Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов и их взаимодействие с азотцентрированными нуклеофилами

Сафина, Лариса Юрьевна

Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов и их взаимодействие с азотцентрированными нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сафина, Лариса Юрьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Новосибирск МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов и их взаимодействие с азотцентрированными нуклеофилами»

Автореферат диссертации на тему "Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов и их взаимодействие с азотцентрированными нуклеофилами"

На правах рукописи

СЛФИНА ЛАРИСА ЮРЬЕВНА

СИНТЕЗ ПОЛИФТОРИРОВАННЫХ ПО БЕНЗОЛЬНОМУ КОЛЬЦУ ХИНОЛИНОВ И ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С АЗОТЦЕНТРИРОВАННЫМИ

НУКЛЕОФИЛАМИ

(02.00.03 - органическая химия)

2 7 "него 77

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск - 2010

4843228

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии имени H.H. Ворожцова СО РАН

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Штейнгарц Виталий Давидович

кандидат химических наук Селиванова Галина Аркадьевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич

кандидат химических наук, ст. н. с. Ковтонкж Владимир Николаевич

Ведущая организация:

Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского

Защита состоится « 28 » января 2011 г. в 9 * часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090. г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии имени H.H. Ворожцова Сибирского отделения РАН.

Автореферат разослан «J$> декабря 2010 i

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор химических наук Петрова Тамара Давьшовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Фторсодержащие гетероциклические соединения вызывают повышенный интерес в связи с тем, что многие из них обладают биологической активностью. В полной мере это относится к полифторбензоазагетероциклам, в частности к производным хинолииа, полифторированным по бензольному кольцу, хотя сведения о соединениях этого типа весьма ограничены.

Универсальными исходными соединениями для синтеза гетероциклов указанного типа являются полифторированные ариламины с незамещенным ортоположением по отношению к аминогруппе. Использовавшиеся ранее подходы к синтезу этих соединений были многостадийными и трудоемкими. В последние годы в лаборатории изучения нуклеофильных и ион-радикальных реакций НИОХ СО РАН найден новый, существенно более короткий, чем реализованные прежде, путь к полифторированным аиилипам с незамещенным орто-положением, основанный на селективном ор/да-дефторировании N-ацетильных производных их более фторированных и легко доступных аналогов под действием цинка в водном аммиаке. Тем самым ранее мало изученная область хинолинов, полифторированных по бензольному кольцу, стала доступной для интенсивной разработки. Важность развития этого направления предопределяет необходимость дальнейшего совершенствования методологии синтеза предшественников и, на их основе, как известных, но ранее малодоступных, так и новых хинолинов и их функциональных производных, полифторированных по бензольному кольцу.

Целями работы являются: разработка гидродегалогенирования полифторхлоранилинов и полифторацетанилидов действием цинка в водном аммиаке с целью расширения круга доступных фторсодержащих анилинов с незамещенным орто-положением; вовлечение этих аминов в синтез Скраупа или электрофильную циклизацию приготовленных из них полифторанилидов коричной кислоты с целью получения хинолинов, полифторированных по бензольному кольцу, и изучения их взаимодействия с азотцентрированными нуклеофилами как основы общего подхода к их функционализации.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые показана возможность селективного гидродехлорирования хлорсодержащих полифторанилинов и -мета-фенилендиамина действием (здесь и далее) цинка в водном (-30%) аммиаке. С использованием указанной восстановительной системы осуществлены в "one-pot" режиме аминодефторирование и гидродехлорирование хлорсодержащих полифторпиридинов с получением частично фторированных 4-аминопиридинов.

Установлено, что добавка СиС12 увеличивает интенсивность и глубину дефторирования полифторированных ацетанилидов.

Продемонстрирована возможность синтеза хинолинов, содержащих атомы фтора в бензольном фрагменте, непосредственно из смесей продуктов восстановления полифторированных хлоранилинов и ацетанилидов, содержащих в качестве основных компонент незамещенные по орто-положению соединения этих типов. Показана возможность суперкислотной циклизации полифторанилидов коричной кислоты и ее использования как общего способа получения полифторированных по карбоциклическому фрагменту 4-фенил-3,4-дигидрохинолин-2-онов и хинолин-2-онов. Превращением последних в 2-хлорхинолины открыт путь к полифторированным по бензольному кольцу хинолинам с функциональной группой в положении 2.

Показана перспективность использования 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолина для получения фуккционализированных по положению 6 соединений этого типа.

Установлено, что при действии незаряженных азотцентрированных нуклеофилов на хинолины, содержащие в бензольном кольце три или четыре атома галогена, ориентация аминодефторирования определяется преобладанием их совокупного ориентирующего эффекта над влиянием гетероциклического остова. В реакциях 5,6,8-трифтор- и 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолина с пиперидином выявлено изменение ориентации при повышении температуры, обусловленное, как можно полагать, усилением энтропийного контроля соотношения скоростей конкурирующих реакций.

Показано, что при взаимодействии 5,6,7,8-тетрафтор- и 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолина с заряженными азотцентрированными нуклеофилами (амиды калия и натрия) аминогруппа вводится в положение 2 пиридинового фрагмента. В случае 5,6,7,8-тетрафторхинолина наряду с этим осуществляется аминодефторирование в основном по положению 7. Установлено, что при действии на хинолины, содержащие два или три атома фтора в бензольном кольце, одного эквивалента амида щелочного металла в результате отрыва протона, находящегося между двумя атомами фтора, образуются соответствующие хинолинильные анионы, что иллюстрируется образованием соответствующих метилхинолинов при обработке реакционных смесей йодистым метилом и указывает на общую возможность использования этих анионов в качестве нуклеофильных синтонов. При действии на те же субстраты избытка амида калия вслед за депротонированием осуществляется присоединение нуклеофила по положениям 2 и/или 4 первоначально образующихся хинолинильных анионов, причем в случае 5,7,8-трифторхинолина при повышении температуры от -54 до -33 °С преимущественное присоединение амид-иона по положению 2 сменяется присоединением по положению 4.

Апробация работы. Основные результаты работы обсуждены на Объединенном семинаре НИОХ СО РАН; ее отдельные части были представлены на Всероссийских (Москва, Новосибирск, Кисловодск) и Международных (Сан-Питерсбург, США; Бремен, Германия; Хайфа, Израиль; Перуджа, Италия; Любляна, Словения) конференциях.

Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 5 статьях и тезисах 16 докладов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (153 наименования). Работа содержит 80 схем, 16 таблиц и 5 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез полифторированных анилинов - предшественников полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

1.1. Гидродехлорирование хлорсодержащих полифторированных ариламинов действием цинка в водном аммиаке.

Показано, что при восстановлении смеси тетрафторхлоранилинов 1-3 осуществляется селективное гидродехлорирование с образованием смеси тетрафторанилинов 4-6. На примере

трифтор-4-хлор-1,3-фенилеидиамина 7 обнаружено, что присутствие двух аминогрупп не препятствует дехлорированию, хотя несколько снижает скорость превращения.

№ тш2 кн2 1чн2

1-3 и-:о-:.«-С1 4-6 7 85%

Восстановление трифтор-2,4-дихлоранилина 8 в разбавленном водном аммиаке (5%) дает в основном продукт монодехлорирования из пара-положения по отношению к аминогруппе - 2-хлоранилин 9. В концентрированном аммиаке в присутствии добавки КН^С1 из амина 8 образуется продукт двойного дехлорирования - трифторанилин 10.

nh2 nh2 nh2

фгС^г фг"

CI Н н

8 9 10

Установленная на примере амина 8 предпочтительность замещения хлора на водород в пара-положении к аминогруппе позволила при восстановлении смеси изомерных дифтордихлоранилинов 11 и 12 получить в качестве единственного продукта монодехлорирования дифтор-2-хлоранилин 13.

fNHj ¡VH2

CI \к Х с\ + TfY »эп-гп. YFY

ЧЛ-® 18 ч, NH3 вод. Ч^1

н С1 й

11 12 13,37%

Восстановлением 3,5-дифюр-2,4,6-трихлоранилина (14) с использованием цинк-медной пары с выходом 70% получен 3,5-дифторашлин (15).

Последовательное проведение аммонолиза пиридинов 16, 17 и восстановления образовавшихся при этом аминопиридинов 18, 19 привело к образованию 4-аминопиридинов 20-22.

NH2 NH2 NH2

IFJ -- \FJ NH3вод IFJ + [FJ

N N N N

16,17 18,19 20,75% 21,70% 22,80%

X = CI (16,18, 20); F (17,19,21) только из 18

В то же время показано, что эги превращения могут быть осуществлены без разделения как "one-pot" синтез частично фторированных 4-аминопиридинов, более простой, чем реализованные ранее (табл. 1).

Таблица 1. Взаимодействие соединений 16 и 17 с цинком в водном аммиаке.

№ Соединение Время, ч Мольное соотношение cy6.:Zn:ZnCl2:NH,Cl Продукты реакции (вес. %, ГЖХ)*

1 16 12 1 : 10 : - : - 20 (72); 22 (18)

2 16 140 1 : 10 : 10 : 6 20(1); 22 (89)

3 17 24 1 : 10 : - : - 21 (89)

* Во всех случаях присутствуют неидентифицированные продукты (4-11%).

1.2. Эффект добавки хлорида меди на скорость и региоселективпость гидродефторирования М-ацетилполифторариламиноп цинком в водном аммиаке.

Ранее было показано, что при восстановлении пентафторацетанилида 23 образуются продукты монодефторирования из орто- 24 и «ара-положения 25 по отношению к ацетамидогруппе наряду с небольшим количеством продукта двойного дефторирования 26 (табл. 2, оп. I,1).

В развитие этих результатов нами установлено, что добавка СиС12 позволяет получить трифторацетанилид 26 непосредственно из анилида 23 (табл. 2, оп. 2) и осуществить дефторирование амидов 24, 25, которые в ее отсутствие практически не восстанавливаются. При этом из первого получен трифторацетанилид 26 (табл. 2, оп. 3), а из ацетанилида 25 образуется смесь со значительным (33%) содержанием трифторацетанилида 27, вовлечение которой в повторное восстановление позволило довести суммарное содержание анилида 27 и продукта его гидролиза амина 10 до -70% (табл. 2, оп. 4, 5).

!VHAc NHAc NHAc NHAc

23 24 25 26,52%

j_Zn, CuCl2_^

X' I [( вод.

ШАс М1Ас N1^

Н II н

25 27 10

Восстановление 4-ацетамидононафторбифенила 28 дает его 50-70%-ное превращение в продукт монодефторирования по пара-положению пентафторфепильного кольца - 4-ацетамидооктафторбифенил 29 (табл. 2, оп. 6, 7). При проведении этой реакции с добавкой СиС12 образуется небольшое количество продукта двойного дефторирования -

' Laev S.S., Evftefeev V.U., Shteingarts V.D. A new approach to polyfluoroaromatic amines with an unsubstituted position oriho to the amino group II J. Fluor. Chem. 2001. Vol. 110. Iss. 1. P. 43^16.

гептафторбифенила 30 (ЯМР 19Р, табл. 2, он. 8). Одновременное добавление СиС12 и этанола позволило осуществить полное превращение исходного амида 28 в смесь амидов 29 и 30 (табл. 2, оп. 9), но попытки достичь образования последнего как основного продукта, увеличивая продолжительность реакции, не привели к успеху.

28 29,53% 30

Таблица 2. Гидродефторирование полифторацетанилидов 23-25 и 28.

Реагенты (ммоль) Состав смеси" (мол %, ЯМР "Р)

№ Исх. Ъл добавка Время, Исх. Продукты

соед. ч соед.

1 23 (6.2) 50 2пС12(17) 25 23 (~5) 24 (74), 25 (13), 26 (6)

2 23 (0.9) 10.7 СиСЬ (1.8) 24 24 (14), 25(3), 26 (73), 27 (8)

3 24б (0.8) 13.4 СиС12 (4.4) 84 24(5) 26(84)

4 25(1.0) 14.6 СиСЬ(4.8) 72 25(60) 27(33)

5 25" (1.0) 14.6 СиС12 (4.8) 84 25(25) 27 (58), 10 (15)

6 28 (0.3) 4.5 25 28 (50) 29(50)

7 28 (2.6) 7.1 26 28 (30) 29(70)

8 28 (0.3) 4.5 СиС12(1.5) 25 28 (22) 29 (45), 30 (33)

9 28 (3.0) 45 СиС12 (15)г 25 29(78), 30(20)

а) В случаях, где суммарное содержание указанных соединений меньше 100%, в смеси в соответствующих количествах присутствуют свободных аминов, образующиеся в результате гидролиза продуктов дефторирования.

б) 86% в смеси с 25 и 26.

в) В качестве исходной смеси использовали смесь из опыта 4.

г) Добавили 20 мл этанола.

2. Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов. 2.1. Синтез Скраупа.

Из смесей продуктов гидродегалогенирования полифторхлорариламинов и полифторацетанилидов получены 6 хинолинов 31-35, 37 из которых хинолины 33 и 37 получены впервые.

глицерин,

Н,504

лклю-МОгСбН^ОзН, 130 °С

10,13,15,24,26,27,36

15,31 У = Р; X, Т = Н 27,10,32 X, У = Р,г = Н 13,ззх = а, у = г,г = н 26,34 Х,г = Р;У = Н 24, 35Х, У,г = Р 36,37 X, У = Г; г = СР,

2.2. Синтез полифторированных 4-фен|1л-3,4-днгидрохинолин-2-онов и хинолин-2-онов (2-оксихиколипов) путем циклизации полифторанилидов коричной кислоты.

Нами показана возможность осуществления электрофильной циклизации полифторированных и незамещенных по ор/ио-положению анилидов коричной кислоты и использования ее в качестве метода получения соответствующих фторированных дигидрохинолин-2-онов и, далее, хинолин-2-онов. Так, при выдерживании амидов 38а,в-е в СР3503Н в течение 24 ч получены дигидрохинолин-2-оны 39а,в-с. Из анилида 386 в тех же условиях за 72 ч, помимо дигидрохинолин-2-она 396 (67%, ЯМР), образуются два соединения, которые, согласно данным ЯМР и ГХ-МС, являются продуктами присоединения одной молекулы анилида 386 по двойной связи другой его молекулы.

При действии А1С13 на дигидрохинолин-2-оны 39в,г при 110-115 °С (155-160 °С для 39а) образуются с хорошими выходами хинолин-2-оны 40в,г,а. В случае йодсодержашего дигидрохинолинона 39е хинолин-2-он 40е в условиях реакции претерпевает дейодирование с образованием хинолинона 40г. Учитывая это, циклизацию дигидрохинолинона 39д во избежание возможного дебромирования провели в более мягких условиях (90-100 °С) и получили 6-бромхинолин-2-он 40д с небольшой примесью (~10%, ЯМР) хинолин-2-она 40г.

3 зкв. Alclj для 38а-д

40з-д, 95-100%

а X. Y, Z = F б X, Z = F, Y = Н в X, Y = F, Z = Н г X, Z = Н, Y = F дХ = Н, Y = F,Z = Br е Х = Н, Y = F,Z = I

Сплавление анилидов 38а-д с А1С13 (120-130 °С) приводит к хинолинонам 40а-д. Циклизация бромсодержащего анилида 38д сопровождается частичным (-25%. ЯМР) дебромированием. Анилид 386 с А1С13 реагирует в более жестких условиях (155-160 °С). Из амида 38а с А1С13 при 120-121 °С образуется смесь, содержащая по данным ЯМР 19Р -40% хинолин-2-она 40а. По данным ГХ-МС последняя на -90% состоит из соединений 39а и 40а в соотношении -1:2. Проведение реакции в более жестких условиях (155-160 °С) приводит лишь к небольшому увеличению содержания хинолинона 40а (-64%, ЯМР).

Влияние заместителей на эффективность превращения анилидов 38а-е в дигидрохинолин-2-оны 39а-е связано, вероятнее всего, со стадией превращения дикатиона 41 в дикатион 421 и соответствует ее природе как реакции ароматического электрофильного замещения. При такой трактовке хода превращения наименьшая активность анилидов 38а,б в изученном ряду может быть связана с присутствием атомов фтора в обоих .мето-положениях по отношению к месту электрофильной атаки.

2 Промежуточное образование подобного дикатиона («суперэлектрофилъная» активация) показано для аналогичной циклизации незамещенного анилида коричной кислоты (Koltunov K.Y., Prakash G.K.S., Rasul G., Olah G.A. Reactions of 2, 3-, and 4-quinolinols with cyclohexane and benzene in superacids // Heterocycles. 2004. Vol. 62. lss. 1. P. 757-772.)

38а-е

У РЬ

39а-е

Взаимодействием хинолиноиов 40а-д с РОСЬ получены с хорошими выходами соответствующие 2-хлорхинолины 43а-д, которые представляют большой интерес как потенциальные базовые соединения для дальнейшей функционализации хинолинового остова по положению 2 в связи с ожидаемой высокой подвижностью атома хлора в реакциях нуклеофилыгого замещения.

а X, У, г = ¥

бх,г = Р,у = н в х, у = и, г = н гх, г,=н, у=р д х = н,у = и, г = вг

С1

40а-д

43а-д, 54-73%

3. Функционализации полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

3.1. Синтез функционалнзкроваиных по бензольному кольцу хинолинов из 6-три-фторметил-5,7,8-трифторхинолина.

При нагрева1ши хинолина 37 с олеумом происходит гидролиз СР3-группы и образуется трифторхинолинкарбоновая кислота 44, которая легко декарбоксилируется нагреванием в ДМФ с образованием хинолина 32. При действии §ОС12 кислота 44 превращается в хлорангидрид 45, обработкой которого метанолом и аммиаком получены эфир 46 и амид 47, соответственно. Из последнего перегруппировкой Гофмана получен 6-аминотрифторхинолин 48.

32,69% 46,56% 48,60%

Эти превращения иллюстрируют перспективность использования соединения 37 как базового для получения широкого круга фторированных хинолинов, функционализированных по положению 6.

3.2. Взаимодействие полифторированных по бензольному кольцу хиноллнов с нейтральными азотцентрированными нуклеофилами (водный и жидкий аммиак, пиперидин и гидразингидрат).

Основой общего подхода к функционализаши полифторированных хинолинов является их взаимодействие с нуклеофилами. Для его направленного использования необходимо знание закономерностей, обусловливающих конкуренцию бензольного и пиридинового фрагментов в этих реакциях, а также ориентацию замещения атомов фтора. В этой связи и с учетом того, что значительный интерес для синтеза биоактивных производных хинолина представляют фторированные аминохинолины, мы изучили взаимодействие полученных полифторхинолинов с рядом нейтральных и заряженных азотцентрированных нуклеофилов.

При взаимодействии дифтор- 31 и тригалогенхинолинов 32, 33 с аммиаком образуются продукты аминодефторирования из положений 5 49 и 7 50 в соотношениях —3:1, 1:6.5 и 1:4, соответственно.

NH, вод.

N' 49

32%

9% 77% 52%

преимущественно F*

Соотношение продуктов аминодефторирования дифторхинолина 31 иллюстрирует ориентирующее влияние хинолинового остова. Это означает, что изменение ориентации при переходе от хинолина 31 к тригалогенхинолинам 32 и 33 является следствием преобладания суммарного эффекта трех атомов галогена над влиянием остова, что подтверждается соответствием преобладающего замещения в положении 7 литературным данным об ориентации метоксидефторирования 1,2,4-трифторбензола.

Взаимодействие трифторхинолина 34 с водным аммиаком дает 6-амино- 51 и 8-амино-дифгорхинолин 52 в соотношении ~1:1.

F F F

NH, вод., 2 Г J 1 + Г И 1

„ , 150 °С J4 ^ ^

N '8ч Y^N

F 51,35% NH3 52,13%

Образование амина 51 в результате замещения атома фтора в неактивированном гетероциклом положении 6 является дополнительной иллюстрацией преобладания совокупного влияния атомов фтора над влиянием остова. Образование аминохинолина 52, возможно, обусловлено индукционным эффектом атома азота гетероцикла и его специфическим взаимодействием с атомом водорода аммиака в переходном состоянии.

При взаимодействии хинолина 35 с водным или жидким аммиаком, пиперидином и гидразингидратом образуются продукты замещения атома фтора в положении 6 53 и 7 54 в практически одинаковом соотношении 1:5. Ранее сообщалось об образовании при аммонолизе

хинолина 35 только 7-амино-5,6,8-трифторхинолина3, что до нашей работы было единственным примером получения этим путем фторированного по бензольному кольцу амипохинолина. В случае взаимодействия с гидразингидратом основной продукт выделен в виде производного с бснзальдегидом 55. Обработка образующейся в этой реакции смеси продуктов Феллинговой жидкостью дало трифторхинолины 32 и 34 в соотношении 1:6, близком к указанному выше соотношению гидразинов 53 и 54 .

МН3 вод Ш3ж. ШС5Н,о

ЦН,-Н20 102 б ' НРГ

„РЬ 55,41%

Таким образом, ориентация аминодефторирования хинолина 35 в ряду использованных нами незаряженных азотцентрированных нуклеофилов не зависит от их природы. Преимущественное замещение Р7 является результатом совпадения ориентирующих влияний гетероциклического остова и атомов фтора.

При взаимодействии 6-трифторметилтрифторхинолина 37 с жидким аммиаком образуется 5-амино-б-трифторметилдифторхинолин 56, структура которого установлена с помощью рентгеноструктурного анализа. В водном аммиаке превращение сопровождается аммонолизом СР3-группы, давая 5-амино-6-карбонитрил 57. Нагреванием хинолина 56 с серной кислотой получен амин 49.

Взаимодействие хинолина 37 с пиперидином при ~17 °С дает продукты замещения по положениям 5 58, 7 59 и 8 60 в соотношении —6:1:1. Структура основного продукта - амина 58 - установлена методом рентгеноструктурного анализа.

_С5Н|,1КН_

I 106 °С. 12ч : ^

F3C

F,C

17 106

120 2

N C5II№V

58, 33%

59,4%

1 11

3 Brooke G.M.. Musgrave W.K.R., Rutherford R.J.D. Partially fluorinated heterocyclic compounds. Part I. The preparation of some

tetra- and tri-fluoroquinolines, and some reactions of 5,6,7,8-tctrafluoroquinoline H J. Cliem Soc. 1966. C. № 2. P. 215-218.

Ориентация замещения атома фтора, наблюдаемая при действии аммиака и пиперидина (при комнатной температуре) на хинолин 37, определяется преобладанием влияний гетероциклического остова и СР3-группы над совокупным влиянием атомов фтора, поскольку в противном случае следовало ожидать преимущественного замещения в положении 7. В кипящем пиперидине из хинолина 37 образуется в основном продукт замещения Б8 - хинолин 60, что свидетельствует о наличии температурной зависимости ориентации в этой реакции. Нагревание хинолина 58 с пиперидином дало 5,8-дипиперидинохинолин 61.

Подобная зависимость обнаружена также для хинолина 34. Так, при -17 °С 6- 62 и 8-пиперидинохинолин 63 образуются в соотношении 1:4, а в кипящем пиперидине 1:9. При этом обращает на себя внимание то, что в обоих случаях замещение происходит в положениях, не активированных резонансным эффектом атома азота гетероцикла.

Р у Г

N€511,0

63,67%

Поскольку замещение атома фтора при действии амина необратимо и изомерные продукты замещения, как показано специальным экспериментом, в условиях реакции не превращаются друг в друга, выявленная температурная зависимость ориентации пиперидинодефторирования не является следствием перехода от кинетического к термодинамическому контролю, а, судя по всему, обусловлена изменением соотношения скоростей конкурирующих реакций вследствие усиления энтропийного контроля этого соотношения с повышением температуры. Полное обращение соотношения изомерных продуктов в случае хинолина 37 означает, что в интервале 50—100 °С имеет место переход от энтальпийного контроля ориентации к энтропийному. Соотношение продуктов, образующихся из хинолина 34, с повышением температуры не обращается, но имеет место увеличение селективности реакции в пользу замещения в положении 8, что свидетельствует о реализации энтропийного контроля во всем изученном температурном интервале. В рамках рассмотрения тонкого механизма реакции такое изменение ориентации в пользу замещения К8 предположительно может быть вызвано тем, что в переходном состоянии этого направления реакции (модельная структура 64) реализуется внутримолекулярная водородная связь между гетероциклическим азотом и имеющим частично аммонийный характер атомом азота пиперидинового фрагмента. В отличие от этого, в переходном состоянии замещения Р5 (структура 65) образование водородной связи возможно только с участием дополнительной молекулы пиперидина, что делаегт энтропию сольватации этого переходного состояния более отрицательной, чем в первом случае.

ШС5НД0

С5Н10Н

1°С т 16-18 2 нед, 106 12 ч.

3.3. Взаимодействие полифторированиых но бензольному кольцу хинолинов с амидами калия и натрия.

При взаимодействии тетрафгорхинолина 35 с тремя эквивалентами амида натрия или калия в жидком аммиаке после обработки реакционной смеси NH4C1 образуются в основном продукты аминодефторирования - аминохинолины 48 и 54 в соотношении 1:3 (табл. 3, оп. 1). При этом в смеси продуктов присутствует в значительном количестве (-30%) исходное соединение. При выдержке 1 час его содержание несколько уменьшается, а с понижением температуры увеличивается (табл. 3, оп. 2-4). На основании этого можно было полагать, что значительное содержание в смесях продуктов исходного соединения связано с тем, что наряду с атакой по бензольному кольцу анион амида присоединяется к пиридиновому фрагменту с образованием стабильного в условиях реакции анионного аддукта 66, превращающегося при обработке NH4CI в исходный хинолин. Это подтверждено образованием при взаимодействии хинолина 35 с избытком амида калия с обработкой КМп04 (табл. 3, оп. 5) в основном 2-аминохинолина 67 в количестве, сопоставимом с количеством возвращающегося хинолина 35 в экспериментах без обработки окислителем.

Таким образом, состав смеси, образующейся при —33 °С за время взаимодействия не более 10 минут, отражает кинетическую картину взаимодействия хинолина 35 с амидами натрия и калия и свидетельствует о том, что присоединение аниона амида к положению 2 пиридинового кольца и замещение атомов фтора в бензольном фрагменте протекают с сопоставимыми скоростями. В то же время, некоторое возрастание суммарного содержания в продуктах реакции хинолинов 48 и 54 с увеличением продолжительности взаимодействия может означать, что присоединение аниона амида в положение 2 обратимо, вследствие чего аддукт 66 (X = F) медленно переходит в продукты необратимого замещения фтора амины 48 и 54.

3М.Щ

Щи* М = Na, К

nh4ci V

,1®

н N _ „ _ ^ 6S (X - CF3) 49%

66 °М® 67(X = F) 13%

F I +

35 (X = Р), 37 (X- СР,) ;ияХ=К ^^рГ

48 54

При взаимодействии 6-трифторметилхинолина 37 с амидом натрия даже при длительной выдержке после обработки реакционной смеси ЫН4С1 практически полностью возвращено исходное соединение (табл. 3, оп. 6), а при обработке окислителем после

существенно менее длительного взаимодействия с хорошим выходом образуется 2-амино-6-трифторметилхинолин 68 (табл. 3, оп. 7, 8).

Полученный в этом случае результат в сравнении с приведенным выше для хинолина 35, по-видимому, указывает на то, что 6-трифторметильная группа более эффективна в отношении стабилизации аддукта 66 (X = СЕ3), отвечающего присоединению амида в положение 2, нежели в отношении ускорения замещения фтора в бензольном кольце.

В молекулах дифторхинолина 34 и тригалогенхинолинов 31, 32 имеются находящиеся между двумя атомами фтора "кислые" С-Н связи. Поэтому к рассмотренным выше конкурирующим направлениям взаимодействия с амидом добавляется депротонирование этих субстратов с образованием хинолинильных анионов 69 и 70, соответственно. Оказалось, что оно является преобладающим превращением: после взаимодействия этих хинолинов с эквивалентным количеством амида и последующего добавления йодистого метила единственными продуктами явились соответствующие метилхинолины 71-73 (табл. 3. оп. 913). Тем самым для неполностью фторированных по бензольному кольцу хинолинов, способных при действии амида генерировать стабильные хинолинильные анионы, открывается еще один путь функционализации.

31 (X = Н), 32 (X = Р) 70 Показано, что хинолинильные анионы 69 и 70, первоначально образующиеся при действии одного эквивалента амида калия на хинолины 34, 31 и 32, при взаимодействии с избытком амида калия также способны присоединять амид ион к пиридиновому кольцу. Так, в первом случае обработка реакционной массы N11)01 привела к возврату исходного хинолина 34, а обработка окислителем в обоих случаях дала соответствующие аминохинолины 74-78 с низкими выходами (табл. 3, оп. 14-18). Установлено, что в случае трифторхинолина 32 соотношение изомерных аминохинолинов зависит от температуры (табл. 3, оп. 16, 17).

32(Х = Р),31(Х = Н) 75 (Х = Р) 12% 76(X = Б ) 6%

77 (X = Н) 78 (X = Н)

Таблица 3. Взаимодействие полифторированных по бензольному кольцу хинолинов 31,32, 34, 35, 37 с амидами натрия и калия в жидком аммиаке.

№ Реагенты Обработка Условия Продукты реакции, (моль %, ЯМР "ЕО*

Полифтор-хинолин м Температура, °С Время, мин

1 35 N3 ШД -33 10 35 (34), 48 (18), 54 (46)

2 35 К N11,0 -33 10 35 (29), 48 (19), 54 (49)

3 35 N3 N11,С1 -33 60 35 (22), 48 (20), 54 (57)

4 35 К Ш,С1 -56 10 35(4Д 48(15), 54 (43)

5 35 К КМп04 -33 10 35(3), 48(3), 54 (10), 67 (82)**

6 37 N3 Ш,С1 -33 60 37 (85), 56 (5.5)

7 37 № КМп04 -33 18 37 (7), 68 (90)

8 37 К КМп04 -33 18 37 (12), 68 (82)

9 и № СН31 -33 30 71(90)

10 32 N3 СНз1 -33 30 72 £95)

11 32 К сщ -56 30 32 (13), 72 (85)

12 31 N3 СН31 -33 30 31 (2), 73 (90)

13 31 К СЩ -33 30 31 (4), 73 (88)

14 34 № N11,01 -33 180 34 (92), 62 (5)

15 34 К КМп04 -33 30 34 (7), 74 (89)

16 32 К КМп04 -54 30 32 (50), 75 (46), 76 (4)

17 32 К КМЮ4 -33 30 32 (16), 75 (46), 76 (35)

18 31 к КМп04 -33 30 31 (81), 77 (13), 78 (5)

*По данным спектра ЯМР 1''!■', в случаях, когда суммарное содержание приведенных соединений меньше 100%, в смесях присутствуют неидентифицированные компоненты.

** В экспериментах с обработкой реакционной массы КМп04 ломимому продуктов, детектируемых с помощью спектра ЯМР, образуются значительные количества (25-80 % по весу) смолы.

выводы

1. Показано, что при действии цинка в водном аммиаке на фторированные моно- и дихлоранилины и 2,5,6-трифтор-4-хлор-1,3-фенилендиамин происходит их селективное гидродехлорирование.

2. Осуществлен "one-pot" синтез частично фторированных 4-аминопиридинов из 2,4,6-трифтор-3,5-дихлор- и 2,4,5,6-тетрафтор-З-хлорпиридина действием водного аммиака и цинка.

3. Показано, что добавка СиС12 увеличивает скорость и глубину гидродефторирования полифторацетанилидов при действии цинка в водном аммиаке.

4. Осуществлен синтез по Скраупу хинолинов, содержащих 2-4 атомов фтора в бензольном кольце, 5,7-дифтор-8-хлор- и 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолина непосредственно из смесей продуктов дегалогенирования полифторированных хлорариламинов и ацетангогадов.

5. Показано, что кислотнокатализируемая циклизация полифторированных анилидов коричной кислоты является общим путем к полифторированным по бензольному кольцу 4-фенил-3,4-дигидрохинолин-2-онам, хинолин-2-онам и 2-хлорхинолинам.

6. На примере синтеза 5,7,8-трифторхинолин-6-карбоновой кислоты и ее производных, а также 6-амино-5,7,8-трифторхинолина показано, что 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолин является базовым исходным соединением для синтеза 6-функционализированных 5,7,8-трифторхинолинов.

7. Показано, что при взаимодействии полифторированных по бензольному кольцу хинолинов с незаряженными азотцентрированными нуклеофилами происходит замещение атома фтора с ориентацией, определяемой конкуренцией влияний гетероциклического остова и атомов галогенов.

8. Выявлено изменение ориентации гошеридинодефторирования 5,6,8-трифтор- и 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолина при повышении температуры от 17 до 106 "С, очевидно, обусловленное усилением энтропийного контроля соотношения скоростей конкурирующих реакций.

9. Показано, что при взаимодействии 6-трифторметил-5,7,8-трифтор- и 5,6,7,8-тетрафторхинолина с амидами калия или натрия в жидком аммиаке нуклеофил присоединяется по положению 2 пиридинового фрагмента, а окислением образующихся аддуктов перманганатом калия могут быть получены соответствующие 2-аминохинолины.

10. Установлено, что под действием одного эквивалента амида калия или натрия хинолины, содержащие 2 или 3 атома фтора в бензольном кольце, претерпевают депротонирование по положению, находящемуся между двумя атомами фтора. На примере метилирования действием СН31 показана возможность использования образующихся хинолинильных анионов как синтонов для электрофильной функционализации полифторированных по бензольному кольцу хинолинов. Показано, что избыточный амид калия присоединяется по положениям 2 или 4 пиридинового фрагмента первоначально образующихся хинолинильных анионов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Selivanova G.A., Gurskaya L.Yu., Pokrovsky L.M., Kollegov V.F., Shteingarts V.D. Selective reductive hydrodechloririation of fluorinated arylamines // J. Fluor. Chera. 2004. Vol. 125. P. 1829-1834.

2. Laev S.S., Gurskaya L.Yu., Selivanova G.A., Beregovaya I.V., Shchegoleva L.N., Vasil'eva N.V., Shakirov M.M., Shteingarts V.D. N-Acetylation as a means to activate polyfluoroarylamines for the selective oriAo-hydrodefluorraation by zinc in aqueous ammonia: a concise route to polyfluorobenzoazoheterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2007. Iss. 2. P. 306-316.

3. Багрянская И.Ю., Гришина M.A., Сафина Л.Ю., Селиванова Г.А., Потемкин В.А., Гатилов Ю.В. Рентгеноструктурные и квантово-топологические исследования межмолекулярных взаимодействий в кристаллах частично фторированных хинолинов // Журн. Структур. Химии. 2008. Т. 49. № 5. С. 933-941.

4. Сафина Л.Ю., Селиванова Г.А., Багрянская И.Ю., Штейнгарц В.Д. Взаимодействие фторированных по бензольному кольцу хинолинов с азотцентрированными нуклеофилами // Изв. АН Сер. хим. 2009. 5. С. 1022-1033.

5. Safina L.Yu., Selivanova G.A., Koltunov K.Yu., Shteingarts V.D. Synthesis of polyfluorinated 4-phenyl-3,4-dihydroquinolin-2-ones and quinoIin-2-ones via superacidic activation of N-(po!yfluorophenyl)cmnamamide // Tetrahedron Lett. 2009. Vol. 50. P. 5245-5247.

Результаты диссертации доложены на международных и отечественных конференциях:

1. Selivanova G.A., Gurskaya L.Yu., Pokrovsky L.M., Shteingarts V.D. Some transformations of the 5,7-difluoro-8-chloroquinoline // ICNPAS-2004, 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004) Book of Abstracts. Novosibirsk, Russia, September 12-17 2004. P. 199.

2. Shteingarts V.D., Laev S.S., Selivanova G.A., Panteleeva E.V., Gurskaya L.Yu., Shchegoleva L.N., and Grobe J. Development of a concise route from base polylluoroarenes to polyfluorobenzoaza heterocycles and their functional derivatives // 17th Winter Fluorine Conference "Ubiquitous Fluorine from Materials to Medicine" Book of Abstracts. St. Pete Beach, USA, January 9-14 2005. P. 53.

3. Гурская Л.Ю., Селиванова Г.А., Штейнгарц В.Д. Селективное восстановительное гидродефторирование полифторфцетанилидов действием цинк/медной пары в водном аммиаке И 7-я Всероссийская конференция "Химия фтора": Сборник тезисов. Москва,

5-9 июня 2006. Р05.

4. Гурская Л.Ю., Селиванова Г.А., Лаев С.С., Штейнгарц В.Д. Синтез 5,7,8-трифторхинолин-

6-карбоновой кислоты и полифторированных хинолинов на ее основе // 7-я Всероссийская конференция "Химия фтора": Сборник тезисов. Москва, 5-9 июня 2006. Р06.

5. Shteingarts V.D., Laev S.S., Gurskaya L.Yu., Panteleeva E.V., Selivanova G.A., Beregovaya I.V., Shchegoleva L.N., Vasil'eva N.V. Selective hydrodehalogenation - a concise route from polyfluorarenes to inaccessible partially fluorinated arenes and polyfluorobenzo-

azaheterocycles // 18lh International Symposmm on Fluorine Chemistry (18л ISFC) Book of Abstráete. Bremen, Germany, 30ft July-4 August 2006. P. 110.

6. Гришина M.A., Багрянская И.Ю., Гурская Л.Ю., Селиванова Г.А., Потемкин В.А., Гатилов Ю.В., Штейнгарц В.Д. Рентгеноструктурные и квантово-топологические исследования межмолекулярных взаимодействий в гомо кристаллах частично фторированных хинолинов // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", поев. 100-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова: Сборник тезисов. Новосибирск, 5-9 июня 2007. С. 53.

7. Гурская Л.Ю., Селиванова Г.А., Лаев С.С., Штейнгарц В.Д. Взаимодействие фторированных по бензольному кольцу хинолинов с азотцентрированными нуклеофилами // Всероссийская научная конференция "Современные проблемы органической химии", поев. 100-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова: Сборник тезисов. Новосибирск, 5-9 июня 2007. С. 71.

8. Гурская Л.Ю., Пантелеева Е.В., Селиванова Г.А., Гробе Й., Штейнгарц В.Д. Конкуренция реакций по пиридиновому и бензольному фрагментам при взаимодействии полифторированных по бензольному кольцу хинолинов с метаплорганическими реагентами и амидами металлов // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии: Сборник тезисов. Москва, 23-27 сентября 2007. Т 5. С. 475.

9. Селиванова Г.А., Сафина Л.Ю., Решетов А.В., Колтунов К.Ю., Штейнгарц В.Д. Полифторированные ариламины в синтезе производных хинолина // 1-ая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений": Сборник тезисов. Кисловодск, 3-8 мая 2009. С, 155.

10. Сафина Л.Ю., Баранова Ю.Ф., Колтунов К.Ю., Штейнгарц В.Д. Синтез полифторированных хинолин-2-онов путем циклизации полифтораншшдов коричной кислоты под действием суперкислот // 1-ая Международная конференция "Новые направления в химии гетероциклических соединений": Сборник тезисов. Кисловодск, 3-8 мая 2009. С. 429.

ll.Safma L., Selivanova G., Reshetov A., Koltunov К., Beregovaya I-, Shchegoleva L., Vasil'eva N., Shteingarts V. Concise route frora polyfluoroary lamines to fimetionalized polifluoroquinolines: mechanistic aspeets // XII European Symposmm on Organic Reactivity (ESOR XII) Book of Abstracts. Haifa, Israel, September 6-11 2009. P.

12. Штейнгарц В.Д., Сафина Л.Ю., Селиванова Г.А., Решетов А.В., Лаев С.С., Колтунов К.Ю. От доступных полифторариламинов - к полифторбензоазагетероциклам: селективное гидродегалогенирование, электрофильная гетероциклизация. Кажущееся электрофильное замещение фтора // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН: Сборник тезисов. Москва, 25-30 октября 2009. С. 72.

13. Сафина Л.Ю., Селиванова Г.А., Штейнгарц В.Д. Взаимодействие фторированных по бензольному кольцу хинолинов с амидами калия и натрия // Всероссийская конференция по органической химии, посвященная 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН: Сборник тезисов. Москва, 25-30 октября 2009. С. 376.

14. Selivanova G., Safina L., Reshetov A., Koltunov К., Shteingarts V. // Partially fluorinated arylamines as building blocks for functionalizrd polyfluoroquinolines // 2nd Internationa! Symposium on Organofluorine Compounds in Biomedical and Agricultural Sciences Book of Abstracts. Perugia, Italy, July 11-15 2010. P. 87.

15. Saflna L., Selivanova G., Shteingarts V. Interaction of quinolines polyfluorinated on a benzene moiety with N-centered nucleophiles // 16th European Symposium on Fluorine Chemistry. Book of Abstracts. Ljubljana, Slovenia, July 18-23 2010. P. 78.

16. Сафина JI., Селиванова Г., Штейнгарц В. Взаимодействие лолифторированных по бензольному кольцу хинолинов с N-центрированными нуклеофилами // XIII Молодежная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии: Сборник тезисов: Новосибирск, 12-19 сентября 2010. С. 68.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 95 экз.

Отпечатано на ротапринте Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии

им. H.H. Ворожцова СО РАН. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сафина, Лариса Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. Синтез и функционализация фторсодержащих хинолинов

Обзор литературы).

1.1. Получение фторхинолинов из фторсодержащих предшественников.

1.1.1. Циклизации функциональных производных фторированных аренов.

1.1.1.1. Замыкание цикла с образованием связи между атомом углерода, соответствующим у-положению образующегося пиридинового фрагмента, и орто-положением бензольного кольца (тип 1).И

1.1.1.2. Замыкание цикла с образованием связи между атомами углерода, соотве тствующими (3- и у-положениям образующегося пиридинового фрагмента тип 2).

1.1.1.3. Замыкание цикла с образованием связи между атомами углерода, соответствующими а- и (3-положениям образующегося пиридинового фрагмента тип 3).:.

1.1.1.4. Замыкание цикла с образованием связи между атомами азота и углерода, соответствующим а-положению образующегося пиридинового фрагмента (тип 4).

1.1.1.5. Замыкание цикла с образованием связи между атомом азота заместителя и находящимся в орто-положении к нему кольцевым атомом углерода (тип 5).

1.1.2. Введение атомов фтора в хинолиновый остов.

1.1.2.1. Фторирование хинолинов.

1.1.2.2. Замещение атомов хлора в полихлорированных хинолинах действием фторидов щелочных металлов.

1.2. Функционализация фторсодержащих хинолинов действием нуклеофилов.

Глава II. Синтез полифторированных анилинов - предшественников полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

II.1. Гидродехлорирование хлорсодержащих полифторированных ариламинов действием цинка в водном аммиаке.

П.2. Гидродефторирование ацетилполифторариламинов цинком в водном аммиаке и влияние добавок солей цинка и меди на скорость и региоселективность этой реакции.

П.З. О влиянии аминогруппы и ее ацетилирования на ход гидродегалогенирования полифтораренов.

Глава III. Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

Ш.1. Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов по Скраупу.

Ш.2. Кислотно-катализируемая циклизации полифторанилидов коричной кислоты -общий путь к полифторированным 4-фенил-3,4-дигидрохиполин-2-онам, хинолин

2-онам (2-оксихинолинам) и2-хлорхиполинам.

Глава IV. Функционализация полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

IV. 1. Синтез функционализированных по бензольному кольцу хинолинов из 6трифторметил-5,7,8-трифторхинолина.

1У.2. Взаимодействие полифторированных по бензольному кольцу хинолинов с нейтральными азотцентрированными нуклеофилами (водный и жидкий аммиак, пиперидин и гидразингидрат).

IV.З. Взаимодействие полифторированных по бензольному кольцу хинолинов с амидами калия и натрия.

Глава V. Экспериментальная часть.

V. 1. Синтез полифторированных анилинов — предшественников полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

V.2. Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

V.3. Функционализация полифторированных по бензольному кольцу хинолинов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез полифторированных по бензольному кольцу хинолинов и их взаимодействие с азотцентрированными нуклеофилами"

Фторсодержащие гетероциклические соединения вызывают повышенный интерес в связи с тем, что многие из них обладают биологической активностью [1]. В полной мере это относится к производным хинолина, фторированным по бензольному кольцу, хотя сведения о соединениях этого типа весьма ограничены [2, 3, 4]. Гораздо более известны в этом отношении их производные - фторхинолоны, зарекомендовавшие себя как эффективные антимикробные препараты широкого спектра действия [5]. В последнее время появились данные об использовании фторированных по бензольному кольцу хинолинов как исходных соединений для получения их биоактивных производных путем нуклеофильного замещения атома фтора [6]. В связи с этим актуальной задачей является разработка синтеза новых, особенно ранее крайне малодоступных полифторированных соединений этого типа, поскольку присутствие нескольких атомов фтора, помимо его возможного специфического влияния на биоактивность, делает существенно более легкой и потенциально более разнообразной функциопализацию по бензольному фрагменту хинолинового остова путем нуклеофильного замещения.

Очевидными универсальными исходными соединениями для их синтеза являются полифторированные ариламины с незамещенным орто-положением. Использовавшиеся ранее подходы к этим соединениям, основанные на последовательном введении атомов фтора традиционными методами, были многостадийными и трудоемкими [7, 8].

Перспективным в этом отношении представлялся альтернативный подход, в котором осуществляется движение в обратном направлении - от доступных перфтор- и перфторхлораренов к частично фторированным соединениям путем селективного дегалогенирования. За последние годы в лаборатории изучения нуклеофильных и ион-радикальных реакций НИОХ СО РАН найден новый путь к фторированным ариламинам с незамещенным оргао положением, основанный на селективном о/?то-дефторировании в мягких условиях (комнатная температура) Ы-ацетильных производных их более фторированных предшественников с использованием для этого наиболее простой и удобной в экспериментальной работе восстановительной системы -цинк в водном аммиаке [9]. Тем самым принципиально упростилось получение ариламинов, являющихся универсальными «строительными блоками» для полифторбензоазагетероциклов, и впервые открылась возможность широкого и систематического изучения реакций их гетероциклизации, в частности вовлечения в синтез Скраупа с образованием фторированных по бензольной части хинолинов. При этом, однако, не исследовалось дегалогенирование хлорсодержащих полифторариламинов, хотя некоторые из них весьма доступны как продукты аммонолиза базовых хлорполифтораренов и перспективны в качестве предшественников менее замещенных аналогов.

По мере развития этого направления важной задачей становится разработка методов функционализации хинолинов указанного типа. Основой одного из общих подходов к ее решению является использование наиболее характерного свойства этих соединений - легкости взаимодействия с нуклеофильными реагентами. При этом можно ожидать как замещения атомов фтора в бензольном фрагменте, так и присоединение реагента по пиридиновому фрагменту, что делает актуальным изучение факторов, определяющих конкуренцию этих типов взаимодействия, с целью создания предсказательной основы для направленной функционализации этих соединений.

В свете сказанного целями настоящей работы являются:

1) Изучение гидродегалогенирования полифторхлорариламинов как возможного пути к частично фторированным ариламинам и дальнейшая разработка метода гидродефторирования полифторацетанилидов действием цинка в водном аммиаке. В качестве исходных соединений используются амины, легко доступные путем аммонолиза базовых полифтор- и полифторхлорбензолов. При этом исследуются эффекты добавок солей меди на интенсивность и глубину превращения с целью расширения круга доступных фторсодержащих ариламинов с незамещенным оргао-положением.

2) Вовлечение последних в синтез Скраупа с получением соответствующих хинолинов, полифторировапных по бензольному кольцу. Изучение возможности электрофильной циклизации полифторированных анилидов коричной кислоты с получением соответствующих 4-фенил-3,4-дигидрохинолин-2-онов и, далее, хинолин-2-онов, что открывает пути к хинолинам, полифторированным по бензольному и функционализированным по гетероциклу.

3) Исследование функционализации полученных хинолинов путем замещения атомов фтора при действии незаряженных (водный и жидкий аммиак, пиперидин и гидразингидрат) и заряженных (амиды калия и натрия) азотцентрированных нуклеофилов.

Работа состоит из введения, обзора литературных данных, общей и экспериментальной частей, выводов и списка цитируемой литературы. В первой части литературного обзора приведены известные на настоящий момент методы получения фторсодержащих хинолинов: различные типы циклизаций фторированных аренов, фторирование хинолинов и замещение-атомов хлора в полихлорхинолинах при действии фторидов щелочных металлов. Во второй части литературного обзора рассматривается замещение атомов фтора в полифторированных хинолинах при действии различных нуклеофилов.

Общая часть состоит из глав II—IV. Глава II посвящена результатам изучения взаимодействия хлорсодержащих полифторированных анилинов и жета-фенилендиамина с цинком в водном аммиаке. Показано, что при этом осуществляется селективное гидродехлорирование, причем при наличии атомов хлора одновременно в орто- и пара-положении по отношению к аминогруппе в первую очередь удаляется «ара-расположенный атом хлора. С использованием этой восстановительной системы осуществлен "one-pot" синтез частично фторированных 4-аминопиридинов последовательным аминированием полифторированных хлорсодержащих пиридинов и гидродехлорированием образующихся при этом фторированных хлорсодержащих аминопиридинов. Во втором разделе этой главы показано, что добавка соли меди увеличивает интенсивность и глубину гидродефторирования полифторированных ацетанилидов при действии цинка в водном аммиаке. В третьем разделе на основе электрохимических данных и результатов квантово-химических расчетов, полученных в рамках совместной работы сотрудниками ЛФМИ НИОХ, обсужден возможный механизм гидродегалогенирования полифторированных ариламинов и их 1чГ-ацетильных производных. В частности, обнаруженное принципиальное отличие дехлорирования от дефторирования, заключающееся в том, что в первом случае реакция не блокируется аминогруппой и, соответственно, нет необходимости ее ацетилирования, предположительно объяснено тем, что электрон поступает не на 7Г*-МО субстрата, как в случае дефторирования, а непосредственно на ст*-МО связи С-С1.

В главе III представлен материал, иллюстрирующий возможность синтеза хинолинов, содержащих атомы фтора в бензольном фрагменте, вовлечением в реакцию Скраупа непосредственно смесей продуктов восстановления полифторхлорариламинов и полифторированных ацетанилидов. Здесь же показано, что суперкислотная циклизация полифторанилидов коричной кислоты является общим способом получения полифторированных по карбоциклическому фрагменту 4-феншьЗ,4-дигидрохинолин-2-онов и хинолин-2-онов. Превращением последних в 2-хлорхинолины открыт путь к полифторированным по бензольному кольцу хинолинам с функциональной группой в положении 2.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

3. Показано, что добавка СиСЬ увеличивает скорость и глубину гидродефторирования полифторацетанилидов при действии цинка в водном аммиаке.

8. Выявлено изменение ориентации пиперидинодефторирования 5,6,8-трифтор- и 6-трифторметил-5,7,8-трифторхинолина при повышении температуры от 17 до 106 °С, очевидно, обусловленное усилением энтропийного контроля соотношения скоростей конкурирующих реакций.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сафина, Лариса Юрьевна, Новосибирск

1. Kato Т., Saeki K., Kawazoe Y., Hakura A. Effects of oligoiluorine substitution on the mutagenicity of quinoline: a study with twelve fluoroquinoline derivatives // Mutat. Res. 1999. Vol. 439. № 2. P. 149-157.

2. Граник В.Г. Лекарства. Фармакологический, биохимический и химический аспекты. М.: Вузовская книга, 2001. С. 230; Davis R., Bryson

3. Петрова Т.Д., Мамаев В.П., Якобсон Г.Г. Полифторароматические соединения в реакциях Фишера // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1969. № 3. С. 679-682.

4. Laev S.S., Evftefeev V.U., Shteingarts V.D. A new approach to polyfluoroaromatic amines with an unsubstituted position ortho to the amino group //J. Fluor. Chem. 2001. Vol. 110. Iss. 1. P. 43-46.

5. Гетероциклические соединения, под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Иностранная литература, 1955. Т. 4. 538 с.

6. Oleynik I.I., Shteingarts V.D. Partially halogenated heterocycles. Synthesis of 5,7-difluoro, 5,6,7-trifluoro- and 7-chloro-6,8-difluoroquinolines // J. Fluor. Chem. 1998. Vol. 91. Iss. 1. P. 25-26.

7. Brooke G.M., Rutherford R.J.D., Musgrave W.K.R. Tri- and tetrafluorinated quinolines. Пат. 1131501 (1968). CA. 1969. Vol. 70. 19947f.

8. Brooke G.M., Musgrave W.K.R., Rutherford R.J.D. Partially fluorinated heterocyclic compounds. Part I. The preparation of some tetra- and trifluoroquinolines, and some reactions of 5,6,7,8-tetrafluoroquinoline // J. Chem Soc. 1966. C. №2.215-218.с

9. Matsugi M., Tabus F., Minamikawa J. Doebner-Miller synthesis in a two-phase system: practical preparation of quinolines // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. №44. P. 8523-8525.

10. Clavier S., Rist O., Hansen S., Gerlach L., Hogberg Т., Bergman J. Preparation and evaluation of sulfur-containing metal chelators // Org. Biomol. Chem. 2003. Vol. 1. Iss. 23. P. 4248-4253.

11. Brooke G.M. The preparation and properties of polyfluoro aromatic and heteroaromatic compounds // J. Fluor. Chem. 1997. Vol. 86. Iss. 1. P. 1-76.

12. Общая органическая химия, под. ред. акад. Кочеткова Н.К. М.: Химия, 1985. Т. 8. 752 с.

13. Palmer М.Н. The Skraup reaction formation of 5- and 7-substituted quinolines // J. Chem. Soc. 1962. C. № 9. P. 3645-3652.

14. Manske R.H.F., Kulka M. The Skraup synthesis of quinolines // Org. React. 1953. №7. P. 59-98.

15. Wu Y., Liu L., Li H., Wang D., Chen Y. Skraup-Doebner-Von Miller quinoline synthesis revisited: reversal of the regiochemistry for y-aryl-f3,y-unsaturated a-ketoesters // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. Iss. 17. P. 6592-6595.

16. Mallams A.K., Israelstam S.S. The reaction between (3-keto esters and arylamines in the presence of polyphosphoric acid. II. Ethyl acetoacetate and its a-alkyl derivatives and arylamines // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. Iss. 12. P. 35483555.

17. Pinder R.M., Burger A. Antimalarials. II. Alpha-(2-piperidyl)- and alpha-(2-pyridyl)-2-trifluoromethyl-4-quinolinemethanols // J. Med. Chem. 1968. Vol. ll.Iss. 2. P. 267-269.

18. Boschelli D.H., Wang Y.D., Johnson S., Wu В., Ye F., Barrios A.C., Sosa, Golas J.M., Boschelli F. 7-Alkoxy-4-phenylamino-3-quinolinecarbonitriles as dual inhibitors of src and abl kinases // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. Iss. 7. P. 15991601.

19. Parikh V.D., Fray A.H., Kleinman E.F. Synthesis of 8,9-difluoro-8-methyl-6-oxo-l,2-dihydropyrrolo3,2,l-i,j.quinoline-5-carboxylic acid // J. Heterocycl. Chem. 1988. Vol. 25. № 5. P. 1567-1569.

20. Jinbo Y., Kondo H., Taguchi M., Sakamoto F., Tsukamoto G. Synthesis of new DNA gyrase inhibitors: application of the DMSO oxidation to the conversion of the amine into the imine // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. Iss. 20. P. 6057-6062.

21. Marull M., Lefebre O., Schlosser M. An improved access to 4-trifluoromethyl-2(lH)-quinolinones: The "watering protocol" //Eur. J. Org. Chem. 2004. Iss. l.P. 54-63.

22. Johnston K.M. Friedel-Crafts cyclisations- I. The influence of nuclear substituents on the polyphosphoric acid-catalised isomerisation of cynnamanilideto 4-phenyl-3,4-dihydrocarbostyril // Tetrahedron. 1968. Vol. 24. Iss. 16. P. 5595-5600.

23. Johnston K.M. Friedel-Crafts cyclisations. II (1). Further studies of polyphosphoric acid-catalised cyclisations of N-cinnamoyl derivatives of aromatic amines //J. Heterocycl. Chem. 1969. Vol. 6. № 5. P. 847-850.

24. Manimaran Т., Thiruvengadam Т.К. and Ramakrishnan V.T. Synthesis of coumarins (2-oxo-2/7-l-benzopyrans), thiacoumarins (2-oxo-2#-l-benzothiopyrans), and carbostyrils (2-oxo-l,2-dihydroquinolines) // Synthesis. 1975. Iss. 11. P. 739-741.

25. Koltunov K.Y., Prakash G.K.S., Rasul G., Olah G.A. Reactions of 2-, 3-, and 4-quinolinols with cyclohexane and benzene in superacids // Heterocycles. 2004. Vol. 62. Iss. 1. P. 757-772.

26. Koltunov K.Y., Walspurger S., Sommer J. Superelectrophilic activation of polyfunctionalorganic compounds using zeolites and other solid acids // Chem. Commun. 2004. Iss. 15. P. 1754-1755.

27. Inglis S.R., Stojkoski C., Branson K.M., Cawthray J.P., Fritz D., Wiadrowski E., Руке S.M., Booker G.W. Identification and specificity studies of small-molecule ligands for SH3 protein domains // J. Med. Chem. 2004. Vol. 47. Iss. 22. P. 5405-5417.

28. Breault G., Eyermann C.J., Geng В., Morningstar M., Reck F. Preparation of multi-drug resistant bacterial infections Пат. WO 134378 (2006). CA. 2007. Vol. 146. 81779u.

29. Meth-Cohn O., Narine B., Tarnowski B. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 5. The synthesis of 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1981. P. 1520-1530.

30. Ali Tasneem M.M., Rajanna K.C., Sai Prakash P. K. An efficient and facile synthesis of 2-chloro-3-formyl-quinolines from acetanilides in micellar media by Villsmaier-Haack cyclization // Synlett. 2001. Iss. 2. P. 251-253.

31. McNaughton B.R., Miller B.L. A mild and efficient one-step synthesis of quinolines // Org. Lett. 2003. Vol. 23. Iss. 5. P. 4257-4259.

32. Chelucci G., Manca I., Pinna G.A. Synthesis of regiospecifically substituted quinolines from anilines // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. Iss. 5. P. 767-770.

33. Fehnel E.A. Friedlaender syntheses with o-amino aryl ketones (I) acid-catalyzed condensations of o-amino benzo phenone with ketones // J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. Iss. 9. P. 2899-2902.

34. Walser A., Flynn T., Fryer R.I. An nucleophilic displacement of aromatic fluorine. Part IV. Quinolinoquinolines and benzochromenoquinolines (1) // J. Heterocycl. Chem. 1975. Vol. 12. P. 737-741.

35. Arumugam P., Karthikeyan G., Atchudan R., Muralidharan D., Perumal P. T. A simple, efficient and solvent free protocol for the Friedlender synthesis of quinolines by using SnCl2*2H20 // Chem. Lett. 2005. Vol. 34. № 3. P. 314-315.

36. De S.K., Gibbs R.A. A mild and efficient one-step synthesis of quinolines //Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46. Iss. 10. P. 1647-1649.

37. Wu J., Xia H., Gao K. Molecular iodine: a highly efficient catalyst in the synthesis of quinolines via Friedlender annulation // Org. Biomol. Chem. 2006. Vol. 4. Iss. l.P. 126-129.

38. Arcadi A., Chiarini M., Giuseppe S. Di., Marinelli F. A new green approach to the Friedlender synthesis of quinolines // Synlett. 2003. Iss. 2. P. 203-206.

39. Yadav J.S., Reddy B.V.S., Premalatha K. // Synlett. 2004. Iss. 6. P. 963-966; Togo H., Katohgi M. Synthetic uses of organo hypervalent iodine compounds through radical pathways // Synlett. 2001. Iss. 5. P. 565-581.

40. Jiang B., Si Y. Zn(II)-mediated alkynylation-cyclization of o-trifluoroacetyl anilines: one-pot synthesis of 4-trifluoromethyl-substituted quinoline derivatives// J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. Iss. 26. P. 9449-9451.

41. Lee B.S., Lee J.H., Chi D.Y. Novel synthesis of 2-chloro quinolines from 2-vinylanilines in nitrile solvent // J. Org.Chem. 2002. Vol. 67. Iss. 22. P. 78847886.

42. Ichikawa J., Wada Y., Miyazaki H., Mori T., Kurioki H. Ring-fluorinated isoquinoline and quinoline synthesis: intramolecular cyclization of o-cyano- and o-isociano-/?,/?-difluorostyrenes // Org. Lett. 2003. Vol. 5. Iss. 9. P. 1455-1458.

43. Ichikawa J., Mori T., Miyazaki H., Wada Y. C-C bond formation between isocyanide and (3,(3-diiluoroalkene moieties via electron transfer: fluorinated quinoline and biquinoline synthesis // Synlett. 2004. Iss. 7. P. 1219-1222.

44. Roe A., Hawkins G.F. The preparation of heterocyclic fluorine compounds by the Shiemann reaction. II. The monofluoroquinolines // J. Am. Chem. Soc. 1949. Vol. 71. Iss. 5. P. 1785-1786.

45. Strekowski L., Kiselyov A.S., Hojjat M. The o-amino-trifluoromethyl functionality as a novel synthon for 4-fluoroquinolines // J. Org. Chem. 1994. Vol. 59. Iss. 20. P. 5886-5890.

46. Kiselyov A.S., Strekowski L. An unconventional synthetic approach to fluoro heteroaromatic compounds by a novel transformation of an anionically activated trifluoromethyl group // Tetrahedron Lett. 1994. Vol. 35. Iss. 41. P. 7597-7600.

47. Burdon J., Coe P.L., Haslock I.B., Powell R.L. Reactions of trifluorovinyllithium and l-chloro-2,2-difluorovinyllithium: the synthesis of fluorinated heterocycles // J. Fluor. Chem. 1997. Vol. 85. Iss. 2. P. 151-153.

48. Мокрушина Г.А., Носова Э.В., Липунова Г.И., Чарушин В.Н. Полициклические фторхинолоны // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 11. С. 17291735; Фурин Г.Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения: Синтез и применение. Новосибирск: Наука, 2001. 304 с.

49. Липунова Г.И., Носова Э.В., Кодесс М.И., Чарушин В.Н.,. Розин Ю.А, Часовских О.М. Фторсодержащие гетероциклы V. Циклизации 3-азолиламино-2-полифторбензоилакрилатов // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 3. С. 429-434.

50. Носова Э.В., Липунова Г.И., Мокрушипа Г.А., Часовских О.М., Русинова Л.И, Чарушин В.Н., Александров Г.Г. Синтез новых пентациклических фторхинолонов // ЖОрХ. 1998. Т. 34. Вып. 3. С. 436-443.

51. Липунова Г.Н., Сидорова Л.П., Носова Э.В., Перов Н.М., Чарушин В.Н., Александров Г.Г. Фторсодержащие гетероциклы III. Производные 1,3,4-тиадиазино6,5,4-у.хинолина — новой гетероциклической системы // ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 11. С. 1729-1735.

52. Bader H.J., Schuetz G., Wenck H. Ein neuer zugang zu substituierten5,6,7,8- tetrafluorchinolinen // J. Fluor. Chem. 1986. Vol. 32. Iss. 4. P. 457-459.

53. Basaviah D., Rao P.D., Hyna R.S. The Baylis-PIillman reaction: a novel carbon-carbon bond forming reaction // Tetrahedron. 1996. Vol. 52. Iss. 24. P. 8001-8062.

54. Kim J.N, Lee H.J, Kim H.S. Synthesis of 3-quinolinecarboxylic acid esters from the Baylis-Hillman adducts of 2-halobenzaldehyde N-tosylimines // Tetrahedron Lett. 2001. Vol. 42. Iss. 22. P. 3737-3740.

55. Kim J.N, Chung Y.M, Im Y.J. Synthesis of quinolines from the Baylis-Hillman acetates via the oxidative cyclization of sulfonamidyl radical as the key step // Tetrahedron Lett. 2002. Vol. 43. Iss. 35. P. 6209-6211.

56. Anand S.P, Filler R. Fluorination of nitrogen-containing aromatics with xenon diiluoride // J. Fluor. Chem. 1976. Vol. 7. Iss. 2. P. 179-184.

57. StoiT R.C, O'Neill P.M., Park B.K. Synthesis of the 8-aminoquinoline antimalarial 5-fluoroprirnaquine // Tetrahedron. 1998. Vol. 54. Iss. 18. P. 46154622.

58. Lerman O, Tor Y, Plebel D, Rozen S. A novel electrophilic fluorination of activated aromatic rings using acetyl hypofluorite, suitable also for introducing 18F into benzene nuclei // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. Iss. 5. P. 806-813.

59. Chambers R.D, Hole M, Iddon B, Musgrave W.K.R, Storay R.A. Polyfluoroheterocyclic compounds. Part III. Heptafluoro-quinoline and -isoquinoline // J. Chem. Soc. 1966. C. № 24. P. 2328-2331.

60. Matthews R.S. 19F NMR spectroscopy of polyhalonaphtalenes. Part IV. Halex reactions of polychloroquinolines // J. Fluor. Chem. 1998. Vol. 91. Iss. 2. P. 203-205.

61. Gershon H., McNeil M.W., Parmegiani R., Godfrey P.K. Secondary mechanisms of antifugal action of substituted 8-quinolonols.3. 5,7,8-substituted quinolines // J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. Iss. 1. P. 105-106.

62. Chambers R.D., Hole M., Musgrave W.K.R., Storey R.A. and (in part) Iddon B. Polyfluoroheterocyclic compounds. Part VIII. Nucleophilic substitution in heptafluoroquinoline and -isoquinoline // J. Chem. Soc. C. № 24. P. 2331-2339.

63. Chambers R.D., Jackson J.A., Partington S., Phipot P.D., Young A.C. Reactions involving fluoride ion. Part XII. Reactions of polyfluoro-aromatic compounds with octafluorobut-2-ene // J. Fluor. Chem. 1975. Vol. 6. Iss. 1. P. 5-18. .

64. Chambers R.D., Corbally R. P, Musgrave W.K.R. and (in part) Matthews R.S. Reactions involving fluoride ion. Part V. Synthesis of perfluoroisopropylquinolines // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1972. Iss. 9. P. 1286-1290.

65. Panteleeva E.V., Shteingarts V.D., Grobe J., Krebs B., Triller M.U., Rabeneck H. Regiselectivity of 5,6,7,8-tetrafluoroquinoline and 6-X-trifluoroquinoline (X = CF3, H) in reactions with nucleophiles // Z. Anorg. Allg. Chem. 2002. Vol. 628. P. 71-82.

66. Selivanova G.A., Gurskaya L.Yu., Pokrovsky L.M., Kollegov V.F., Shteingarts Y.D., Selective reductive hydrodechlorination of fluorinated arylamines//J. Fluor. Chem. 2004. Vol. 125. Iss. 12. P. 1829-1834.

67. Chambers R.D., Drakesmith F.G., Musgrave W.K.R. Polyfluoroheterocyclic compounds. Part V. Catalytic reduction of perfluoro- and chlorofluoropyridines and the preparation of polyfluoropyridinecarboxylic acids // J. Chem. Soc. 1965. C. № 9. P. 5045-5048.

68. Якобсон Г.Г., Штейнгарц В.Д., Миронова H.E., Ворожцов Н.Н. Ароматические фгорпроизводные. XIX. Восстановительное дегалогенирование полифторгалоидбензолов // ЖОХ. 1966. Т. 36. Вып. 1. С. 145-147.

69. Платонов В.Е., Краснов В.И. Синтетические аспекты гидрогенолиза фторорганических соединений под действием Zn(Cu) // ЖОрХ. 1994. Т. 6. Вып. 12. С. 2496-2498.

70. Краснов В.И., Платонов В.Е. Восстановительные превращения фторорганических соединений II. Гидродехлорирование полифторхлораренов цинком//ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 1. С. 143-144.

71. Трухин Д.В., Адонин Н.Ю., Стариченко В.Ф. Дехлорирование полифторбензолов под действием восстановительной системы NiCl2-2,2'-бипиридил (или 1,10-фенантролин)-2п-ДМФА-Н20 // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 10. С. 1524-1534.

72. McNamara D.J., Cook P.D. Synthesis and antitumor activity of fluorine-substituted 4-amino-2(lH)-pyridinones and their nucleosides. 3-Deazacytosines // J. Med. Chem. 1987. Vol. 30. Iss. 2. P. 340-347.

73. Cordier G., Fouilloux P. Pyridine and substituted pyridines Пат. US 4418213 (1983). CA. 1983. Vol. 98. 71947y.

74. Селиванова Г.А., Покровский JI.M., Штейнгарц В.Д. Каталитический и некаталитический аммонолиз пентафторхлорбензола,// ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 3. С. 429-434.

75. Селиванова Г.А., Покровский JI.M., Штейнгарц В.Д. Каталитический и некаталитический аммонолиз полифторированных производных 1,3-дихлорбензолов // ЖОрХ. 2002. Т. 38. Вып. 7. С. 1066-1072.

76. Laev S.S., Shteingarts V.D. Reductive dehalogenation of polyfluoroarenes by zinc in aqueous ammonia// J. Fluor. Chem. 1999. Vol. 96. Iss. 2. P. 175-185.

77. Laev S.S., Shteingarts V.D. Reductive defluorination of perfluoroarenes by zinc in aqueous ammonia // J. Fluor. Chem. 1998. Vol. 91. Iss. 1. P. 21—23.

78. Сое P.L., Rees A.J. Preparation and reactions of 2,3,4,6-tetrafluoropyridine and its derivatives // J. Fluor. Chem. 2000. Vol. 101. Iss. 1. P. 45-60.

79. Chambers R.D., Waterhouse J.S. and Williams D.L.H. Mechanisms for reactions of halogenated compounds. Part 1. Activating effects of fluorine in polyfluoropyridines in reactions with ammonia // J. Chem. Soc. Perkin Trans II. 1977. Iss. 5. P. 585-588.

80. Finger G.C, Reed F.H, Oesterling R.E. Aromatic fluorine compounds. IV. 1,2,3,5-Tetrafluorobenzene // J. Am. Chem. Soc. 1951. Vol. 73. Iss. 1. P. 152-153.

81. Краснов В.И, Платонов В.Е. Гидрогенолиз CapoM-F связей в полифторароматических соединениях под действием Zn(Cu) // ЖОрХ. 1993. Т. 29. Вып. 5. С. 1078-1079.

82. Ворожцов Н.Н, Якобсон Г.Г, Денисова Л.И. Ароматические фторпроизводные VI. Каталитическое восстановление ароматических фторнитросоединений // ЖОХ. 1961. Т. 31. Вып. 4. С. 1229-1232.

83. Эмсли Дж, Финей Ож, Сатклиф JI. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М.: Мир, 1969. Т. 2. 468 с.

84. Штейнгарц В.Д, Кобрина JI.C., Билькис И.И., Стариченко В.Ф. Химия полифтораренов; механизм реакций, интермедиаты. Новосибирск; Наука, 1991. 272 с.

85. Beregovaya I.V, Shchegoleva L.N. Potential energy surfaces of fluorobenzene radical anions // Int. J. Quant. Chem. 2002. Vol. 88. Iss. 4. P. 481-488.

86. Clarke D.D, Coulson C.A. The dissociative breakdown of negative ions // J. Chem. Soc. 1969. A. № 1. P. 169-172.

87. Shchegoleva L.N, Bilkis I.I, Schastnev P. V. The structure of the 1,1-difluoroethylene radical anion and the factors determing the hyperfine interaction // Chem. Phys. Lett. 1984. Vol. 104. Iss. 4. P. 348-352.

88. Kobayashi H., Shimizu M., Ito H. Пат. ЕР 460639 (1991).

89. Moriarty R.M. The effect of solvent upon the n.m.r. spectra of N-methylamides. 1. Solvent-solute complex formation between amides and aromatic solvents // J. Org. Chem. 1963. Vol. 28. Iss. 5. P. 1296-1299.

90. La Planche L.A., Rogers M.T. Cis and trans Configurations of the peptide bond in N-monosubstituted amides by nuclear magnetic resonance // J. Am. Chem. Soc. 1964. Vol. 86. Iss. 3. P. 337-341.

91. Whittaker A.G., Siegel S. Nuclear magnetic resonance studies of solvent effects on the hindered internal rotation in N,N-disubstituted amides. II. Higher alkyl amides // J. Chem. Phys. 1965. Vol. 43. Iss. 5. P. 1575-1584.

92. Mannschreck A., Matheus A., Rissmann G. Comparison of kinetic results obtained by NMR line shape and equilibration methods // J. Mol. Spectrosc. 1967. Vol. 23. Iss. 1. P. 15-31.

93. Rae J.D. Solvent effects on the conformations of ortho-substituted acetanilides // Can. J. Chem. 1968. Vol. 46. № 15. P. 2589-2592.

94. Pedersen B.F., Pedersen B. The stable conformation of N-methylacetanilide // Tetrahedron Lett. 1965. Vol. 6. Iss. 34. P. 2995-3001.

95. Konovalov V.V., Laev S.S., Beregovaya I.V., Shchegoleva L.N., Shteingarts V.D, Tsvetkov Y.D., Bilkis I. Fragmentation of radical anions of polyiluorinated benzoates //J. Phys. Chem. A. 2000. Vol. 104. Iss. 1. P. 352-361.

96. Freeman P.K., Srinivasa R. Photochemistry of polyhaloarenes. 6. Fragmentation of polyfluoroarene radical anions // J. Org. Chem. 1987. Vol. 52. Iss. 2. P. 252-256.

97. Kobrina L.S. Nucleophilic substitution in polyfluoro- aromatic compounds // Fluorine Chem. Rev. 1974. Vol. 7. P. 1-114.

98. Ефремова H.B., Стариченко В.Ф., Штейнгарц В.Д. Анион-радикалы ароматических соединений. XII. Исследование превращений анионрадикалов полифторированных бензонитрилов методами циклической вольтамперометрии и ЭПР //ЖОрХ. 1988. Т. 24. Вып. 1. С. 57-68.

99. Reshetov A.V., Selivanova G.A., Politanskaya L.V., Beregovaya I.V., Shchegoleva L.N., Vasil'eva N.V., Bagryanskaya I.Yu., Shteingarts V.D., ARKIVOC, в печати.

100. Manka J.T., Kaszynski P. Synthesis and thiolation of l,3-difluoro-2,4,6-trihaloanilines and benzenes // J. Fluor. Chem. 2003. Vol. 124. Iss. 1. P. 39-43.

101. Кобрина JI.C., Штейнгарц В.Д., Щеголева JI.H. Химические, сдвиги в спктрах ЯМР F19 полифторированных производных нафталина // Изв. СОАН СССР. Сер. хим. наук. 1974. № 2. Вып. 1. С. 68-77.

102. Conley R.T., Knopka W.N. The cyclization of N-phenylcinnamamides to 3,4-dihydro-4-phenylcarbostyrils with polyphosphoric acid // J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. Iss. 2. P. 496-497.

103. Iyobe A., Uchida ML, Kamata K., Hotei Y., Kusama H., Harada H. Studies on new platelet aggregation inhibitors 1. Synthesis of 7-nitro-3, 4-dihydroquinoline-2(lH)-one derivatives // Chem. Pharm. Bull. 2001. Vol. 49. P. 822-829.

104. Olah G.A., Klumpp D.A. Superelectrophiles and Their Chemistry. New-York: Wiley, 2008. P. 301.

105. Klumpp D.A., Rendy R., Zhang Y., Gomez A., McElrea A. Dicationic intermediates involving protonated amides: dual modes of reactivity including the acylation of arenes// Org. Lett. 2004. Vol. 6. Iss. 11. P. 1789-1792.

106. Сафина JI.IO., Селиванова Г.А., Багрянская И.Ю., Штейнгарц В.Д. Взаимодействие фторированных но бензольному кольцу хинолинов с азотцентрированными нуклеофилами // Изв. АН Сер. хим. 2009. № 5. С. 1022-1033.

107. Gershon H., Clarke D.D., Gershon M. Preparation and antifungal activity of 3-iodo- and 6-iodo-8-quinolinols // Monatsh. Chem. 2002. Vol. 133. № 10. P. 14371442.

108. Bolton R., Sandall J.P.B. Nucleophilic displacement in polyhalogenoaromatic compounds. Part 12. Additivity of fluorine substituent effects in methoxydefluorination // J. Fluor. Chem. 1982. Vol. 21. Iss. 4. P. 459-467.

109. Власова Л.В., Кобрина Л.С., Попкова H.B. Синтез и спектры ЯМР 19F некоторых замещенных фторнафталинов // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. наук. 1974. № 4. Вып. 2. С. 112-116.

110. Чуйков И.П., Карпов В.М., Платонов В.Е. Фториндены. Сообщение 12. Взаимодействие перфторированных 3-метил- и З-этилиндепов, 1-метил-, 1-этилиден- и 1-винилинданов с аммиаком и алифатическими аминами // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1990. № 8. С. 1856-1865.

111. Пожарский А.Ф, Симонов A.M. Аминирование гетероциклов по Чичибабину. Ростовский ун-т: Ростов-на-Дону, 1971. С. 33, 86-89.

112. Tondys H, Van der Plas H.C. and Wozniak M. On the Chichibabin animation of quinoline and some nitroquinolines // J. Heterocyclic Chem. 1985. Vol. 22. P. 353-355.

113. Zady M.F, Wong J.L. Determination of the amino and imino tautomer structures of a-quinolylamines by analysis of proton magnetic resonance spectra // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. Iss. 14. P. 2491-2495.

114. Kook A, Smith S.L, Brown E.V. Hydrogen and carbon nmr data for aminoquinolines and aminoisoquinolines // Org. Magn. Resonance 1984. Vol. 22. № 11. P. 730-733.

115. Brooke G.M, Burdon J, Stasey M, Tatlow J.C. Aromatic polyfluoro-compounds. Part IV. The reaction of aromatic polyfluoro-compounds with nitrogen-containing bases // J. Chem. Soc. 1960. C. № 4. P. 1768-1771.

116. Pfirmann R., Schach T. Preparation of substituted 2-chloro-3,4,5-trifluorobenzenes. Пат. US 5565612 (1996). CA. 1996. Vol. 124. 145641y.

117. Ishikawa F., Fujii I. 2,4,6-Trichloro-3,5-difluoroaniline and its derivatives //Nippon Kagaku Zasshi 1966. Vol. 87. № 10. P. 1089-1092.

118. Manka J.T., Kaszynski P. Synthesis and thiolation of l,3-difluoro-2,4,6-trihaloanilines and benzenes // J. Fluor. Chem. 2003. Vol. 124. Iss. 1. P. 39-43.

119. Garshon H., McNeil M.W., Parmegiano R., Godfrey P.K. Secondary mechanisms of antifungal action of substituted 8-quinolinols. 3. 5,7,8-Substituted quinolines //J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. Iss. 1. P. 105-106.

120. Spek A.L. PLATON. A Multipurpose Crystallographic Tool (Version 10M), Utrecht University. Utrecht. The Netherlands. 2003; Spek A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATON // J. Appl. Crystallogr .Part. 1.2003. Vol. 36. P. 7-13.

121. Allen F.H., Kenard O., Watson D.G., Bramer L., Orpen A.G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Dond lengths in organic compounds // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1987. Vol. 12. P. SI.

122. Davies J.E., Bond A.D. // Acta Crystallogr., Sect. E.: Struct. Rep. Online. 2001. Vol. 57. P. o947.