Синтез стереоизомеров пара-мента-1,8-диен-5,6-диола и их производных-потенциальных биологически активных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

005054037

На правах рукописи

Ардашов Олег Васильевич

СИНТЕЗ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ лшра-МЕНТА-1,8-ДИЕН-5,6-ДИОЛА И ИХ

ПРОИЗВОДНЫХ -ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(02.00.03 - органическая химия)

- 1 КОЯ 2012

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

НОВОСИБИРСК - 2012

005054037

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Новосибирском институте органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, в.н.с.

Волчо Константин Петрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор,

Василевский Сергей Францевич ФГБУН Институт химической кинетики и горения СО РАН, руководитель группы

кандидат химических наук, Савельев Виктор Александрович, ФГБУН Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН, с.н.с.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук

Защита состоится «02» ноября 2012 г. В 9часов на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 при ФГБУН Новосибирском институте органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект акад. Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан » сентября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Петрова Тамара Давыдовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Спирты с ла/>а-мента-1,8-диеновым остовом проявляют широкий спектр биологической активности, включая противораковую, противопаразитическую, антимикробную, фупгицидную и другие активности. Наличие у этих соединений двух С=С двойных связей с различной реакционной способностью и гидроксильной группы, а также возможности получения спиртов с иара-мента-1,8-диеновым остовом в виде обоих энантиомеров с высокой оптической чистотой позволяют использовать эти соединения в качестве исходных в асимметрическом синтезе, проводить различные модификации и получать новые ценные фармакологические агенты.

Методы синтеза спиртов с лорд-мента-1,8-диеновым остовом исключительно разнообразны и направлены, в первую очередь, на решение проблем регио-, стерео- и энантиоселективности процессов. Особенно явно и наглядно эти проблемы проявятся в процессе разработки способов синтеза диолов и полигидроксисоединений с пара-мента-1,8-диеновым остовом, в настоящее время областью химии практически неисследованной, но, без всякого сомнения, весьма перспективной, как с химической точки зрения, так и в связи с исследованиями их биологической активности.

Недавно было обнаружено [1],что (45,,5й,6Д)-«а^а-мента-1,8-диен-5,6-диол с энантиомерным избытком 70% проявляет высокую противопаркинсоническую активность в опытах irt vivo на мышах, а также имеет низкую токсичность. Совокупность этих свойств делает перспективными исследования противопаркинсонической активности изомеров и производных гсара-мента-1,8-диен-5,6-диола.

Цель работы. Целью пастоящей работы является синтез соединений, необходимых для проведения фармакологических исследований по противопаркинсонической и другим видам биологической активности пара-мента-1,8-диен-5,6-диола и его производных. Для достижения этой цели нами в настоящей работе поставлены следующие задачи:

1) Синтез всех восьми возможных стереоизомеров иа/га-мента-1,8-диен-5,6-диола с высокой (не менее 90%) оптической чистотой для установления влияния абсолютной конфигурации на противопаркинсоническую активность и выявления наиболее активного стереоизомера.

1. Толстикова, Т.Г.. Павлова, A.B., Морозова, Е.А., Ардашов, О.В., Ильина, И.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., академик Толстиков, Г.А. Высокоэффективное противопаркинсоническое средство нового структурного типа. // Доклады Академии Наук. Физиология. - 2010. - Т. 435. - № 5. - С. 708-710.

2) Синтез четырех соединений, в каждом из которых отсутствует одна из четырех функциональных групп, имеющихся в наиболее активном из сгереоизомеров шра-мента-1,8-диен-5,6-диола (две двойные связи и две гидроксильные группы), для установления важности наличия каждой из функциональных групп для проявления противопаркинсонической активности.

3) Синтез набора вероятных метаболитов наиболее активного сгереоизомера пара-мента-1,8-диен-5,6-диола, необходимых для последующих фармакокинетических испытаний при изучении метаболизма этого соединения.

4) Синтез набора производных пара-мента-1,8-диен-5,6-диола для изучения влияния химических модификаций на биологическую активность.

Научная новизна. В результате проделанной работы нами разработаны методы, позволяющие получить целевые диолы, их производные и триолы с /юра-мента-1,8-диеновым остовом с энантиомерными избытками, соответствующими энантиомерным избыткам коммерчески доступных исходных соединений - (+)- и (-)-а-пиненов и (+)- и (-)-карвонов с высокой оптической чистотой, либо (-)-вербенона (коммерчески доступный с ее 70%, либо получаемый нами из (-)-а-пинена с ее 93%). Решение проблемы стереосеяективности достигалось путем асимметрической индукции, благодаря последовательности различных методов эпохсидирования, окисления и восстановления. Ключевыми стадиями наиболее важных синтезов стали процессы изомеризации на различных гетерогенных катализаторах соединений с гогаановым остовом, содержащих, помимо эпоксидной функции, до двух гидроксильных групп. Так, использование монтмориллонитовых глин позволяет провести перегруппировку соединений с пинановым остовом в соответствующие соединения с иара-мента-1,8-диеновым остовом с хорошими или умеренными выходами. При этом конфигурация асимметрических центров в продукте изомеризации напрямую соотносится с конфигурацией соответствующих центров в исходном соединении. Использование ИН+ХОз в нитроэтане также позволило провести одно из подобных превращений, а использование ТЮ2 открывает возможность проведения изомеризации эпоксида с сохранением пинанового остова, что позволяет далее решить некоторые проблемы региоселективного введения функциональных групп. Предметами исследований также стали проведение региоселективных трансформаций, таких как восстановление двойной связи, окисление гидроксильных групп, введение брома и хлора. Особую сложность составлял поиск подходящих методик и оптимальных условий

превращений, поскольку часто исследуемые соединения не вступали в реакцию при использовании мягких методов, в то же время многие более жесткие методы и условия приводили к ароматизации или к образованию смесей продуктов. В случае использования в качестве исходных соединений (+)- и (-)-карвона и (-)-изопулегола в качестве основных подходов нами использованы получение и окисление Б1-енолятов. Благодаря совокупности всех перечисленных методов, нами синтезирован набор сложных полифункциопальных соединений с «ара-мента-! ,8-диеновым остовом, содержащих три и более асимметрических центров, по две или три гидроксильные группы или другие функциональные группы, в том числе атомы галогенов и аминогруппы, альдегидпые и кетогруппы, что открывает большие возможности дальнейшей селективной модификации полученных соединений.

Среди наиболее важных результатов работы можно отметить следующие:

1) Синтезированы все восемь возможных стереоизомеров лара-мента-1,8-диен-5,6-диола с энантиомерным избытком не менее 93 %.

2) Получены четыре соединения, в каждом из которых отсутствует одна из четырех функциональных групп, имеющихся в наиболее активном (45,5Д,6й)-стерсоизомере пара-мента-1,8-диен-5,6-диола. Синтез проводился с учетом абсолютной конфигурации остающихся в целевых молекулах стереоцентров, в соответствии с их конфигурацией в структуре (45", 5Я,6Д)-пара-мента-1,8-диен-5,6-диола.

3) Синтезированы следующие возможные метаболиты (45',5й,6Д>гара-мента-1,8-диеп-5,6-диола: цис- и транс-эпокснды по 1,2-двойной связи, гидроксипроизводные по обеим метальным группам и лактон (За5,7Д,7ай)-7-гидрокси-6-метил-3-метилен-За,4,7,7а-тетрагидробензофуран-2(ЗН)-он, а также разработан подход к синтезу (45,5Д,6Д)-ла/)а-мента-1,8-диен-5,б-диол-7-карбоновой кислоты.

4) Получен набор производных шра-мента-1,8-диен-5,6-диолов, включающий в себя сложные эфиры: диацетат, моно- и диникотинаты, моно- и диизоникотинаты и дипролинаты, а также Лг- и С-производные (45,5Д,6Л)-иара-мента-1,8-диен-5,6-диола по положению 10.

Практическую значимость проведенной работы можно подтвердить данными, полученными в результате фармакологических испытаний синтезированных соединепий в ЛФИ НИОХ и в Санкт-Петербургском Научпо-исследовательском институте гриппа. Так, показано, что абсолютная конфигурация нора-мента-1,8-диен-5,6-диола оказывает

3

решающее влияние на его противопаркинсоническую активность. Наиболее активным является (4Л',5Л,бЯ)-стсрсоизомер. Выяснилось, что для достижения полного противопаркинсонического эффекта (45,5Я,6Л)-пора-мента-1,8-диен-5,6-диола необходимыми являются все четыре имеющиеся в нем функциональные группы. Введение в положение 10 (4S,5R,6R)-napa-\íam-1,8-диен-5,6-диола заместителей, содержащих атомы азота, ведет к потере противопаркинсонической активности. В то же время, при введении бутильного заместителя в это же положение высокая противопаркинсоническая активность этого соединения сохраняется. Эта информация чрезвычайно важна для выбора пути иммобилизации соединения (45,5Л,6й)-ш/га-мента-1,8-диен-5,6-;шола с целью поиска возможных мишеней. 6-Мононикотинат (4S,5R,6R)-/j ара-мента-1,8-диен-5,6-диола проявил существенную активность против вируса гриппа A/Califomia (HlNl)v.

Апробация работы. Основные результаты обсуждены на семинарах Отдела природных и биологически активных веществ, молодежных конкурсах научных работ НИОХ СО РАН; отдельные части работы были доложены на Международной конференции «Актуальные проблемы химии природных соединений» (Ташкент 2009), на IV Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья» (Барнаул 2009), на II Российско-Корейской конференции "Current issues of natural products chemistry and biotechnology" (Новосибирск 2010 г), на XIII Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии». (Новосибирск, 2010), на Международной научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск 2011), на Международной конференции "Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine" (Санкт-Петербург, 2011) и на международной конференции «The 3rd Korea-Russia bio joint forum on the natural products industrialization and application» (Gangneung, 2011).

Публикации. По материалам диссертации в рецензируемых журналах опубликовано 7 работ, получено 4 патента.

Объем и структура .работы. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (171 наименование). Работа содержит 110 схем и 17 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Литературный обзор включает в себя сведения о синтезе спиртов и диолов с пара-мента-1,8-диеновым остовом, а также содержит информацию о выделении из природных источников, биологической активности и применении в асимметрическом синтезе этих соединений.

Синтез всех восьми стереоизомеров ляря-мента-1,8-дисн-5,6-диола (110).

Синтез первой пары энантиомеров - соединений (45,5Д,6Л)-110 и (4Л,55,65)-110 осуществлен исходя из коммерчески доступных (-)- и (+)-а-пиненов ((-)-35 и (+)-35) с высокой оптической чистотой (схема 1). Сначала нами проведен синтез соответствующих (-> и (+)- вербенонов ((-)-118 и (+)-118) в соответствии с методикой [2]. Взаимодействием (-)-а-пинена ((-)-35, ее 93%) с РЬ(ОАс)4, омылением и последующим окислением дихроматом натрия мы получили (->вербенон ((-)-118) с выходом 54% в пересчете на ((-)-35).

Схема 1.

^СггО,

«■ВДМ1 \ H2S04

24 ч ^K^in Е120, 24 ч. р {-Угтраис- и (->-чи£>80 93%

It/jjNaOii, МсОН 10°С,

WH. LiAlH,

1

\ .О

f£L

глина К.10,

(•Н)"с-И5

2. Sivik, M.R., Stanton, K.J., Paquette, L.A. (iy?,5fl)-(+)-Vcrbenone of high optical purily. // Organic synthesis. - 1996 - V 73.-P. 57-61.

Далее, в соответствии с методикой [3], взаимодействием (-)-вербенона ((-)-118) с Н2Ог и последующим восстанавлением LLAIH4 получили эпоксид (-)-цис-вербенола ((-)-цис-115,48% в пересчете на (-)-118).

Изомеризация соединения (-)-г/ыс-115 в присутствии монтмориллонитовой глины К10 позволила получить диол (45,5/?,6й)-110 с выходом 40%, а также гидроксикетон (5)-116, а-гидроксиальдегид (-)-121 и пара-цимол 122 с выходами 24%, 9% и 6%, соответственно (схема 64).

Аналогично, исходя из (+)-а-пинена ((+)-35, ее 98%) получили соединение (4й,55,65)-110 с общим выходом 11%.

Энантиомерный избыток (ее) в продуктах 110 здесь и далее определялся с помощью ГЖХ-МС на хиральной колонке, он диктовался оптической чистотой исходных а-пиненов и составил 93% для (1Д,2Д,65)-110 и 98% для (15,25,6Я)-110.

Синтез второй пары энантиомеров, (45,55,6Д)-110 и (4Л,5Д,65)-110 приведен на схеме 2. транс-Вербенолы ((-)-транс-%0 и (+)-транс-8Щ синтезировали в соответствии с методикой [4]. Омыление полученной ранее (схема 2) смеси ацетатов (-)-120 с последующим разделением колоночной хроматографией на сшгакагеле выделили (-)-транс-ъербеяоп ((-)-транс-89) с выходом 42%. Для эпоксидирования транс-вербенола ((-)-mpanc-SO) мы использовали систему VO(acac)2/i-BuOOH. Выход продукта {-)-транс-115 составил 89%.

(+Н20

В отличие от эпоксида г;нс-вербенола (-)-цис-115, при изомеризации соединения (-)-транс-115 на глине К10 в качестве основного продукта (21%) образовывался

3. ll'ina, I. V., Volcho, K..P., ICorchagina, D.V., Barkhash, V.A., Salukhutdmov, N.F. Synthesis of optically active, cyclic a-hydroxy ketones and 1,2-diketones from vcrbcnone epoxide. // Helv. Chim. Acta. - 2006. - V. 89. N. 3. - P. 507 - 514.

)H I) СОСк McjSO, CIUCbiNB], 25°С.40мчм ~*'t)t | 2) разделение

гидроксикетон (5)-116, тогда как цж-топ (45,55,6Я)-110 (ее 93%) был выделен с выходом 12%.

Аналогичным способом, исходя из смеси ацетатов (+>120 получили с общим выходом 7% энантиомерный (4Д,5Д,65)-110 (ее 98%).

Окислением стереоизомера (45,5Я,6Я)-И0 по Сверну системой (СОС1)2 - ДМСО -NEt3 нами получен гидроксикетона (45,5Я)-114 с выходом 37%. Восстановлением соединения (45,5Я)-114 с помощью LiAlH4 и последующей колоночной хроматографией мы получили искомый полностью цис-юомер (45,5Я,65)-110 с выходом 51%. Аналогично, исхода из (4Д,55,65)-110, синтезировали (4Л,55,6Я)-110 с общим выходом 21% по двум стадиям (схема 3).

Схема 3.

[Ж1--'011 ___

ж А • А - уу -

(4^5Л6Я)-1Ю №5^114 (К^ЛЪ-Ш (4Д.5№>М0 (4«Ä6«.|.o

* 37,4 5'% «93% ее98% 21% к 93%

Сшггез еще двух стереоизомеров (45,55,65)- и (4Д,5Я,6Я)-110 осуществляли из (+)-(5)- и (-)-(й)-карвонов ((5)- и (Д)-15) в соответствии со схемой 4. Синтез соединения (-)-транс-136 мы проводили в соответствии с работой [5]. Взаимодействием (->(Д)-карвона ((R)-15) (ее 99.5%) с диизопропиламидом лития и триметилхлорсиланом, окислением -мелш-хлорнадбензойной кислотой, разделением колоночной хроматографией и удалением тримегалсилильной группы в соединении (-)-транс-П6 с помощью NH4F-HF нами получен гидроксикетона (45,55)-114 с выходом 28% (в пересчете на (Д)-15). Также с выходом 32% был выделен эпимерный продукт (45,55,6Ä)-110. Восстановление кегонной группы в соединении (45,55)-114 в спиртовую с помощью LiAlH4 и последующее разделение диастреомеров позволило получить соединение (45,55,65)-110 с выходом 68% и ее 99.5% (схема 4).

Аналогично, исходя из (+)-(5)-карвона ((5)-15, ее 97%), синтезировали (4R,5R,6K)-110 (ее 97%) с общим выходом 17% по всем стадиям (схема 4).

4. Whitham, G.H. The Reaction of by a-Pinene with Lead Tetraacetate. //ICS - 1961. -N. 5.-P 2232-2236

5. Hong, S„ Lindsay, H.A., Yaramasu, T.. Zhang, X.. Mcintosh, M.C. Intramolccularly competitive Ireland-Claisen

rcanangcments: scope and potential applications to natural product synthesis.//J. Org Chem -2002 -V 67 -N 7 P

2042 - 2055. ......

(4-15 (4»,5К.6ЯИ 10

ее 97% «97%

Для всех восьми полученных стереоизомеров диола 110 в ЛФИ НИОХ проведены испытания на наличие противопаркинсонической активности. Наибольшую активность проявляет (45,5й,6й)-стереоизомер. Интересно отметить, что изменение конфигурации всего одного атома утлерода в положении 6 привело к тому, что образующийся при этом (45,5Л,65)-стереоизомер проявил выраженный противоположный эффект. Оставшиеся стереоизомеры или не проявили активности, или значительно уступали (45,5Д,бД)-стереоизомеру. Дальнейшие исследования мы проводили с учетом этих данных. Уменыпеппе количества функциональных групп в диоле (45',5Л,6Я)-110 Нами обнаружено, что в качестве эффективной системы селективного восстановления изопропенильной двойной связи в диоле (45,5й,6Л)-110 может использоваться смесь реагентов №СЬ и ШВН). Реакция проводилась при кипячении в метаноле в течение 5 ч, выход соединения 117 после обработки и очистки методом колоночной хроматографии составил 66% (схема 5).

Схема 5.

Одним из наиболее удобных и простых методов стереоселективного синтеза (-)-транс-карвеолов ((45,6Д)- и (4Д,65)-4) является изомеризация соответствующих эпоксидов а-пинена ((+)- и (-)-31) в присутствии различных катализаторов.

сп3со3и,

N3^03, ' СНгОд, 0°С

(->-35

аьсь X ^-спо

(->31 ^^

92% М/ШН (->-32

17% 35%

Мы синтезировали эпоксид а-пинена (-)-31 окислением (-)-а-пинена (-)-35 надуксусной кислотой с выходом 92%. Изомеризацию соединения (-)-35 проводили в присутствии смеси /У-метилпироллидона и р-ТвОН. После разделения колоночной хроматографией получили искомый (-Утранс-карвеол (4й,65>4 и камфоленовый альдегид (-)-32 с выходами 17 и 35%, соответственно (схема 6).

При кипячении диола (45,5Д,6Я)-110 с МвС1 в толуоле в присутствие /-Рг2МЕ1 происходило и образование мезилата 143, и замещение вновь образовавшей группы на атом хлора, приведшее к получению смеси соединений 142 и 144, выход которых после колоночной хроматографии составил 49% и 15%, соответственно (схема 7).

Схема 7.

"¿Г

(4$,5Л,6Я)-110

Восстановление хлоргидрина 142 с помощью иА1Н4 позволило, после очистки колоночной хроматографией, получить целевое соединение (45,55)13 с выходом 50% (схема 8).

Схема 8.

>он

Для синтеза соединения 137 мы в качестве исходного соединения использовали коммерчески доступный (-)-изопулегол 145, который изначально содержит изопропенильную двойную связь, но не имеет двойной связи в цикле (схема 9). Изопулегон 146 получили с выходом 83% окислением соединения 145 с помощью хлорхромата

пиридиния РСС, далее взаимодействием соединения 146 с LDA и TMSC1 синтезировали енолят 147, выход которого составил 98%.

Окисление соединения 147 л«елм-хлорнадбензойной кислотой и последующее удаление Me3Si-rpynnbi бифторидом аммония позволили получить эпимерные гидроксикетоны 148 и эяы-148 с выходами после разделения колоночной хроматографией 31 и 16%, соответственно. Наконец, восстановление соединения 148 с помощью LiAlH, привело к целевому продукту 137 с выходом после разделения колоночной хроматографией 51%, кроме того, с выходом 11% был выделен изомерный диол эпи-137 (схема 9).

Схема 9.

1) от-СРВА,

cii2a2,o°c

В ЛФИ НИОХ показано, что для достижения полного противопаркинсонического эффекта диола 110 необходимыми являются все четыре имеющиеся в нем функциональные группы.

Синтез предполагаемых метаболитов диола (4>?,5й,6Д)-110

В данном разделе мы поставили перед собой задачу синтеза эпоксидов транс- и цис-159, триолов 160 и 161, а также разработку подходов к синтезу кислот 162 и 163 (рисунок 1)-

Рисунок 1.

Наилучшие результаты по эпоксидированию диола (45,5Д,6Я)-110 достигнуты при использовании Л1-ОС6Н4СО3Н (т-СРВА). Так, при проведении реакции с 1.45 экв. т-СРВА при 0°С в течение недели конверсия диола (45,5Л,6Л)-110 составила 91%, при этом выход эпоксидов транс- и 1/ис-159 в пересчете на прореагировавший диол (4£,5Д,6Д)-110 составил 26% и 11%, соответственно. Отметим также, что по данным ЯМР 'Н в количестве 2 - 3% в результате реакции образуется смесь диастереомерных эпоксидов 164, выделить которые в индивидуальном виде не удалось (схема 10).

При использовании 1.66 экв. т-СРВА при замене растворителя с СН2С12 на Е^О и проведении реакции в течение трех недель получены эпоксиды транс- и г/г/с-159, выделенные в количестве 32% и 10%, соответственно. Также, с суммарным выходом 42%, получена смесь четырех диастереомерных диэпоксидов 165, разделить которую на индивидуальные соединения не удалось (схема 10).

Схема 10.

т-СРВА,

КаИСОз. СН2С12 (а), 0°С Е^О (б), 0°С

Н5,5Я,6Я)-110 яротс-159

(а), 1.45 экв. т-СРВА, 1 неделя 26%

(б), 1.66 экв. т-СРВА, 3 недели 32%

Взаимодействием соединения (45,5Д,6Д)-110 с КВЭ в ССЦ в присутствии (1-ВиО)2 при кипячении в течение 3 ч, с последующим нанесением реакционной смеси, без водной обработки, на колонку с БЮг и хроматографированием, мы получили бромид 166 с выходом 34%. Взаимодействием бромида 166 с ШОАс в водном ДМСО получили ацетат 167 с выходом 72%. Наконец, омыление ацетата 167 водно-метанолыгым раствором ИаОН привело нас к искомому триолу 160 с выходом 76%. Общий выход триола 160 в пересчете на исходный диол (45,5Д,6Д)-110 составил 19% по трем стадиям (схема 11).

Схема 11.

,оп

N3011,

(/-ВиО)3,

_ >ш са„

а кипячение I

3 ч

(454Л,6Л)-110 166

34%

дмсо-н2о.

'4)11 24 часа

МеОМ, 1120, О) I 24 часа

167

72%

Аллильным бромировапием (-)-вербенона ((-)-118) с помощью ЫВБ в присутствии (I-ВиО)2 при кипячении в течение 32 ч синтезировали бромид 168. Далее бромид 168 без выделения и очистки превращали далее в ацетат 169 взаимодействием с ацетатом натрия в водном ДМСО в течение 5 суток. Выход продукта 169 составил 74% в пересчете на прореагировавший (-)-вербенон ((-)-118), конверсия соединения ((-)-Ш) составляла 87%) (схема 12). Затем мы осуществили восстановление ацетата 169 с помощью ЫАШ» в Ь^О при 0°С в течение 5 ч. В результате получили диол 170 с выходом 96%. Далее, взаимодействием соединения 170 с /-ВиООН в присутствии УО(асасЬ при кипячении в смеси РЬМе - МеОН (14 : 1) в течение 2 ч мы получили эпоксид 171 с выходом 92%. Наконец, изомеризацией продукта 171 в присутствии глины К10 в СН2С12 в течение 30 мин нами получен искомый триол 161, выход которого после разделения колоночной хроматографией на силикагеле составил 40%. Общий выход триола 161 в пересчете на (-)-вербеной ((-)-118) составил 26% по 5 стадиям (схема 12).

Схема 12.

«-ВиОЬ СС14,

- кипячение <-)-"8 321

конверсия 87%

г^Х

' -»¿о

2) ЫаОАс, дмсо - н2о, 5 суток

169

74% в пересчете па прореагировавший (-)-Ш

/-ВиООН, УО(асас)г

Рлр, ^ РШе.МеОН(14; IX , 0°С, 5 ч КИПЯченне' 2 4 I4-

I 1Ш

Теграгидропиранилирование ацетата 167 проводили в СН2С12 при взаимодействии с дищдропираном в присутствии /шра-толуолсульфоната пиридшшя (РРТБ) в течение 3 суг. Избыток дигидропирана отделялся колоночной хроматографией, далее проводилось омыление ИаОН в водном метаноле в течение суток. В результате получили бис-1111-производное триола 160 - соединение 174. Поскольку в соединении 174 содержится дополнительно два асимметрических центра в теграгидропиранильном фрагменте, оно получено в виде набора четырех стереоизомеров в равном соотношении с суммарным выходом после очистки колоночной хроматографией на силикагеле 88% в пересчете на ацетат 167. Окисление Мп02 стереоизомеров 174 позволило получить набор четырех

диастереомерных альдегидов 175 в равном соотношении с суммарным выходом 75% (схема 13).

Схема 13.

" О- iS- л^о

2) NaOIl, Ч^О^/Л

i „А MeOH.HA j ™Д ) I г. \ J

167 174 175

88% 75%

Нами найден простой эффективный способ депираншшрования стереоизомеров 175, заключающийся в использовании /»-TsOH в водном диоксане. Реакцию проводили в течение 20 ч в разбавленном растворе при общей концентрации реагентов менее 1%. В результате получили искомый альдегид 172 с выходом после очистки колоночной хроматографией на силикагеле 67% (схема 14). Отметим, что увеличение общей концентрации реагентов за счет уменьшения количества растворителей приводит к значительному уменьшению выхода продукта 172.

Схема 14.

175 172

67%

Таким образом, нами разработан способ получения защищенного триола 160, а именно - бис-1111-производного 174, проведено его окисления до соответствующего альдегида и найдена методика удаления защитных групп с образованием альдегида 172 с общим выходом 44% по четырем стадиям в пересчете на ацетат 167.

Синтез защищенного по вторичным гидроксильным группам региоизомерного триола 161 разработан нами на основе эпоксида (-)-^иовербенола ((-)-уис-115).

Нами, совместно с сотрудниками Института катализа им Г. К. Борескова СО РАН Демидовой Ю. С. и к.х.н. Симаковой И. Л. изучена изомеризация эпоксида (-)-цис-115 на 5%Аи/ТЮ2 при кипячении в течение 20 ч в дихлорэтане. В результате нами получены продукты 177, (45,5Д,6Л)-110 и (5)-116 с выходами после разделения колоночной хроматографией на 5Ю2 32%, 17% и 13%, соответственно, в пересчете на прореагировавший эпоксид (-)-^ыс-115 (конв 70%) (схема 15).

1

Au/TKDj.

ОН кипячение Н-дас-HS 20 ч конв. 704

При дальнейшем изучении изомеризации эпоксида (-)-цис-115 неожиданно выяснилось, что реакция протекает на ТЮ2 и в отсутствии Аи. В данном случае реакция идет медленнее, и конверсия 75% достигается при кипячении в дихлорэтане в течение 40 ч. Однако препаративный выход соединения 177 в пересчете на прореагировавший эпоксид (-)-цис-115 был выше и составил 40%. Продукты (45,5Л,6Л)-110 и (5>116 выделены в количестве 15% и 20%, соответственно (схема 16).

Схема 16.

...

кипячение

177

40%

Взаимодействие соединения 177 с t-BuOOH в присутствии VO(acac)2 при кипячении в PhMe в течение 40 минут привело к образованию смеси альдегидов, по видимому, вследствие вторичных реакций раскрытия эпоксида и изомеризации. Усовершенствованная методика заключается в проведении реакции эпоксидирования в эфире при 0°С t-BuOOH в присутствии VO(acac)2 и 2,6-лутидина (2,6-Lu). Применив эту методику к соединению 177, мы получили искомый эпоксид 178 с выходом после очистки колоночной хроматографией на Si02 91%. Ацилирование полученного эпоксида 178 Ас20 в присутствие NEt3 и DMAP в эфире протекало с количественным выходом, и давало в качестве продукта диацетат 179 (схема 17).

Схема 17.

2.6-Lu

количественно

Изомеризацию соединения 179 в присутствии NH4NO3 при кипячении в EtN02 в течение 4 ч. Выход соединения 180 после разделения колоночной хроматографией в этом случае достигал 40% (схема 18).

Схема 18.

Окисление соединения 180 проводили МпОг в CCI4, в результате получили альдегид 181 с выходом 45% после очистки колоночной хроматографией на БЮг (схема 18). К сожалению, омыление соединения 181 провести не удалось, поскольку даже в присутствии 20 мол. % NaOH как в водном диоксане, так и в водном МеОН происходила ароматизация, предположительно протекающая через образование в качестве интермедиата соответствующего енолята.

Окислите соединения 172 проводили Ag20 при использовании NaOH в качестве основания при проведении реакции в водном диоксане в течение 12 ч при комнатной температуре. В результате получили соответствующий кислоте 162 лактон 184 с выходом 21% после очистки колоночной хроматографией на Si02 (схема 19).

Схема 19.

21%

Хотя получить кислоту 162 в индивидуальном виде не удалось, для небольшого количества смеси кислоты 162 с лактоном 184 записан ХМС с соответствующим видом МС, а также определена точная масса молекулярного иона. При окислении альдегида 181 в аналогичных условиях получена сложная смесь продуктов, содержание кислоты 163 в которой по данным ГЖХ - МС достигает 10%. В результате нами получены необходимые нам для фармакокинетики виды МС и хроматографические данные о времени выхода кислот 162 и 163.

Синтез производных диола (45,5Д,6Д)-110

Взаимодействием диола (45,5Д,6й)-Ш с 5 экв. Ас20 в присутствие NEt3 и каталитических количеств ЛуУ-диметилпиридин-4-амина (DMAP) в Et20 течение 4 ч нами получен диацетат 185 с количественным выходом (схема 20).

Синтез никотинатов и изоникотинатов мы осуществляли взаимодействием диолов 110 с гидрохлоридами хлорангидридов соответствующих никотиновой и изоникотиновой кислот в присутствии ЫЕ^ и каталитических количеств БМАР в Е120 течение суток. Разделение и очистку продуктов производили методом колоночной хроматографии. Так, исходя из диола (45,5Д,6й)-110 при использовании 3.2 экв. 3-РуСОС1 х НС1 нами получены моно- и диникотинаты (45',5Л,6й)-186 и (45,5Л,6Л)-187 с выходами 21% и 50%, соответственно. Подобным образом, взаимодействием диола (45',5Л,бЛ)-110 с 2.1 экв. 4-РуСОС1 х НС1 синтезированы моно- и диизопикотинаты (46',5Д,6Л)-188 и (45,5Я,6Л)-189 с выходами 37% и 27%, соответственно, в пересчете на прореагировавший диол (45,5Л,6Д)-110. В данном случае конверсия диола (45',5Л,6Д)-110 была неполной и составляла 79% (схема 21).

Схема 20.

(45,5Л,6Я>-110

183

количественно

Схема 21.

о

о

. ". —>' ——• >

^Д^ Et,0,24 ч

(4SJK, 6/0-110 кокв. 79%

àâo.

(45,5Я,6Я)-!88 <45,5Л,6Я)-189

37% 27% L

Аналогично нами синтезированы моно- и диникотипаты из других изомеров диола НО ((4Д,55,65)-110 и (4Я,5Д,65)-110), а также из эпоксипроизводного транс-159.

Проведенные в Санкт-Петербургском институте гриппа исследования показали, что 6-монопикотинат (45,5й,6й)-лора-мента-1,8-диен-5,6-диола проявляет существенную активность против вируса гриппа A/Califomia (HlNl)v.

Далее мы осуществили синтез дипролинатов диола (45,5Л,6Л)-110. В качестве исходного использовался диол (45,5Д,6Л)-110 с энантиомерным избытком 70% (содержание (4&5Я,бЯ)-110 - 85%, (4й,55,65)-110 - 15%). Сначала, взаимодействием L-пролина (192) с Вос20 в СН2С12 в присутствии NEt3 в течение 3.5 ч по методике получили Вос-производное 193 с выходом 95%. Далее проводили конденсацию с помощью DCC в присутствии DMAP в CH2CI2 в течение суток, затем удаляли Вос-защитные группы взаимодействием с CF3CO2H в CH2CI2. Оптимальными условиями реакции удаления защитной группы оказались перемешивание реакционной смеси в течение 8 ч при 0°С. В результате получили смесь дипролинатов (4S,5R,6R)-Í94 и (4Д,55,65)-194 (85 : 15) с суммарным выходом 29% в пересчете на диол (45,5й,6й)-110 (схема 22).

Схема 22.

Вое

««vXjgL. Н02с ¿ ЧДЯА 0-N4>N-0

\-' СН2С1„3.5ч 193 \_/ Вос=°

192

95%

II I I ПСС. DMAP, Г To „ +

2)Cf)CaH, CH ,CI2,0"C, 8 4.

(4S,5/f,6/!}-110 (4/?,55,65>110 (45,5Я,6Л)-194 (4Í?,55,6S)-I94

85 : 15 85 : 15

29%

Исходя из бромида 166 нами был синтезирован набор 10-производных диола (45,5Д,6Д)-110.

Аминопроизводное 195 синтезировано по методу Габреэля через соответствующий фталимид 196. Взаимодействием бромида 166 с фталимидом калия в ДМФА в течение суток получили соединение 196 с выходом после очистки колоночной хроматографией 78%. Соединение 196 кипятили с этилендиамином в смеси СНС13 - ЕЮН (2 : 1) в течение 4 ч. В результате получили искомый продукт 195 с выходом после очистки колоночной хроматографией 93% (схема 23).

.MI;

Взаимодействием бромида 166 с морфолином в СНС13 в течение 2 сут получено производное 197 с выходом после очистки колоночной хроматографией 63% (рисунок 2).

Подобным образом получили соответствующие производные 1- и 2-аминоадамантанов 198 и 199 взаимодействием бромида 166 с гидрохлоридами 1- и 2-аминоадамантанов в СНС13 в присутствии в качестве основания М^з с хорошими выходами (рисунок 2). Аналогично, взаимодействием бромида 166 с гидрохлоридом римантадина (200) в течение 8 сут. получили с суммарным выходом 51% смесь эпимерных по метальной группе продуктов (К)- и (5)-201 (1 : 1). Далее, проведя серию последовательных хроматографий, нам удалось выделить продукт (Д)-201 в количестве 5%, а также с выходом 8% получить эпимерным (5>201 с ¿е 82% (схема 24).

Наконец, используя в качестве реагента н-BuLi при проведении реакции в ТГФ в течение суток, мы получили соответствующее бутилпроизводное 202 с выходом 18%, а также продукт гетероциклизации 173 с выходом 15% (схема 25).

Проведенное в ЛФИ НИОХ изучение противопаркинсонической активности 10-производных диола (45,5й,бй)-110 на мышах in vivo показало, что введение заместителей,

Рисунок 2.

Схема 24.

51% (1:1)

содержащих атом азота, ведет к потере противопаркинсонической активности. В то же время, при введении алифатического заместителя (бутил в соединении 202) в положение 10 диола (45,5й,6Д)-110 сохраняется высокая противопаркинсоническая активность этого соединения. Эта информация чрезвычайно важна для выбора пути иммобилизации соединения (45,5Я,6Л)-110 с целью поиска возможных мишеней.

Схема 25.

он

173

15%

ВЫВОДЫ

1) Впервые успешно осуществлен синтез всех восьми стереоизомеров пара-иета-1,8-диен-5,6-диола с энантиомерным избытком не менее 93%, исходя из коммерчески доступных (+)- и (-)-а-пиненов и (+)- и (-)-карвонов с высокой оптической чистотой. Наибольшую противопаркинсоническую активность проявляет (45,5Л,6Л)-стереоизомер.

2) Проведеп направленный синтез четырех соединений, в каждом из которых отсутствует одна из четырех функциональных групп, имеющихся в (45,5Л,6й)-пора-мента-1,8-диен-5,6-диоле (две гидроксильные группы и две двойные связи): (1ДДК,65)-6-изопропил-3-мегилциклогекс-3-ен-1,2-диол, (-)-трбшокарвеол, (45,55)-иара-мента-1,8-диен-5-ол и (1й,2Л,ЗД,65)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогексан-1,2-диол. Для достижения полного противопаркинсонического эффекта (45,5Я,6Д)-лора-мента-1,8-диен-5,6-диола необходимыми являются все четыре имеющиеся в нем функциональные группы.

3) Впервые синтезированы возможные метаболиты (45,5/?,6.К)-иара-мента-1,8-диен-5,6-диола: транс- и цис-эпоксиды по 1,2-двойной связи; триолы гсара-мента-1,8-диен-5,6,7-триол и пара-иста,-1,8-диен-5,6,10-триол; лактон (За5,,7Д,7аК)-7-гидроксн-6-метил-3-метилен-За,4,7,7а-тетрагидробензофуран-2(ЗН)-он.

4) Разработан подход к синтезу одного из возможных метаболитов (45,5Д,6К)-пара-мента-1,8-диен-5,6-диола - (45,5Л,6Л)-иара-мента-1,8-диен-5,6-диол-7-карбоновой кислоте, включающий в себя на ключевых стадиях изомеризацию эпоксида (-)-г/мс-вербенола на

Ti02, протекающую с сохранением пинанового остова, и изомеризацию (IR,2S,3S,4R,5S)-6,6-диметилсггиро[бицикло[3.1.1]гептан-2,2'-оксиран]-3,4-диилдиацетата с пинановым остовом в (1й,2Л,65)-3-(гидроксиметил)-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетат с пора-ментановым остовом на NH4NO3 в EtN02.

5) Синтезирован набор производных лора-мента-1,8-диен-5,б-диолов по гидроксильным группам, включающий в себя диацетат, моно- и диникотинаты, моно- и диизоникотинаты и дипролинаты. Получен набор N- и С-производных (4S,5R,6R)-napa-мента-1,8-диен-5,6-диола по положению 10. 6-Мононикотинат (45,5Д,6Я)-иа/?а-мента-1,8-диен-5,6-диола проявил существенную активность против вируса гриппа A/California (HlNl)v.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих сообщениях:

1. Ardashov, O.V., Il'ina, I.V., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Unusual a-hydroxyaldehyde with a cyclopentane framework from verbenol epoxide. // Mendeleev Commun. - 2007. - V. 17. - P. 303 - 305.

2. Ардашов, O.B., Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Необычные продукты взаимодействия вербенона и вербенола с N-бромсукцинимидом в присутствии воды. // Журн. Орган. Химии. - 2009. - Т. 45. - № 10.-С. 1469-1472.

3. Толстикова, Т.Г., Павлова, А.В., Долгих, МП., Ильина, И.В., Ардашов, О.В., Волчо, K.IL, Салахутдинов, Н.Ф., Толстиков, Г.А. "Новый высокоэффективный противосудорожный агент - (45,5Я,6К)-лара-мента-1,8-диен-5,6-диол". Доклады Академии Наук. Физиология. - 2009. - Т. 429. - № 1. - С. 139-141.

4. Ардашов, О.В., Генаев, А.М., Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Гидрирование и конформационный анализ (1R, 2R, 65)-3-метил-6-(1 -метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола // Журн. Орган. Химии. - 2010. - Т. 46. -№ 12. - С. 1775 - 1778.

5. Толстикова, Т.Г., Павлова, А.В., Морозова, Е.А., Ардашов, О.В., Ильина, И.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., академик Толстиков, Г.А. Высокоэффективное противопаркинсоническое средство нового структурного типа. // Доклады Академии Наук. Физиология. - 2010. - Т. 435. - № 5. - С. 708-710.

6. Ardashov, O.V., Pavlova, A.V., Il'ina, I.V., Morozova, E.A., Korchagina, D.V., Karpova, E.V., Volcho, K.P., Tolstikova, T.G., Salakhutdinov, N.F. Highly potent activity of (l^,2if,6S)-3-methyl-6-(prop-l-en-2-yl)cyclohex-3-ene-l,2-diol in animal models of Parkinson's disease. // J. Med. Chem. - 2011. - V. 54. - N. 11. - P. 3866 - 3874.

7. Ardashov, O.V., Zarubaev, V.V., Shtro, A.A., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F., Kiselev, O.I. Antiviral activity of 3-methyl-6-(prop-l-en-2-yl)cyclohex-3-ene-l,2-diol and its derivatives against influenza A(H1N1)2009 virus. // Letters in Dmg Design & Discovery. - 2011. - V. 8. - N. 4. - P. 375 - 380.

8. Толстикова, Т.Г., Павлова, A.B., Морозова, E.A., Ильина, И.В., Ардашов, О.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Средство для лечения болезни Паркинсона. Заявка. № 2009148376 от 24.12.2009. Патент № RU 2 418 577. Опубликовано: 20.05.2011 Бюл. № 14. Патентообладатели: НИОХ СО РАН, ООО «Томская фармацевтическая

20

фабрика». W02011093742 (А2) — 2011-08-04 (Medication for treating Parkinson's disease).

9. Толстикова, Т.Г., Павлова, A.B., Долгих, М.П., Ильина, И.В., Ардашов, О.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. 3-Метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диол - в качестве анальгезирующего средства. Per. № 2009126492. Патент № RU 2 409 351 от 20.01.2011, Бюл. № 2. Патентообладатель: НИОХ СО РАН.

10. Толстикова, Т.Г., Павлова, А.В., Морозова, Е.А., Ильина, И.В., Ардашов, О.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Применение 2-гидрокси-3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-енона в качестве анальгезирующего средства. Заявка № 2010106573 от 24.02.2010. Патент № RU 2 421 213. Опубликовано: 20.06.2011 Бюл. № 17. Патентообладатель: НИОХ СО РАН.

11. Толстикова, Т.Г., Павлова, А.В., Морозова, Е.А., Ильина, И.В., Ардашов, О.В., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. 2-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-4,7-диметил-3,4,4а,5,8,8а-гексагидро-2#-хромен-4,8-диол - новое анальгезирующее средство. Заявка на патент. Per. № 2010106866 от 24.02.2010. Патент № RU 2430100. Опубликовано: 27.09.2011 Бюл. № 27. Патентообладатель: НИОХ СО РАН. Основные результаты диссертации доложены на отечественных и

международных конференциях:

1. Ардашов, О.В., Ильина, И.В., Карпова, Е.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез четырех стереоизомеров 3-метил-6-изопропенилциклогекс-3-ен-1,2-диола. Конференция «Актуальные проблемы химии природных соединений». Сборник тезисов. Ташкент, Узбекистан. 18-19 марта 2009 г. С. 223.

2. Ардашов, О.В., Ильина, И.В., Карпова, Е.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез 3-метил-6-изопропенилциклогекс-3-ен-1 Д-диолов и их производных, потенциальных биологически активных соединений. Материалы IV Всероссийской конференции «Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья». Барнаул, 21-23 апреля 2009 г. Книга 2. С. 103.

3. Ardashov, O.V., Il'ina, I.V., Volcho, К.Р., Salakhutdinov, N.F. Synthesis of Six 3-Methyl-6-(l-methylethenyl)cyclohex-3-en-l,2-diol Stereoisomers with High Optical Purity. 2"d Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology". Book of Abstracts. 2010 Novosibirsk, Russia, March 15-18, p. 50.

4. Ардашов, O.B., Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Синтез всех восьми стереоизомеров 3-метил-6-(1-метилэтенил)циклогекс-3-ен-1,2-диола с высокой оптической чистотой. XIII Молодежная научная школа-конференция «Актуальные проблемы органической химии». Новосибирск, 12-19 сентября 2010, с. 33.

5. Ardashov, O.V., Il'ina, I.V., Korchagina, D.V., Volcho, K.P. and Salakhutdinov, N.F. Synthesis of the Reduced Analogs of (lii,2ii,65)-3-Methyl-6-(prop-l-en-2-yl)cyclogex-3-en-l,2-diol. "Current Topics in Organic Chemistry", Book of Abstract, Novosibirsk, Russia. June 6-10, 2011 P. 80.

6. Volcho, K.P., Il'ina, I.V., Ardashov, O.V., Pavlova, A.V., Tolstikova, T.G., Salakhutdinov, N.F. New CNS-active compounds synthesized from monoterpenoids. International Conference "Renewable Wood and Plant Resources: Chemistry, Technology, Pharmacology, Medicine". Saint Petersburg, June 21-24, 2011, p. 242-243.

7. Volcho, K.P., Il'ina, I.V., Ardashov, O.V., Pavlova, A.V., Tolstikova, T.G., Salakhutdinov, N.F. Synthesis of new CNS-active compounds from monoterpenes. The 3rd Korea-Russia bio joint forum on the natural products industrialization and application. Gangneung, Republic of Korea, October 05-07,2011. Book of abstracts. P. 115-129.

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Заказ № Тираж 120 экз.

Отпечатано на ротапринте ФГБУН Новосибирского института органической химии им. Н. Н. Ворожцова СО РАН. 630090, Новосибирск, 90, пр. акад. Лаврентьева, 9

Введение.

Литературный обзор. Синтез спиртов с ия/7а-мента-1,8-диеновым остовом.

Введение.

Сведения о биологической активности спиртов с пара-мента-1,8-диеновым остовом.

Применение спиртов с пара-мента-1,8 диеновым остовом в асимметрическом синтезе.

Получение моноспиртов с пара-мента-1,8-диеновым остовом.

Карвеол (4).

Периллиловый спирт (2). пора-Мента-1,8-диен-10-ол (6). а/?а-Мента-1,8-диен-4-ол (51).

Изопиперитенол (56). иа/^д-Мента-1,8-диен-5-ол (13).

Получение диолов с пара-мента-1,8-диеновым остовом.

Выводы.

1) Впервые успешно осуществлен синтез всех восьми стереоизомеров пара-мента-1,8-диен-5,6-диола с энантиомерным избытком не менее 93%, исходя из коммерчески доступных (+)- и (-)-а-пиненов и (+)- и (-)-карвонов с высокой оптической чистотой. Наибольшую противопаркинсоническую активность проявляет (45,5/?,6i?)-CTepe0H30Mep.

2) Проведен направленный синтез четырех соединений, в каждом из которых отсутствует одна из четырех функциональных групп, имеющихся в (4S,5R,6R)-napa-мента- 1,8-диен-5,6-диоле (две гидроксильные группы и две двойные связи): (\R,2R,6S)-6-изопропил-3-метилциклогекс-3-ен-1,2-диол, (-)-транс-карвеол, (45,,55)-ш/>а-мента-1,8-диен-5-ол и (1Л,2/?,3/?,65)-3-метил-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогексаи-1,2-диол. Для достижения полного противопаркинсонического эффекта (45,,5Л,67?)-/2ара-мента-1,8-дисн-5,6-диола необходимыми являются все четыре имеющиеся в нем функциональные группы.

3) Впервые синтезированы возможные метаболиты (4S,5R,6R)-napa-MenTa-\,8-диен-5,6-диола: транс- и г/г/с-эпоксиды по 1,2-двойной связи; триолы /горя-мента-1,8-диен-5,6,7-триол и »(7/?д-мента-1,8-диен-5,6,10-триол; лактон (За£,7/?,7а.К)-7-гидрокси-6-метил-3-метилен-За,4,7,7а-тетрагидробензофуран-2(ЗН)-он.

4) Разработан подход к синтезу одного из возможных метаболитов (4S,5R,6R)-napa-мента-1,8-диен-5,б-диола - (45,57?,6/?)-ш/ю-мента-1,8-диен-5,6-диол-7-карбоновой кислоте, включающий в себя на ключевых стадиях изомеризацию эпоксида (-)-цис-вербенола на ТЮг, протекающую с сохранением пинанового остова, и изомеризацию (1^,25',35,,47?,55)-6,6-диметилспиро[бицикло[3.1.1]гептан-2,2'-оксиран]-3,4-диилдиацетата с пинановым остовом в (1^,2Л,65)-3-(гидроксиметил)-6-(проп-1-ен-2-ил)циклогекс-3-ен-1,2-диилдиацетат с /ш/>£/-ментановым остовом на NH.1NO3 в EtNC>2.

5) Синтезирован набор производных /2яря-мента-1,8-диеи-5,6-диолов по гидроксильным группам, включающий в себя диацетат, моно- и диникотинаты, моно- и диизоникотинаты и дипролинаты. Получен набор N- и С-производных (4S,SR,6R)-napa-мента-1,8-диен-5,6-диола по положению 10. 6-Мононикотинат (45,,5^,67?)-шрд-мента-1,8-диен-5,6-диола проявил существенную активность против вируса гриппа A/California (HlNl)v.

1. Erman, W.F. Chemistry of the monoterpenes: in 2 parts New York: Marcel Dekker - 1985.

2. Terpencs. Flavors, fragrances, pharmaca, pheromones. Weinheim: E. Breitmaier Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA - 2006.

3. Berger, R.G. Flavours and Fragrances: chemistry, bioprocessing and sustainability. New York: Springer - 2007. - P. 98.

4. Rajesh, D., Howard, S.P. Perillyl alcohol mediated radiosensitization via augmentation of the Fas pathway in prostate cancer cells. // The Prostate. 2003. - V. 57, N. 1. - P. 14-23.

5. Azzoli, C.G., Miller, V.A., Ng, K.K., Krug, L.M., Spriggs, D.R., Tong, W.P., Riedel, E.R., Kris, M.G. A phase I trial of perillyl alcohol in patients with advanced solid tumors. // Cancer Chemother. Pharmacol. 2003. - V. 51. - N. 6. - P. 493 - 498.

6. Vogt-Eisele, A.K., Weber, K., Sherkheli, M.A., Vielhaber, G., Panten, J., Gisselmann, G., Hatt, H. Monoterpenoid agonists of TRPV3. // Br. J. Pharmacol. 2007. - V. 151. -N. 4. - P. 530-540.

7. Lin, A.L., Shangari, N., Chan, T.S., Remirez, D., O'Brien, P.J. Herbal monoterpene alcohols inhibit propofol metabolism and prolong anesthesia time. // Life Sciences. 2006. - V. 79. - N. 1.-P.21 -29.

8. Priestley, C.M., Burgess, I.F., Williamson, E.M. Lethality of essential oil constituents towards the human louse, Pediculus humanus, and its eggs. // Fitoterapia. 2006. - V. 77. - N. 4,- P. 303-309.

9. Wang, G., Tang, W., Bidigare, R.R. Terpenoids as therapeutic drugs and pharmaceutical. / Natural products. Drug discovery and therapeutic medicine. Eds. Zhang L., Demain A.L., Totowa: Humana Press, - 2005. - P. 201.

10. Patent 5574195 US Method of preparing selected monocyclic monoterpenes / Chastain, D.E., Mody, N., Majetich, G. 12.11.1996. - 8 pp. (Chem. Abstr. 126:8327c).

11. Rico, R., Bermejo, F. Total synthesis of (-)-ampullicin and (+)-isoampullicin two growth regulators from Ampulliferina Sp. No. 27. // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - N. 43. - P. 7889 - 7892.

12. Castedo, L., Mascarenas, J.L., Mourino, A. An improved synthesis of la,25-dihydroxyvitamin D A synthons. // Tetrahedron Lett. 1987. -V. 28. -N. 19. - P. 2099 - 2102.

13. Uesaka, N., Saitoh, F., Mori, M., Shibasaki, M., Okamura, K., Dates, T. Formal total synthesis of (-)-dendrobine using zirconium-promoted reductive cyclization. // J. Org. Chcm. -1994. V. 59. - N. 19. - P. 5633 - 5642.

14. Kende, A.S., Bentley, T.J., Mader, R.A., Ridge, D. A simple total synthesis of (+)-dendrobine. // J. Am. Chem. Soc. 1974. - V. 96. - N. 13. - P. 4332 - 4334.

15. Gatti, F.G., Serra, S. New stereoselective synthesis of paeonilactone B. // Synthesis. 2009. -N. 8.-P. 1287- 1290.

16. Adinee, J., Piri, K., Karami, O. Essential oil component in flower of Lemon Balm (Melissa officinalis L.). // Am. J. Biochem. Biotechnol. 2008. V. 4. - N. 3. - P. 277 - 278.

17. Rcza Alavi, S.H., Yasa, N., Fouladi, F., Shafiee, A. Chemical composition of the essential oils of Peitcedanum ruthenicum M. Bieb. Leaves, flowers and fruits. // Iranian Journal of Pharmaceutical Research. 2006. - V. 5. - N. 2. - P. 143 - 147.

18. Ireland, R.E., Maienfisch, P. The convergent synthesis of polyether ionophore antibiotics: the synthesis of the A ring carbamonensin spiro ether. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - N. 3. - P. 640-651.

19. Srikrishna, A., Vasantha Lakshmi, B., Sudhakar, A.V.S. Pyridinium chlorochromatc mediated oxidative cyclisation of sterically crowded y,8-unsaturated alcohols. // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - N. 43. - P. 7610 - 7613.

20. Srikrishna, A., Reddy, T.J., Nagaraju, S. Enantioselective synthesis of both (+)- and (-)-derivatives of bicycle4.3.0.nonan-8-one and -3,8-diones from i?-carvone. // Tetrahedron Lett. -1996.-V. 37.-N. 10.-P. 1679- 1682.

21. Bourque, L.E., Cleary, P.A., Woerpel, K.A. Metal-catalyzed silylene insertions of allylic ethers: stereoselective formation of chiral allylic silanes. // J. Am. Chem. Soc. 2007. - V. 129. -N. 42. - P. 12602- 12603.

22. Cravero, R.M., Gonzalez-Sierra, M., Labadie, G.R. Convergent approaches to saudin intermediates. // Helv. Chim. Acta. 2003. - V. 86. - N. 8. - P. 2741 - 2753.

23. Luche, J.-L., Rodriguez-Hahn, L., Crabbé, P. Reduction of natural enones in the presence of cerium trichloride. // J. Cem. Soc. Chem. Commun. 1978. - P. 601 - 602.

24. Gemal, A.L., Luche, J.-L. Lanthanoids in organic synthesis. 6. The reduction of a-enones by sodium borohydride in the presence of lanthanoid chlorides: synthetic and mechanistic aspects. // J. Am. Chem. Soc. 1981.-V. 103.-N. 18.-P. 5454-5459.

25. Валеев, Р.Ф., Востриков, H.С., Мифтахов, М.С. Синтез и некоторые превращения (-)-карвеола. // Журн. орган, химии. 2009. - Т. 45. - № 6. - С. 828 - 831.

26. Mascarenas, J.L., Sarandeses, L.A., Castedo, L., Mourino, A. palladium-catalysed coupling of vinyl triflates with enynes and its application to the synthesis of la,25dihydroxyvitamin D3. // Tetrahedron. 1991.-V. 47. - N. 20 - 21. - P. 3485 - 3498.

27. Fujii, H., Oshima, K., Utimoto, K. A facile and selective 1,2-reduction of conjugated ketones withNaBIL, in the presence of CaCl2. // Chem. Lett. 1991. - N. 10.-P. 1847- 1848.

28. Bordoloi, M. Cadmium chloride-magnesium-water : a new system for reduction of various organic functionalities. // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34. -N. 10. - P. 1681 - 1684.

29. Ranu, B.C., Das, A.R. Silica gel supported zinc borohydride. 2. regioselective 1,2-Reduction of conjugated ketones and aldehydes to the corresponding allylic alcohols. // J. Org. Chem. -1991. V. 56. -N. 15.-P. 4796 -4798.

30. Ohkima, T., Ikehira, H., Ikariya, T., Noyori, R. Asymmetric hydrogénation of cyclic a,P-unsaturated ketones to chiral allylic alcohols. // Synlett. 1997. -N. Sup. 1. - P. 467 - 468.

31. Yasui, К., Fugami, К., Tanaka, S., Tamaru, Y. Unsymmetrical ketone synthesis via a three-component connection reaction of organozincs, allylating agents, and carbon monoxide. // J. Org. Chem. 1995. - V. 60.-N. 5.-P. 1365 - 1380.

32. Kumara Swamy, K.C., Bhuvan Kumar, N.N., Balaraman, E., Pavan Kumar, K.V.P. Mitsunobu and related reactions: advances and applications. // Chem. Rev. 2009. - V. 109. -N. 6.-P. 2551 -2651.

33. Tsukuda, Т., Watanabe, M., Ontsuka, H., Hattori, K., Shirai, M., Shimma, N. Synthesis of novel antifungal agents (2). // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - V. 8. - N. 14. - P. 1825 -1828.

34. Dupuy, C., Luche, J.-L. New development of the Wharton transposition. // Tetrahedron. -1989. -V. 45. -N. 11. P. 3437-3444.

35. Salvador, J.A.R., Leitao, A.J.L., Sa e Melo, M.L., Hanson, J.R. Hydrazine hydrate induced reductive cleavage of a,(3-epoxy ketones: an efficient procedure for the preparation of ^-hydroxy ketones.//Tetrahedron Lett.-2005,-V. 46,-N. 7.-P. 1067- 1070.

36. Kang, I-I.-Y., Hong, W.S., Lee, S.H., Choi, K.I., Koh, H.Y. Samarium (II) iodide promoted reactions of 2,3-epoxycycloalkanone hydrazones. // Synlett. - 1997. -N. 1. - P. 33 - 34.

37. Wu, Y.-K., Liu, H.-J., Zhu, J.-L. An efficient procedure for the 1,3-transposition of allylic alcohols based on lithium naphthalenide induced reductive elimination of epoxy mesylates. // Synlett. 2008. - N. 4. - P. 621 - 623.

38. Suga, Т., Hirata, Т., Hamada, H. The stereochemistry of the reduction of carbon-carbon double bond with the cultured cells of Nicotiana tabacum. II Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. - V. 59.-N. 9.-P. 2865-2867.

39. Lopez, R.M., Hays, D.S., Fu, G.C. Bu3SnH-catalyzed Barton-McCombie deoxygenation of alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. - N. 29. - P. 6949 - 6950.

40. Ильина, И.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Кислотно-катализируемые превращения терпеноидов пинанового ряда новые возможности. // Журн. Орган. Химии. - 2008. - Т. 44. - № 1. - С. 2357 - 2362.

41. Chapman, H.A., Herbal, К., Motherwell, W.B. Studies towards the taming of the 'carbocation' in the regioselective ring opening of epoxides to allylic alcohols. // Synlett. 2010. -N. 4.-P. 595 - 598.

42. Noyori, R., Murata, S., Suzuki, M. Trimethysilyl triflate in organic synthesis. // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - N. 23. - P. 3899 - 3910.

43. Justicia, J., Jiménez, Т., Morcillo, S.P., Cuerva, J.M., Oltra, J.E. Mixed disproportionation versus radical trapping in titanocene(III)-promoted epoxide openings. // Tetrahedron. 2009. -V. 65.-N. 26.-P. 10837- 10841.

44. Fernández-Mateos, A., Teijón, P.H., González, R.R. Radical reactions on pinene-oxide derivatives induced by Ti(III). // Tetrahedron. 2011. - V. 67. - N. 49. - P. 9529 - 9534.

45. Fernández-Mateos, A., Madrazo, S.E., Teijón, P.H., González, R.R. Titanocene-promoted intermolecular couplings of epoxides with nitriles. An easy access to ß-hydroxyketones. // J. Org. Chem. 2009. - V. 74.-N. 10. - P. 3913 - 3918.

46. Trost, B.M., King, S.A. Palladium-catalyzed trimethylenemethane reaction to form methylenetetrahydrofurans. Reactions of substituted TMM precursors and mechanistic interpretation. // J. Am. Chem. Soc. 1990. - V. 112.-N. 1. - P. 408-422.

47. Foote, C.S. Photosensitized oxygenation and the role of singlet oxygen. // Acc. Chem. Res. -1968.-V. 1.-N4.-P. 104-110.

48. Foote, C.S., Wexler, S., Ando, W. Chemistry of singlet oxygen. // Tetrahedron Lett. 1965. -N46.-P. 4111 -4118.

49. Von Schenk, G.O., Neumuller, O-A., Ohloff, G., Schroeter, S. Zur Autoxydation des (+)-Limonens // Justus Liebigs Ann. Chem. 1965 - Bd. 687. - S 26 - 39.

50. Von Schenk, G.O., Gollnick, K., Buchwald, G., Schroeter, S., Ohloff, G. Zur Chemischen und sterishen Selektivital der photosensibilisierten 02-Ubertragung auf (+)-Limonen und (+)-Carvomenthen. Justus Liebigs Ann. Chem. - 1964. - Bd. 674. - S. 93 - 117.

51. Sakuda, Y. The oxidation of limonene with selenium dioxide. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1969 V. 42. -N. 11 - P. 3348 - 3349.

52. Trachtenberg, E.N., Carver, J.R. Stereochemistry of selenium dioxide oxidation of cyclohexenyl systems. // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - N 5. - P. 1646 - 1653.

53. Bicas, J.L., Dionisio, A.P., Pastore, G.M. Bio-oxidation of terpenes: an approach for the flavor industry. // Chem. Rev. 2009. - V. 109. - N. 9. - P. 4518 - 4531.

54. Макаев, Ф., Влад, Jl., Гудима, А. Селективный синтез карвона и криптомерлона из а-пинена. // Химия природ, соединений. 2006. - Т. 42. - № 3. - С. 248 - 250.

55. Rieger, R., Breitmaier, E. Asymmetrische Diels-Alder Reaktionen mit Chiralen 2-Methyl-l-(1 -arylethoxy)-1,3-butadienen. // Synthesis. 1990. -N. 8. - P. 697 - 701.

56. Chisowa, E.H. Chemical composition of flower and leaf oils of Cymbopogon densiflorus Stapf, from Zambia. // J. Essent. Oil Res. 1997. - V. 9. - N. 4. - P. 469.

57. Kanjilal, P.В., Pathak, M.G., Singh, R.S., Ghost, A.C. Volatile constituents of the essential oil oí Cymbopogon caesius (Nees ex Hook et Am) Stapf. // J. Essent. Oil Res. 1995. - V. 7. -P. 437 - 449.

58. Wang, Q., Fan, S.Y., Wong, H.N.C., Li, Z., Fung, B.M., Twieng, R.J., Nguyen, H.T. Enantioselective Synthesis of Chiral Liquid Cristalline Compounds from Monoterpenes. // Tetrahedron. 1993. - V. 49. -N. 3. - P. 619 - 638.

59. Farges, G., Kergomard, A., L'action des fluorhydrates "complex" d'amines sur quelques époxydes. // Bull. Soc. Chim. Fr. 1975. - F. 1 - 2. - P. 315 - 318.

60. Il'ina, I.V., Volcho, K.P., Korchagina, D.V., Barkhash, V.A., Salakhutdinov, N.F. Reactions of pinane series allyl alcohols and their epoxides in the presence of montmorillonite Clay. // Helv. Chim. Acta. 2007. - V. 90. - N. 2. - P. 353 - 368.

61. Patent 1236802 Al EP Process for the of perillyl alcohol. / Duetz, W.A., Witholt, В., Jourdat, C.-04.09.2002.-24 pp.

62. Duetz, W.A., Bouwmeester, II., van Beilen, J.В., Witholt, B. Biotransformation of limonene by bacteria, fungi, yeasts, and plants. // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2003. - V. 61. - N. 4. -P. 269-277.

63. Дубовенко, Ж.В., Гуськова, И.Н., Пентегова, В.А. Эфирное масло Dracocephalwn foetidum. Химия природных соединений. 1973. - Т. 9. - № 1. - С. 120- 122.

64. Katzenellenbogen, J.A., Crumrine, A.L. Selective y alkylation of dienolate anions derived from a,ß-unsaturated acids. Applications to the synthesis of isoprenoid olefins. // J. Amer. Chem. Soc. 1976 - V. 98. - N. 16. - P. 4925 - 4935.

65. Sakai, T., Yoshihara, K., Hirose, Y. Constituents of Fruit Oil from Japanese Pepper. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968. - V. 41.-N. 8.-P. 1945 - 1950.

66. Raptis, C., Garcia, H., Stratakis, M. Selective isomerization of epoxides to allylic alcohols catalyzed by Ti02-supported gold nanoparticles. // Angew. Chem. Int. Ed. 2009. - V. 48. - N. 17. - P. 3133-3136.

67. Carman, R.M., Rayner, A.C. Chiral 2a,4-Dihydroxy-l,8-cineole as a possum urinary metabolite. // Aust. J. Chem. 1996,- V.49.-N. 1.- P. 1 - 6.

68. Faulkner, D.J., Wolinsky, L.E. A Simple Synthesis of y-Bisabolene. J. Org. Chem. 1975. -V. 40. - N. 3. - P. 389-391.

69. Schildknecht, H., Berger, D., Krauss, D., Connert, J., Gehlhaus, J., Essenbreis, H. Defense chemistry of Stenus comma (Coleoptera: Staphylinidae). LXI. // J. Chem. Ecol. 1976. - V. 2. -N. I. - P. 1 - 11.

70. Baines, D.A., Jones, R.A., Webb, T.C., Campion-Smith, I.H. The Effect of hydrogen ion concentration and oxygen upon the acid catalysed cyclization of citral. // Tetrahedron. 1970. -V. 26.-N. 20.-P. 4901 -4913.

71. Weik, S., Nicholson, G., Jung, G., Rademann, J. Oxoammonium resins as metal-free, highly reactive, versatile polymeric oxidation reagents. // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. - V. 40. - N. 8.-P. 1436- 1439.

72. Nakamura, H., Oya, T., Murai, A. Synthesis of (±)-isopiperitenol by fluoride ion mediated cyclization of allylsilane moiety incorporated in terpene aldehydes. // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1992. -V. 65.-N. 3. -P. 929 -931.

73. Marshall, J.A., Lebreton, J. 2,3. Wittig ring contraction: synthesis of /?-menthane derivatives. // J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - N. 17. - P. 4108 - 4112.

74. Naves, Y.-R. № 295. Études sur les matières végétales volatiles CLXXVIII. (I) Présence de (-)-bornéol et de trans-p-menthadiène-1,8 ols-5 dans l'huile essentielle de lemongrass. // Bull. Soc. Chim. Fr.-1961.-F. 10 - P. 1881 - 1884.

75. Ohloff, G. Zur Thermischen Isomerisation von Citral // Tetrahedron Lett. 1960. - N. 11.— P. 10-14.

76. Baptistella, L.M.B., Aleixo, A.M. a-Hydroxy-a,3-unsaturated tosylhydrazones: preparation and use as intermediates for carbonyl and enone transpositions. // Synth. Commun. 2002. - V. 32.-N. 19.-P. 2937-2950.

77. Bulliard, M., Balme, G., Gore, J. Selective synthesis of trans- and cw-/7-mentha-l,8-dien-5-ol from /гаш'-verbenol. // Synthesis. 1988. - N. 12. - P. 972 - 975.

78. Brenna, E., Fuganti, C., Gatti, F.G., Perego, M., Serra, S. Enzyme-mediated preparation of enantioenriched forms of trans- and cw-p-menthan-l,8-dien-5-ol. // Tetrahedron: Asymmetry. -2006. V. 17. - N. 5. - P. 792 - 796.

79. Matsumura, Т., Ishikawa, Т., Kitajima, J. Water-soluble constituents of caraway: carvone derivatives and their glucosides. // Chem. Pharm. Bull. 2002. - V. 50. - N. 1. - P. 66 - 72.

80. Ilamada, H., Tanaka, Т., Furuya, Т., Takahata, II., Nemoto, H. Hydroxylation of benzylic and allylic sites by plant cultured suspension cells. // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. -N. 5. -P. 909-911.

81. Sakuda, Y. The Configuration of 6,8(9)-/>menthadien-2,4-diols and /?-menthane-2,4-diols. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1969. - V. 42. -N. 2. - P. 475 - 478.

82. Wang, C., Zhang, H., Liu, J., Ji Y., Shao, Z., Li, L. Stereoselective synthesis of (+)-paeonilide and confirmation of its absolute configuration. // Synletl. 2006. - N. 7. - P. 1051 -1054.

83. Serra, S., Fuganti, C. Enzyme-mediated preparation of enantiomerically pure p-menthan-3,9-diols and their use for the synthesis of natural p-menthane lactones and ethers. // Helv. Chim. Acta. 2002. - V. 85. - N. 8. - P. 2489 - 2502.

84. Ратнер, В.В., Исаева, З.Г., Поводырева, И.П., Горячкина, Н. Ф., Ефремов, Ю. А., Арбузов, Б. А. Окисление 2-карена ацетатом таллия (III). // Известия академии наук СССР. Серия химическая. 1983. - № 8. - С. 1824-1828.

85. Kim, H.J., Su, L., Jung, II., Koo, S. Selective deoxygenation of allylic alcohol: stereocontrolled synthesis of lavandulol. // Org. Lett. 2011. - V. 13. - N. 10. - P. 2682 - 2685.

86. Ardashov, O.V., Il'ina, I.V., Korchagina, D.V., Volcho, K.P., Salakhutdinov, N.F. Unusual a-hydroxyaldehyde with a cyclopentane framework from verbenol epoxide. // Mendeleev Commun. 2007. - V. 17. - P. 303 - 305.

87. Farina, V., Reeves, J.Т., Senanayake, C.H., Song, J.J. Asymmetric synthesis of active pharmaceutical ingredients. // Chein. Rev. 2006. - V. 106. - N. 7. - P. 2734 - 2793.

88. Sivik, M.R., Stanton, K.J., Paquette, L.A. (1 tf,5i?)-(+)-Verbenone of high optical purity. // Organic synthesis. 1996. - V. 73. - P. 57 - 61.

89. Il'ina, I.V., Volcho, K.P., Korchagina, D.V., Barkhash, V.A., Salakhutdinov, N.F. Synthesis of optically active, cyclic «-hydroxy ketones and 1,2-diketones from verbenone epoxide. // Helv. Chim. Acta. 2006. - V. 89. N. 3. - P. 507 - 514.

90. Касьян, Л.И., Тарабара, JI.H., Касьян, А.О. Превращения оксиранов в присутствии иных кислород-содержащих гетероциклических систем. // Журн. Орган. Химии. 2004. -Т. 40. -№9. -с. 1279- 1432.

91. Волчо, К.П., Татарова, JI.E., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие цис- и транс-эпоксидов (+)-3-карена и лимонена с альдегидами на глине асканит-бентонит. //Журн. Орган. Химии. 2000. - Т. 36. - № 1. - С. 41 - 48.

92. Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Взаимодействие терпенов пинанового ряда и их эпоксидов с альдегидами на глине асканит-бентонит. Журн. Орган. Химии. 2000. - Т. 36. - № 10. - С. 1483 - 1492.

93. Whitham, G.H. The Reaction of by a-Pinene with Lead Tetraacetate. // JCS 1961. -N. 5. -P. 2232-2236.

94. Baraldi, P.G., Barco, A., Benetti, S., Ferretti, V., Pollini, G.P., Polo, E., Zanirato, V. Synthetic Studies Towards Forskolin. // Tetrahedron. 1989. - V. 45. - N. 5. - P. 1517 - 1532.

95. Ziegler, F.E., Jaynes, B.H., Saindane, M.T. Oxygen Functionalized Intermediate for Synthesis of Forskolin: Stereochemical Control in an Intramolecular Diels-Alder Reaction. // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26. -N. 28. - P. 3307 - 3310.

96. Cocker, W., Grayson, D.H. A convenient preparation of (-)-b-3,4-epoxycarane. // Tetrahedron Lett. 1969. - V. 10. - N. 51. - P. 4451 - 4452.

97. Половинка, М.П., Корчагина, Д.В., Гатилов, Ю.В., Выглазов, О.Г., Зенковец, Г.А., Бархаш В.А. Молекулярные перегруппировки а-(транс)- и Р-(//г<с)-3,4-эпоксикаранов в кислотных средах. // Журн. Орган. Химии. 1998. - Т. 34. - № 9. - С. 1342 - 1349.

98. Ohloff, G., Giersch, W. Conversion of vicinal diols into dicarbonyl compounds by manganese dioxide. //Angew. Chem. Internat. Edn. 1973. -V. 12. -N. 5. - P. 401 -402.

99. Maki, T., Iikawa, S., Mogami, G., Ilarasawa, II., Matsumura, Y., Onomura, O. Efficient oxidation of 1,2-diols into a-hydroxyketoncs catalyzed by organotin compounds. // Chem. Eur. J. -2009. V. 15. -N. 21. -P. 5364-5370.

100. Terashima, S., Tanno, N., Koga, K. A novel synthesis of (±)-2-acetyl-5,8-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naphthol, a key intermediate for the synthesis of anthracyclinones. // Tetrahedron Lett. 1980. -V. 21. -N. 28. - P. 2749 - 2752.

101. Attenburrow, J., B. Cameron, A.F., Chapman, J.H., Evans, R.M., Hems, B.A., Jansen, A.B. A., Walker, T. A synthesis of vitamin a from cyclohexanone. // Chem. Soc. 1952. - P. 1094 -1111.

102. Collins, J.C., Hess, W.W., Frank, F.J. Dipyridine-chromium(VI) oxide oxidation of alcohols in dichloromethane. // Tetrahedron Lett. 1968. - V. 9. -N. 30. - P. 3363 - 3366.

103. Cheng, Y.-S., Liu, W.-L., Cheng, S. Pyridinium chlorochromate adsorbed on alumina as a selective oxidant for primary and secondary alcohols. // Synthesis. 1980. - N. 3. - P. 223 - 224.

104. Subhas Bose, D., Srinivas, P., Gurjar, M.K. Stereospecific synthesis of a novel azetido2,l-c.[l,4]-benzodiazepine (ABD) ring system with DNA recognition potential. // Tetrahedron Lett.- 1997. V. 38. -N. 33. - P. 5839 - 5842.

105. Ihara, M., Taniguchi, T., Tokunaga, Y., Fukumoto, K. Construction of polycyclic ring systems fused to cyclobutane by cascade reactions of formyl «^-unsaturated esters. // Synthesis.- 1995.-N. 11.-P. 1405- 1410.

106. Bishop, R. 9-Thiabicyclo3.3.1.nonane-2,6-dione. // Organic Syntheses. 1998. - V. 9. - P. 692.

107. Ардашов, О.В., Ильина, И.В., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф. Необычные продукты взаимодействия вербенона и вербенола с N-бромсукцинимидом в присутствии воды. // Жури. Орган. Химии. 2009. - Т. 45. - № 10. - С. 1469 - 1472.

108. Saxena, I., Borah, R., Sarma, J.C. Reductive amination of aromatic aldehydes and ketones with nickel boride // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - N. 4. - P. 503 - 504.

109. Seltzman, H.H., Berrang, B.D., Nickel boride reduction of aryl nitro compounds. // Tetrahedron Lett. 1993. -V. 34. - N. 19. - P. 3083 - 3086.

110. Brown, C.A. Catalytic hydrogenation. V. The reaction of sodium borohydride with aqueous nickel salts. P-l nickel boride, a convenient, highly active nickel hydrogenation catalyst. // J. Org. Chem. 1970. - V. 35. - N. 6. - P. 1900 - 1904.

111. Татарова, JI.E., Корчагина, Д.В., Волчо, К.П., Салахутдинов, Н.Ф., Бархаш, В.А. Реакции эпоксидов некоторых монотерпенов с уксусным ангидридом на алюмо-силикатных катализаторах. // Журн. Орган. Химии. 2003. - Т. 39. - № 8. - С. 1147 - 1153.

112. Moreira, J.A., Correa, A.G. Enantioselective synthesis of three stereoisomers of 5,9-dimethylpentadecane, sex pheromone component of Leucoptera coffeella, from (-)-isopulegol. // Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - V. 14. - N. 23. - P. 3787 - 3795.

113. Engel, W. In vivo studies on the metabolism of the monoterpenes S-(+)- and i?-(-)-carvone in humans using the metabolism of ingestion-correlated amounts (MICA) approach. // J. Agric. Food Chem. 2001. - V. 49. - P. 4069 - 4075.

114. Regan, J.W., Bjeldanes, L.F. Metabolism of (+)-limonene in rats. // J. Agric. Food Chem. -1976. V. 24. - N. 2. - P. 4069 - 4075.

115. Yazavva, M., Shindo, M., Shimada, T. Metabolism of (+)- and (-)-limonenes to respective carveols and perillyl alcohols by CYP2C9 and CYP2C19 in human liver microsomes. // Drug metabolism and disposition. 2002. - V. 30. - N. 5. - P. 602 - 607.

116. Brown, S.M., Davies, S.G., de Sousa, J.A.A. Kinetic resolution strategies I : Enhanced product enantiomeric excesses and yields in Sharpless epoxidations. // Tehhedron: Asymmetry. -1991.-V. 2. N. 7.-P.511 -514.

117. Vedejs, E., Gapinski, D.M., Hagen, J.P. A Synthesis of the juvabiols. // J. Org. Chem. -1981,-V. 46.-P. 5452 5454.

118. Xu, D., Penning, T.M., Blair, I.A., Harvey, R.G. Synthesis of phenol and quinone metabolites of benzoa.pyrene, a carcinogenic component of tobacco smoke implicated in lung cancer. // J. Org. Chem. 2009. - V. 74. - N. 2. - P. 597 - 604.

119. Godfrey, A.G., Ganem, B. Ready oxidation of halides to aldehydes using trimethylamine Noxide in dimethylsulfoxide. // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - N. 34. - P. 4825 - 4826.

120. Miyashita, M., Yoshikoshi, A., Grieco, P.A. Pyridinium p-toluenesulfonate. A mild and efficient catalyst for the tetrahydropyranylation of alcohols. // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - N. 23.-P. 3772-3774.

121. Isobc, M., Iio, II., Kawai, Т., Goto, T. Total synthesis of (5)-12-hydroxy-5,8,14-c»',-10-/тш'-eicosatetraenoic acid (Samuelsson's IiETE). // J. Am. Chem. Soc. 1978. -V. 100 -N. 6. -P. 1942-1943.

122. Mineno, T. A fast and practical approach to tetrahydropyranylation and depyranylation of alcohols using indium inflate. // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 7975 - 7978.

123. Corey, E.J., Weigcl, L.O., Chamberlin, A.R., Cho, II., Ilua, D.II. Total Synthesis of Maytansine. // J. Am. Chem. Soc. 1980. - V. 102. - P. 6613 - 6615.

124. Гималова, Ф.А., Халикова, Г.М., Торосян, С.А., Ахметшина, Д.З., Мифтахов, М.С. Хиральный циклогексеновый блок из /¿-(-)-карвона // Жури. Орган. Химии. 2012. - Т. 48.- № 2. С. 194- 196.

125. Balkrishna, S.B., Wayne, Е.С., Pinnick, H.W. Oxidation of a,p-unsaturated aldehydes. // Tetrahedron. 1981. - V. 3 7. - P. 2091 - 2096.

126. Pearl, I. A. Reactions of vanillin and its derived compounds. I. The reaction of vanillin with silver oxide. // J. Am. Chem. Soc. 1946. - V. 68. - P. 429 - 432.

127. Kitahara, Т., Horiguchi, A. Nori, K. The synthesis of (-)-sirenin, sperm attractant of the water mold Macrogynus. Tetrahedron. 1988. - V. 44. - N. 15. - P. 4713-4720.

128. Askin, D., Angst, C., Danishefsky, S. An approach to the synthesis of bactobolin and the total synthesis of N-acetylactinobolamine: some remarkably stable hemiacetals. // J. Org. Chem.- 1987.-V. 52.-P. 622-635.

129. Gowda, R.R., Chakraborty, D. Ceric ammonium nitrate catalyzed oxidation of aldehydes and alcohols. // Chin. J. Chem. 2011. - V. 29. - P. 2379 - 2384.

130. Pettit, G.R., Singh, S.B., Herald, D.L., Lloyd-Williams, P., Kantoci, D„ Burkett, D.D., Barkoczy, J., Hogan, F., Wardlaw, T.R. The dolastatins. 17. Synthesis of dolaproine and related diastereoisomers. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - P. 6287 - 6295.

131. Sheehan, J.C., Bolhofer, W.A. An improved procedure for the condensation of potassium phthalimide with organic halides. // J. Am. Chem. Soc. 1950. - V. 72. - P. 2786 - 2788.

132. Wi^cek, M., Kottke, Т., Ligneau, X., Schunack, W., Seifert, R., Stark, H., Handzlik, J., Kiec-Kononowicz, K. // Bioorg. Med. Chem. 2011. - V. 19. - P. 2850 - 2858.

133. Репинская, И.Б., Шварцберг, M.C. Избранные методы синтеза органических соединений. Новосибирск: Издательство Новосибирского Университета, 2000. - 284 с.

134. Chapuis, С., Brauchli, R. 114. Preparation of campholenal analogues: Chirons for the lipophilic moiety of sandalwood-like odorant alcohols. // Helv. Chim. Acta. 1992. - V. 75. - N. 5.-P. 1527- 1546.

135. Кучин, A.B., Фролова, JT.JT., Древаль, И.В. Диоксид хлора новый мягкий окислитель аллильных спиртов. // Известия Академии наук. Серия химическая. - 1996. - № 7. - С. 1871 - 1872.

136. Hale, W.J., Britton, Е.С. The preparation of 8-aminopropiophenone. // J. Am. Chem. Soc. -1919.-V.41.-P. 841 -847.