Синтез, строение и биологическая активность производных ароматических оксиальдегидов и некоторых гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

;емия наук республики Узбекистан

институт биоорганической химии

ни. акад. САДЫКОВА А. С.

На правах рукописи удк 547.574 + 547. 94

МЕНГЛИЕВ Алншер Сафаровнч

"СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ АРОМАТИЧЕСКИХ ОКСИАЛЬДЕГИДОВ И НЕКОТОРЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ"

02. 00.10 - Бноорганнчсская химия, химия природных и физиологически активных веществ

автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ташкент -1998

Работа выполнена в проблемной лаборатории химии природных соединений химического факультета Ташкентского Государственного Университета им. М. Улугбека.

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

| С. А. Ауслбеков 1

Официальные оппоненты - доктор химических наук, профессор

A. А. Садыков, кандидат химических наук

B. А. Тарасов.

Ведущая организация - Ташкентский химико-технологический институт.

со

Защита состоится " " ¿iíOllJÍ 1998 г. в 9 час. на заседании Специализированного совета Д 015.21.01 при институте биоорганической химии им. академика Садыкова А. С. АН РУз по адресу: 100143, г. Ташкент, проспект акад. X. Абдуллаева, 83.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии имени академика Садыкова А. С. АН РУз.

Автореферат разослан"" "4 ,v lJ^UxJj 1993 г.

Ученый секретарь Специализированного совета доктор химических наук, ^

профессор /(-df И'И'БАРАМ

ВВЕДШИЕ

Актуальность проблемы. Разработка методов синтеза биологически активных веществ, оказывающих влияние на размножение вирусов, тормозящих рост и развитие злокачественных новообразований, установление особенностей химической структуры синтезированных соединений и определение многообразия биологического действия является одной из актуальных проблем биоорганической химии. Все известные к настоящему времени вирусные инфекциии в той или иной степени чувствительны к- действию интерферона - универсального средства профилактики и лечения многих инфекций. Создание эффективных индукторов-интерферона на основе-низкомолекулярных природных и органических соединений является весьма перспективным.

Среди известных низкомолекулярных индукторов интерферона, обладающих широким спектром противовирусной активности, особое место занимают производные природного полифенола - госсипола, которые индуцируют О-интерферон в культуре клеток. В настоящее время ряд производных госсипола успешно применяются как противовирусные препараты.

Одним из ведущих направлений в поиске новых, эффективных противовирусных препаратов является модификация структуры известных природных и синтетических биологически активных веществ.

В настоящее время активно разрабатывается принцип поплавкового конструирования биологически активных соединений, так называемые фармокосомы. В частности,., этот принцип используется при создании эффективных противовирусных, противоопухолевых лекарственных препаратов. Создание нового типа биологически активного соединения основано на синтезе с меыбранно-локализованным веществом. Эти вещества можно условно подразделить на три части: жирного алифатического "хвоста", ионизированного "поплавка" и присоединённого к ним функционального фрагмента.

В связи с этим перед нами была поставлена задача по синтезу, установлению особенности структуры и биологической а(сгивности ряда производных ароматических оксиальдегидов с аминами, с лагохи-лином и некоторых гетероциклических соединений с жирными кислотами, а также получения фармокосомальные комплексы.

Настоящая работа, выполнена- в- соответствии с комплексной программой 074.05, раздел Н7 - "Разработать методы получения противовирусных и интерферониндуцирущих препаратов, провести пер-

вичный отбор этих препаратов", программы "Интерферон""».планов НИР ТашГУ им.М.Улугбека по теме:"Разработать методы синтеза, и-изучить биологические свойства новых противовирусных и интерферониндуци-рухшдах веществ на основе природных соединений", утвержденными Ш и ССО Республики Узбекистан, номер гос.регистрации N01860059763.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы ..является синтез, установление структуры и изучение противовирусной, иктер-ферониндуцирующей и мембранотропной активности производных окси-альдегидов с гетероциклическими аминами, дитерпеноидами, а..гак2££ производных алкалоидов с жирным алифатическим "хвостом".

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

- синтез и установление особенностей структуры новых производных 3,5-замещенных-2-оксибензальдегидов с аминами и дагохили-ном,

- синтез и установление особенности структуры производных некоторых гетероциклических аминов с жирными кислотами,

- определение противовирусной и интерферониндуцирующей активности синтезированных соединений в культурах клеток и мецбра-нотропной активности для различных катионов, ■

- выявление влияния различных функциональных групп и длины цепи синтезированных соединений на противовирусную, интерфзрашш-дуцируюцуга и мембранотропную актизностн.

Научная ионизна к практическая ценность. В результате проведенных исследований синтезировано более 40 новых соединений, являющихся производными некоторых ароматических оксиальдегидов с аминами, и алкалоидов с насыщенными лирными кислотами и изучены особенности структуры синтезированных соединений.

Показано, что при получении ацетального производного датер- . пеноида лагохилина с ароматическими оксиальдегидами основным продуктом синтеза является 3,18-производныэ лагохилина.

Выявлено, что противовирусная, интерферониндуцирующая, мемб-ранотропная и ионофорная активность синтезированных веществ существенно зависит от их структуры,

В практическом плане выявлено, что П-(Б-окси-т-н-гексадецил-карбокси)пропилпиперидин обладает выраженной противовирусной активностью против инфекций энцефаломиокардита (ЕМС) мышей, штамм "Колумбия", данное вещество рекомендовано для дальнейших углублённых фармакотоксикологических исследований.

Апробация работы. Результаты работы доложены на: ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Тал-ГУ им.М.Улугбека (1993 - 1996 г.г.); первом международном симпозиуме по химии растительных веществ (Ташкент 1894 г.); первой Республиканский конференции молодых ученых "Табиий физиологик фа-ол моддаларни доривор препаратлардан ажратиш, доривор препарат-лар" (Наманган, 1995 ii.); международном симпозиуме по аналитической химии (Ташкент, 1995 г); конференции, посвященной 75-летию ТашГУ "Кимёвий реактивларнинг сингези ва улар к и кидай чккариаГ (Тошкент, 1995 й.).

ГТублгилшш. По материалам диссертационной работы опубликовано: 5 статей, тезисы 2 докладов и получен предварительный патент Республики Узбекистан.

Объем я структура работы. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, еыводов и списка использованной литературы, охватывающей 150 наименований. Работа изложена на 131 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц и 6 рисунков.

Автор выратсает искреннюю благодарность и сердечную признательность к.х.н., доценту Т.К.Юнусову за научно-консультативную помоць и содействие при выполнении данной работы.

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ОКСИБЕНЗАЛЬДЕГИДОВ С АМИНАМИ И НЕКОТОРЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С ЯИРНКМИ КИСЛОТАМИ

С целью получения азометинов и ацеталей, обладающих противовирусными свойствами, и выявления влияния природы заместителей на биологическую активность проводился синтез производных оксиарома-тических альдегидов с аминами и с лагохшшном.

Взаимодействием 3,5-замещенных-2-оксибензальдегидов с ароматическими и гетероциклическими аминами получены (схема №1) ими-нопроизводные с азометиновой связью. Физико-химические константы и спектральные параметры синтезированных соединений приведены в таблице №1.

В ИК-спектре полученных соединений обнаруживаются полосы поглощения при 3100-3600 см-1 - валентное колебание -ОН связи, 1585-1620 см-1 - валентное колебание -CH=N- (азометиновой) связи, при 860-890 см-1 проявляются полосы деформационных колебаний изо-

- б -

лйрованкых ароматических СН- групп бензольного ядра. Полоса поглощения валентного колебания ОС связи ароматического ядра обнаруживается в области 1550-1590 см-1.

В спектрах ПМР синтезированных соединений обнаруживаются следующие сигналы протонов: в области 9,20-9,60 м.д. и уширенный нерасщепленный сигнал в области 12,5-13,0 м.д., соответствующие -СН=Н- и -ОН протонам, при 7,00-7,75 м.д. проявляются сигналы ароматических протонов бензольного ядра. Таким образом, на основании спектральных данных для соединений-(1-Хл1У) -установлены структуры и доказано наличие азометиновой связи.

Схема )Д1

Получение азометинов 3,5-замещенных-2-оксибензальдегидов

сно

он

+ H¿N-

г$е R:

XS0

УЛ4

V

о

н

Ц^-он R.

—NH

I.R1-H.R2-OCH3. 1V.RI-H,RO-0CH3, VII.RI-H,R2-0CH3, X.Ri~H,R2-OCH3

II. Ri-Br,R2-H, V. Ri-Br,R2-H, VIII. Ri-Br,R2-H, XI. Ri-Br,R2-H

¡II. RI=R2=C1 VI. Ri=R2=C1

IX. RI=R2=C1

XIII. RI=R2=H

XIV. RI-H,R2-0CH3,

XV. Ri-Br,R2-H,

XVI. RI=R2=C1

TУ

XVII. Ri=Ro=H

XVIII. RI-H,R2-0CH3,

XIX. Ri-Br,R2-H,

XX. RI=R2=C1

XII. RI=R2=C1 o

II

OftHj

Cti¿

XXI. RI=R2=H

XXII. RI-H,R2-0CH3

XXIII.Ri-Br,R2-H,

XXIV. RI=R2=C1

Синтез ацетальнкх производных лагохшшна осуществляли взаимодействием спиртовых растворов лагохилина с бенз - (XXV), 2-ок-сибенз(XXVI), 4-оксибенз - (XXVII), 5-брсм-2-оксибенз - (XXVIII), 5-метокси-2-оксибенз - (XXIX) и 2-оксинафтальдегидами (XXX).

Установлено, что в реакцию с оксиальдегидами вступают толькс гвдроксильные группы при С3 и Cíe и образуют устойчивый шестич-ленный цикл.

Таблица Щ.

Физико-химические константы азометиновых производных 3,5-замещенных-2-оксибензальдегидов

1 1 1 » 1 I 1 1 1 Т пл. °с У2>-спектр, Атах, НМ ИК-спектр см"1(КВг) СН=И ШР- спектр м.д. -СН=М- Лг" 1 Выход, | 2 |

11 1 215-218 235 272 340 378 1572 9.1 0,382 84,1 |

III 1 283 240 270 3-15 330 1626 9,3 0,602 85,0 |

ЦП 1 305-306 245 270 3-12 375 1594 9,2 0,532 80,1 |

! ¡V | 160-162 250 280 330 395 1613 9,1 0,762 65,0 |

IV I '93-94 248 270 323 376 1619 9,0 0,902 55,2 |

IV! | 105-106 248 325 430 1590 9,2 '0,91~ 90,0 |

¡VII | 160-162 245 285 375 1619 9,1 0,75" 65,1 |

|УШ | 210-212 220 280 355 1623 9,3 0,14" 75,0 |

1IX 1 184-185 235 285 1515 9,2 0,15~ 87,5 |

|Х 1 97-98 247 292 365 1617 9,1 0,872 82,3 |

|Х1 1 95-96 245 295 362 1620 9,3 0,942 65,6 |

¡XII | 94-95 250 295 370 1592 9,2 0,932 67,1 |

|Х1II | 234 237 271 3-43 385 1564 9,4 0,453 86,2 |

¡XIV | 215-218 235 272 340 378 1572 9.1 0,383 84,1 [

¡XV 1 283 240 270 345 380 1626 9,3 0,603 85,0 |

¡XVI | 305-306 245 270 342 375 1594 9.2 0,533 80,1 |

¡XVII | 124 249 275 325 380 1620 9,3 0.853 84,1 |

¡XVIII1 160-162 250 280 330 395 1613 9,1 0,763 65,0 |

1Х1Х | 93-94 248 270 323 376 1619 9,0 0,903 55,2 |

|ХХ | 105-106 248 325 430 1590 9,2 0.913 90,0 |

1ХХ1 | 131-133 231 282 362 1617 9,0 0,813 68,0 |

¡XXII | 160-162 245 285 375 1619 9,1 0,753 65,1 |

|ХХШ| 210-212 220 280 355 1623 9,3 0,143 75,0 |

¡XXIV ! I.1 184-185 _____ 235 285 1515 9,2 0,153 87,5 | |

* - системы: 2-(бензол:метанол - 5:1), 3-(бен:эф:мет - 10:5:2). Физико-химические характеристики синтезированных соединений представлены в таблице 1&.

В ИК-спектре соединений (ХХУ-ХХХ) обнаруживаются полосы поглощения в области 3000-3400 см-1, относящиеся к валентным колебаниям -ОН, в области 1550-1650 см-1 проявляется валентное колебание СН=СН групп бензольного кольца. Полоса поглощения сложноэфир-ных групп обнаруживается в области 1100-1260 см-1, а при 820-890 см-1 - деформационное колебание изолированных ароматических -СН-

групп бензольного кольца. Кроме того валентное колебание спиртовых -ОН групп проявляется в области 3200-3600 см-1.

В ПМР-спектре присутствуют сигналы протонов терпенового скелета - в области 1,00-1,80 м.д., протоны СН2 -0-группы - образуют ыультиплет в области 3,4-4,2 м.д., а в области 5,5-5,7 м.д. обнаруживается сигнал полуацетального протона в виде синглета. Таким образом, на основании спектральных данных для соединений (ХХУ-ХХХ) подтверждены предложенные структуры.

Таблица }£2

Физико-химические константы производных лагохилина

'СН20И

-сн2он

с -О-"о-сн1

№

R

Т пл,

°с

...... t r

Rf" 7. vc=c. vc-o-c

к Выход, ИК-спектр, см'

I3MP- спектр Оси,М.Д.

XXV ^у 143-145 0,364 30 1550,1560 1100,1500 5,6 (с)

а 136-137 0,505 35 1515,1580 1100,1180 5,5 (с)

ОН

XXVI

XXVII

jcr

130-131 0,35 30 1550,1620 1100,1250 5,6 (с)

XXVIII [^jl^ 172-173 0.404 26 1600,1650 1180,126О 5,7 (с)

он

XXIX 150-152 0,454 27 1550,1620 1150,1230 5,4 (с)

XXX ОС^ 160-161 0.345 17 1550,1630 1180,1210 5,5 (с)

* - системы: 4-(хлороформ:ацетон-5:1), 5-(хлороформ:метанол-3:2).

В ходе синтеза производных оксиаромагических альдегидов с аминами проводили реакцию получения производных некоторых гетероциклических соединений с жирными кислотами, т.к. известно, что многие из таких соединений обладают высокой противовирусной активностью [Krask. Allen К, 1980. P.USA. №4166132].

Для синтеза N-ацильных производных с гидрофобным радикалом нами исследовано взаимодействие морфолина, пиперидина, анабазина и сальсолина с хлорангидридом знантовой и пальмитиновой кислот.

>изико-химическиа характеристики ¡г спектральные данные полученных нецеств приведены в таблицах Ш,4.

Таблица )йВ

Оизико-хлмические константы гептаноил-производных морфолина пиперидина, анабазина и сальсолина И - СО - (СН2)5 - СНз

по'

Выход, ИК-спектр,см 1 ПМР-спектр

Кг" У- Vc=0 0С0-СН2.М.Д

Ш1 £>- 0,8 б3 30,1

хххп

XXXIII

,,4714 а,903 ЗЭ,1

1> V 1,5134 О,Об3 91,3

<ХХ1У с^О-^уЛ 1,5247 0,92 34,4 С«1

1670 1680

£,05(г)

2,1 (г) 2,3 (Т)

Таблица N'4

Физико-химические константы пальмитиноил-лроизводных морфолина пиперидина, анабазина и сальсолина К - СО - ССН2)г4 - СН3

К

I?

по25 IV

Выход, ИК-спектр,см-- ПМР-спектр

7. Ус=о 0С0-СН2.М.Д

XXXV

1,5239 0.543 54,1

0.923

60,4

1.5316 0,б53 51,0

58,1

1630 1670 1660 1675

2,1(т) 2.15(т) 2,2(т) 2,1(т)

XXXVIII 1,5341 0,813

СН5

В ИК-спектре синтезированных соединений обнаруживаются полосы поглощения при 1660-1680 см-1, соответствуйте валентным колебаниям карбонильной группы, при 1360 см-1 - симметричные деформационные колебания метильной группы, асимметричные деформационные

колебания -СН2- проявляются при-1430-1470 см-1. Кроме того для соединений XXXIII, XXXIV, XXXVII и XXXVIII валентные колебания -С-С- групп обнаруживаются в области 1530-1570 см-1 и 750,810 -деформационные колебания изолированной -СН- группы бензольного кольца сальсолинового фрагмента.

В ПМР-спектре снятого в дейтерохлороформе, присутствуют сигналы протонов концевой.метильной группы при 0,74-0,80 м.д. в виде триплета. Уоиренный сигнал алифатических -(СНг)- групп обнаруживается при 1,1-1,3 м.д. При 2,1-2,3 ы.д. - триплет-СН2- группы, находящийся рядом с С=0 группой, а также проявляются сигналы мор-фолина, пиперидина, анабазина и сальсолина в характерных частотах. Соотношение интегральных интелсивностей согласуется с предложенной структурой синтезированного соединения.

Синтез водоростворимых солейN-алкильных и фармокосомальных производных выше названных .гетероциклических.соединений проводили по схеме №2. Физико-химические характеристики синтезированных соединений представлены в таблицах JS-6.

Для синтеза фармокосомальных производных морфолина, пиперидина, анабазина и сальсолина вначале проводили реакцхо с эпихлор-гидрином. При этом раскрытие окисного цикла в несимметричных замещенных сс-окисях происходит в соответствии с правилом Красусско-го.

Схема }£2

1. R - Н + Вг - (СН2)ю ~ СН3 —> R - (СН2)ю " СН3-НС1

2. Ra- Н + СН2 - СН - СН2С1 —> Ri- СН2 - СН(ОН) - СН2С1

Rl- СН2 - СН(ОН) - СН2С1 + NaOOC - (Ofehs ~ СН3 --->

Rl- СН2 - СН(0Ю - СН200С - (CH2)i5 ~ СН3'НС1

О о о9 «w' . " N CHi

XXXIX XL XLI XLII

XLIII XLIV XLV XLVI

где R И Ri: R:

Ri:

Таблица №5

Физико-химические константы ундецильных производных морфолина пиперидина, анабазина и сальсолина.

Н - (СН2)ю - СНз

"D

25

Выход, Ж-спектр,см 1 П}/Р-спектр Rf* X.. 5сн - - 5С-сн2.м.д

XXXIX 1,4545 0.751 54,4

;<L О"- 1,4547 0.981 47,8

1,5541 0.651 46,5-

XLII 1,5645 О.ОЗ1 40,6

14G0 1470 -1460 -1480

2,2 (т)

2.00 (7)

2.1 (т) 2,28 (т)

СН,

* - система: 1-(5%-уксус. кислота: н-бутачол - 1:1).

Т г5 лица ).гб

Физико-химические константы N-(р-окси-г-н-гексадецилкарбокси)-пропйл-лроизЕодных морфолина, пиперидина, анабазина и сальсолина

R - СН2-СН(0Н)-СН200С - (CH2)i5 " СНз 'HCl

№ К 7 пл. Выход» ИК-спектр,, см 1 ГШР-спектр

°С 1?г* 7. "с-о 5снго,м.д.

ХШ1 '(^у"- 100-162 0,963 05,1 3200,3500 1740 1,35 - 1,65

О 178-179 0.953 55,3 3100,3300 1740 1,4 - 1,7

XLIY

ХЬУ 192-193 0,933 35.2 3200,3400 1735 1,5 - 2,05

п

ХШ сн.аОО'-180-181 0.843 30 Д 3200.3500 1730 2 - 2.2

«л

Следует отметить, что И-(в-окси-г-хлорпропил)производные морфолина и пиперидина при длительном хранении превращаются в

R

четвертичную соль с дкмерной структурой. Поэтому реакцию конден сации Ы-(р-окси-т-хлорпропил)производных морфолина и пиперидина гептадециловой кислотой (вторая стадия реакции) проводили сраз же после получения Н-(<$-окси-г-хлорпрошш)производных морфолина пиперидина.

В ПК-спектре соединений обнаруживается следующие полосы пог лощения: при 1740 см-1 - валентное колебание С=0 связи, при 1361 см-1 - симметричные деформационные колебания -СНз группы. Деформационное колебание -СНг- группы и асимметричное деформационно: колебание -СНз группы обнаруживаются соответственно при 1450 1480 см-1, а С-О-С связи - при 1235, 1040 см-1. Валентное колебание -ОН связи проявляется при 3100-3300 см-1.

В ШР-спектре при 1,10-1,35 м.д. -сигналы протонов полимети-леновой группы алифатического ряда. При 1,4-1,7 м.д. обнаруживаются уширенные сигналы р- и т-протоков пиперидинового кольца ; протоны -СНг группы, связанные с С=0 группой. В области 2,1-2,' м.д. проявляются мультиплетные сигналы -СНП- группы протонов, связанных с атомом азота и «-протоны пиперидинового кольца. Кроме того обнаруживаются сигналы -ОН группы при 3,3 м.д. Таким образом, физико-химические методы исследовании полностью подтверждав: предложенные структуры.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Противовирусную и интерферониндуцируюшую активность синтезированных нами соединений изучали в культуре клеток фибробластов эмбрионов кур (СЭХ) по отнесению к вирусу онцефаломиокардита мышей (ЕМС), сгаым "Колумбия". Эксперименты были проведены совместно в лаборатории "Интерферон".Института вирусологии АН РУз (руководитель лаборатории д.б.н. Сайиткулов АЛ.!.).

Противовирусная активность изученных соединений зависит как от их химической структуры, так и от применяемой дозы (таблица Ш7

Как видно ' из таблице )&? соединение VI, имеющее н фенильной части молекулы два атома хлора обладает высокой противовирусной активностью, где инфекционная активность вируса снижается до 50 Z, .сравнительная высокой противовирусной активностью обладает XII, которое содержит в молекуле также два атома хлора. В данном случае репликация вируса ЕМС подавляется до 75 7.. С появлением

пиримидина в молекуле иминопроизводных противовирусная активность соединений увеличивается. Taie, соединения XVI, XXIII, XXIV обладают высокой противовирусной активностью, т.е. подавляют активность вируса до 75 Z.

Таким образом, полученные дачные свидетельствуют о взаимосвязи химической структуры и биологической активности у аземетико-вых производных 3,5-замеценных-2-сксибензилиминов.

Производные лагохилика с замещенными окскальдегидами обладают- незначительной противовирусной активностью.

Соединения, содержащие N-ацилыше заместители а гетероцикле, являются малоактивными веществами (таблица )£8). Увеличение числа метиленовых звеньев в ацильном радикале не оказывает влияния на активность.

Введение в гетероциклического кольца алкильного радикала, наоборот увеличивают противовирусной активности (таблица îi9). Присутствие пиперидинозого фрагмента в соединениях тагехе приводит к увеличению противозируснач и интерферониндуцирующая активности.

Сравнительно высокая активность проявляется у фармокоссмаль-ных комплексов, содержащих алифатический "хвост" и азотистые основания. Последние легко образуют соли с галогензодородами и соединение легко растворяется з воде.

Производный, содержащий фрагмент пиперидина - N-(с-огс-сн-г-н-гексадецилкарбокси)прстшшперидия (XLIV), з культуре клеток индуцируют интерферон с активностью 320 ед/мл, а внесение его з культуру клеток защищает последние от цитодеструктивного действия ЕМС.

Татал образом, при изучении противовирусной и иитерферонии-дуцирузсщей активности синтезированных соединений выявлена следующие закономерность: ¡.'-ацильные производные гетероциелических соединений < ацетальнкс производные лагохилина < азометиновыс производные 2-оксибензальдегидоз < iJ-алкилькиэ производные гетероциклических соединений < фармокоссмальныэ комплексы.

Учитывая хоропую • растворимость в воде из-за кватернизации атома азота в гетероциклических соединениях, и сравнительно высокую активность фзрмокосомзльных комплексов при низких концентрациях, их следует считать более перспективной формой в создании лекарственных препаратов противовирусного и интерферониндуцирую-щего действия.

Таблица ХЛ.

Интерферониндуцирующзя и противовирусная активность производных 3,5-замещешшх-2-оксибензальдегидов

Доза мкг/мл Титры интерферона. Ед/мл Противовирусная а^тив-ть. ЩЩ50/Ш1 ' К Доза мкг/мл Титры интерферона, ' Ед/мл Противовирусная актив-ть, ЦЦД50/МЛ

1 1 100 <10 - XIII 100 •10-20 -

1 200 20-40 + 200 20 -

п 100 10 - XIV 100 <10 -

200 20-40 + 200 20-40 +

ш 100 <10 - XV 100 <10 -

200 <10 - 200 20-40 +

IV 100 <10 - XVI 100 40-80 +

I 200 <10 - 200 80-160 ++

! V 100 <10 - XVII 100 <10 -

в 200 <10 - 200 <10 -

1 100 80-160 +4- XVIII 100 <10 -

| 200 160 ++ 200 10-20 +

| VII 100 <10 - XIX 100 <10 +

200 <10 - 200 10-20 +

VIII 100 <10 - XX 100 10-20 +

200 <10 - 200 40-80 ++

IX 100 <10 - XXI 100 10-20 -

200 <10 - 200 <10 -

X 100 <10 - XXII 100 <10 -

200 20-40 - 200 10-20 +

XI 100 <20 + XXIII 100 40-80 +

200 <10 - 200 80-160 ++

XII 100 160 ++ XXIV 100 40-80 ++

200 "160-320 +++ 200 160-320 +++

Примечание: "-" - 0 %. "+" - 25 х, "++" - 50 X, - 75 1

-защита клеток от вирусных инфекций.

Таблица >¿8.

Противовирусная 15 ннтерферониндуциругащая активности гептаноил-и пальмитоил-производных морфолина, пиперидина, анабазина и

сальсолина.

№ Доза, Титры интерфе- Противовирусная

мкг/мл рона, активность,

Ед/мл. ЦПД50/Ш1

1 2 з 4

XXXI 100 10-20 _

200 20 +

XXXII 100 10-20 +

200 20-40 +

XXXIII 100 10 -

200 10-20 -

XXXIV 100 10 -

200 10 -

XXXV 100 ~ 10 -

200 10-20 +

XXXVI 100 10-20 +

200 20-40 +

XXXVII 100 <10 -

200 <10 -

XXXVIII 100 <Ю -

200 10-20 -

Таблица №9

Противовирусная и интерферониндуцирутацая активности алкиль-и 15-(р-окси-т-н-гексадещшгсарбокси)пропил-производных морфолина, пиперидина, анабазина и сальсолина

1 1 2 3 4

XXXIX 1 100 10 +

200 10-20 +

хь 100 20-40 -и-

200 80-160

хы 100 -10 +

200 10-20 4-

ХЫ1 100 <10 +

200 10-20 +

хып 100 10-20 +

200 10 + +

ХЫУ 100 40-80 + +

200 160-320 +++

хи/ 100 10-20 +

200 10 +

хил 1 100 <10 +

1 200 20-40 ■+

Примечание: "+" - 25 Л, "++" - 50 %, "++-«-" - 75 % -защита клеток от вирусных инфекций.

Кроме противовирусной и интерферониндуцирующей активности была изучена мембрачотропная активность некоторых представители полученных соединений (таблица )М0),(работа выполнена на кафедре биофизики Тал1ГУ им.М.Улугбека, заведующей кафедры д.б.н., проф. Гагельганс А.И.).

Как видна из таблице ШО, наибольший интерес с точки зрения специфики мембраноактивных свойств представляют 3,18-0-2-ок-си-5-бромбензилиденлатохилин (XXVIII) и М-гептаноилсальсолидин, которые в отличие от других исследованных соединений, а

Таблица ШО

Действие некоторых синтезированных соединений на ионную проницаемость внутренных мембран митохондрий. . (Скорость набухания митохондрий в различных изоосмотических солевых средах выракали в ДЕэго/мин.^100)

1 I 1 Наименование | препарата 1 1 1/ои'тпи 1 АЕ520/мин. 100 1 1 1

1\онцеп | трация, | мкМ | Н+ 1 1 1 1 1 к+ | 1 | ма+ 1 1 I Са2+ 1 1 1 мг2* | »

1 1 1 1 2 I 3 1 [ 1 4 1 1 1 5 I 1 Б 1 7 I |

Контроль - 2,0 2,9 1.3 13,6 0.6

К-(2-ОКСй-З,5- 50 2,6 4,1 2,4 18,5 4.4

дихлорбензал)- 100 8.4 14,2 3,5 36,4 9.4

5-иминоурацил(XX) 200 18,7 28,5 5,6 41,3 12,7

Контроль - 2,3 3,4 1,6 15,0 0.7

3,18-0-2-окси- 50 4,4 6,1 3,0 32,6 3,6

5-бромбензилиден- 100 27,3 32,4 6,9 46,2 а,б

лагохилин (XXVIII) 200 46,1 59,7 18,3 53,4 16,8

Контроль - 2,2 4,3 1.5 14,7 0,6

Ы-гептаноил- 50 2,3 4,3 1.5 14,9 0,5

сальсолидин 100 2.3 4,5 1.5 17,6 0.5

200 2,3 10,8 1.5 41,2 0,5

1 1 1 1 ! 2 1 1 1 з 1 1 1 1 4 | I 1 1 5 I 1 1 б 1 1 1 7 I |

Контроль - 2,0 2,9 1.3 13,6 0,6

Н-ундецил- 25 78,0 2,9 1,3 13,6 0,6

пиперидин- 50 95,0 2,9 1.3 13,6 0,6

(ХЬ).

К-пальмити- 50 3,1 6,9 1,3 13,6 0,6

ниланабазин 100 8,6 15,4 1.3 14,5 0,6

(XXXVII) 200 14,2 26.3 1.3 16.2 0,6

наибольшей мере увеличивают скорость транспорта Са2+ через мембраны Мх, при этом практически не влияя на транспорт других катионов.

Относительно высокая специфическая избирательность этих соединений в отношении ионсфэрной активности по Са2+, можно, очевидно, использовать при изучении механизмов регуляции внутриклеточной компартментализации данного иона.

ШСОДУ

1. Синтезированы новые производные 3,5-замещенных-2-оксибен-зальдегндов с соединениями, содержащими первичноаминную группу, структуры которых подтверждены данными У<2-,ИК- и ПМР-спектров. Изучение противовирусных и интерферониндуцйрукишх свойстз синтезированных соединений показало взаимосвязь химической структуры и биологической активности.

2. Синтезированы ацеталькые производные дитерпенсида лагохи-лина с ароматическими оксиальдегидами. Показано, что основным продуктом реакции является 3,18 - производное лагохилина.

3. Впервые получены Ь'-ацильные и Ы-алкильные производные синтетических и природных азотсодержащих гетероциклических соединений. Показано, что биологическая активность синтезированных соединений незначительно зависит от длины полиметиленовый цепочки.

4. Впервые синтезированы фармокосомальные производные морфо-лина, пиперидина, анабазина и сальсолина, содержащие в молекуле гидрофобные и гидрофильные фрагменты с заряженным атомом азота.

Сравнительное изучение противовирусной и кнтерферониндуцирующей активности показало, что фармокосомальные комплексы являются более активными.

5. Показано, что N-(ß-окси-V-н-гексадецилкарбокси)пропшши-перидин обладает высокой противовирусной активностью и индуцирует интерферон с активностью 320 Ед/мл. Данное вещество рекомендовано для дальнейшего углублённого фармакотоксикологического исследования .

6. Изучены меыбранноактивные свойства азометинов, ацеталей лагохилина, N-ацильных и N-алкильных производных гетероциклических соединений и выявлено, 3,18-0-2-окси-5-бромбензилиденлагохи-лин и гептаноилсальсолидин, обладают высокой специфической избирательностью в отношении ионофорной активности по Са2+.

основное содержанке ;р:ссс-ртацзш опублжсиано з слсдук^с: работая:

1. Менглиев A.C., Ганиев С.С., Юнусов Т.К., Ауелбеков O.A., Кучкаров С. Синтез N-алкил-и il-ацилпроизводных анабазина, сальсолина, пиперидина и морфолина //Узб.хкм.жур. N1. 1995. С.35-37.

2. Менглиев A.C., Юнусов Т.К., Степаниченко H.H., Ауелбеков С.А. Синтез и строение производных 2-оксибензальдегидов //Узб.хим. жур. 1995. N3. С.32-34.

3. Менглиев A.C., Зайнутдинов У.Н., Степаниченко H.H., Ауелбеков С. А., Асланов X.А. Получение новых производных лагохилина //Химия природ, соед. 1995. N1. С.86-88.

4. Менглиев A.C. Фармокосомы - новый вид транспорта лекарственных средств //Киме ва фармация. 1996. N5. С.12-14.

5. Менглиев A.C., Юнусов Т.К., Ауелбеков С.А. Получение ацилышх производных некоторых гетероциклических соединений //Ким< ва фармация. 1997. N1. С.5-7.

6. Н-(0-окси-г-н-гексадецилкарбокси)пропилпиперидин, обладающий интерферониндуцирующей и противовирусной активностью / Менглиев A.C., Ауелбеков С.А., Юнусов Т.К., Сайиткулов A.M., Ходжаев Ш.Х., Ачилова А.Ш. Положительное решение от 30.03.97 г. по заявке N IHDP 960050.1/ГФ.

7. Степаниченко- H.H., Менглиев A.C., Юнусов Т.К., Зайнутдинов У.Н. Синтез и строение производных ароматических аминов, ди-терпеноидов и гетероциклических соединений на основе оксифено-

лов- //Сб. тез. науч. кокф. поев. 75-летию ТалГУ. Т. 1995. С.53.

8. Менглиев A.C., Степаниченко H.H., Юнусов Т.К., Ауелбекоз С.А. Потенциальные противовирусные соединения на основе азомети-новш производных 2-сксибензальдегидов // Сб.тез. медд. конф. по аналит. химии. Т.1995. С.174.

А. С. ГЗНГЛПЕЗникг "Ароматик оксиаяьдегкдлар ва баъзи бир ге-терохалк;али бирикмалар хреилаларининг оллниаи, тузилизи ва бкологик фголлигк" мавзуелдаги диссергациясининг .%иск,ача

иххты

Ушбу изшинг мз^сади синтетик ва табиий моддалар асосида биологик фаоллккка зга болтан бирикмадар синтез килип, тузилишини таедшугал ва уларнинг вирусга к,арши, интерферои индукция финна ва мембранотроп фаолликларини текшириб куриздан иборатдир.

Олиб борилгак илмий изланишлар натижасида ароматик оксиаль-дегидлар, лагохилин ва баъзи бир гетерохалкалн бирикмаларнинг ту-йинган ёг кислотали досилалари асосида 40 дан ерти;-; янги бирикма-лар синтез килинган. Уларнинг узига хос тузилиши УБ-, Щ- ва ПМ?-спектроскопик усуллар ёрдамида тасдик,ла.чгач.

Олннган бирикмаларнинг вирусга к,арпп за интерферошшдукцня килиш фаоллигсларини урганип натижасида, уларнинг кимёвий тузилши билан бкологик фаоллиги уртасидаги борлицлик курсатилган. Амалда М- (О-окси-г-н-гексадецилкарбоксипропял) пиперидин юкрри даратада вирусга карши ва 320 ед/мл интерферон индукция килип фаоллигини намозн пилили курсатилган. Бу модда келгусида чукуррок, фарма-ко-токсикологии тад^кк.отлар к,;1лиш учун тавсия зтилган.

Синтез килигак бирикмаларнинг мембранотроп фаоллигини текаи-риш нат.'Ехалари асосида, Са2+ га нисбатан иокофорлик фаоллигига ю^ори дара-када спецнфик танлозчанликни 3,18-0-2-окси-5-бромбекзи-лиденлагохилзш за Н-гептаноилсальсолэдинлар камоён кнлипи ва бу бирккмаларни ушбу ион учун :;ужайра ;;чи регуляция механизмларини урганишда цуллаш мумкинлиги ¡сурсатилган.

Диссертация или "ат^алзридан келаглкда биологик фаол .моддалар яратиш мачсадидаги илмий изланислар олиб боргаща ва уларни ривахлангиршща фойдалании мумкин.

RESUME

en the dissertation work of Mengliev A.S."Synthesis, structure and biological activity of some derivatives of aromatic oxyaldehydes and heterocyclic compounds".

The aim of this work was syntesis, determination of structure peculiarities and antivirose, interferoninductional and memb-ranotropic activities of obtained derivatives on the base of synthetic and natural compounds.

In the results of this investigation more then 40 compounds were synthesised. These compounds are derivatives of aromatic oxyaldehydes and lagochiline, some heterocycles with saturated acids. The structural peculiarities of obtained substences were investigated by methods of UF-, IR- and PMR - spectroscopies.

Investigation of- antivirose.and interferoninductional properties of synthesised compounds has shown the presence of correlation between chemical structure and their biological activity. In practical plan N-(e-oxy-r-n-hexadecylcarboxypropil)piperidine hase a high antivirose activity and has induced interferon formation with activity 320 unit/ml. By this reason this substance was recomenaed for the further deep pharmacotoxicological investigation.

Study of the membranoactive properties of some obtained compounds has shown that 3,18-0-2-oxy-5-branbenzilidenlagochiline and heptanoilsalsolidine have a relative high spesifical selectivity in response of ionoformic activity by Ca2+. By this reason this compounds can be used for mechanism-s investigation of int-racell regulation of Ca2+-ions.

The results of this, dissertation work can be used in scientific investigations with aim of construction of new effective biologically active compouds and research of fields of their application.