Синтез производных тетрагидрофурана с использованием реакции Принса тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Г Б ОД

7 ОКТ Г

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

ГАЙСИН АРСЕН МИНИЯРОВИЧ

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОФУРЛНА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕАКЦИИ ПРИНСА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте Тонкого органического синтеза и Башкирском государственном университете

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук

профессор

Сафаров М.Г.

кандидат химических наук доцент

7алипов Р.Ф.

доктор химических наук старший научный сотрудник Куковинец О.С.

кандидат химических паук старшин научный сотрудник Муслимой З.С.

Уфимский государственный нефтяной технический университет

Защита диссертации состоится "18" октября 1996 года с Ь часов на заседании диссертационного совета К 002.14.01 в Институт органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан г.Уфа, проспект Октября, 71

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке У НI

РАН

Автореферат разослан 48" сентября 1996 года.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук

Валеев Ф.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Характерной чертой многих силыюдей-стпующих биологически активных соединений является присутствие в их структуре р-замещенного тетрагидрофуранового фрагмента, оказывающего влияние на общую активность соединения. Вещества с подобной структурой перспективны в качестве средств для лечения СПИДа, а также обладают противораковой, противовоспалительной и антидепрессивной активностями. Все это обуславливает большой интерес'к (5-замещенным тетрагидрофуранам.

Традиционные методы синтеза указанных соединений заключаются в циклцзацшш 1,4-бифункциональных оксисоединений, имеющих функциональные группы во втором положении, однако, возможность их применения зачастую ограничивается доступностью исходных субстратов и реагентов. Реакция Прннса отличается доступностью сырья, "мягкими" условиями проведения и достаточно широким ассортиментом получаемых продуктов. В первую очередь, это 1,3-диоксаны и 1,3-диолы, моно- и диэфиры последних, ненасыщенные и галоидированные спирты. Имеются также отдельные сведения о возможности использования этой реакции для синтеза тетрагидрофу рана и его производных, однако, систематических исследований в этом направлении не проводилось. В связи, с изложенным актуальность изучения возможности синтеза р-замещенных производных тетрагид-рофурана с использованием реакции Прннса не вызывает сомнений.

Работа выполнена ь соответствии с Комплексной НТП Госкомвуза РФ "Тонкий органический синтез" (грант ФТ-16) и ГНТП АН РБ по теме "Нефтехимия. Химия новых веществ и материалов" (Постановление СМ РБ от 12.07.93 № 289).

Цель работы заключается в разработке удобных методов синтеза р-замещенных производных тетрагидрофурана на основе аллильных соединений с использованием реакции Прннса.

Научная новизна. В результате исследования реакции Прннса с участием сложных эфиров аллиловых спиртов и формальдегида показана возможность одностадийного синтеза р-оксизамещенных тетра-гидрофуранов. Изучено влияние температуры, катализатора и концентраций исходных веществ на выход целевого продукта, а также кинетические особенности реакции. Показано, что при вовлечении в реакцию формальдегида в виде мономера образование 1,3-диоксанов протекает в условиях термодинамического контроля, а эфиров тетра-

гидрофуранола-3 - в условиях кинетического контроля. Хемоселектнв-ность реакции с участием олнгомеров формальдегида по многом определяется строением исходного эфира. На основании полученных данных предложена схема образования эфнров тетрагидрофуранола-З нз соответствующих эфнров аллнлового спирта в условиях реакции Припса через промежуточный дноксолонпевый катион. Среди синтезированных соединений выявлены новые высокоактивные стимуляторы роста злаковых и овощей.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны удобные способы получения обладающих ауксин-ной активностью р-окситетрагндрофуранов на основе доступного нефтехимического сырья - хлористого аллнла и аллплацетага. Разработан двухстаднйный метод синтеза тетрагндрофуранола-З, обладающего местноанестезирующпм и антисептическим действием.

Апробация работы. По материалам диссертации были представлены сообщения на III Российской конференции "Химия и применение неводных растворов" (Иваново, 19.93), VII Международном совещании по химическим реактивам (Уфа-Москва, 1994) и I Бакинской международной конференции по нефтехимии (Баку, 1994).

Публикации. По теме диссертации опубликован' i 4 статьи и тезисы 5 докладов на конференциях, получено 2 патента па изобретения.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на4Í2. страницах машинописного текста и включает введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть, 14 таблиц, 5 рисунков, выводы, список литературы ( 85 наименований). В приложении приведены акты испытаний и заключения ио биологической активности синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Превращения аллиловых эфпров карболовых кислот в условиях реакции Принса

В отношении потенциальной бноактнвностп особенно интерес-ныблизкпе ио структуре к природным фуранозам {З-окснпроизводные тетрагпдрофурана.

Из литературных данных известна принципиальная возможность одностадийного синтеза сложных эфнров тетрагндрофуранола-З по ре-

акции Принса на примере взаимодействия алдилацетата 1 с формальдегидом. При проведении этой реакции в уксусной кислоте, наряду с основными продуктами - 4-ацетоксиметил-1,3-дпоксаном и триацетатом 1,2,4-бутантрнола, образуется 3-ацстокситетрагидрофураи 2 с выходом 12%. Мы подобрали условия, и которых образование тетрагидрофурана 2 из эфира 1 идет более селективно.

При взаимодействии ацетата 1 с формальдегидом в среде 1,2-дихлорэтана в присутствии конц. Н^О/, в качестве продуктов реакции были получены только тетрагндрофуран 2 и 4-ацетоксиметнл-1,3-диоксан 3.

.ОЛ. Г.Г0Д1

Чг •

2 з

Интересны закономерности накопления соединений 2 и 3 в ходе реакции. Первоначально образуется дпоксан 3, а затем происходит увеличение доли тетрагидрофурана 2. Так, при продолжительности реакции 20 мин. соотношение соединений 2 : 3 равно 1:10, 40 мин. -1:4, 60 мин. - 7:10 (реакция проводилась при 30°С в течение б часов, 16% масс. Н^О,)). Эти данные позволили предположить об образовании тетрагидрофурана 2 из дпоксана 3, однако, специальные опыты показали невозможность рецпклизацин последнего в тетрагндрофуран ? в указанных условиях. Далее рассматривали зависимость выхода -етрагидрофурана 2 от условий взаимодействия ацетата \ с формальдегидом.

Температура реакции оказывает большое влияние на соотноше- . те образующихся продуктов. При комнатной температуре превалиру-т диоксан 3, при 30°С соотношение продуктов 2 и 3 составляет 1:2, а ри 50!,С оно уже равно 3:1 при той же продолжительности опыта. 1овышенне температуры до 85"С приводит к селективному образованна тетрагидрофурана 2, но в этих условиях происходит сильное смоление реакционной смеси, и его выход составляет всего 23%.

Концентрация серной кислоты незначительно влияет на выход фнра 2. Некоторое снижение выхода наблюдается при увеличении ее онцентрацип до 20%. Избыток параформа также приводит к сниже-1Ш выхода эфира 2.

Роль дихлорэтана сводится к разбавлению аллилацетата, способ--вующему повышению его конверсии в продукты 2 и 3. Так, прове-

,ОАс сн,0

С,Н4С1,

денне реакции в среде концентрированной серной•кислоты показало качественно одинаковые результаты, что и в присутствии дихлорэтана, по с более низким выходом из-за полимеризации аллилацетата.

Наиболее приемлемыми условиями взаимодействия аллилацетата с формальдегидом являются температура реакции 60-б5°С, концентрация серной кислоты 10-15% (масс.), мольное соотношение ацетат 1 -формальдегид 1:1 и обьемное соотношение ацетат i - дихлорэтан 1:1. В указанных условиях выход эфира 2 достигает 60% при полной конверсии олефина, а основным побочным продуктом реакции является диоксан 3 (до 10%).

Кроме аллилацетата в реакцию II, :нса в аналогичных условиях вовлекались другие сложные эфпры аллилового спирта 4.-10, а также 1~ацетоксибутен-2 Ц.

„со, ^ •2нр, О^О .

+ сн:о П + Г т оаж'

с,нр, о^о

4-11

12,13 14-16

4 К=Я'=Н 12 Я=НД'=РЬ 14 11=НД'=Р11

5 К=НД-СН2С1 13 К=К'=Ме 15 Я=НД'=Ви

6 К=НД'=СН2С1СИ3 • • ^ К-ПД^СНз^СНз

7 К=НД'=С3Р7

8 Я=НД'=РЬ

9 Я=НД'=Ви

10К=НД'=(СН2)6СН3

Аллилформнат 4 и эфпры а-хлорзамещенных кислот 5 и 6 реагируют неселективно, с сильным осмолением. Проведение реакции в более мягких условиях (20°С) также не дает положительных результатов. Аллилперфторбутнрат 7, напротив, очень пассивен в указанных условиях.

Из аллилбензоата 8 соответствующий тетрагидрофуран 12 синтезирован с выходом 50%. Наряду с ним образуется 1,-3-дпоксан 14 с выходом до 30%. Для эфира 8 наблюдаются те же закономерности в накоплении продуктов и изменении их соотношения, что и для ацетата 1.. При.30(,С соотношение 12 и 14, примерно, 1:1, а при 60°С - 2:1 при одинаковой продолжительности опыта в 6 часов. В случае вовлечения в реакцию 1-ацетоксибутена-2 И. с выходом 48% образуется тетрагид-

рофурап 13. Соответствующий 1,3-диоксан присутствует в реакционной смеси в незначительных количествах. В то же время реакция ал-лилвалерата 9 пли аллилкапрнлата 10 с формальдегидом приводит лишь к 1,3-дноксанам 15 и 16 с выходами 49 и 45% соответственно. Производные тетрагпдрофуранола-3 не выделены.

Таким образом, взаимодействие сложных эфпров аллнловых. спиртов с формальдегидом в дихлорэтане в присутствии Серной кислоты приводит к соответствующим сложным эфнрам тетрагидрофурано-ла-3 и Л-гндроксиметпл-1,3-дноксана. В подобранных нами условиях тетрагндрофураны образуются с выходом до 60 /п. О понижением температуры реакции и увеличением массы кислотного фрагмента происходит преимущественное образование 1,3-диоксапов.

2. Изучение механизма взаимодействия аллнловых эфпров с

формальдегидом в условиях реакции Принса

На примере эфира И. видно, что образование тетрагндрофуранов при взаимодействии аллнловых эфпров с формальдегидом идет с миграцией карбонильной группы. Для подробного изучения данного взаимодействия был использован аллплацетат, меченый 180 по эфирному кислороду. Последний получен из бромистого ал.тила 17.. В качестве источника 1К0 использовали воду, содержащую 5.5% М^О. Меченый аллплацетат 18 получен с выходом 45%.

о б

-►

17 18

а) Н2'«0, НМРА, 120"С; б) ЛсС1, НМРА;

При атаке гндроксиметпльным катионом двойной связи образо-¡ание тетрагпдрофураиового цикла возможно с миграцией ацстокси-руипы через пятпчленное переходное состояние, и конечный продукт 9 будет содержать меченый атом кислорода в карбонильной группе. Три атаке гпдроксимстпльным карбокатноном эфирного атома кисло-'Ода стабилизация оксонневого нона 20 происходит за счет элнмшш-ования кислоты, и образуется соединение 22, меченое по атому ислорода гетероцпкла.

Б ^CH,OH

+

с.н,оп

А НО

.Ме

Мс Мс

_ Ло» _

" 19

2«

21

22

Для выявления действительного направления протекания реакции рассматривались хромато-масс-спектры тетрагидрофурана 2 и его меченого 18О аналога. В спектрах обоих соединений не проявляются молекулярные пон-радпкалы (табл. 1). Одним из основных направлений расщепления тетрагидрофуранов указанного строения под действием электронного удара является элиминирование ацетильной и ацетоксп-грунп.

Поэтому местонахождение атома 1Н0 в тетрагидрофураиовом цикле или ацетоксп-группе может быть определено сравнительным рассмотрением соотношения осколков с m/z 43 и 45, 59 и 61, 71 и 73, 87 и 89. Первые четыре фрагмента исключили пз рассмотрения, ввиду сложности определения всех путей пх образования при распаде молекул под действием электронного удара. Осколки с m/z 87 и 89 малоинформативны вследствие очень низкой интенсивности последнего фрагмента молекулы. Осколки же с m/z 71 и 73 достаточно интенсивны, а пути их образования однозначны и заключаются в элиминировании ацетокси-группы из молекулы тетрагидрофурана 2 и его меченого 1К0 атомом аналога соответственно. Отсутствие вторичных превращений с участием осколков с m/z 71 и 73 в ходе проведения анализов подтверждается совпадением интенсивности их образования во времени с ГЖХ-сиектром тетрагидрофурана 2.

m/z 87

m/z 71

Таблица 1

Типичные масс-спектры 3-ацетокситетрагпдрофурана 2 и его меченого ,80 атомом аналога ( М0800 ).

111/7. Интенсивность для 2, % "Интенсивность для меченого аналога, % m/z Интенсивность для 2, % Интенсивность для меченого аналога, %

30 2.31 2.48 59 5.75 6.25

31 30.33 33.99 60 1.02 -

32 10.50 2.17 61 2.48 2.55

39 5.17 4.71 69 2.02 1.91

40 • 2.48 1.47 70 10.50 13.27

41 10.50 9.87 71 6.58 7.18

42 17:17 16.89 72 11.00 11.68

43 100.0 100.0 73 8.00 9.65

44 10.75 9.92 74 3.42 3.32

45 26.33 26.97 75 1.01 -

46 1.18 - 86 .1.65 1.49

53 1.19 - 87 46.33 51.32

54 7.83 8.88 88 4.08 4.06

55 3.92 3.51 99 1.00 7"

56 1.50 1.12 100 17.50 19.30

57 23.00 25.00 101 2.21 1.95

58 5.67 5.70 103 1.06 -

По полученным нами данным соотношение интенсивности осколков с m/z 73 и 71 в образце с меченым атомом кислорода на 11 ± 6% превышает аналогичное значение для этих осколков соединения 2. С учетом того, что в экспериментах использовались .материалы с 5,5% обогащением атомами 1йО, мы предположили, что происходит преимущественное образование соединения 21_ с соответствующей локализацией меченого атома кислорода в тетрагидрофурановом цикле, а взаимодействие сложных эфнров аллилового спирта с формальдеги-

дом в среде 1,2-дихлорэтана в присутствии концентрированной серной кислоты протекает но направлению Б, включающему промежуточное образование линейного карбокапкжд 20.

С целыо экспериментальной проверки полученных результатов указанные формали были генерированы in situ из диаллнлформаля 23 в 1,2-днхлор:>тане в присутствии смеси соответствующих кислот.

Г™ ОН

^м-^и^ gr

23 2 R= Лс

12 R= Bz

Тетрагндрофураны 2 и 12 идентифицированы с выходами 4.3 и 1.5% соответственно при полной конверсии диаллнлформаля, что не позволяет сделать однозначный вывод.

Для уточнения основного направления образования эфира 2 проводились кинетические исследования, которые осуществляли ампуль-пым методом. Концентрацию аллплацстата н эфира 2 определяли ГЖХ-аналнзом с использованием внутреннего стандарта. Содержание формальдегида устанавливали сульфитным методом Предварительным изучением зависимости конверсии реагентов от интенсивности перемешивания реакционной смеси были подобраны условия, исключающие влияние диффузии.

Судя но полученным данным (рис. I, 2), реагенты расходуются по уравнениям первого порядка - об этом свидетельствует спрямление кинетических кривых в полулогарифмических координатах. Экспериментальные данные лучше согласуются с механизмом реакции, предполагающим промежуточное образование катиона 24.

1 + С1!,0

уч ОН

nf"

Н+ .-/ V" К2

1С

ч у К3

Me 24

Об этом свидетельствует н соответствие экспериментальных значений констант скорости реакции (К)) расчетным, полученным решением обратной кинетической задачи методом Монте-Карло с использованием программы, базирующейся на алгоритме моделирования жестких систем (табл. 2). .

Время, мин.

Рис. 1. Кривые расходования реагентов (60"С, кр.1, = 0.171 моль/л, [СЫ-,0](>= 2.55 моль/л; кр.2, [11°= 1.25 моль/л, [СИ,О)0 =0.125 моль/л; кр.З, Ш° =0.82 моль/л, |СН20]° = 0.08 моль/л;)

Время, мин.

Рис. 2. Полулогарифмическая анаморфоза кривых расходования еагентов (кр.1 - Ш; кр. 2, 3 - [СН2О];)

Таблица 2

Расчетные и экспериментальные значения константы скорости реакции (К,) ацетата 1 с формальдегидом (60 °С)

[1]", моль/л [СЬЬО]», моль/л К,:ж'" х1П1, сек"' К,!»1"1 х10!, сек"1

0.17 2.55 3.10 3.47

0.82 0.08 9.45 11.5

1.25 0.13 5.73 6.87

1.43 0.14 5.29 5.54

1.50 0.15 5.04 5.90

3.03 3.82 а 3.47

а При расчетах использована кривая накопления эфира 2

Лимитирующей стадией является присоединение иротонпрован-ной молекулы формальдегида по кратной связи, что характерно для реакции Прлпса. Энергия активации составляет 21.1 ± 2.8 кДж/моль, что, с учетом проведения реакции в концентрированной серной кислоте, является приемлемым для подобного типа превращении.

Таким образом, кинетическими исследованиями показано, что образование соединения 2 по реакции аллилацетата с формальдегидом в использованных нами условиях преимущественно протекает с образованием катиона 24, а в общем виде реакция идет по следующей схеме:

н(АЛ,о а ¿ч/у

о °

но. т

о

к

'.+ „ А

+ О^ ^о

♦/"г

мо'^'0

о .

Первоначально происходит присоединение протонпрованного формальдегида по кратной связи, образующнйся карбокатион стабилизируется либо кислородом присоединенного формальдегида (путь а), либо кислородом карбонильной группы (путь б). В первом случае образуется дноксап, а во втором - тетрагндрофуран. Преимущественное образование того пли иного продукта связано с термодинамическим профилем реакции и зависит от исходных соединений.

С учетом предложенного механизма реакции были интерпретированы данные, полученные при вовлечении в реакцию эфнров алли-ловых спиртов. Для чего проводили квантово-химпческие расчеты в приближении МНДП (табл. 3).

В качестве реагентов рассматривались: ацетат 11., из которого образуется преимущественно тетрагндрофуран 13; валерат 9, приводящий к диоксапу 15; ацетат 1, дающий оба типа продуктов - тетрагндрофуран 2 н диоксан 3. Так как формальдегид участвует в реакции Прпнса в виде мономера и олпгомеров, и они различаются по реакционной способности, расчеты проводили с мономером н с днмером формальдегида. Известно, что константа скорости образования 1,3-дпоксанов с участием олигомеров формальдегида выше, чем для реакции с мономером, однако, из расчетных данных следует обратное. Это связано с проведением расчетов в газовой фазе без учета влияния среды, поэтому сравнение данных для мономера и дпмера формальдегида между собой некорректно. Однако это не препятствует качественному рассмотрению результатов расчета отдельно для каждой из форм формальдегида.

В начальный момент реакции при взаимодействии офиров 1 и 9 с днмером формальдегида как в условиях кинетического, так и термодинамического контроля выгоднее образование соответствующих 1,3-диоксанов 3 и 15. Для ацетата Ц энергии активации вероятных направлений реакции близки, а термодинамически выгоднее образование тетрагидрофурана 13. С уменьшением концентрации формальдегида в реакционной смеси большее значение приобретает реакция с участием его- мономера. В этих условиях из ацетатов 1 н Ц в условиях кинетического контроля образуются соответствующие гетрагндрофураиы 2 и 13. В случае валерата 9 энергии активации достаточно близки, и становится возможным образование 1,3-диоксана 15 в условиях термодинамического контроля.

Таблица 3

Вычисленные тепловой эффект и энергия активации II" реакции эфиров аллилового спирта с формальдегидом (кДж/моль)

Мономе]) Димер

Эфир Продукт формальдегида формальдегида

реакции о Н» 0 Н*

Аллилацетат 3 -142 849 -54 983

1 2 -96 770 -8 1059

Кротилацс- а -100 858 -17 1021

тат И 13 -59 795 -25 1063

Аллилвалс- 15 -130 833 -42 979

рат 9 28б -96 795 1071

4-Ацетокснметнл-5-мешл-1,3-диоксан ^ З-Тетрагидрофурилвалерат

Таким образом, преимущественное образование 1,3-диоксана 3 в начальный момент реакции с участием ацетата 1 связано с вовлечением и нее олигомеров формальдегида. В последующем соотношение соединений 3 и 2 уменьшается ввиду образовании последнего но реакции с участием мономера формальдегида. Увеличение выхода тетрагидро-фурана 2 с повышением температуры проведения реакции обусловлено сдвигом равновесия мономер - олигомеры формальдегида в сторону первого и возможностью образования эфира 2 в условиях кинетического контроля.

. 3. Синтез производных тетрагидрофуранола-З

. Биотестирование полученных эфиров 2 п 12 показало, что (3-замещениые тетрагидрофураны обладают росторегулирующей активностью ауксинного типа. Для поиска наиболее перспективных и атом отношении соединении синтезировали ряд производных тетрагндро-фураиола-3.

Ранее нами разработан двухстадийный способ получения тегра-гидрофуранола-3 иа основе доступного хлористого аллила. Опираясь

па этот метод, мы синтезировали сложные эфиры, получение которых напрямую из аллиловых эфпров по реакции Прппса затруднительно, по следующей схеме:

™ Н+ С У^ С1 Н+,МеОН I-Г"'

+ сн о I ] -„ ^ )

" - 70% 98% О

25 26

.0^ Л

26

+ ^ г-Г¥

С1 о

21-М

27 Я = Рг (62 %)

28 Я = Ви (59 %)

29 II = С^Н 11 (57%)

30 К = ьВи (40%)

31К=СН2С1 (65%)

32К=СН=СН2 (29%)

33 Я = С(СН3)=СИ2 (35%)

34 II = 2-1'игу1 (27 %)

Из хлористого аллила и параформа по реакции Принса был получен диоксан 25, который подвергали метанолизу в автоклаве при температуре 130-135°С. Полученный тетрагпдрофураиол 26 вовлекали в реакцию с хлорангпдридами карбоновых кислот. Хлорангидриды акриловой, метакриловой и пирослизевой кислот, также как и продукты их взаимодействия со спиртом 26 - соединения 32-34. склонны к полимеризации. Поэтому конденсацию проводили в присутствии К2СО-) при комнатной температуре в течении недели. На основе соединения 31 получили пиридшшевую соль.

На основе спирта 26 были проведены синтезы аминов тетрагид-рофур-3-илового ряда, практический интерес к которым обусловлен их выраженной нейрофизиологической, антихолппергической п мест-ноанестетпческой активностью. Превращения осуществляли, исходя из р-хлортетрагндрофурана 35, полученного взаимодействием тстрагпд-рофуран-3-ола 26 с хлористым тионилом. В присутствии сильных оснований или при нагреве выше 140°С образуются продукты дегпд-рохлорировання. Выходы аминов 36-45 составили 15-65% в зависимости от основности исходного амина.

26

ЭОЛ,

Ру

сг

о

35

1111'N11 -р,

НЮ! I

36-45

ЫЯЯ'

РЬ I

С1 +

ОПГ0

О'

46

36 Я= Н, СН2РЬ (31%)

Я-РЬ (36%)

38 Я= Н, Я'=0-СН3РЬ (27%)

39 Я= Н, Я'=р-СН3№ (23%)

40 К= 11, К'= ш-СН3РЬ (44%)

41 Я=Н, Я'=о-СН3ОРЬ (28%)

42 К= [Г, Я'=р-СН3ОРЬ (29%)

43 Я=С2115, Я'= РИ (13%)

44 Я=Я'=(С112)5 (64%)

45 Я=Я'=(С112)6 (54%)

На примере соединения 36 показана принципиальная возможность превращения синтезированных аминов 35-45 в водорастворимые соли последовательной обработкой хлорацетилхлоридом и пиридином в сухом эфире. Выход пиридинневой соли М-хлорацетпл-Ы-(3-тетрагидрофурил)аннлпна 46 составил 54%.

Структуры полученных соединений подтверждены данными ЯМР 111 и 1:!С, протоны ЫН-группы идентифицированы добавлением трифторуксусной кислоты.

4. Пути практического применения р-замещенных тетрагидрофу-ранов

Полученные зфиры были протестированы в качестве регуляторов роста растений. Как наиболее перспективные выбраны соединения 26 и ЗХ, они показали хорошие результаты на лекарственных растениях, овощных и зерновых культурах. В течении двухлетних полевых испытаний препаратов на их основе при предпосевной обработке семенного материала пшеницы показано, что урожайность повышается на 27% за счет увеличения кустистости пшеницы и увеличения массы зерен.

Совместно с кафедрой хирургии и акушерства Башкирского аграрного университета разработан в качестве местноанестезнрующего средства препарат "Тетрафур", основу которого составляет тетрагид-

рофуранол 26,. По эффективности действия он близок к новокаину и практически нетоксичен. Кроме этого, данный препарат обладает бактерицидным действием, а также спнергическнм эффектом по отношению к антибиотикам. Эти результаты подтверждены независимыми испытаниями, проведенными на кафедре хирургии и фармакологии Саратовской государственной академии ветеринарной медицины и биотехпологпи.

В связи с перспективностью препарата на основе тетрагндрофу-ранола 26, и с целью расширения сырьевой базы производства последнего разработана схема его получения на основе доступного аллн-лацетата 1.

На первой стадии взаимодействием аллилацетата с параформом в дихлорэтане в присутствии концентрированной серной кислоты получают 3-ацетокситетрагидрофуран 2. На второй стадии полученный эфир 2 гпдролизуют в целевой тетрагидрофуранол 26 в условиях кислого или основного катализа.

В результате оптимизации подобраны условия, в которых выход эфира 2 на первой стадии достигает 62%, а при его гидролизе тетрагидрофуранол 26 образуется с выходом до 90%.

! + ср _ли {ГУ"*' —!!£* *

2

ВЫВОДЫ

1. Проведено систематическое исследование взаимодействия ряда сложных эфнров аллнлового спирта с формальдегидом в условиях реакции Прайса и показана возможность синтеза нетривиальных для данной реакции тетрагпдрофурановых структур. На этой основе разработан синтез тетрагидрофуранола-3 из доступного аллилацетата и получен ряд его производных.

2. Показано, что взаимодействие аллнловых эфнров карбоновых кислот с формальдегидом приводит к образованию смеси эфиров соответствующих кислот тетрапгдрофуранола-3 и 4.-оксиметпл-1,3-диоксаиа. Соотношение продуктов реакции определяется условиями ее проведения.

IG

3. Установлено, что при вовлечении в реакцию формальдегида в виде мономера образование 1,3-диоксанов протекает в-условиях термодинамического контроля, а эфиров тетрагпдрофуранола-3 - в условиях кинетического контроля. Хемоселсктнвность реакции с участием олигомеров формальдегида во многом определяется строением исходного эфира.

4. Изучена формальная кинетика взаимодействия аллилацетата с формальдегидом и рассмотрена схема образования ß-замещенных тст-рагидрофуранон с использованием меченого 1Н0 аллилацетата. Показано, что последние могут образоваться как в результате трансформации продуктов сольволпза аллилацетата, так и собственно по реакции Прннса. Причем последнее направление является превалирующим.

5. Разработай препарат для ветеринарии "Тетрафур", зарекомендовавший себя в качестве перспективного растворителя антибиотиков, усиливающего их действие и обладающего антисептическими и мес.тноаиестезнрующнмн свойствами. Выявлены новые доступные стимуляторы роста растений ауксшшого типа, превосходящие по активности нндолплуксусную кислоту в отношении злаковых культур.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Талипов Р.Ф., Гайсин A.M., Сабирова Г.И., Сагитдпнова Х.Ф., Сафаров М.Г. Синтез сложных эфиров 3-гндрокситстрагпдрофу-рана // Ж.Орг.Хим. - 1993. - Т.29. - Вып.7. - С. 1449-1451.

2. Талипов Р.Ф., Петров Д.В., Гайсин A.M., Сагитдпнова Х.Ф., Сафаров М.Г. Синтез аминов тетрагндрофурнлового ряда // ХГС -1994. - Вып.321. - №3. - С.309-311.

3. Талипов Р.Ф., Сагитдпнова Х.Ф., Гайсин A.M., Давлетбакова A.M., Сафаров М.Г. Синтез N-замещенных 4-аминометил-1,3-диоксанов /./ ХГС - 1995. - Вып.331. - „\°1. - С.21-23.

4. Талипов Р.Ф., Гайсин A.M., Сафаров М.Г. О механизме образования сложных эфпров З-гпдрокснтетрагидрофураиа из эфиров алли-лового спирта, меченых 1кО / /' Башкирский Химический Журнал - 1995. - Т.2. - Вып. 1. - С.30-32.

5. Сабирова Г.И., Гайсин A.M., Талипов Р.Ф., Сагитдпнова Х.Ф., Сафаров М.Г. Некоторые превращения ß-тетрагидрофуранола // Тезисы докладов V межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" Саратов - 19.92. - С.61.

6. Гайфутдпнова Р.К., Талипов Р.Ф., Гайснн A.M. Растворимость хлорида молибдена (V) в гидрированных фуранах // Тезисы докладов Ш Российской конференции "Химия и применение неводных растворов" - Иваново - 1993. - Т.1. - С.93.

7. Талипов Р.Ф., Сагитдинова Х.Ф., Гайснн A.M., Сафаров И.М. Реакция Принса как метод одностадийного синтеза, ß-замсщенных гидрированных фуранов // Тезисы докладов VII международного совещания по химическим реактивам "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" - Уфа-Москва - 1994. -

8. Талипов Р.Ф., Петров Д.В., Гайснн A.M., Сагитдинова Х.Ф. Синтез и превращения аминов тетрагидрофуранового ряда // Тезисы докладов VII международного совещания по химическим реактивам "Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии" - Уфа-Москва - 1994. - С.61.

9. Талипов Р.Ф., Сагитдинова Х.Ф., Гайснн A.M., Сафаров М.Г. Синтез 3-замещенных производных • тетрагидрофуранового ряда // Тезисы докладов I Бакинской международной конференции по нефтехимии - Баку - 1994. - С.31.

10.Талипов Р.Ф., Рахманкулов И.Д., Гайснн Л-М., Сафаров М.Г., Нелькенбаум С.Я., Расулев З.Г. Способ получения тетрагидрофу-рана // Патент №2015973. - 1994. - БИ - 1994. - №13. - С.78.

11.Талипов Р.Ф., Гайснн A.M., Краснов П.Е., Сафаров М.Г. Способ получения 3-ацетокситетрагндрофурана // Патент .492043347. -1995. - БИ - 1995. - №25. - С. 159."

С.52.

Соискатель

Гайснн A.M.