Синтез превращение производных N-арилацетилформамидоксимов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ЯШНЕСКИХ НШ им. А.Б.ЕЕКГУРОВА

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ -Н-АРИЛАЦЕТИШРМАМИДОКСШОВ

(02.00.03 - органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на .соискание ученой степени кандидата химических наук

На правах рукошси

АУШИРОВА Гульсиы Баграмовна

УДК 547.447

Алма-Ата - 1991

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте химических наук им. А.Б.Бектурова -Академии наук . Республики Казахстан и Института химии нефти 'и природных солей Академии наук Республики Казахстан.

Научный руководитель: доктор химических наук, старший.

научннй сотрудник й.А.Поплавская

Официальные оппоненты: доктор химических наук

Защита диссертации состоится 2Ц января 1992 г. в 14.00 ч

на заседании Специализированного совета Д 008.04.01 Института химических наук Академии наук Республики Казахстан по адресу: 480X00, Алма-Ата, Красина, 106. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химических наук АН- Республики Казахстан.

Автореферат разослан: "21 " декабря 1991_ г.

Учений секретарь

К.Х.Токадурзин, кандидат химических наук Т.С.Садыков

Ведущая организация: Институт органического синтеза и углехишш АН Республики Казахстан.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. В последние два десятилетия значительно возрос интерес к амидоксимам. И если раньше они привлекали вникание, в основном, как аналитические реагенты, то теперь синтез амидожсимов чаще всего направлен на получение биологически активных веществ. Кроме того, амидоксимы часто используются как синтоны при получении разнообразных азагетерощшюв.

У оксимов и тадразонов ацилформамидоксимоз в гетероциклиза-ции могут участвовать оксимная и гидразонные группы. На нескольких примерах било показано, что амйя- изомеры тиосемикарбазонов ацетилфориамидоксимов способны циклязоваться в виц- триазолы. Другое интересное свойство тиосемикарбазонов ацетилформамидокси-мов- трансформация в неизвестные ранее й-изомерн тиосемикарбазонов амидов пировиноградаой кислота, имеющие благоприятное для циклизации расположение тиосемикарбазонного остатка. Эти превращения тиосемикарбазонов ацетилформамидохсимов,выявленные в процессе исследований по. синтезу ацетилформамидоксимов в ИХН АН КазССР и расширяющие рамки ¡использования последних в качестве синтонов, остаются малоизученными. Практически не исследовалась и замеченная ранее способность продукта дегидрохлорирования соли пиридина и (¿-хлор-с/-изонктрозоацетона перегруппировываться в комплекс ииридик-ацетилизоцианат, что можно использовать при получении ацетилмочевин.

Работа выполнялась в соответствии с шинами научных исследовании! Института химических наук им. А.Б.Бектурова АН КазССР и Института хшии нефти и природных содей АН КазССР, включенных в народнохозяйственный план развития республики по разделам . 2.11.4.1. "Изыскание новых биологически активных веществ синтетического и природного происхождения для медицины и сельского хозяйства. 2. Разработка методов синтеза фуянциовалыш замещенных аминов, потенциально обладающих противоопухолевой, холинолитичео-кой и местноанестиоирующей активностью'' (1989-1993 гг.) к 2.9.4.2.-"Разработка методов синтеза азотсодержащих. соединений" (19871990 гг.).

. Поль рабочий. Разработка препаративных методов синтеза новых произвол ни Н-арпгапетплТирмэмндокспмов, изучение их гетеродая-жзадап. Разработка условий получении аиетшшчевиа с псподьзо-иаапем ппрлдиивевсй соля е^-хлор-вб-пзонк^озоацетона в качестве историка аистилигош'^'ита. Апробация синтвзирпиавишс соединений

на противоопухолевую, противовоспалительную и другие виды биологической активности.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны препаративные метода синтеза Н-арил(гетарид)-В^-ацетилмочевин, новых производных Н-арилацетялфоршмддоксимов, в том числе аьфц-изомеров тиосемикарбазонов и продуктов их гетероциклязации -3-метил-5~аридамино-1,2,3-триазолов. Показано, что выход ацетил-ыочевин зависит от основности амина и условий проведения реакции и его можно значительно повысить, используя амин, нанесенный на поверхность силикагеля. Установлено, что при нереализованной •атаке амина на генерированный из тиосешкарбазона хлоризошхтрозо-ацетона оксид нитрила последний претерпевает перегруппировку с ге-терощшлизацией в 3-ыетил-1-тиокарбамоил-/4Н/-1,2,4-триазолин-5-он. Найдено, что полученные из амфи- изомеров тиосемикарбазонов ацетилЗюрмаыидоксимов ^-изомеры тиосемикарбазонов амидов шрови-ноградной кислоты лето превратаются в полярных растворителях и при нагревании в 5-ариламино-ввд-триазолы (которые получается и при циклизации амфи-изомеров тиосемикарбазонов ацетилформашдок-сшов), предложена наиболее вероятная схема гетероциклизации.

Публикации и апробация работы. По теае .диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 4 докладов. Материалы диссертации представлялись на I Республиканской конференции чили - ишш iuiI" С Алма-Ата,1990), 1У Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов,1389), Всесоюзном совещании "Механизмы реакций нукдеофильного замещения и присоединения" (Донецк,1991), У Всесоюзной конференции "Химия азотсодержащих гетероциклических соединений" (Черноголовка, 1991).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 127 стр. 'машинописного текста, содержит II таблиц и состоит из введения, трех глав, выводов и описка литературы. В первой главе дается краткий литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза амидоксимов, их структура, некоторые химические превращения и био логические свойства. Во второй главе обсуядаются результаты собственных исследований,третья глава содержит описание экспериментов. Список литература включает 180 источников советских и зару-бешшх авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Получение производных </-нафтиламина В 80-е годы заявлена целая серия обладающих противоопухолевым действием производных нафталана. Предполагая, что ацилформа-шдоксины, содержащие остаток нафталина, могут вызывать торможение роста опухолей, мн предприняли синтез ряда производных Н-наф-тилацетилформамидоксимов:

С<Ж)

СНзС(Х)С(Ж0Н)Щ

СЦ3С(Х)С(Н0Н)С1 1-5

,6-9 СВЗ-С-С(Н0Н)НН'

л т

10

X = 0(1,6); ШН(2 ,7); ЫЖШВ^З^); MHCgHg (4,9);

ГШС (СНд) С (НОН)CI (5)

Исходными продукташ служили «¿-хлор- о^-изонитрозоацетон (I), его оксид (2), сешкарбазон (3), фенилгидразон (4), азин (5), полученные по известным методикам.

При синтезе Н-нафтилацетилфоршмидоксима (6) и- его оксима (7) в качестве акцептора-HCl использовался ТЭА'или избыток наф-тиламина, при получении сешкарбазона(8) и азина(Ю)- карбонат натрия. Выход фенилгкдразона й-нафтилацетилфорштидоксиг/аО) был выше при проведении реакции без акцептора HCl: из зквишлярных количеств факилгидразона(4) и нафтилашша получался гидрохлорид 'фешихгидразона, из которого выделялось основание (9). Аяти-изомер *тяосемикарбазона Н-нафтилацетилфоршшдоксяш(П) получен из амидоксима (6) и тиосемикарбазэда:

6 -_ C^C-CiHOffiHSCjoHr,

Б,Н(5)СНЯ ^ 3 КК-охнклраг; соединений (S

II) 3 области IS50-X63O

наблюдается интенсивная полоса'поглощения С=К; а в области 3300т '

3460 см - полоса SH. У семикарбазона(8) а фенилгядразояа(9) в зтой области проявляются две полосы, одна из которых относится у первого к асимметрическим колебаниям ЫН^ (3460 см-1}, у второго-к ЕН фенилгидра зонного остатка (3405 .см-1). Б спектре тиосемикар-базона(И) обнаруживаются полосы C=I (1645 см"*) и C=S (ШО см""-*), а интенсивная полоса 1590 сьН- обусловлена колебаниями грулнироз'-ки ffi-C(S). В спектрах ШР амидоксимов (6 - II) сигнал протона ашдоксимной НН- группы находится в области 7,7- 8 м.д., сигнал НОН- 10,5 * II м.д.

2. Получение ацетиларил(гетарил)кочевиа из В-(1-оксиима-но-2-оксопропил)пиридини2 хлорида

При взаимодействии с третичными аминами «¿-хлор- ^¿-изони-трозоацетон дегидрохлорируется до оксида нитрила, но с пиридином образует четвертичную соль(12). Ранее было показано, что взаимодействие пиридиниевой сож хлоризояитрозоацетона с аминами,имеющими рКа ше 3, в присутствии акцептора KCl, может привести к образованию ацетилыочавш. При использовании аминов с рКа выше 3,' ацетидмочевины получалась с незначительным выходом, и из реакции выделялся, в основном, соответствующий ацеищрормаыцдокскм. Тем не менее, моако говорить о кристаллической, стабильной соли пи-ридияия, как возможном источнике ацетилизоцианата при получении ацетилшочевия. Как известно, ацетилизопианат - нестабильный продукт, и по стандартным методикам получается с низким выходом. Поиск удобных путей синтеза ацетилизоцианата продолжает интересовать исследователей.

С целью получения новых ацетилмочевян мы исследовали взаимодействие серии аминов, имеющих рКа в интервале 2,2 - 5,5 еди-■ ниц, с сольз «¿-хлор-cZ-изонитрозоацетона и пиридина (12) в различных условиях. В качестве, исходных аминов использовались аыинонайталин, замещенные ароматические и гетероциклические амины. Акцептором HCl слунили ТЭА или поташ. Продукт дегидрохлора-рования соли (12)- комплекс оксида нитрила с пиридиком(13) способен перегрушироЕЫвать'ся в комплекс ацетилизоцианат-пиридин .(14), который при взаимодействии с аминами образует ацетшшоче-вины. Синтезированные.Ш-арилСгетарил)-!1- ацетилмочевины (15-27) ' и их выходы при различных условиях приведены в табл.

(ЖзСОС(=ЖШ)

2lt СГ ~-ШГ

ch3coc=n-o- ch3c0h=c-0"

0

H+

12

13

14

ШЕЕ1;,, CH3COIHCOEBE1 + CBjCOC(SOH)HES^ + CH3COHEE1 + 15-27 28 29

/CCHjCOCKO)^ или (CflgCOHCO^J

30a

30 б

Выход ацетилмочевин(15-27) зависел от основности исходного ашша и условий проведения реакции. Основные побочные "процессы, сникающие выход ацетилмочевин, - образование ацетилфорыашадокси-мов(28) (при лgпольз овании аминов с pKq>3), ацетаиидоз(29) и олигоыерпгация продукта дегидрохлорирования соли.

Условием успешного, протекания взаимодействия соли(12)с аш-наш с образованием ацетнлмочевин является по возмокности быстрая" перегруппировка комплекса оксид нитрида- пиридив(13) в комплекс ацетллизоцианат- диридин(14) и быстрая атака последнего амином. При йсдользсшанщ слабоосновных ариламиноа с рКа<3 акая не способен образовать связь' с элехтрофальнш центром комплекса(13) и его могло вводить б реакцию одновременно с'акцептором HGI, В этом случае по мзре обрагозаамя жоншюноа(14) акка вааидадейсчвзет о ним, давая ацз-тилмочсвшш с удовлетворительным выходом. Амины с рКп 3,5-:-5 едшшц при одновременном введении их и реакцию с акцептором HCl бистро атакуют комплекс (13), и в реакции преимущественно образуются ацотл;йормзг,:.идокскмп (28).

Ум полагали, что выход ацетллмочевин можно узеличить,давая время на перегруппировку комплекса оксид нитрила- пиридин (13) в х<омплскс адожшоцгша'г- пиридин (14) перед добавлением в реакционную смесь кзц;а. Чтобы еыясяпхь, как влияет па рмход ацетил-мочевш; продохкгагелкадсть зыдерлил поело разложения соли, была проведена серил олктов с м-С1-аяшаиом. Результаты показзля, что

Таблица

Выходы ацетилыочевин при различных условиях проведения реакции

Соединение

51

Т.пл.,

■ °0 ами-

на

Выход, %

эфир, ТЭА <С%СН) хлф, КзСОз хлф, К2С03, 5Ю2(2:1)

36 _ _

20;21 18 18

- 22

- - 48

- - 24,5

- 15 40

- 15 51

_ — 44

_ 45;90^ 67(1:1)

12 38

40;873 -

II 21,5:1т4 -

(21); 12;215 14(4:1)

(34)3

15

16

17

18

19

20 21 22

23

24

25

26

27

Н 1-нафтил

Н 4-СН30С6Н4

н з-сн3ос6н4

Н 2-СН30С6Н4

н 4~СгН50С6н4

II . 2,4-(С%)2С6%

Н 2,5-(С%)2С6%

11 2-ШС6Н4 Н

213 3,92

205 4,49

212 199 147

5,25

4,77 4,65

Н

3-С1С6Н4 С6Н5

2-Ж0СС6Н4 Н 3-гаа золил

197 4,72

187 3,34

99 4,85

219 2,11

155 (2,50)

185 -

Примечания: I) Реакция иооводоась в ДМСО. 2) После разло-

жения соли (12) и прибавления амина смесь нагревалась 2 ч при

35-40°С. 3) Выход при использовании 2 мол. соли на моль амина.

4) Реакция проводилась в хлороформе с ОЬСООНа. Реакция про-Еодаласъ с (С^Н5)3Я в хлорофорш«

если провести'разложение .соли пирадвния(Х2) поташом в хлороформе при комаатя ой темпа сатуре и через 10 * 30 мин после разложения сола прибавим амия в хлороформе, то ацетилмочаэина(23) получается с наибольшим выходом (45-47%). Если амин вводить в реакцию через 45460 шн после разложения соли, выход мочевины(23) снижается до 15%. Увеличите выход ацетилмочевины(23) до 67% удалось поя использовании и-хяорашдина, нанесенного на силикагель (весовое соотношение ашксяликагеш» 1:1). Амин, нанесенный на

силикагель, добавлялся в реакционную среду сразу после разложения соли. Для аминов с более высокими рКа весовое соотношение 5£.02: ашн бралось 2:1. В этих условиях в среднем в 3 раза повышается.выход ацетилмочевин из аминов с рК^ 4,5 единиц. Выход 3- и 4-нетоксифенилацетилыочевин(16, _17) увеличить не удалось. • При использовании 2 молей соли на моль амина выход ацетилмочевин (в расчете на амин) можно увеличить вдвое.

Н-(2-карбоксифеяил)-Ы1-ацетилмочеБияа(25) образует натриевую соль (25а), из которой получена медная соль (256):

Взаимодействие соли(25а) с сульфатом меди в соотношениях 1:1 или 2:1 приводит к одному и тому же продукту(256), в котором атом меди связан с двумя лигандами. По данным элементного анализа комплекс (256) включает 2 молекулы воды.

Для ИК-спектров Ш-арил-Н^-ацетилмочевин характерно присутствие двух колос (иногда одно!) в области ~1690 + 1720 см , относящихся к поглощении карбонильных групп, и двух шроних полос в области "3240 и "3130 см-1, связанных с колебаниями ВН. В спектрах ПМР сигналы протонов Ш наблюдаются при ^10,3 * II м.д.

Из аминов гетероциклического ряда в реакции с пиридиниевой солыо(12) были использованы 3,5-диметилшразол а 2-аминотиазол, При этом в реакции с 2-аминотиазолом кроме ацетилмочевины (27) , ацетильного производного(29) и продукта олдгомеризации(ЗОа) получалось незначительное количество неизвестного соединения. При использовании ашнотиазола, нанесенного на силикагель (2:1).этого соединения, для которого на основании данных микроанализа, Ж- и ШР- спектров была предположена структура 7-метил-5-оксо-тиазоло-/2,3-а7-3-триазина(31), получалось 1155. При соотношении 51&>:ашн 4:1 выход тиазолотриазинона(31) увеличивался до 22%. Образование соединения(31) можно представить как результат взаимодействия комплекса(14) с аминотиазолон по атому азота гетеро-кольца, которое приводит к неустойчивой ацетилмочевпне(32), цик-лизующейся с отщеплением молекулы воды. Адсорбция на БЦ^ способствует этому направлении реакции.

лг

Си

2+

25а

256

н ♦ -p Q

27

О

-Н-СОШЮОС%

-EH

■Си*

_ -H20 Ч^Н-^СНз 32 31

В отличие or ацетилыочевияы(27) в ИК-едектре (в КВъ) продукта гетероциклизации (31) в области 3130 и 3093 см-1 четко проявляются валентные колебания С-Н тиазольного цикла, а также ^асшл>(2925 см"1) и "^сиы.(2850 см"1) метильной группы.Карбонильная группа дает две полосы: 1700 и более слабую 1720 см-1. Относительно сильная полоса 1540 см--'-, очевидно, связана с колебаниями кольцевой системы .В спектре ПМР этого соединения (в CflCIg) .имеется синглетный сигнал поотонов СНд (2,58 м.д.) и два дублетных сигнала в области 7,1(1?) ш 7,95 м.д. (Б3) с п= 4 Гц.

Для подтверждения структуры тиазолотриазикона (3i; записан его масс-спектр. Наиболее интенсивный пик в масс-спектре относится к М+"- иону (w/e 167). Из двух других интенсивных пиков один tn/e 124 /М-43/+ возникает при фрагментации с лотерей молекулярным ионом НЕСО, что сопровождается перегруппировкой атома водорода, второй с т/е 58 (и сопутствующим изотопным пиком tn/в 60) отвечает ион-радикалу HS+=C=CK\ :

При взаимодействии соли(12) с 2-ашшотиазолом в хлороформе в присутствии ТЭА из реакции наряду с ацетилтиазоли&чочевиной (27) выделялось значительное количество 2-ацетаминотиазола.

Как yse отмечалось, и в реакциях других ашяов с солью (12) в качестве побочного продукта образуются ацетамиды.В роли ацети-лирующего агента при взаимодействии аминов с хлоризонитрозоацето-ном(1) может выступить димер продукта дегидрохлорирования последнего - дшцетялфуроксан. Однако, изучая разложение соли(12) с помощью спектров ПМР, мы убедились, что при ее дегндрохлорирова-ши даацетилфуроксан не образуется. '

• В роли ацетилирующих агентов, возможно, выступают комплекс оксид нитрила- шфидия(13') или олигомзрние дродукты(ЗО), образующиеся в большем ЕЖ меньшем количестве почти во всех реакциях при получение ацетилмочевик. Олигомеры, выделенные из разных редакций, различаются по Щ , температурам давления, но имеют практически одинаковые ИК-спектры. Выход олигомера при разложении соли с помощью ТЭЛ в ацетошщтле составил "ЗОЙ. В спектре

ЯМР 13С этого олигомера (в СР3СООК) имеется три сигнала: 26,98(СН3), 154,65 (по-видимому, С=Н) и 192,75 м.д.(С=0). В ИК-спектре проявляется полоса поглощения карбонила (1730 см""*) и очень иатенсивная полоса 1125 см-"'" (очевидно, Н-^О). На основании ИК- и ЯМР13С-спектров моино предположить, что олигомер состоит из звеньев оксида нитрила (С0СН3)(С0СН3 (30а),

возможно, замыкающихся в цикл, а не'ацетклизоцианата -£-ЩС0СН3)-С(0)-В(С0СН3)-С(0) ^ (306).

Было изучено в зашодействие олигомера с некоторыми ариламина-ш. И хотя при длительном (40-50 ч) нагревании в хлороформе смеси олигомера с ариламинами в реакционной смеси обнаруживались ацетиларилмочевины.ацетамиды, арилмочевины и не обнаруживалось образования ацетиларилформаыидоксимов,спектральные данные больше отвечают структуре 30а. Вероятно, при нагревании олигомера его деполимеризация сопровождается перегруппировкой китрилоксидных звеньев в ацетилизоцианатние. Известно,что одним из методов получения изоцианатов является превращение в изоцианаты оксидов нитрилов, образующихся при термолизе фуроксанов.

Для подтверждения наших выводов из изоцканата серебра был получен ацетилизоцианат. При смешении его с эквивалентным количеством сухого пиридина в эфире или ацетояитриле не наблюдалось образования продуктов, аналогичных олигомерам, выделенным из реакций пиридиниевой соли (12). Взаимодействием смеси ацетилизоциа-цат-пиридин (1:1) с 2-аминотяазолом Н-ацетил-Ш3*-(тиазолил-2)^мо-чевина (27) получена с выходом 875«.

Мы предположили, что подобно пиридишевой соли хлоризонитро-зоацетона перегруппировку монет претерпевать и продукт дегидро-хлорарования соли «¡¿-хлор-^-изонитрозоацетофенона о-пиридином

(33). Однако в реакции с аминами комплекс оксид нитрила-пиридин

(34) давал лишь соответствующие амидоксимы (35а,б).

Ь ° > СГ

-НС1

с6н5сос=н-о"

Ы+

н2же

С5Н5С0С(=И0Н)НШ

35 а ,6 ?=1-нафтил(а),

33 34 4-СН3С6Н4(б)

3. Синтез амфи-изомероз тиосемикарбазояов Е-аршшцетилфорыамидоксимов

Ранее было показано, что тиосемикарбазон /-хлор-«¿-изони-трозоацетона(ЗЗ) имеет амфи- структуру и при его взаимодействии с аминами образуется амфи- изомеры тиосеминарбазонов ацетилфор-мамидоксимов. При этом был получен ряд тиосеминарбазонов Н-ари-лацетижрормамидоксимов, содержащих заместители в п-положении фе-шльного кольца. С целью получения новой серии амфи- изомеров тиосеминарбазонов ацетилформамидоксимов исследована реакция тио-сешкарбазояа с с£-нафтиламином и рядом м- и о-замещенных анилинов. Ожидалось, что как и в реакциях о другими производными хло-ризонитрозрацетона, пр о с транс тв е иная затрудненность о-зааещенных ариламинов приведет к снияеншэ выхода соответствующих тиосеми- • карбазонов (34-44). Однако выходы 2-метил- и 2-метоксипроизвод-ных оказались относительно высокими ( 70-80%).

Аъ=1-нафтил(37), 3-С1С6Н4(38), 3-СН30С6Н4(39), 3-С%С6Н4(40), 3-Н0С6Н4(41), 2-СНз0С6Н4(42), '2-СБ3С6Н4(43) ,2-Н0С6Н4(44), 2,5-(С%)2С6Н3(45), 2,4-(СН3)С6Н3(46), 4-Н0С6Н4(47)

Строение тиосеминарбазонов (37-47) подтверждалось с помощью Ж- и ПМР- слектров. В ШР-спектрах тиосеминарбазонов резонанс ■протонов ашдоксимной Ш наблюдается в области ^8-9 м.д. ,НН тиосемикарбазоыного остатка - ^10 м.д. Груша дает синглет-ный сигнал м.д., а оксииминогруппа ^13-14 м.д. У производного о-аыднсфенола (4) сигнал протона группа ЮН обнаруживается при $ 14,9 м.д. В Щ-сяектрах с поглощением тиосемянарбазонного остатка связаны интенсивные полосы в области ^1680 и 1550 см--1-.

Н-метиланилин во взаимодействие.с таосемикарбазоном (36) не вступает. Из реакции выделялись лишь продукты превращения исходного таосемикарбазона. Среди них в наибольшем количестве получалось вещество, которое выделялось с выходом 40% и из реакции .

ЮН

,ШН

-НС1

36

37 - 47

тиосемикарбазона хлоризонитрозоацетона(Зб) с ТЗА в эфире. Если тиосемикарбазон хлоризонитрозоацетона (36) в полярных растворителях почти количественно циклизуегся в гидрохлорид тиадиазина(48), то при дегидрохлорированин, в основном, превращается в соединение^), структура которого устанавливалась с помощью ШС-.ШР-, ЯМР 13С и масс-спектров. В спектре ПМР (в ДМСО-с^) соежшения (49) обнаруживается 4 сияглетных сигнала, один из которых отвечает протонам метальной группа. Из трех других интенсивносшэ 1Я сигналы а области 8,16 и 9,06 м.д. связаны с резонансом протонов 5Н и НН тиольной формы соединения, а ушренный сигнал в слабом

СН3-С-С(Е0Н)С1 \щС(5)НН>

36

-ЫС1

сНз-с-5=я-о"

Ш3(Б)^

СН3-£-Ы=С- 0" 1

\

ННС(5Ш2

51

нон

СНо-С^ 5 ■э II I Н. у^НН-НС!

\

нн

48

II

.ЭН

КЕСЛ

50

3 II

|-НС1 НОН

II

нн

ян

II-

т

/С=0

СНо-С

ч

нн

-Я'

С-0

С(5)НБ>

А

49

Б

А

поле- (13,76 м.д.), по-видимому, относится к протону ЕГ кольца. В спектре ЯМР 13С (в ДШЗ) проявляется 4 сигнала: 9,9; 147,9;148,9; 165,2. Первый сигнал относится к метильной груше, а три следующих, по-видимому, кокно отнести соответственно к О' и С кольца и к углеродному атому группы С(5Н)1Н. В ИК- спектре (в №«•) соединения (49) интенсивная полоса 1748 см"1 отвечает колебаниям С=0, что согласуется с литературными данными для 1,2,4-триазоли-ноноз. Следующая интенсивная полоса 1610 см-1 связана, очевидно,

с колебаниями С=Н, а слабая 1550 см-1 с S ЯК. ■ Поглощение в области 1385 см обусловлено, по-видимому, деформационными колебаниями CHg.

По данным микроанализа соединение(49) имеет брутто-формулу C4H6H40S. В его касс- спектре пик молекулярного иона (т/е 153) невысоко! интенсивности. Наиболее интенсивен цикт/е 115,который могет быть отнесен к иону, образовавшемуся при потере молекулярным ионом HSC0. Иону с го/е 115 сопутствует изотопный пик (ю/о 117). Второй по интенсивности пик (т/е 56) монно отнести к иону, возникающему при потере молекулярным цоком HSCQ и HSCS. Таким образом, данные ИК-, ШР С^Н, "-3С)- к масс- спектров не противоречат структуре 3-метия-1-тиокарбамоил-/4Н7~1,2,4-триазолин-5-она (49). Очевидно, образующийся при дегидрохлорировании тиосемикар-базона оксид нитрила (50),если нуклеофильная атака амина не реализуется, способен перегруппировываться в изоцианат(51), тотчас не циклизующнйся в триазолинон (49).

4. Синтез 4-метил-5-ариламико~1,2,3-триазолов

Виц- тряазолы представляют интерес как возможные биологически активные вещества. Среди производных 1,2,3-триазолов .известны соединения, обладающие противовоспалительным, противоопухолевым действием.

Распространенным способом получения виц-триазолов является, присоединение азидов к ацетиленам. Недостатком метода' является взрывоопасность азидов. Циклизация амфи- изомеров тиосемикарбазо-нов ацетклфоршмидоксиыов, которая наблюдается увв при нагревании их в полярных растворителях, монет служить еще одним путем синтеза 5-амино-1,2,3-триазолов. Ранее этим методом с удовлетворительными выходами был синтезирован ряд 4-метил-5-аркламино~виц-триа~ . золов, содержащих заместители в п-положении ароматического кольца. С целью получения новых виц-триазолов и выяснения особенностей циклизации м- и о-замещенных тиосемикарбазонов Н-арплацетил-формамидоксимов изучена гетероциклизация в виц-триазолы вновь синтезированных тиосемикарбазонов (37-46).

Для ускорения циклизации и увеличения выхода трйазолов тио-семикарбазоны(37-46) нагревали в водао-метанольмои растворе в присутствии карбоната или бикарбоната натрия. Изменение того или другого основания отражается на выходе триазолов (52-61).В среднем выходы виц-триазолов, тлеющих заместители в о-положенип

ароматического кольца, были выше, чем м-замещенных 5-ариламино-виц-триазолов. Циклизация тиоееыикарбазонов (37-46) в триазолы (52-61) сопровоядается выделением 1^5 и КЕ^. В качестве побочного продукта в некоторых случаях образуются Н-арил-Н"|'-ацетилмочевияы.

«ННАг

/в

^нс^)®^

37 - 46

СН3-С—С-ННАт.

н н

Ш=С-5Н

С%-С—СГННА

К Н + ШСБ

52-61

Ш3 + +С02+Н2£

А«=1-нафтил(37)52); 3-С1С6Н4(38,53); 3-СН30С6Н4(39,54);

3-С%С6Н4(40,55); 3-ШС6Н4(41,56); 2-СН30С6Н4(42,57);

2-СН3СбН4(43,58); 2-ЮС6Н4(44,59); 2,5-(СН3)2С6Н3 (45,60);

2,4-(СН3)2С6Н3 (46,61).

Для ускорения циклизации и увеличения выхода триазолов тио-

семикарбазоны(37-46) нагревали б водпо-метанольном растворе в

присутствии карбоната или бикарбоната натрия. Применение того

или другого основания отражается на выходе триазолов (52-61). В

среднем выходы виц-триазолов, имеющих заместители в о-положении

ароматического кольца, были выше, чем м-замещенных 5-арилашно-

виц-триазолов. Циклизация тиосемикарбазонов(37-46) в триазолы

(52-61) сопровождается выделением й,5 л Ж. В качестве побочно-

ч-гт

го продукта в некоторых случаях образуются П-арил-Н -ацетилмоче-вины.

Данные ИК- и ПИР- спектров подтверздают строение соединений. (52-61). В ИК- спектрах (в КВъ) область 3250-2600 см-1 перекрата .широкой полосой ЖН-кодьца. Кроме того имеется одна пли несколько узких полос, относящихся к колебаниям экзоциклического ПН. Скелетным колебаниям триазольного кольца отвечают полосы /^1620 и "1550 см-1. В спектрах ПМР имеется два синглетннх сигнала НН, при этом сигнал протона кольца усирен и находится в более слабом поле 12,7 м.д.), чем сигнал арилэшногрушш (~84-9 м.д.).

Для триазола(55) записан спектр ШР 1оС (в ДМС0),в котором имеются сигналы 10 углеродных атомов ( $ , м.д.): двух метильных групп (11,1 кв и 20,5 кв), бензольного кольца (П2,3д- С , 119,5д 127,6д - С5, 136,8о -С5, 115,5д - С*. 141,3с ^

-С )

триазольного кольца (151 Дс -С4 и 158,4с - С5}. Записаны масс-спектры триазолов 55 и 57, в которых наиболее интенсивны пики молекулярных ионов М+ (т-/е 188 и, соответственно, 204).

5. £-изомеры тиосемикарбазонов амидов пировкноградной кислоты

Изучение структура тиосемикарбазонов амидов пировиноградной кислоты, полученных из амидов и тиосемикарбазида, а такге комплексов этих тиосемикарбазонов с переходныш металлами показало, что они имеют Е-конфигурацию. Ранее реакцией с азотистой кислотой из двух амфи-изомеров тиосемикарбазонов Н-арилацетилформамидоксимов удалось подучить £-изомеры тиосемикарбазонов амидов пировиноградной кислоты, которые до этого не были известны. Интересно было исследовать эту реакции на более широком наборе соединений с различными заместителями в м- и о-полоаениях фенильного кольца. Из амфи-изомеров тиосемикарбазонов ацетилформамидоксимов (37-43, 45) был синтезирован ряд новях 2-изомеров тиосемикарбазонов амидов пировиноградной кислоты (62-68).

С%С-С(Е0й)-Шг С%(|-С(0)-Ш'х.

Н^ШС(8)ЫЙ> ■ Н"-1ШС(5)Ш^

37 - 43 , 45 62-68

1-нафтил(37,62); 3-С1С6Н4(38,63); 3-0^00^(39,64);

' 3-С%С6Н4(40,65); 2-С%0С6Н4(42,66); 2-С%С6Н4(43,67); 2,5-(С%)2Сб%(45,68)

Реакцию проводили с зквимолярнш количеством нитрита натрия в 50-98%-ной уксусной кислоте. Поскольку концентрация уксусной кислоты практически не сказывалась на выходе тиосемикарбазонов (62-68), в большинстве случаев, использовалась 80%-кая уксусная кислота. Тиосешкарбазоны(62-68) получались с выходаш 45-57$ (после очистки). Выход тиосемикарбазонов(63-68), имеющих заместитель в о-волокеши ароматической кольца, был ниже (32-3 8$),что связано, по-видимому, с большей пространственной затрудненностью амидоксишого фрагмента. .

Строение тиыосемикарбазонов(б2-68) подтверждалось с помощью ИК- и ПМР-спектров. В ИК-спектрах (в 1Ш) £-иЗеиеров тиосемикарбазонов амидов пировиноградной кислоты поглощение карбонильной группы наблюдается при более высоких частотах (1720-1740 сьг),

что может быть обусловлено участием электронной пары азота в водородной связи и ослаблением резонанса с карбонильной группой или не выходом электронной парк азота из плоскости сопряяения с карбонилом из-за пространственной затрудненности. Так, наиболее высокое положение полосы С=0 (1740 сьГ ) наблюдается у амидов 67,68, тлеющих о-СБ^-заместитель в ароматическом кольце. В спектрах ПМР (в ДМСО-с^) этих соединений протоны группы Ж, (очевидно, из-за внутримолекулярной водородной связи) в болыпинстве случаев дают два сигнала с центром м.д. »которые при повышении температуры (50-70°С) сливаются в уширенный синглет. Резонанс ЫН тно-семикарбазоняого остатка наблюдается при <?^3,5-10 м.д. Сигнал амидной Ш проявляется при ^7,5-8 м.д. в виде синглета и часто перекрыт мультиплетом ароматических протонов.

Мы предполагали, что ¿-изомеры тпосемикарбазонов амидов пи-ровикоградной кислоты(62-68) будут легко цлклизозаться в замещенные 3-меркапто-1,2,4-триазины(69). Однако оказалось, что эти тиосемикарбазоны, как и тяосемикарбазояы Н-арилацетилформамидск-симов(37-47), при нагревании и хранении в полярных растворителях таите превращаются в вяц-триазолы,только гораздо легче и быстрее.

/Шл сн3-р-сч

н.

68

-НрГ

62

н к хнн/

он-

Ш1Аг

ТШ *

ННАг

щ

СН

N *

зн

-С5

1 69

зш

Т ^

1Кын

Например, для кюсемисарбазона(бЗ) такое превращена? наблюдается уже в капилляре при медленном (2,5-3° э млн) определения температуры плавления, а при его перекристаллизация из дооксана для спирта триазол(53) выделялся с количественным выходом. При записи спектоов ПМР тпосемикарбазонов (62-68) э ДМСО с «агрезом (70°С) во всех случаях появляются сигналы соответствующих грка-золов. В отличие от тяосе1шар<5азояов(37-47> цзклизапия ¿-изомеров тпосемикарбазонов ашдоз спрозкноградаой кислоты (62-68) не сопровождается выделением в Ш%. Записаны масс-спектра

тиосемикарбазонов 63 к 66. В спектрах отсутствует пш; молекулярного иона. Наиболее интенсивные пики (100$) отвечают ионам триа-золов /М-18-44/+, вторые по интенсивности - ионам /М-1В7+ (^85% в спектре соединения 66 и 29$ в спектре менее стабильного амида 63). При термогравиметрическом анализе» амидов 60 и 63 также зафиксировано, что первоначальная потеря в весе Отвечает молекулярной массе 18 (Н^О), последующая - 44 (Сб). На основании этого можно предположить, что 2-изоызры тиосемикарбазонов амидов пиро-виноградной кислоты вначале цикдизуются с отщеплением воды в нестабильные триазияы(69), которые быстро рециклязуются в виц-триа-золы с потерей тиокйск углерода.

6. Биологическая активность синтезированных соединений

Из синтезированных соединений 22 направлено на регистрацию и апробацию во Всесоюзный научный центр по безопасности лекарственных средств. По предварительным данным некоторые из ацетилмо-чевия проявляют слабую или уморенную мембранотропную и противовирусную активность, дешшитолышй седатишшй к психостимулирующий эффект. Умеренная противовирусная активность выявлена у Н-нафтилбенвошфорш&адокоиш. Получены результаты испытаний аце-тилмочевин 16 и 27 на противоопухолевую активность. Соединения практически не оказывали действия {0-20% торыокения роста) на штамма КСУ, Са-755, 0-45. Трказолы (52-61) переданы для изучения противовоспалительных свойств.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны условна получения па основе «¿-хлор-</ ~цео-нитрозоацо-тона, его оксима, гпдпазонов и ппридешпевой соли новых производных едвтш*$оршящоксшо:в, в том числе аыфи-изомеров тиосемикарбазонов и продуктов их гетероцпкллзацяя, а такие аце-тилар&шэчевш!.

2. Впервые проведено сасюкатаясское исследование ваапко-дейезэш пкридшшевол соли хлорпзонитрозоацетопа как источника ацетштазоцкашха с радом арогдтпчсских аминов. Показано, что выход ацсткякочсвии зависит от основности посол"гшппа и условии проведения реакции. Установлено, что осно: :'">'.',* побочными процессакк, сию;;ающз,'д выход 11-арид(гстар1зл)-И -ацетил;,ючетош являются образование адоввзфорбшйдоксщш, ацетамидов и олпго-

мерация продукта депгдрохлорярозанкя соли. Найдено, что исполь-иовакие в ре акциз а пирвдиниевоЯ солью ариламдноэ о рКа 3, нанесенных на поверхность £102, приводит к значительному увеличению выхода ацетиларзлмочевнн.

3. Установлено, что при применении 2-амшотиазола, нанесенного па силикагель, наряду с продуктом взаимодействия по аминогруппе -Н-ацетил-2-(тяазодил-2)^мочевияой образуется продукт взаимодействия по кольцевому азоту, диклирущийся з 7-метил~5-оксо-5Н-тиазоло^2,3-в7-5 -триазин.

4. Показано, что продукт деглдрохлорировзнпя ялрлдинлевсй соли «¿-хлор- и, -дзочятрозоацето&екона (комплекс оксид нитрила-пиридия) не способен в обшгшх условиях к перегруппировке з комплекс бензоплизоцианат-пиридин, л при ого взаимодействии с арилаыинами образуются с впсокк-м вцходом соответствующие бензо-нирормамидоксимы.

5. Исследовано взаимодействие ткосемзнарбазояа оС~хлор-с^--изоиитрозоацетона с арилашняш и получены новые амви-изомеры ткосемикарбазсиоз Н-ар1шцети«11:орыамидокслг.:ов. Установлено, что Я-метвламшпн во взаимодействие не вступает и из реакции выделяются лишь продукты превращения исходного тиосемикарбазона, главному из которых по данным КК-, ЯлР "^С- и масс-спектров отвечает структура 3-метил-1-т:юкарбамо;1Лг(^й7-1,2,4-триазолин-5-она. Предложен механизм образования последнего.

6. Разработаны условия гетеродажлизапиа амТ;и-изомероз тио-се.микарбазонов ль и о-замещенных Н^раладеиуфршвдоксяыов э 4-метил-5-ариламино-1,2,3-триазолы. Показано, что характер замещения в ароматическом кольце влияет ка выход виц-трказолов,

7. Изучено превращение ащи-пзсмероз тиосемикарбазонов Н-арилацетилЪормамидоксимов' в £-изомеры тиосемикарбазонов амидов пировшоградной кислоты. Установлено, что ¿--изомеры тиосемикарбазонов амидов пирозиноградной кислоты легко цикли-зуется с образованием 4-метил-5-ариламико~зиц-тоиазолов вместо охщдаемах 3-иеркапто-1,2,4-трказиаов. На основании данных масс-спектров и термогразиметрдческого анализа сделано аредполояе-лие, что циклизация протекает с последовательным отщеплением

к СЗ.

8. 3 результате проведенных исследований синтезировано и охарактеризовано более 50 новых соединений. По предварительным

данным некоторые из К-арил-Н'-ацеетлмочевин проявляют слабую . или умеренную мембранотропную и противовирусную активность, незначительный седативный и психостимулирующий эффект.

Основное содеркание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Аубакирова Г.Б., Кишев Д.К., Поплавская И.А. Синтез производных К-(1-нафтил)-ацилформамидоксимов// Изв.АН КазССР, Сер.хим.-1990.- $5,-0.77-83.

2. Аубакирова Г.Б.,Кияшев Д.К..Поплавская И.А. Н-(1-яаф-тил)ацилформаьшдокси1едер туындыларын к^рау// - йшм. т1'л1 : Тез.докл. I Республ.конф.-Алма-Ата, 1990.-С.191 .

3. Поплавская И.А., Аубакирова Г.Б., Курмангалиева Р.Г. Использование Н-(1-Оксииыино-2-оксопропил)шридиний хлорида в синтезе гетероциклов: Тез.' докл.Межвузовской конф.-Саратов,СГУ, 1989.- Ч.1.-С.66.

4. Поплавская И.А., Аубакирова Г.Б. .Халилова С.Ф. Синтез оксимов и гидразонов амидов пировиноградной кислоты из соответствующих производных ацетилфоршмидоксима// Механизмы реакций нуклеофильного-замещения и присоединения: Тез. докл.Всесоюзн. ' совещ.- Донецк, 1991.- С.254.

5. Поплавская И.А., Аубакирова Г.Б. Получение виц-триазо-лов из аифи-изомеров Н-арилацетилЗюрмамидоксвмов// Химия азотсодержащих гетероцикл. соед.: Тез. докл.У Всесоазн. конф,-Черноголовка, 1991,- Ч.1.-С.134.

6. Аубакирова Г.Б., Поплавская И.А., Кияшев Д.К. Ам£и-изомеры тиосемикарбазонов Е-арилацегилформамидоксимов // Изв. 'АН. КазССР. Сер.хим.- 1991.- К 4.- С.89-93.