeleton Tetrahedron Lett., 41, 915-918, (2000)
46. JI. Г. Воскресенский, Т. H. Борисова, И. В. Воробьев, А. В. Варламов. Взаимодействие 10-цианотетрагидробензонафтиридина с ацетилендикарбоновым эфиром. ХГС, 1409-1410 (2004)
47. Н. Irie, S. Tani, Н. Yamane. Total synthesis of the alkaloids rhoedine and alpinigeniJ.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 2986-2990 (1972)
48. V. Kouznetsov, A. Palma, C. Ewert. Synthesis and applicability of partially reduced 2-benzazepines. Curr. Org. Chem., 5, 519-551 (2001)
49. S. Kasparek. 1,2 and 3 Benzazepines Adv. Heterocyclic Chem., 17, 45-98 (1974)
50. T. Kametani, K. Fukumoto. Synthesis of benzazepine alkaloids and relatedcompounds. Heterocycles, 3, 931-1003 (1975)
51. В. Renfroe, С. Harrington, G. R. Proctor. In: Heterocyclic compounds. Azepines. Part 1. Rosowsky, Ed.; Wiley, New York, 1984
52. T. Hudlicky, L.D. Kwart, J.W. Reed. Alkaloids Chemical and Biological Perspectives; S.W. Pelleter. Ed.; Springer Verlag: New York, V.5, Chapter 5, (1987)
53. D.C. Znou, R. Zittoun, J.P. Marie. Bull. Cancer, 82, 987-, (1995)
54. S.E. Gibson, R.J. Middleton. Synthesis of 7-, 8- and 9-membered rings via endo Heck cyclisations of amino acid derived substrates J.Chem.Soc., Chem. Commun., 1743-1744, (1995)
55. S.E. Gibson, N.Guillo, R.J. Middleton. A. Thuilliez, M.J. Tozer. Synthesis of conformationally constrained phenyl amine analogues via 7-endo Heck cyclisations. J. Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 447-455, (1997)
56. S.Smith, V. Elango, M. Shamma. Conversion of tetrahydroisoquinolinium salts into benzazepines. J.Org.Chem., 49, 581-586 (1984)
57. M. Filizola, H. O. Viller. Molecular Determinants of Non-Specifc Recognition of 5, ц, and к Opioid Receptor Bioorg. Med. Chem., 9, 69-76, (2001)
58. A. Sakuragi, N. Shirabo, Y. Sato, Y. Kurono, K. Hatano. Rearrangement of cis- and trans-2-methyl-l-(substituted phenyl)isoindolinium 2-methylides
59. J. Org. Chem., 59, 148-153 (1994)
60. Y. Maeda, N. Shirai, Y. Sato. J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1331-, (1994)
61. N. Kawanishi, N. Shirai, Y. Sato, K. Hatano, Y. Kurino. Rearrangement of cis- and trans-2-methyl-3-(substituted phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinium 2-methylides J. Org. Chem., 60, 4272-4275 (1995)
62. K. Narita, N. Shirai, Y. Sato. Rearrangement of 2-benzocycloammonium N-methylides. J.Org.Chem., 62, 2544-2549 (1997)
63. D. Barbry, D. Spannent, B. Hasiak, D. Couturier. Tetrahedron, 47, 47-, (1991)
64. J. S. Clark, P. B. Hodgson, M. D. Goldsmith, A. J. Blake, P. A. Cooke, L.Street. Rearrangement of ammonium ylides produced by intramolecular reaction of catalytically generated metal carbenoids J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 3325-3337 (2001)
65. G. J. Rowlands, W. K. Barnes. Studies of the 3,2.-Stevens rearrangement of aziridinium ions. Tetahedron Lett., 45, 5347-5350 (2004)
66. D. Muroni, A. Sabba, N. Celuddu. A concise highly enantioselective cascade synthesis of indolizidine alkaloids. Tetrahydron: Asymmetry, 15, 2609-2614 (2004)
67. F. G. West, B. N. Naidu. Applications of stevens l,2.-shifts of cyclic ammonium ylides. A route to morpholin-2-ones J.Org.Chem., 59, 60516056 (1994)
68. A. Padwa, L. S. Beall, С. K. Eidell, K. J. Worsencoft. An approach toward isoindolobenzazepines using the ammonium ylide/stevens 1,2.-rearrangement sequence J.Org.Chem., 66, 2414-2421 (2001)
69. F. G. West, B. N. Naidu, R. W. Tester. Profound catalyst effects in the generation and reactivity of carbenoid-derived cyclic ylides J.Org.Chem., 59, 6892-6894 (1994)
70. J. A. Vanecko, F. G. West. A novel, stereoselective silyl-directed Stevens l,2.-shift of ammonium ylides Org. Lett., 4, 2813-2816 (2002)
71. E. Roberts, J. P. Sancon, J. B. Sweeney. A new class of ammonium у lid for2,3.-sigmatropic rearrangement reactions: ene-endo-spiro ylids Org. Lett., 1, 2075-2078 (2005)
72. K. W. Glaeske, B. N. Naidu, F. G. West. Stereoselective formation and rearrangement of morpholinium ylides derived from copper carbenoids Tetrahedron: Asymmetry, 14, 917-920 (2003)
73. R. Pedrosa, C. Andres, M. Delgado. Stereocontrolled ring enlargement by diastereoselective Stevens rearrangement. Synlett, 893-895 (2000)
74. J. S. Clark, M. D. Middleton. Synthesis of Novel r-Substituted and r,r-Disubstituted Amino Acids by Rearrangement of Ammonium Ylides Generated from Metal Carbenoids Org. Lett., 4, 765-768 (2002)
75. T. Kitano, N. Shirai, M. Motoi, Y. Sato. Sommelet-Hauser or Stevens rearrangement of 1-methylides. J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 2851-2854 (1992)
76. C. R. Jr. Smitch, K. Mikolajczak, R.G. Powell. Medicinal Chemistry. Anticancer Agents Based on Natural Product Models; J.M. Cassady, J.D. Duros, Eds.; Academic Press: New York, V.16, Chapter 11, (1980)
77. В. С. Мокрушин, Г.А. Вавилов. Основы химии и технологий биоорганических и синтетических лекарственных веществ. ГОУ ВПО УГТУ-УПИ, Екатеренбург. 2004
78. L. Huang, Z. Xue. The Alkaloids; A. Brossi. Ed.; Academic Press: New York, V.23, Chapter 3, (1984)
79. X. Lin, R.W. Kavash, P.S. Mariano. Two interrelated strategies for cephalotaxine synthesis J.Org.Chem., 61, 7335- (1996)
80. A.Shulgin, A.Shulgin, PIHKAL, book II, Transform Press, Berkeley, 1991, 593;
81. Синтезы гетероциклических соединений, Ред. А. А. Ароян Ереван: издат-во. АН АрмССР, Выпуск 9,1972, 40
82. А. Т. Солдатенков, Н. С. Простаков, А. А. Обыночный, Циклопента- и инденопиридиновые ангидрооснования (обзор), ХГС, 3-20, (1995)
83. Н. С. Простаков, А. Т. Солдатенков, П. К. Раджан, М. В. Багдади, индено2,3-е.{[2,3-g], [3,2-f]}индолизинов, ХГС, 5, 706 (1982)
84. Н. Bieraugel, Н.-Р. Soetens, U.K. Pandit, A facile Syntesis of 3-benzazepine and dibenzazonine derivatives. Heterocycles, 7, 37-43 (1977)
85. H. С. Простаков, А. Т. Солдатенков, П. К. Раджан, А. Самальа, В. Ф. Захаров, В. П. Зволинский, Восстановление четвертичных солей азафлуорения и их превращение в инденоиндолизины, ХГС, 2, 252-255, (1983)
86. А. Т. Солдатенков, С. В. Волков, С. А. Солдатова, Синтез первого представителя тетрагидроиндено2,1-с.азониновой системы, ХГС, 613-615,(2007)
87. С. В. Волков канд. дис. "Окислительные и другие превращения производных 2,3-дигидро-1Н-индено2,1-с.пиридина и родственных соединений", РУДН, 2007г.
88. А. Т. Солдатенков, Н. М. Колядина. И. В. Шендрик, Основы органической химии лекарственных веществ. — 3-е изд., Мир; БИНОМ. Лаборатория знаний, Москва, 2007, с. 132, 59
89. J. Т. Plati, W. Wenner, J. Org. Chem., 15, 209 (1950)
90. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств/ глав, ред. Г.Л. Вышковский/ РЛС-2007, Вып. 15, с. 534, Москва, 2007
91. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г. Синтетические Лекарственные средства // Москва, Медицина, стр.240 (1983)
92. Дж. Джоуль, К. Миле, Химия гетероциклических соединений, под ред. М.А. Юровской, Москва, Мир, 2004
93. A. Fournet, V. Munoz, Natural Products as Trypanocidal, Antileishmanial and Antimalarial Drugs Current Topics in Medicinal. Chem., 2, 1215-1237 (2002)
94. C. J. Schmidle, R. C. Mansfield. The Aminomethylation of Olefins. IV. The Formation of l-Alkyl-4-aryl-l,2,3,6- tetrahydropyridines J.Am.Chem.Soc., 76, 425-428 (1956)
95. Л. Титце, Т. Айхер. Препаративная органическая химия. Москва, Мир, 1999
96. Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск 9. Изд-во АН АрмССР, Ереван, 1972, стр. 39.
97. G. М. Sheldrick, SHELXTL, V.5.10, Bruker AXS Inc., Madison, WI, 1997 and 1998.
