Синтез спейсерированных олигосахаридных цепей гликолипидов глобо- и ганглио- серий тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Чешев, Павел Евгеньевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
2005 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Синтез спейсерированных олигосахаридных цепей гликолипидов глобо- и ганглио- серий»
 
 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Чешев, Павел Евгеньевич

Часть 1. Введение.

Часть 2. Получение гликозилдоноров на основе дисахарида р-Б-Оа!-(1->3)-р-0-СаШ11 и их применение в синтезах олигосахаридных цепей природных гликоконъюгатов (Литературный обзор).

2.1 Галактозилирование галакталя с последующим введением аминной функции.

2.2 Галактозилирование производных галактозамина по положению СЗ.

2.3 Обращение конфигурации при С4' в производных изолактозамина.

2.4 Синтез ТР-антигенов.

2.5 Синтез олигосахаридных цепей ганглио- и глобо-гликолипидов.

Часть 3. Результаты и их обсуждение.

3.1 Целевые структуры.

3.2 Ретросинтетический анализ целевых структур.

3.3 Получение спейсерированных лактозных гликозилакцепторов.

3.4 Получение а- и р- гликозилдоноров на основе дисахарида Р-0-Са1-(1->3)-0-0аШ.

3.4.1 Галактозилирование галакталя

3.4.2 Галактозилированиепроизводных 2-азидо-2-дезокси-1 -тио-р-Б--галактозы.

3.4.3 Получение ТУ-трихлорацетильных производных Р-Б-ваШ и Р-Б-Оа1-(1->3)-Р-П-Са1К

3.5 Синтез целевых производных углеводных цепей гликолипидов асиало-вМь вМ1 и ОЬ5.

3.6 Получение аминоэтилгликозидов углеводных цепей гликолипидов вМ2 и ОЬ4.

3.7 Получение аминоэтилгликозида гексасахаридной цепи гликолипида

Рис-ОМь 82 3.8 Получение неогликоконъюгата углеводной цепи вМ1 с полиакриламидом.

Часть 4. Выводы.

Часть 5. Экспериментальная часть.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Синтез спейсерированных олигосахаридных цепей гликолипидов глобо- и ганглио- серий"

соответствующего полуацеталя, из которого в стандартных условиях получали затем фторид 15 или трихлорацетимидат 16 (схема 4, д-ж) [8]. В альтернативной схеме гликаль 10 после 2'-(9-силилирования обрабатывали бензолсульфонамидом в присутствии бис-(сгмш-коллидинил)иодоний перхлората [12] с образованием 2-иод производного 17, которое затем действием тиоэтилата лития переводили в тиогликозид 18 [11] (схема 4, з-к). И а, б Ог

-ОАс -О з, и

ОАс

ОАс О

OTBS 17

ОАс 11 д,е или ж

Q /О OACq Ас° ^OACq

ОАс N3

14: R = ОН

15: R = F (94%)

16: R = OCNHCCI3 (92%)

OTIPS он /

-ОАс

АсО

ОАс О

ОАс

12 (58%)

N3

0N02

NHS02Ph

18(42%)

Схема 4. Реагенты и условия: a: Bu4NF-AcOH, ТГФ; б: Ас20, DMAP, Et3N; в: NaN3, CAN, CH3CN, -15 °С; г: LiBr, CH3CN; д: PhSH, DIEA, CH3CN, 0 °C; e: DAST, ТГФ, -40 °C; ж: K2C03, C13CCN, CH2C12, к.т.; з: TBSC1, имидазол, ДМФ, О °С; и: I(sym-coll)2C104, PhS02NH2, СН2С12, О °С; к: EtSH, LHMDS, ДМФ, -40 °С до к.т.

Комбинированная химико-ферментативная стратегия получения галактозилгалакталя и введения в него аминной функции была предложена в работе группы Вонга [13]. Было показано, что 6-(9-ацетилированные гликали являются хорошими гликозилакцепторами для катализируемых галактозидазами реакций гликозилирования [14]. Так, галактозилирование 6-0-ацетилгалакталя 20 Р-(пара-нитрофенил)галактозидом 19 при катализе Р-галактозидазой приводит после ацетилирования к дисахариду 21 с выходом 42% (схема 5). Дисахарид 21 далее подвергали азидонитрованию, а затем восстанавливали азидогруппу с образованием полуацеталя 22. Преимуществом данного метода является высокая регио- и стереоселективность, обеспечиваемая ферментом, а также использование в качестве исходных легко доступных моносахаридных производных 19 и 20. При этом существенным недостатком использованной схемы являются низкие общие выходы целевых дисахаридов 21 и 22. нон он ПАС

НОД он

19 20

АсО в-д но он но он

ОН NHAc

22 (43%)

Схема 5. Реагенты и условия: а: Р-галактозидаза; б: Ас20, Ру; б: NaN3, CAN, CH3CN; в: NaOAc, АсОН; г: Н2, Pd/C, Ас20; д: NH3, МеОН.

Сложности галактозилирования производных галакталя при получении дисахаридных производных типа 2 (схема 1) могут быть исключены при получении произодных галактозилгалакталя путем 1,2-элиминирования из легкодоступных производных дисахарида Р-Б-Оа1-(1->3)-0-Са1. Единичный пример такого синтеза описан в работе группы Синаи [15], в которой был предложен альтернативный подход к получению дисахарида 21. Так, предшественник 25, синтезированный конденсацией по Гельфериху [16] ацетобромгалактозы 23 и спирта 24, переводили в гликозилбромид 26, который обрабатывали цинком в уксусной кислоте и получали гликаль 21 (схема 6). Последний после азидонитрования по стандартной методике [7] переводили в бромид 27. Стоит отметить, что образование 21 из легко доступных моносахаридов 23 и 24 протекает с достаточно высоким суммарным выходом (52% на 7 стадий). Однако, как и в случае схемы 5, недостатком данного варианта схемы является низкая эффективность азидонитрования дисахарида 21.

27(41%) 21(92%) 26(80%)

Схема 6. Реагенты и условия: a: Hg(CN)2, CH3CN, к.т.; б: АсОН 70%,

90 °С; в: Ас20/ Ру; г: Н2, 10% Pd/C, МеОН/ ЕЮАс; д: Ас20/ Ру; е: НВг/ АсОН, 0 °С; ж: Zn, АсОН; з: NaN3, CAN, CH3CN; и: LiBr, CH3CN.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Часть 4. Выводы

1. Реализованы конвергентные схемы синтеза спейсерированных форм линейных и разветвленных олигосахаридных цепей ганг/шо-гликолипидов Рис-ОМь ОМ(, асиало-ОМ1 и ОМ2, а также гяобо-гликолипидов СЬ5 и ОЬд.

2. Проведено систематическое исследование гликозилирования арил-2-азидо-1-тио-галактозидов различными галактозилдонорами и изучена возникающая при этом проблема переноса тио-агликона.

3. В качестве эффективного р-гликозилдонора в синтезах углеводных цепей ганглио- и глобо- гликолипидов предложен дисахарид (4-трихлорацетамидофенил)-2-дезокси-3,4,6-три-0-ацетил-1-тио-2-трихлорацетамидо- р -Б-галактопиранозид.

4. На основе спейсерированного производного пентасахарида ОМ] получен поливалентный неогликоконъюгат.

Часть 6. Список Литературы

[1]Ragupathi G.; Park Т.К.; Zhang S.; Kim I J.; Graber L.; Adluri S.; Lloyd K.O.; Danishefsky S J.; Livingston P.O. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 125-128.

[2] Hakomori S., Cancer Res. 1996, 56, 5309-5318.

[3]Kannagi R.; Levery S.B.; Ishingami F.; Hakomori S.-I.; Slevinsky L.H.; Knowles B.B.; Solter D. J. Biol. Chem. 1983, 258, 8934 - 8942.

[4] Leeden R. W.; Wu G. Trends in Glycosci. and Glycotechnol. 1992, 4, 174 -187.

[5]Schachter H.; Brockhausen I.; Glycoconjugates: Composition, Structure and Function. Allen H.J.; Kisailus E.C. Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York. 1992,263-332.

[6]Macindoe W.M., Ijima H., Nakahara Y., Ogawa T. Carbohydr Res. 1995, 269, 227-257.

[7] Lemieux R.U.; Ratcliffe R. M. Can. J. Chem. 1979, 57, 1244- 1251.

[8]Kuduk S. D.; Schwarz J. В.; Chen X-T.; Glunz P. W.; Sames D.; Ragupathi G. Livingston P. O.; Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12474-12485.

[9] Danishefsky S. J.; Bilodeau M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 1380-1419.

[10] Danishefsky S. J.; Gervay J.; Peterson J. M.;McDonald F.E.; Koseki K.; Griffith D. A.; Oriyama Т.; Marsden S.P. J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 1940-1953.

[11] Kwon O.; Danishefsky S. J.; J. Am. Chem. Soc. 1998, 120,1588 - 1599.

[12] Griffith D. A.; Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5811 -5819.

[13] Look G. C.; Ichikawa Y.; Shen G-J.; Cheng P-W.; Wong C-H. J. Org. Chem. 1993,53,4326-4330.

[14] Look G.C.; Wong C.-H. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4253-4256.

[15] Bencomo V.V.; Jacquinet J.-C.; Sinay P.; Carbohydr. Res. 1982, 110, C9-C11.

[16] Helferich B.; Wedemeyer K.-F. Liebigs. Ann. Chem. 1949, 563, 139 - 142.

[17] Lupescu N.; Underdown B.J.; Krepinsky J J. Abstr. Int. Carb. Symp. XVII. Ottawa, 1994, 282.

[18] Fowler P., Bernet B., Vasella A. Helv. Chim. Acta 1996,79,269 - 287.

[19] Vasella A., Witzig C. Helv. Chim. Acta 1995, 78, 197 - 1982.

[20] Crich D.; Dudkin V. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 681 - 6825.

[21] Qiu D.; Gandhi S.S.; Kogatny R.R. Tetrahedron Lett. 1996, 5, 595 - 598.

[22] Xia J.; Abbas S.A.; Locke R.D.; Piskorz C.F.; Alderfer J.L.; Matta K.L. Tetrahedron lett. 2000, 41, 169 - 173.

[23] Paulsen H.; Paal M.; Schultz M. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 1759 - 1762.

[24] Sabesan S.; Lemieux R. Can. J. Chem. 1984, 62, 644 - 654.

[25] Ito Y.; Nunomura S.; Shibayama S.; Ogawa T. J. Org. Chem. 1992, 57, 1821 - 1831.

[26] Ogawa T., Matsui M., Carbohydr. Res. 1977, 54, c 17.

[27] Wilstermann M.; Magnusson G. Carbohydr. Res. 1995, 272, 1 - 7.

[28] Stauch T.;Greilich U.; Schmidt R. R. Liebigs Ann. 1995, 2101 - 2111.

[29] Rademann J.; Schmidt R.R. Carbohydr. Res. 1995, 269, 217 - 225.

[30] Greilich U.; Brescello R.; Jung K.-H.; Schmidt R.R. Liebegs Ann. 1996, 663 - 672.

[31] Paulsen H.; Peters S.; Bielfeldt T.; Meldal M.; Bock K. Carbohydr. Res. 1995,268,17-34.

[32] Schmidt R.R.; Stumpp M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1249 - 1256.

[33] Kumagai D.; Miyazaki M.; Nishimura S.-I. Tetrahedron Lett. 2001,42, 1953- 1956.

[34] Wang L.-X.; Sakairi N.; Kuzuhara H. J. Carbohydr. Chem. 1991, 10, 349-361.

[35] Wong T.C.; Haque W.; Abbas S.Z.; Noujaim A.A. J. Carbohydr. Chem. 1990, 9,745-753.

[36] Lubineau A.; Auge C.; Bouxom B.; Gautheron C.; J. Carbohydr. Chem. 1992, 11,59-72.

[37] Zou W.; Brisson J.-R.; Laroque S.; Gardner R.L.; Jennings H. J. Carbohydr. Res. 1999, 315, 251 - 261.

[38] Takeda Y., Horito S., XXInternational Carbohydrate Symposium, 2000, B- 199, 157.

[39] Springer G.F. Science, 1984, 224, 1198 - 1206.

[40] Yule J.E.; Wong T.C.; Gandhi S.S.; Qui D.; Riopel M.A.; Koganty R.R. Tetrahedron Lett. 1995, 48, 6839 - 6842.

[41] Sugimoto M., Numata M., Koike K., Nakahara Y., Ogawa T. Carbohydr. Res. 1986, 156, CI.

[42] Ogawa T., Sugimoto M. Carbohydr. Res. 1985, 135, C5 - C9.

[43] Nunomura S.; Ogawa T. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 5681 - 5684.

[44] Matsumoto T.; Maeta H.; Suzuki K.; Tsuchihashi G. Tetrahedron Lett. 1988, 29,3567-3571.

[45] Suzuki K.; Maeta H.; Matsumoto T.; Tsuchihashi G. Tetrahedron Lett. 1988, 29,3571-3574.

[46] Jung K.-H., Hoch M., Schmidt R.R. Liebigs Ann. Chem. 1989, 1099- 1106.

[47] Ratcliffe A.J., Fraser-Reid B., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1990, 1, 747-750.

[48] Schmidt R.R., Behrendt M., Toepfer A. Synlett. 1990, 694 - 696.

[49] Braccini I., Derouet C., Esnault J., Herve du Penhoat C., Mallet J.-M., Michon V., Sinay P. Carbohydr. Res. 1993, 246,23-41.

[50] Hasegawa A., Kiso M. Preparative Carbohydrate Chemistry

Ed. Hanessian S., New York; Basel; Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1997. 357-381.

[51] Hasegawa A., Ohki H., Nagahama Т., Ishida H., Kiso M. Carbohydr. Res. 1991,212,277-281.

[52] Martin T.J., Schmidt R.R. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6123-6126.

[53] Bhattacharya S. K.; Danishefsky S. J. J. Org. Chem. 2000, 65, 144-151.

[54] Bilodeau M. Т., Danishefsky S.J. in Modern Methods in Carbohydrate Synthesis. Ed Khan S. H., O'Neil R. A., Harwood Academic Publishers, 1996. 171-193.

[55] Bernardi A.; Boschin G.; Checchia A.; Lattanzio M.; Manzoni L.; Potenza D.; Scolastico C. Eur. J. Org. Chem. 1999, 1311- 1317.

[56] Kiso M., Anderson L. Carbohydr. Res. 1979, 72, C15 - C17.

[57] Nilsson U.; Magnusson G. Carbohydr. Res. 1995, 272, 9-16.

[58] Nilsson U., Ray A.K., Magnusson G., Carbohydr. Res., 1994, 252, 117-136.

[59] Norberg Т., т. Modern Methods in Carbohydrate Synthesis, Ed Khan S. H., O'Neil R. A., Harwood Academic Publishers. 1996, 82 - 106.

[60] Park Т.К.; Kim I.J.; Danishefsky S.J. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 9089-9092.

[61] Hasegawa A., Nagahama Т., Kiso M. Carbohydr. Res., 1992, 235, C13.

[62] Belot, F., Jacquinet, J.-C. Carbohydr. Res., 1996, 288, 109 - 125.

[63] Marra A., Synay P. Carbohydr. Res., 1989, 187, 35 - 42.

[64] Schmidt R. R., Synthetic Oligosaccharides: Indespensable Probes for the Life Sciences, Ed Kovac P., ACS Symposium Series 560, 1994, 276 - 296.

[65] Allen J.R., Danishefsky S.J., J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 10875- 10882.

[66] Гербст А.Г., Грачев A.A., Устюжанина H.E., Хатунцева Е.А., Цветков, Д.Е., Усов А.И., Шашков А.С., Преображенская М.Е., Ушакова Н.А., Нифантьев Н.Э. Биоорган. Химия, 2004, 30, с. 1 - 12.

[67] Чешев П. Е., Хатунцева Е. А., Гербст А. Г., Цветков Ю. Е., Шашков А. С., Нифантьев Н. Э., Биоорган. Химия, 2003, 29, 372 - 381.

[68] Methods in Carbohydrate Chemistry, Whistler R.L., Wolform M.L., Eds,

Academic Press Inc., New York - London, 1965, V, 182.

[69] Youssef R. H., Silwanis B. A., El-Sokkary R. I., Nematalla A. S., Nashed M. A. Carbohydr. Res., 1993. 240. 287 - 293.

[70] Koeman F.A.W., Meissner J.W.G., van Ritter H.R.P., Kamerling J.P., Vliegenthart J.F.G. J. Carb. Chem., 1994, 13, 1 -25.

[71] Evans M.E. Carbohydr. Res., 1972, 21, 473-479.

[72] Roth W., Pigman W. Methods Carbohydr. Chem., 1963, 2,405 - 408.

[73] Koseki K., Griffith D. A., Danishefsky S. J. J. Am. Chem. Soc., 1992. 114. 8331 -8333.

[74] Posner G.H., Haines S.R., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 5.

[75] Nicolaou К. C., Ueno H. in Preparative Carbohydrate Chemistry,

Ed Hanessian S. New York; Basel; Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1997, 313-338.

[76] Nilsson S., Lohn H., Norberg T. Glycoconjugate J., 1991, 8, 9 - 16.

[77] Belot F., Jaquinet J-C. Carbohydr. Res., 1996,290, 79 - 86.

[78] Cao S., Hernandes-Mateo F., Roy R. J. Carbohydr. Chem., 1998, 17, 609-631.

[79] Kim J. M., Roy R. Carbohydr. Chem., 1997, 16,1281 - 1292.

[80] Adachi Т., Yoshihisa Y., Ichizo I. Synthesis, 1977,45 - 46.

[81] Beiinka B. A., Hassner A. J. Org. Chem., 1979,44, 4712-4713.

[82] Nilsson U., Ray A. K., Magnusson G. J. Am. Chem. Soc., 1992. 114. 2256-2257.

[83] Bellamy F. D., Ou K. Tetrahedron Lett., 1984, 25, 839 - 842.

[84] Satoh Т., Mitsuo N., Nishiki M., Inoue Y., Ooi Y. Chem. Pharm. Bull., 1981,29, 1443-1445.

[85] Weygand F., Ziemann H., Bestmann H. F. Chem. Ber., 1958, 91, 2534-2537.

[86] Чешев П. E., Кононов JI. О., Цветков Ю. Е., Шашков А. С., Нифантьев Н. Э. Биоорган. Химия, 2002, 28, 462 - 473.

[87] Yudina О. N., Sherman A. A., Nifant'ev N. E. Carbohydr. Res. 2001, 332, 365-371.

[88] Boons G-J., Demchenko A., V. Chem. Rev., 2000, 100,4539 - 4565.

[89] David S. in Preparative Carbohydrate Chemistry, Ed Hanessian S. New York; Basel; Hong Kong: Marcel Dekker Inc. 1997, 75 - 76.

[90] Holy A., Soucek M. Tetrahedron Letters. 1971, 1, 185 - 188.

[91] Bovin N.V., Korchagina E.Y., Zemlyanukhina T.V., Byramova N. E., Galanina O.E., Zemljakov A.E., Ivanov A.E., Zubov V.P., Mochalova L.V. GlycoconjugateJ., 1993. 10, 142 - 151.

[92] Нифантьев H. Э., Бакиновский JI. В., Липкинд Г. М., Шашков А. С., Кочетков Н.К Биоорган. Химия, 1991, 177, 517 - 525.