Синтез, строение и реакционная способность серусодержащих 1,1`-ацилбисимидазолов

Петров, Денис Юрьевич

Синтез, строение и реакционная способность серусодержащих 1,1`-ацилбисимидазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Петров, Денис Юрьевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Самара МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и реакционная способность серусодержащих 1,1`-ацилбисимидазолов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и реакционная способность серусодержащих 1,1`-ацилбисимидазолов"

004600775

ПЕТРОВ ДЕНИС ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ 1Д'-АЦИЛБИСИМИДАЗОЛОВ

02.00.03 — органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2010

1 5 АПР 23^

004600775

ПЕТРОВ ДЕНИС ЮРЬЕВИЧ

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ СЕРУСОДЕРЖАЩИХ 1,1'-АЦИЛБИСИМИДАЗОЛОВ

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2010

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный университет» на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Пурыгин Пётр Петрович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Неделькин Владимир Иванович

доктор химических наук, профессор Моисеев Игорь Константинович

Ведущая организация: Институт органической химии имени Н.Д. Зелинского РАН

Защита состоится 13 оу 2010 г. в 11.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г.Москва, ул. Малая Калужская, д.1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет» имени А.Н. Косыгина

Автореферат разослан__ _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время одной из ключевых проблем органической химии является поиск новых эффективных активирующих и конденсирующих агентов для получения разнообразных органических веществ.

Известно, что соединения, содержащие в своём составе имидазольное кольцо и различные ацильные группы, находят применение в синтезе различных пептидов, модифицированных нуклеозидов, нуклеотидов, сложных эфиров, липидов и других биологически активных соединений.

Однако имеющиеся в настоящее время 1,Г-ацилбисазолы либо недостаточно реакционноспособны для использования в реакциях активации или трансформации функциональных групп различных классов органических соединений, либо малоустойчивы в водно-органической среде, что приводит к протеканию побочных реакций и уменьшению выхода целевых продуктов.

В связи с этим целенаправленный синтез новых 1,Г-ацилбисимидазолов и изучение взаимосвязей между структурой данных соединений и их реакционной способностью, является актуальной задачей.

Настоящая работа представляет собой часть плановых научных исследований на кафедре органической, биоорганической и медицинской химии Самарского государственного университета.

Цель работы. Синтез новых серусодержащих 1,1'-ацилбисимидазолов, исследование их гидролитической устойчивости и квантово-химические расчеты молекул данных соединений и реакций их получения.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

- получение 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов), 1,1 '-сульфонилбис(2-метшшмидазола);

- проведение кинетических исследований реакций гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-Ш-имидазолил-1)метантионов в водной среде при рН 7;

^квантово-химические расчеты молекул серусодержащих 1,1'-ацилбисимидазолов и реакций их синтеза.

Научная новнзна.

Получены ранее неизвестные 1,Г-бис(2(4)-алкил-1Я-имидазол-ил-1)метантионы, 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкилимвдазолы),

1,1'-сульфонилбис(2-метилимидазол), содержащие имидазольные фрагменты, тиокарбонильную, сульфинильную и сульфонильную группы, на , основе конденсации имидазола, //-триметплсилилалкилимидазола с тиофосгеном, тионилдихлоридом и сульфурилдихлоридом в апротонном растворителе.

Впервые проведена сравнительная оценка реакционной способности 1,Г-бис(2(4)-алкил-1Я-ймидазолил-1)метантионов в реакциях гидролиза в водной среде при рН 7.

Впервые установлена взаимосвязь структуры и конформаций исследуемых соединений с их реакционной способностью при анализе результатов квантово-химических расчетов. Предложены возможные пути протекания реакций конденсации алкильных производных имидазолов с тиофосгеном, тионил- и сульфурилдихлоридами и нейтрального гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-

Ш-имидазолил-1)метантионов на примере 1,Г-бис(2-метил-1Н-имидазолил-1)метантиона с использованием квантово-химических расчётов.

Практическая значимость заключается в разработке оптимальных способов получения алкильных производных серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов. Полученные соединения могут найти применение в синтезе пептидов, олигонуклеотидов и других различных классов органических веществ.

На защиту выносятся следующие результаты исследования по:

-разработке способов синтеза новых соединений: 1,1'-бис(2(4)-алкил-1Я-имидазолил-1 )метантионов, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов), 1,1 '-сульфонилбис(2-метилимидазола);

- кинетическому исследованию реакции гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1 )метантионов с использованием квантово-химических расчетов, позволяющих определить взаимосвязь структуры, конформаций и реакционной способности молекул полученных соединений в реакциях гидролиза при pH 7;

- выявлению предположительного пути протекания реакций синтеза бис(2(4)-алкил-1#-имидазолил-1)метантионов, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов) и 1,1'-сульфонилбис(2-алкилимидазола).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ: 3 статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК, и 5 тезисов докладов Международных, Российских и областных конференций.

Апробация работы.

Основные результаты работы представлены на XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероцаклов», посвященной 100-летию со дня рождения профессора A.A. Пономарёва (Саратов, 2008), XXXV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2008), Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы естественных наук» (Тамбов, 2009), II Международной научно-практической конференции «Молодёжь и наука: реальность и будущее» (Невинномысж, 2009).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, включая введение, три главы, выводы и списка литературы. В работу включены ссылки на 127 литературных источников отечественных и зарубежных авторов, 47 таблиц, 40 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез 1,1'-яцилбис(алкилимидазолов)

1.1. Синтез бис(1//-11мидазол)1л-1)мста11тио11ов

Нами разработан удобный общий способ синтеза бис(2(4)-алкил-1#-имидазолил-1)метантионов по следующей схеме:

И',

Стадия 1: ^ .Ш

5|(СН3)3С1, Ы(С2Н5)3

Т - Н )рГ

МуМ-УЦСН,), Я

СБС!,

Стадия 2: 2 N^.N-51(01,).

у -2С1-51(СН3)3

IV. Я'

ь и

я я

1)К = СН3, = II; 2) Я = СН(СН3)2, Я' = Н; 3) Я = Н, Я' = СН3

Получение осуществляли конденсацией

А^-триметнлсилилалкилимидазолов с дихлорангидридом тиоугольной кислоты в мольном соотношении 2 : 1 в абсолютном четырёххлористом углероде. Время реакции - от 1 до 3 часов, при температуре от 0 до 4 °С. Выход бис(алкил-1#-имидазолил-1)метантионов - 85-93%.

Предложен следующий механизм реакций двухстадийного синтеза бис(1//-имидазолил-1)метантионов (схема 1):

Ы^КН + Ы(С2Н,),

- Н-МС2Н5)3 ^

И'.

М : + (113С)3Я—С1 —-- N. Ы-БЦСН,),

Т ^ -п-м(с2н5)3с1 у

И я

„ ГЦ

/ ' С1, Г1

Цп?*т ™

сн,

Г >|~?]-сн,

^^ С1СИ3

с,Ч

сн, сн,

С1 СН,

с|-Ч

5 -I

сн,

иЛ г

I ы-^-сн,

р.'"^/ ПС

С1 СИ,

С1-Д

Б J

иЛ }

сн,

¿V

сн,

К- - \ ¿,СН3 С1-

сн3

-С1—8|-СН, \ 3 сн3

Гн-(

нЛ рь

I К-вНСНз БГ-^7 С1СН3

Я'

кЛ /

сн,

М-^-сн,

С1СН,

к N

пХ Я'з

ы--^-сн3

С1СН3

N —I

'Л

К О 1

5Ч

сн,

Г }

. сн3

С|СН,

сн3

-С1—БНСНз

сн,

"УГУ

~ л

5Ч

сн3 ¡ГСН5 и СН3

1)Л = СН,, К' = Н; 2) Я = СН(СН,)2, Я' - Н; 3)Я = Н, Я' = СН3

Схема 1. Предполагаемый механизм синтеза бис( 1 Я-имидазолил-1 )метантионов

Строение полученных 1,1 '-бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )метантиона, 1,1 '-бис(4-метил-1 Я-имидазолил-1 )метантиона, 1,1' -бис(2-изопропил-

1Я-имидазолил-1)метантиона доказано методами ИК и 'НЯМР спектроскопии. В ИК спектрах полученных соединений наряду с характеристическими полосами для 2(4)-алкилимидазолов появляются новые полосы поглощения в областях, характерных для Ы-С=8-группы (1543-1563, 1379-1385, 13201384 см"1).

В 'Н ЯМР спектрах наблюдаются сигналы протонов имидазольного фрагмента (6,99-8,14 м.д.) и протонов алкильных групп (1,41-3,35 м.д.).

1.2. Сннтез 1,Г-сульф|11111лбис(2(4)-алкнли1М11дазолов)

Разработан прямой способ получения 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкил-имидазолов) из соответствующих алкилзамещенных имидазолов с

тионилдихлоридом по следующей схеме: яч яч ,к' ^

4 N^N11 + 80С1г И

М^М-Я-Л^^! + 2Ны£)ыНСГ

I Л ! I

II и и

])Я = СЦ,Я' = П; 2)Я-С11(Сфг,Я' = Н; 3)Я-Н,Я' = СН,

Реакцию проводили в абсолютном тетрагидрофуране при температуре 0-4 °С и постоянном перемешивании в течение 3 часов.

Выход 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов) - 83-93%. Предполагаемый механизм данной реакции можно представить следующей схемой 2:

СИ,

IV С1

/=\ ь

ны^ы-^а Т а

СН;,

нм^м + к

нм^м- "К? а

я _

. . . . р Т Та

»N©N11 ---Н^Ы—С1-

Т Т а

и к

М-^М—^ + С1- I

у С1 I

о-» |р

о-*

|Р

' /К

к О

-М

ПЫ^М: + Я

. . р * {у

Я''

Я',

. . V

Т Т N

Я Я

Я'

Я''

•я

Схема 2. Предполагаемый механизм синтеза 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов)

Строение полученных 1,1'-сульфинилбис(2(4)-метилимидазолов), 1,1'-сульфинилбис(2-изопропилимидазола) доказано методами ИК, 'Н ЯМР спектроскопии. В ИК спектрах указанных соединений присутствуют полосы поглощения в области 1051-1060 см"1, характерные для 8=0-группы. Химические сдвиги в 'Н ЯМР спектрах, характерные для протонов имидазольного фрагмента, наблюдаются в диапазоне (7.37-8.25 м.д.), для протонов алкильных групп - в диапазоне (2.62-3.38 м.д.).

Получение 1,1'-сульфонилбис(2-метилимидазола) осуществляли аналогично 1,1'-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолам), вместо хлористого тионила использовали сульфинилдихлорид. Предпологаемый механизм реакции синтеза аналогичен схеме 2.

Строение полученного соединения подтверждено данными ИК и *Н ЯМР спектроскопии.

2. Гидролитическая устойчивость бис(1//-нмидачолил-1)мегаитиона

и его производных

Нами изучена реакционная способность данных соединений на примере реакции нейтрального гидролиза, где в качестве нуклеофильного агента выступают молекулы воды.

Гидролиз полученных соединений проводили в нейтральной среде при 25 °С. Вероятный механизм данной реакции представлен на схеме 3.

Наблюдаемые кинетические кривые хорошо описываются кинетическими уравнениями псевдопервого порядка. Результаты кинетических исследований приведены в таблице 1.

1.3. Синтез 1,1'-сульфонилбис(2-метилимидазола)

Таблица 1.

Эмпирические константы скорости гидролиза (кэ, с"1) и значения периодов полураспада (Т|Д, мин) бис(2(4)-алкил-1Я-имидазолил-1)метантионов в сравнении с бис(1Я-имидазолил-1)метантионом в нейтральной водной среде

при 25 °С

Соединение Константа скорости, kylO3, с" Период полураспада, Т|/2, МИН

Im2CS 23.2±5.5 30±7

(2-MeIm)2CS 2.42±0.5 287±50

(2-iPrIm)2CS 1.80±0.5 386±86

(4-Melm)2CS 6.6±0.6 105±23

Изучение продуктов гидролиза полученных соединений методами УФ спектроскопии и ТСХ показало, что продуктами реакции являются соответствующие 2- или 4-алкилзамещенные имидазолы. Сравнение констант скорости гидролиза и времен периода полураспада полученных соединений (таблица 1) показывает, что уменьшение в реакционной способности полученных соединений наблюдается в следующим ряду: н,с сн3

/=\ /=\ Н /=< /=\ /=\ /=\ • /=\

S S I S J I S J

CH3 CH, CH(CII3K CH(CH,)j

Im2CS (4-MeIm)2CS (2-MeIm)2CS (2-iPrIm)2CS

Такое различие реакционной способности, вероятно, обусловлено стерическими факторами, а именно, наличием различных по объёму алкильных заместителей в положениях 2 или 4 имидазольных фрагментов молекул бис( 1 Я-имидазолил-1 )метантионов.

3. Расчёт физико-химических характеристик молекул серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов методами квантовой химии

С целью прогнозирования реакционной способности исследуемых соединений в реакциях активации и конденсации проведены расчеты для ряда физико-химических характеристик их молекул и для возможного механизма протекания нейтрального гидролиза.

Структуры исследуемых, соединений рассчитаны с учетом возможных ориентации гетероциклов в молекулах 1,1 '-ацилбисимидазолов. Для каждой из молекул возможна сип- или шюти-конформация пространственной ориентации гетероциклов относительно ацильного фрагмента, которые энергетически неравноценны. Молекулы 1,Г-ацилбисимидазолов различаются геометрическим строением ацильного фрагмента, который в значительной мере определяет реакционную способность 1,1'-ацилбисимидазолов в реакциях активации и конденсации.

Для квантово-химических расчётов использовали базисный набор ab initio HF/6-31G* в программе Gaussian 98W с проведением полной оптимизации структур молекул исследуемых соединений. Выбор данного базисного набора

связан с наличием в структурах исследуемых соединений атома серы, для которого в этом базисном наборе имеются соответствующие волновые функции.

Расчеты относительных энергий для сип- и д/шш-конформеров (рис. 1) показали, что различия между их энергиями составляют величину (0,04-1,47 ккал/моль).

Рис. 1. Син- и анши-конформеры на примере 1,1 '-сульфонилбис(2-метилимидазола)

Наличие электронодонорных алкильных заместителей в имидазольных фрагментах незначительно влияет на распределение зарядов в тиокарбонильной группе, поэтому оно не может быть главным фактором, определяющим реакционную способность серусодержащих 1,1'-ацилбисимидазолов. Положение заместителей в гетероциклических фрагментах и взаимная их ориентация относительно ацильной группы играют гораздо большую роль, так как этим определяется стерическая доступность электрофильного центра (атома углерода С=8-группы, атома серы Б=0- и 0=8=0-групп) для нуклеофила -молекулы воды. С этими двумя факторами взаимосвязаны типы и относительные энергии конформеров соответствующих молекул, однако энергетическая устойчивость не обязательно может быть основным критерием реакционной способности конкретной молекулы. Более значимым фактором является величина дипольного момента для соответствующего конформера: чем она больше, тем выше степень сольватации молекулы бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантиона полярными молекулами воды и

Син-конформер 1,1 '-сульфонилбис-(2-метилимидазола)

Лн/ли-конформер 1,1 '-сульфонилбис-(2-метилимидазола)

тем больше вероятность их взаимодействия с атомом углерода С=8-группы. При одинаковой стерической доступности этого атома углерода у сии- и апти-конформеров соответствующих молекул величина их дипольного момента -определяющий фактор для протекании реакции нуклеофильного замещения с участием молекулы воды. В ходе такой реакции по мере превращения молекул в одной (более реакционноспособной) конформации происходит переход в эту же конформацию у оставшихся молекул для восстановления конформационного равновесия в растворе.

Для серусодержащих 1,Г-ацилбисимидазолов в реакциях активации и конденсации главным фактором является стерическая доступность электрофильного атома ацильной группы для атаки нуклеофилом в реакциях нуклеофильного замещения (8М2).

Ацильные фрагменты имеют разное геометрическое строение:

№ Ацильный фрагмент Геометрическое строение

1 тиокарбоиил (СЯ) тригональное

2 сульфинил (БО) тригоналъно-пирамидальное

3 сульфонал (502) тетраэдрическое

В связи с этим доступность электрофильного центра для атаки нуклеофилом различна. Наибольшие стерические затруднения из рассмотриваемых групп для подхода нуклеофила имеются в молекулах производных 1,1 '-сульфонилбисимидазола, а наименьшие - в молекулах производных 1,1 '-сульфинилбисимидазола.

Физико-химические характеристики молекул представлены на примере бис(2(4)-алкил-Ш-имидазолил-1)метантионов (таблица 2).

Как видно из таблицы 2, реакционная способность ацилбис(2(4)-алкил-имидазолов) определяется рядом факторов:

1) природой заместителей в гетероциклическом фрагменте: электронодонорные алкильные заместители должны приводить к убыванию реакционной способности соответствующего ацилбис(2(4)-алкилимидазола);

2) положением заместителей в гетероциклическом фрагменте: заместители в положении 4 создают меньшие стерические препятствия при атаке нуклеофила на электрофильный центр, чем заместители в положении 2, поэтому 2-алкилзамещенные производные менее реакционоспособны, чем 4-алкилзамещенные ацилбисимидазолы;

3) типом и относительной энергией конформера:

а) для молекул бис(2(4)-алкил-Ш-имидазолил-1)метантионов их син-конформеры энергетически более устойчивы, чем анти-конформеры;

б) однако для молекул 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов) и 1,1'-сульфонилбисимидазолов в связи с неплоским строением ацильного фрагмента и стерическими взаимодействиями азольных фрагментов и заместителей в них син-конформер не всегда более устойчив, чем анти-конформер;

Таблица 2.

Физико-химические характеристики молекул бис(2(4)-алкил-1 Я-имидазолил-1 )метантионов

Вещество, (конформация) Е, а.е., Е01„, (ккап/моль) Р.Д Торсионные углы, град С2(Ш)-Н 1 -С-К1' (С2'(Ы2>-МГ-С-М) Заряды на атомах, дол. эл.

1т2С8 (син) -883.83550 (0) 2.68 -154.5 (-155.6) N1 =-0.67 N1—0.67 С=0.45 Б=-0.15

1Ш2С8 (анти) -883.83531 (0.12) 1.87 33.9 -154.5 N1—0.67 N1 —0.67 С=0.46 8—0.15

(2-Ме1т)2С8 (сии) -961.91308 (0) 1.12 148.6 (148.6) К1=-0.71 N1—0.71 С=0.43 8—0.13

(2-Ме1т)2С8 {анти) -961.91287 (0.13) 0.78 -46.6 (149.5) Nl=-0.69 NI —0.69 С=0.42 8—0.13

(2-1Рг1т)2С8 (син) -1118.04648 (0) 0.26 -44.4 (-44.6) Ш=-0.71 N1 '=-0.71 С=0.42 8—0.14

(г-Мт^Св (апти) -1118.04639 (0.06) 0.67 -42.0 (-45.1) N1—0.71 N1—0.72 С=0.42 в—0.13

(4-Ме1т)2С8 (син) -961.9201 (0) 0.14 -35.4 (157.4) Nl=-0.68 N1—0.68 С=о:47 Б—0.17

(4-Ме1т)2С8 (анти) -961.9241 (0.14) 2.25 -34.4 (148.8) N1-0.68 N1—0.68 С=0.46 8—0.17

4) величиной дипольного момента соответствующих конформеров: конформер с большим дипольным моментом должен обладать большей реакционной способностью;

5) взаимной ориентацией гетероциклических фрагментов относительно тиокарбонильной группы (торсионные углы): чем меньше отклонение от плоскости (0 или 180°), тем выше доступность ацильной группы в реакциях активации и конденсации с участием соответствующих соединений.

Последний фактор, по всей вероятности, играет основную роль. Исходя из этого, можно составить следующие возможные ряды убывания реакционной способности у исследованных групп соединений:

lm2SO (анти) > (4-MeIm)2SO (анти) > (2-MeIm)2SO (анти) > (2-iPrIm)2SO (сип) Im2CS (сип) > (4-MeIm)2CS (анти) > (2-MeIm)2CS (сип) > (2-iPrIm)2CS (сип) Im2S02 (анти) > (2-MeIm)2S02 (анти)

4. Квантово-хнмическое исследование реакций синтеза и гидролиза 1,1'-ацилбисалкил1шидазолов

С целью определения оптимального способа получения исследуемых соединений были предложены наиболее вероятные механизмы реакций синтеза 1,1'-ацилбис(2-алкилимидазолов) и проведены расчеты термодинамических функций для начальных, конечных и переходных состояний в реакциях синтеза 1,Г-ацилбис(2-алкилимидазолов) полуэмпирическим методом РМ5 при температуре 298 К.

Анализ- рассчитанных энергий интермедиатов и термодинамических величин позволяет предположить, что наибольшим энергетическим барьером обладают реакции синтеза 1,1'-бис(2-метил-1#-имидазолил-1)метантиона и 1,Г-сульфонилбис(2-изопропилимидазола), а наименьшим - реакция синтеза 1,Г-сульфинилбис(2-метилимидазола), что, в частности, связано со значительными стерическими затруднениями создаваемыми изопропильной группой и меньшими кратностями и энтальпиями диссоциации связей S-CI в молекуле сульфурилдихлорида, а также с небольшим зарядом на электрофильном центре тиокарбонильной группы. По величинам изменений энтальпии (Л//') для переходных состояний реакции синтеза 1 ,Г-ацилбисалкилимидазолов можно расположить в следующий ряд: A/^((2-MeIm)2S О) < A#''((2-Meim)2S02) < A//((2-iPrIm)2SO) < < Airi((2-iPrIm)2S02) < A//,'((2-Melm)2CS

Согласно полученным данным по стандартным энтальпиям (ДН°) реакций синтеза 1,1 '-ацилбисазолов, наибольшим тепловым эффектом обладает реакция синтеза 1,Г-сульфонилбис(2-метилимидазола), а наименьшим - реакция синтеза 1,Г-бис(2-метил-1#-имидазолил-1)метантиона. По величинам тепловых эффектов реакции синтеза 1,1'-ацилдиазолов можно расположить в ряд:

A/i°((2-MeIm)2CS) < A//°((2-iPrIm),SO) < Atf°((2-MeIm)2SO) < AW°((2-MeIm)2S02)

Данный ряд согласуется с тепловыми эффектами, наблюдаемыми в процессе синтеза этих соединений.

Квантово-химические исследования реакций синтеза

1,Г-ацилбис(2-алкилимидазолов) представлены на примере 1,1'-бис(2-мегил-1 Я-имидазолил-1 )метантиона.

4.1. Исследование реакции синтеза 1,1'-бис(2-метил-1//-имидазолил-1)метантнона

Анализ выполненных квантово-химических расчетов позволил предположить возможный механизм протекания реакции, представленный на схеме 1.

Полуэмпирическим квантово-химическим методом РМ5 были рассчитаны изменения величин свободной энергии Гиббса для начального, конечного и промежуточных состояний исследуемой системы и построена энергетическая диаграмма возможного механизма реакции /У-триметилсилил-2-метилимидазола с тиофосгеном (рис. 2).

Координата реакции

Рис. 2. Энергетическая диаграмма реакции Я-триметипсилил-2-метилимидазола с тиофосгеном (согласно схеме 1).

Для интермедиата 8 с максимальной энергией, приведённого на схеме 1, соответствуют значения изменений энтальпии (ДЯ*) и свободной энергии Гиббса {&(?), представленные в таблице 3.

Таблица 3.

Термодинамические характеристики интермедиата 8 с максимальной энергией пути реакции синтеза 1,Г-бис(2-метил-Ш-имидазолил-1)метантиона

Путь реакции ккал/моль АН\ ккал/моль

Схема 2 98,37 77,25

Оценка изменений энтальпии реакции и свободной энергии ГибСса для реакции синтеза 1,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Тепловые эффекты и изменение свободной энергии Гиббса реакции Аг-,фиметилсилил-2-метилимидазола с тиофосгеном

Реагенты АСГ, ккал/моль А/Г, ккал/моль

Я-триметилсилил-2-метилимидазол и тиофосген -36,01 -33,98

Из таблиц 3 и 4 видно, что:

- образование интермедиата 8 с максимальной энергией сопровождается поглощением энергии (табл.3);

- изменение свободной энергии Гиббса для реакции синтеза 1,1'-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона отрицательно, т.е. реакция протекает самопроизвольно (табл.4).

Из результатов выполненных расчетов, можно предположить, что путь реакции 1,Г-бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1)метантиона, представленный на схеме 1, термодинамически выгоден.

4.2. Изучение реакции нейтрального гидролиза 1,1'-бис(2-метил-1Я-нмидазолил-1)метантио11а

Исходными веществами для проведения данной реакции явились 1,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантион и вода.

Анализ выполненных квантово-химических расчетов позволил предположить возможный путь протекания реакции нейтрального гидролиза, представленный на схеме 3.

ГЛ ? /=\

Г\ /=\ НОН

NY T fN

сн,

СИ,

Y Тт

СН, s

сн,

Г=\ ? /=\ nYn'iiYn

сн, s сн,

'Л

VfY

сн, ь сн,

/=\! 9 /=\

nyntnyn

сн,

nY сн,

сн,

/=\

к "°"t"y

-N>. ,N11 S Ol

сн, 7

нон

н^ „н о' /=\

с '

сн,

? /=\ ho1i"nyn

сн,

■у

но

о I

сн,

IL М

\Г\

сн,

HO-|)-NYN s сн,

.N11 + HO^OH

Y Y

СИ, s

Схема 3. Предполагаемый механизм реакции нейтрального гидролиза

1,1 '-бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )метантиона Полуэмпирическим квантово-химическим методом РМ5 были рассчитаны изменения величин свободной энергии Гиббса для начального, конечного и промежуточных состояний исследуемой системы и построена энергетическая

диаграмма возможного пути реакции нейтрального гидролиза 1,1 '-бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )метантиона (рис. 3).

Рис. 3. Энергетическая диаграмма реакции нейтрального гидролиза 1,1 '-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона (согласно схеме 2) Для интермедиата 2 с максимальной энергией, приведённого на схеме 3, соответствуют значения энтальпии (ДЯ*) и свободной энергии Гиббса (ДСУ*), представленные в таблице 5.

Таблица 5.

Термодинамические характеристики интермедиата 2 с максимальной энергией для пути реакции нейтрального гидролиза 1,1 '-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона

Путь реакции ккал/моль АН', . ккал/моль

Схема 4.3 58,93 50,36

Оценка теплового эффекта реакции и свободной энергии Гиббса реакции нейтрального гидролиза 1,1' -бис(2-метил-1 Я-имидазолил-1 )метантиона представлена в таблице 6.

Таблица 6.

Тепловые эффекты и свободная энергия Гиббса реакции нейтрального гидролиза 1,1'-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона

Реагенты АС, ккал/моль АЯ, ккал/моль

(2-Ме1ш)2С8 + Н20 -41,38 -36,28

Из таблиц 5 и 6 видно, что:

- образование переходного состояния с максимальной энергией сопровождается поглощением тепла (табл.5);

- изменение свободной энергии Гиббса реакции нейтрального гидролиза 1,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона отрицательно, т.е. реакция протекает самопроизвольно (табл.6).

Из результатов выполненных расчетов, можно предположить, что путь реакции нейтрального гидролиза

1,Г-бис(2-метил-1Я-имидазолил-1)метантиона, представленный на схеме 3, термодинамически выгоден.

4.3. Расчёт биологической активности соединений 1,1 '-ацилбисимндазолов

Для исследованных соединений в программе PASS Professional 2007 рассчитаны степень лекарственного подобия (Sdr), вероятности проявления (Ра) и непроявления (P¡) возможных видов активностей, фармакологических эффектов, молекулярных механизмов, побочных эффектов и токсичности, метаболизма. Критерием отбора явилось значение разности Ра—P¡ > 0.7, а для степени лекарственного подобия больше или равно 0.7.

По результатам прогнозных расчетов все соединения обладают высокой степенью лекарственного подобия - от 0,505 (для (2-MeIm)2S02) до 0,970 (для Im2SO), поэтому дальнейшие исследования их возможных видов биологического действия имеют большую значимость в фундаментальном и прикладном аспектах.

ВЫВОДЫ

1. Разработан простой способ синтеза неизвестных ранее серусодержащих 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов) и 1,Г-сульфонилбис(2-метилимидазола), основанный на реакции взаимодействия алкильных производных имидазола с дихлорангидридами сернистой и серной кислот.

2. Разработан общий подход к синтезу 2- и 4-алкилзамещенных 1,1 '-бис(алкил-1//-имидазолил-1)метантионов путем взаимодействия соответствующих Л'-триметилсилильных производных алкилимидазолов с тиофосгеном.

3. Исследованы кинетические зависимости поведения бис(1//-имидазолил-1)метантионов в реакциях гидролиза при температуре 25 °С и рН 7 для оценки сравнительной реакционной способности этих соединений. Показано, что реакционная способность бис(2-алкил-1Я-имидазолил-1)метантионов уменьшается в ряду:

lm2CS > (4-MeIm)2CS > (2-MeIm)2CS > (2-iPrlm)2CS.

4. Проведены квантово-химические расчеты серусодержащих 1,1'-ацилбис(2(4)-алкилимидазолов) с использованием метода ab initio HF/6-31G*. Показано, что реакционная способность ацилбис(2(4)-алкил-имидазолов) при их взаимодействии с нуклеофильными агентами определяется рядом факторов:

- природой и положением заместителей в имидазольном фрагменте;

- величиной дипольного момента соответствующих конформеров;

- взаимной ориентацией имиДазольных фрагментов относительно ацильной группы, определяющей конформации молекул данных соединений.

5. С учетом роли указанных факторов нами предложены следующие ряды уменьшения реакционной способности для данного класса соединений в реакциях активации и конденсации с учетом конформаций их молекул:

Im2SO(анти) > (4-MeIm)2SO(анти) > (2-MeIm)2SO(анти) > (2-iPrIm)2SO(cM«) Im2CS(cw/) > (4-MeIm)2CS(cí///) > (2-MeIm)2CS(cw«) > (2-iPrIm)2CS(cw<) Im2S02(aHftm) > (2-Meím)2S02(a//ma)

6. Результаты квантово-химических расчетов могут быть использованы для прогнозирования реакций синтеза серусодержащих 1,1 '-ацилбис(2(4)-алкилимидазолов).

7. С использованием программы PASS Professional 2007 рассчитаны вероятностей возможных видов биологической активности для синтезированных соединений. Показано, что серусодержащие 1,Г-ацилбисимидазолы могут обладать различными видами биологической активности, включая фармакологически значимые.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Петров Д. Ю., Касьянова Е. А., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Синтез и исследование гидролиза бис(2-алкил-1Я-имидазолил-1)метантионов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. Т. 52. №12. С. 75—76.

2. Петров Д. Ю., Трякин Ф. С., Зарубин Ю. П., Пурыгин Г1. П. Изучение реакции 1-триметилсилил-1Я-имидазола с сульфурилдихлоридом на различных стадиях методами компьютерной химии // Журнал «Естественные и технические науки». 2009. №2(40). М.: Спутник. С. 63-66.

3. Белоусова 3. П., Петров Д. Ю., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Изучение взаимосвязей «конформация - реакционная способность» на примере AyV'-ацилбисазолов // Журнал «Естественные и технические науки». 2009. №2(40). М.: Спутник. С. 44-52.

4. Петров Д. Ю., Белоусова 3. П., Потапова И. А., Пурыгин П. П. Изучение гидролитической устойчивости А'-азолидов бензолсульфокислоты // Сборник научных трудов Саратовского государственного университета им. Н. Г. Чернышевского «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов, 2008. С. 203-205.

5. Петров Д. Ю., Зарубин Ю. П., Белоусова 3. П., Пурыгин П. П. Квантово-химические расчеты молекул ДУУ-тиокарбонил- и А^'-сульфонилбисазолов // Материалы II Международной научно-практической конференции «Молодёжь и наука: реальность и будущее». Т. VIII. Невинномысск, 2009. С. 188-190.

6. Петров Д. Ю., Трякин Ф. С., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Квантово-химическое исследование механизма реакций синтеза Л^Д'-сульфо-нилбис(имидазола) на различных стадиях // Материалы II Международной научно-практической конференции «Молодёжь и наука: реальность и будущее». Т. VIII. Невинномысск, 2009. С. 190-193.

7. Трякин Ф. С., Петров Д. Ю., Зарубин Ю. П., Пурыгин П. П. Изучение механизма реакции взаимодействия имидазола и гексаметилдисилазана методами компьютерной химии // Материалы Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы естественных наук». Тамбов: Тамбовский гос. университет им. Г. Р. Державина. 2009. С. 21-25.

8. Касьянова Е. А., Петров Д. Ю., Пурыгин П. П. Реакционная способность ЛГ,ЛР-тиокарбонилбис(имидазола) и его производных // XXXV Самарская обласная студенческая научная конференция. Самара: СамГТУ. 2009. С. 160-161.

Подписано в печать 25.03.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,25 Заказ 98 Тираж 85 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Петров, Денис Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Синтез, структура и реакционная способность 1,1 '-ацилбисазолов (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).:.

1.1. Структура 1,1'-ацилбисазолов.

1.2. Способы получения 1 Д'-ацилбисимидазолов.

1.3. Реакционная способность 1, Г-ацилбисазолов на примере некоторых А^-ацетилазолов и 1,1'-ацилбисимидазолов.

1.4. Химические свойства бис(1//-имидазолил-1)метанона и. бис(1//-имидазолил-1)метантиона.

1.5. Применение бис(1//-имидазолил-1)метанона, бис( 1//-имидазолил-1)метантиона и некоторых других 1,1'-ациилбисазолов в различных синтезах.

1.5.1. Применение бис(1//-имидазолил-1)метанона в качестве активирующего реагента в некоторых функциональных групп.

1.5.2. Применение бис(1//-имидазолил-1)метанона в синтезах,на полимерной основе.

1.5.3. Синтезы различных мочевин и их производных.

1.5.3.1. Синтезы мочевин.

1.5.3.2. Синтезы уретанов.

1.5.4. Специфические синтезы.

1.5.4.1. Получение азетидинов и других TV-гетероциклов.

1.5.4.2. Получение TV-замещенных гетероциклов. Приложение к реакциям с бензиловыми, аллильными и бензгидрильными спиртами.

Глава 2. Синтез, строение, гидролитическая устойчивость и квантово-химическое исследование серусодержащих

1,1 '-ацилбисимидазолов (Обсуждение результатов).

2.1. Синтез 1Д'-ацилбисимидазолов.

2.1.1 .Синтез бис( 1//-имидазолил-1 )метантионов.

2.1.2.Синтез 1,Г-сульфинилбис(2(4)-алкил-1#"-имидазолов).

2.1.3 .Синтез 1,1 '-сульфонилбис(2-метилимидазола).

2.2. Гидролитическая устойчивость бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его производных.

2.3. Расчёт физико-химических характеристик молекул серусодержащих 1,1'-ацилбисимидазолов методами квантовой химии.

2.3.1. Квантово-химические расчеты бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его алкильных производных.

2.3.2. Квантово-химические расчеты для 1,1 '-сульфинилбисазолов и его алкильных производных.

2.3.3. Квантово-химические расчеты для 1,1'-сульфонилбисазолов и его алкильных производных.

2.4. Квантово-химическое исследование реакций синтеза

1,1' -ацилбисимидазолов.

2.4.1. Исследование реакции синтеза

1,1 '-бис(2-метил-Ш-имидазолил-1)метантиона.

2.4.2. Исследование реакции синтеза

1,1 '-сульфинилбис(2-метилимидазола).

2.4.2.1. Классический путь реакции синтеза

1,1 '-сульфинилбис(2-метилимидазола).

2.4.2.2 Альтернативный путь реакции синтеза

1,1 '-сульфинилбис(2-метилимидазола).

2.4.3. Исследование реакции синтеза

1,1 '-сульфинилбис(2-изопропилимидазола).

2.4.4. Изучение реакции синтеза 1,1 -сульфонилбис(2-метилимидазола).

2.4.5. Изучение реакции синтеза

1,1 -сульфонилбис(2-изопропропилимидазола).

2.4.6. Изучение реакции гидролиза

1,1 '-бис(2-метил- liT-имидазолил-1 )метантиона.

2.5. Расчёт биологической активности соединений 1,1'-ацилбисимидазолов

2.5.1. Расчёт биологической активности 1,Г-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов.

2.5.2. Расчёт биологической активности 1,1 '-сульфинилбисимидазолов

2.5.3. Расчёт биологической активности 1,Г-сульфонилбисимидазолов

Глава 3. Синтез, структура и гидролитическая активность 1,Г-ацилбисимидазолов (Экспериментальная часть).

3.1. Синтез, 1,Г-ацилбисимидазолов.

3.1.1. Реагенты и оборудование.

3.1.2. Очистка растворителей.

3.1.3.Синтез и структура 1,Г-сульфинилбис(1//-имидазолов).

3.1.4.Синтез, структура 1,1'-сульфонилбис(1//-имидазолов).

3.1.5. Синтез 2- и 4-замещенных производных бис( 1 //-имидазолил-1 )метантиона.

3.1.5.1. Синтез TV-триметилсилильных производных 2- или 4-замещенных имидазолов.

3.1.5.2. Получение 2- или 4-замещенных производных бис(1//-имидазолил-1)метантиона.

3.2. Исследование гидролитической устойчивости бис(1//-имидазолил-1)метантиона и его производных.

3.3. Проведение квантово-химических расчетов для молекул

1,1' -ацил бисимидазол ов.

3.4. Проведение квантово-химических расчетов для путей реакций синтеза 1,1'-ацилбисимидазолов и гидролиза бис( J //-имидазолил-1 )метантионов

3.5. Прогнозирование видов биологической активности 1,1'-ацилбисимидазолов.

Глава 3. ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, строение и реакционная способность серусодержащих 1,1`-ацилбисимидазолов"

Однако имеющиеся в настоящее время 1,1'-ацилбисазолы либо недостаточно реакционноспособны для использования в реакциях активации или трансформации функциональных групп различных классов органических соединений, либо малоустойчивы в водно-органической среде, что приводит к протеканию побочных реакций и уменьшению выхода целевых продуктов.

В связи с этим целенаправленный синтез новых 1,1'-ацилбисимидазолов и изучение взаимосвязей между структурой данных соединений и их реакционной способностью является актуальной задачей.

Для достижения данной цели решались следующие задачи:

- получение 1,1 '-бис(2(4)-алкил-1/7-имидазолил-1)метантионов, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов), 1,1 '-сульфонилбис(2-метилими-дазола);

- проведение кинетических исследований реакций гидролиза 1,Г-бис(2(4)-алкил-1Я-имидазолил-1)метантионов в водной среде при рН 7; квантово-химические расчеты молекул серусодержащих 1,1'-ацилбисимидазолов и реакций их синтеза.

Научная новизна.

Получены ранее неизвестные 1,1 '-бис(2(4)-алкил-1//-имидазол-ил-1 )метантионы, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолы), 1,1' -сульфонил-бис(2-метилимидазол), содержащие имидазольные фрагменты, тиокарбонильную, сульфинильную и сульфонильную группы, на основе конденсации имидазола, TV-триметилсилилалкилимидазола с тиофосгеном, тионилдихлоридом и сульфурилдихлоридом в апротонном растворителе.

Впервые проведена сравнительная оценка реакционной способности 1,1 ,-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов в реакциях гидролиза в водной среде при рН 7.

Практическая значимость заключается в разработке оптимальных способов получения алкильных производных серусодержащих 1,1'-ацилбисимидазолов. Полученные соединения могут найти применение в синтезе пептидов, олигонуклеотидов и других различных классов органических веществ.

На защиту выносятся следующие результаты исследования по:

-разработке способов синтеза новых соединений: 1,1'-бис(2(4)-алкил-1/У-имидазолил-1 )метантионов, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)-алкилимидазолов), 1,1 '-сульфонилбис(2-метилимидазола);

-кинетическому исследованию реакции гидролиза 1Д'-бис(2(4)-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов с использованием квантово-химических расчетов, позволяющих определить взаимосвязь структуры, конформаций и реакционной способности молекул полученных соединений в реакциях гидролиза при рН 7; выявлению предположительного пути протекания реакций синтеза бис(2(4)-алкил-1#-имидазолил-1)метантионов, 1,1 '-сульфинилбис(2(4)алкилимидазолов) и 1,1 '-сульфонилбис(2-алкилимидазола).

Апробация работы.

Основные результаты работы представлены на XI Всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», посвященной 100-летию со дня рождения профессора А. А. Пономарёва (Саратов, 2008), XXXV Самарской областной студенческой научной конференции (Самара, 2008), Всероссийской (с международным участием) заочной научно-практической конференции «Актуальные проблемы естественных наук» (Тамбов, 2009), II Международной научно-практической конференции «Молодёжь и наука: реальность и будущее» (Невинномысск, 2009).

Благодарности: Автор выражает особую благодарность научному руководителю, заведующему кафедрой органической, биоорганической и медицинской химии, доктору химических наук, Заслуженному деятелю науки и техники РФ, профессору Пурыгину Петру Петровичу; к.х.н., старшему преподавателю Зарубину Ю. П.; к.х.н., доценту Белоусовой 3. П.; к.х.н., доценту Зайцеву В. П.; д.х.н., проф. Пивиной Т. С. (ИОХ им. Н. Д. Зелинского РАН, г. Москва) за участие в выполнении квантово-химических расчетов; д.б.н., проф. Поройкову В. В. за предоставление лицензии на использование программы PASS Professional 2007 (ИБМХ им.

В. Н. Ореховича РАМН, г. Москва). Данная работа посвящается бабушке, ветерану труда, Бозиной Валентине Павловне, родителям Петровым Юрию Фёдоровичу и Ирине Генриховне, а так же любимой жене Петровой Наталье Владимировне и сыну Петрову Валерию Денисовичу.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Глава 3. ВЫВОДЫ

2. Разработан общий подход к синтезу 2- и 4-алкилзамещенных 1,1 '-бис(ал кил- 1/У-имидазолил-1 )метантионов путем взаимодействия соответствующих TV-триметилсилильных производных алкилимидазолов с тиофосгеном.

3. Исследованы кинетические зависимости поведения бис(1//-имидазолил-1)метантионов в реакциях гидролиза при температуре 25 °С и рН 7 для оценки сравнительной реакционной способности этих соединений. Показано, что реакционная способность бис(2-алкил-1//-имидазолил-1)метантионов уменьшается в ряду:

Im2CS > (4-MeIm)2CS > (2-MeIm)2CS > (2-iPrIm)2CS.

4. Проведены квантово-химические расчеты серусодержащих 1,Г-ацилбис(2(4)-алкилимидазолов) с использованием метода ab initio HF/6-31G*. Показано, что реакционная способность ацилбис(2(4)-алкил-имидазолов) при их взаимодействии с нуклеофильными агентами определяется рядом факторов:

- природой и положением заместителей в имидазольном фрагменте;

- величиной дипольного момента соответствующих конформеров;

- взаимной ориентацией имидазольных фрагментов относительно ацильной группы, определяющей конформации молекул данных соединений.

Im2SO(анти) > (4-Ме1т)280(дн/яи) > (2-MeIm)2SO(aHWM) > (2-iPrIm)2SO(cwH) Im2CS(cwH) > (4-MeIm)2CS(cmO > (2-MeIm)2CS(cw«) > (2-iPrIm)2CS(c««) lm2S02(aHmu) > (2-Melm)2S02(aHmu)

7. С использованием программы PASS Professional 2007 рассчитаны вероятностей возможных видов биологической активности для синтезированных соединений. Показано, что серусодержащие 1,1'-ацилбисимидазолы могут обладать различными видами биологической активности, включая фармакологически значимые.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Петров, Денис Юрьевич, Самара

1. Staab Н.А., Bauer Н., Scneider К.М. Azolides in Organic Synthesis and Biochemistry. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. 2002. P 502;

2. Nefzi A., Giulianotti M.A., Houghten R.A. Solid-Phase Synthesis of Bis-Heterocyclic Compounds from Resin-Bound Orthogonally Protected Lysine // J. Comb. Chem. 2001.-N3. -P.68-70;

3. Klein M., Zabel M., Bernhardt G., Konig B. Tetrahydroxy 10-Membered Cyclic Enediynes // J. Org. Chem. 2003. Vol. 68, N24. - P. 9379-9383;

4. Джилкрист Т. Химия гетероциклических соединений. — М.: Мир, 1996. — С. 347-348;

5. Д. Бартон, У.Д. Уоллис. Общая органическая химия Т.8 Азотсодержащие гетероциклы Под ред.: П. Г. Сэммса пер. с англ.: Н. К. Кочеткова. — М.: Химия, 1985 - С. 432; 468;

6. Пюльман Б., Пюльман А. Квантовая биохимия. М.: Наука, 1965. - С. 307308;

7. Fife Т. Н. Kinetic and mechanistic effects of ease of carbon-nitrogen bond breaking in amide hydrolysis. The mechanisms of hydrolysis of N-acylimidazoles and N-acylbenzimidazoles // Acc. Chem. Res. 1993. N26. - P. 325-331;

8. Staab H. A. Transacylierungen II. Uber die sterische Beeinflussung der hydrolytischen und aminolytischen Spaltung reaktionsfahiger TV-Acyl-Verbindungen // Chem.Ber. 1956. -N89. S. 2088-2093;

9. Kim J.H., Shin J. M. New facile synthesis of iV-sulfmylamine derivatives using AyV'-sulfmylbisimidazole and 7V-(chlorosulfmyl)imidazole // Tetrahedron Lett. 1985. Vol. 26, N32. - P. 3821-3824;

10. Sugimoto H., Makino I., Hirai K. Activation of dithiocarbamate by 2-halothiazolium salts // J. Org. Chem. 1988. Vol. 53, N10. - P. 2263-2267;

11. Ried W., Beck В. M. Uber 7V.A^-Thiocarbonyl-bis-3.5-dimethyl-pyrazol. und 7V.7V-Thiocarbonyl-di-imidazol // Liebigs Ann. 1961. Bd. 646.- S. 96-100;

12. Pullkat Т., Urry G. Long-range hyperfine splitting in bicyclic semidiones // Tetrahedron Lett. 1967. Vol. 8, N21. - P. 1955-1956;

13. Birkoffer L., Ritter A. The Use of Silylation in Organic Syntheses // Angew. Chem. Internat. Edit, in English 1965. V. 4, S. 417-429;

14. Birkoffer L., Ritter A. .Aktivierung" JV-haltiger Heterocyclen durch Silylierung // Chem. Ber. 1960. Vol.93. N12. S.2804-2809;

15. Hasan A., Lambert C. Synthesis and Biological Evaluation of 5-Substituted-4-nitroimidazole Ribonucleosides // Journal of heterocycl chemistry. 1990. Vol. 27.-P. 1877;

16. Staab H. A. Transacylierungen, III. Uber Die Reaktionsfahigkeit der iV-Acyl-Derivate in der Reihe Indol/Benzimidazol/Benztriazol // Chem. Ber., 1957, -Vol.90. N7. S. 1320-1325;

17. Staab H. A., Ottig W., Ueberle A. // Z. Elektrochem. 1957. N61, S. 10001003;

18. Gokel G. W., Ph. D., Dean's handbook of Organic Chemistry, second Edition., New York, 2004-P. 6.21;

19. Ottig W. Infrarotspektren reaktionsfahiger yV-Acyl-Verbindungen // Chem. Ber. 1956. -N89. -S. 1940-1945;

20. Staab H. A. Synthese, Eigenschaften und praparative Verwendung von N,Nr-Carbonyl-di-imidazol // Angew. Chem. Volume 68, Issue 23, 1956, P.754;

21. Staab H. A. Reaktionsfahige TV-Carbonsaureester Und 7V-Carbonsaureamide Des Imidazols Und Triazols // Liebigs. Ann. Chem. 1957. — V.609, Issue 1, P. 75-83;

22. Пурыгин П. П., Пронь А. Н.// Изв. вузов. Химия и хим. технология. 1984. -N8. — С.736-738;

23. Staab Н. A., Braunling Н. Reduktion von Carbonsauren zu Aldehyden liber Imidazolide // Liebigs. Ann. Chem. 1962. Bd. 654, N97. - S. 119-130;

24. Staab H. A., Rohr W. Synthese von cytostatisch wirkenden Estern des l-Athylenimino-2-hydroxy-butens-(3) // Chem. Ber. 1962., V.95, №5, S. 1298-1305;

25. Staab H. A. Neuere Methoden der praparativen organischen Chemie IV Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden) // Angew. Chem. 1962-N74. S. 407-423;

26. Staab H. A., Braunling H. Reduktion von Carbonsauren zu Aldehyden iiber Imidazolide // Liebigs. Ann. Chem. 1962. Bd. 654. - S. 119-129;

27. Staab H. A., Rohr W. ;Synthese von cytostatisch wirkenden Estern des 1-Athylenimino-2-hydroxy-butens-(3) // Chem. Ber. 1962. N95. - S. 12951306;

28. Staab H. A., Benz W. Reaktionsfahige heterocyclische Amide der Kohlensaure, VI. Synthese und Eigenschaften von iV-Carbonsaureamiden der Azole Eine neue Isoeyanat-Synthese // Liebigs Ann. Chem. 1961. Bd. 648, P.72 - 82;

29. Ottig W., Staab H. A. Reaktionsfahige heterocyclische Amide der Kohlensaure, IV IR-spektroskopische Untersuchung der Dissoziation heterocyclischer 7V-Carbonsaureanilide // Liebigs Ann. Chem. 1959. Bd. 622, P.23-30;

30. Staab H. A., Walther G. Synthese von Isothiocyanaten // Liebigs Ann. Chem. 1962, Bd. 657. - S. 104-107;

31. Staab H. A., Walther G., W. Rohr W. Synthese von Carbonsaureanhydriden nach der Imidazolidmethode // Chem. Ber. 1962. -N95. S. 2073;

32. Anderson G. W., Paul R. iV^/V-carbonyldiimidazole, a new reagent for peptide synthesis // J. Amer. Chem. Soc. 1958. -N80. P. 4423;

33. Paul R., Anderson G. W. AyV-Carbonyldiimidazole, a New Peptide Forming Reagent 1 // J. Amer. Chem. Soc. 1960. -N82. P. 4596-4600;

34. Staab H. A., Malec G. Uber den Mechanismus der Reaktion von NJV'-Carbonyl-di-azolen mit Carbonsauren zu Carbonsaure-azoliden // Chem. Ber. 1966. N99. - S. 2955-2961;

35. Saha A. K., Shultz P., Rapoport H. lJ'-Carbonylbis(3-methylimidazolium) triflate: an efficient reagent for aminoacylations // J. Amer. Chem. Soc. 1989. -N111.-P. 4856-4859;

36. Beadoin S., Kinsey К. E., Burns J. F. Preparation of Unsymmetrical Sulfonylureas from N,Nl-Sulfuryldiimidazoles // J. Org. Chem. 2003. N68. -P. 115-119;

37. Rajappan V., Hosmane R. S. A model study for a novel synthetic approach to 2-carboxyinosines // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. - 9713-9717;

38. Albrecht M., Witt K., Frolich R., Kataeva O. Inter- and intramolecular hydrogen bonding in amide- and urea-substituted 8-hydroxyquinoline derivatives // Tetrahedron. 2002. N58. - P. 561-567;

39. Munoz-Ruiz P., Rubio L., Garcia-Palomero E. Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Dual Binding Site Acetylcholinesterase Inhibitors: New Disease-Modifying Agents for Alzheimer's Disease // J. Med. Chem. 2005. -N48. P. 7223-7233;

40. Gyoten M., Nagava H., Fukyda S., Ashida Y., Kawano Y. Synthesis of Eosinophil Infiltration Inhibitors with Antihistaminic Activity // Chem. Pharm. Bull. 2003.-Vol. 51, N2.-P. 122-133;

41. Nakamura Т., Kobayashi H., Miyashi H., Hashimato Y. Mono- and Dihydroxylated Metabolites of Thalidomide: Synthesis and TNF-a Production-Inhibitory Activity // Chem. Pharm. Bull. 2006. Vol. 54, N12. - P. 17091714;

42. Halabi A., Strumia M. C. Synthesis and Characterization of a Novel Dendritic Acrylic Monomer // J. Org. Chem. 2000. N65. - P. 9210-9213;

43. Wu Y., Quintana W. Coupling of Amino Carboranes to Carboxylic Acid Containing Substrates // Inorg. Chem. 1999. -N38. P. 2025-2029;

44. Horton J. R., Stamp L. M., Routhedge A. A photolabile 'traceless' linker for solid-phase organic synthesis // Tetrahedron Lett. 2000. N41. - P. 9181-9184;

45. Zheng C., Combs A. P. A General Method for the Solid-Phase Synthesis of Unsymmetrical Tri- and Tetrasubstituted Ureas // J. Comb. Chem. 2002. — N . — P. 38-43;

46. Zhao В., Yi Z., Lu Z., Tian W., Cui F., Feng H., Ни H., Kawakami Т., Takagi Т., Nagai N. // J. Hard Tissue Biology. 2006. Vol. 15, N2. - P. 64-67;

47. Sakai S., Hashimoto Т. I., Kawakami M. Synthesis of an agarose-gelatin conjugate for use as a tissue engineering scaffold // J. Bioscience and Bioengineering. 2007. Vol. 103, N1. - P. 22-26;

48. Nefzi A., Guilianotti M.A., Truong L., Rattan S., Ostresh J.M., Houghten R.A. Solid-Phase Synthesis of Linear Ureas Tethered to Hydantoins and Thiohydantoins // J. Comb. Chem. 2002. N4. - P. 175-178;

49. Wu S., Januz J. M., J. B. Sheffer J. B. An efficient one-pot synthesis of 3-aminohydantoin and 3-aminodihydrouracil derivatives // Tetrahedron Lett. 2000.-N41.-P. 1159-1163;

50. Zhang D., Xing X., Cuny G. D. Synthesis of Hydantoins from Enantiomerically Pure a-Amino Amides without Epimerization // J. Org. Chem. 2006.-N71.-P. 1750-1753;

51. McReynolds M. D., Sprott К. Т., Hanson P. R. A Concise Route to Structurally Diverse DMP 323 Analogues via Highly Functionalized 1,4-Diamines // Org. Lett. 2002. Vol. 4, N26. - P. 4673-4676;

52. Beaudoin S., Kinsey К. E., Burns J. F. Preparation of Unsymmetrical Sulfonylureas from ATJV'-Sulfuryldiimidazoles // J. Org. Chem. 2003. N68. -P. 115-119;

53. Kragh-Hansen U, Chuang VT, Otagiri M. Practical aspects of the ligand-binding and enzymatic properties of human serum albumin. // Biol. Pharm. Bull. 2002, Vol.25, P.695-704;

54. M. Fukusawa, T. Hashimoto, Y. Noma, Y. Asakawa Biotransformation of Citrus Aromatics Nootkatone and Valencene by Microorganisms // Chem. Pharm. Bull. 2005. Vol. 53, N11. - P. 1423-1429;

55. Atkinson R. A., Meades С. K. Diastereoselective aziridination of cyclic dienes with 3-acetoxyaminoquinazolin-4(3//)-ones: competitive formation of insertion products from cyclohexadienes // Tetrahedron Lett. 2000. — N41. — P. 77697772;

56. Mio S., Sano H., Shindou M., Honma Т., Sugai S. Synthesis and Herbicidal Activity of Deoxy Derivatives of (+)-Hydantocidin // Agric. Biol. Chem. 1991. -Vol. 54, N4.-P. 1105-1109;

57. Juaristi E., Lopez-Ruiz H., Madrigal D., Ramirez-Quiros Ya., Escalante Ja. a-Alkylation of (S)-Asparagine with Self-Regeneration of the Stereogenic

58. Center: Enantioselective Synthesis of a-Substituted Aspartic Acids 1,2 I I J. Org. Chem. 1998. Vol. 63, N4. - P. 4706-4710;

59. Miyashita O, Kasahara F, Kusaka T, Marumoto R. Isolation and characterization of a new aristeromycin analog.// J Antibiot (Tokyo). 1985, Vol. 38, P.6;

60. Yasuda N., Matsuda K., Tsutsum H., Takaya T. TOTAL SYNTHESIS OF 3-O-DEMETHYLSPORARICIN A // J. Antibiotics. 1985. Vol. 38, N11. - P. 1512-1525;

61. Kaneko S., Nagima N., Katosh Т., Terashima S. A Novel Synthetic Approach to 2, 2, 2-Trifluoroethylidene Derivatives from Ketones // Chem. Pharm. Bull. 1997. Vol. 45, N1. - P. 43-47;

62. Saito Y, Nakamura M, Ohno T, Chaicharoenpong C, Ichikawa E, Yamamura S, Kato K, Umezawa K. Syntheses of oxanosine and carbocyclic oxanosine derivatives as anti-HIV agents // J. Antibiotics. 2000. Vol. 53, N3. - P. 309313;

63. Harpp D. N., Steliou K., Cheer J. C. Synthesis and X-ray crystal structure of 0,0-bicyclohexyl-l,l'-diyl thiosulphite // J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980, 825 826;

64. Tanaka S., Sugihara Y., Sakamoto A., Ishii A., Nakayama J. The Thiosulfinyl Group Serves as a Stereogenic Center and Shows Diamagnetic Anisotropy Similar to That of the Sulfmyl Group // J. Amer. Chem. Soc. 2003. Vol. 125. -P. 9024-9025;

65. Krayushkin M. M., Ivanov S. N., Lichitsky В. V., Kozhinov D. V., Vorontsova G. V. // Mendeleev. Commum. 2004. Vol. 14, N2. - P. 71-72;

66. Yoneda K., Ota A., Kawashima Y. Synthesis of Thiazolidine-2-thione Derivatives and Evaluation of Their Hepatoprotective Effects // Chem. Pharm. Bull. 1993. Vol. 41, N5. - P. 876-881;

67. Amarnath V., Amarnath K. Specific determination of cysteine and penicillamine through cyclization to 2-thioxothiazolidine-4-carboxylic acids // Talanta. 2002.-N56. P. 745-751;

68. Fiquleiredo R. M., Frolich R., Cristmann M. ААД'-Carbonyldiimidazole-Mediated Cyclization of Amino Alcohols to Substituted Azetidines and Other iV-Heterocycles // J. Org. Chem. 2006. -N71. P. 4147-^154;

69. Totleben M. Т., Freeman J. P., Szmuskovicz J. Imidazole Transfer from l,r-CarbonyIdimidazole and l,l'-(Thiocarbonyl)diimidazole to Alcohols. A New Protocol for the Conversion of Alcohols to Alkylheterocycles // J. Org. Chem. 1997. -N62. P. 7319-7323;

70. L. Lawrence Ho, Alexander D. MacKerell, Jr., Paul A. Bash. Proton and Hydride Transfers in Solution: Hybrid QM/MM Free Energy Perturbation Study // J. Phys. Chem. 1996, 100, 4466-4475;

71. Topol LA., Tawa G.J., Burt S.K. Calculation of Absolute and Relative Acidities of Substituted Imidazoles in Aqueous Solvent // J. Phys. Chem. A 1997, 101, 10075-10081;

72. Markus A. Lill, Michael C. Hutter, Volkhard Helms. Accounting for Environmental Effects in ab Initio Calculations of Proton Transfer Barriers // J. Phys. Chem. A 2000, 104, 8283-8289;

73. Nemukhin A.V., Grigorenko B.L., Topol I.A., Burt S.K. Quantum Chemical Simulations of the Proton Transfer in Water Wires Attached to Molecular Walls //J. Phys. Chem. В 2003, 107, 2958-2965;

74. Lin Y., Lim C. Factors Governing the Protonation State of Zn-Bound Histidine in Proteins: A DFT/CDM Study // J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 2602-2612;

75. Cauet E., Rooman M., Wintjens R., Lievin J., Biot C. Histidine-Aromatic Interactions in Proteins and Protein-Ligand Complexes: Quantum Chemical Study of X-ray and Model Structures // J. Chem. Theory Comput. 2005, 1, 472483;

76. Staab H. A., Reaktionen von AyV-Thiocarbonyl-di-imidazol // Angew. Chem. 1961, 73,148-149; H. A. Staab, G. Walther, Liebigs Ann. Chem. 1962, 657, 98103;/