Синтез, строение и свойства 5-аминометиленбарбитуратовых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

на праьах рукописи

/ /У

ПЕСТОВ Дмитрий Вадимович

■I

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА б'-АМИНОМЕТИЛЕНБАРЗИШ ОВЫХ КИСЛОТ

Спечтльнос-ть 02.00.03 - органически химия

АВТОРЕФЕРАТ диссрртац«и на соискание ученой степени кандидат«, химическчх чаук

Сгнкт-Петербург '19Г2

Работа выполнена на кафедре молекулярной биотехнологии Спнкт-Пе/ербургс:*огг> Технологического чнститута.

Научный руке водитель:

Научный консультант:

Официальные оппонентг:

Чоктлр химических наук, профессор ГИНАК Анатолий Иосифович

кандидат химических наук, доце::т СЯЕГАРЕВ ." . Валерий Иванович

чл. корреспондент РАЕН, доктор химических наук, профессор /'ВИТ. Бор 1С Александрович

кандидат хшлг еоки:. наук, нач. отдела ПОПЛАВСГС'Й ■ Вячеслав Сергзевич

Еедущтя организация: Государственный институт

прикладной хшли, С.-Петербург

Зчщита состоится у]" Ж- 1992 г. ь Ю часов на заседании Специализированного совета Д.063.26.04 гри Са..кт-Пэтербургском Технологическом институте. Адрес: 198013, С.-Петербург, Московский ггр., д.26

С диссертацией можно ознакомиться в библиотека С.-Петербургского Технологического институт*.

Ваш отзыв по автореферату просим направлять по адресу: 193013, С.-Петербург, Московский пр., д.28, Ученый Совет.

Автореферат разослан Ученый секретарь

Специализированного Совета Д.063.28.04 кандидат химических наук

1992 года

СОКОЛОБА

Наталья Борисовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЕАГЮОД

Актуальность тзш-л. Среди енблганокегснов особое место закямапт акшомет^ленпроязводкые гчклических /3-дикетоноп, поскольку Д-дн-карбоняльный фрагмент, входящий в счстсму сопряженных сеьзей, собственно влияет на свойства с-'Ж соединения. 3 ряму б-аылно-метил&нпроиззодяых барбитуровых кислот (5- АЖП найдены вещества, обладающие разнообразной биологически активность»: противоопухолевой, антивирусной; имеются яоизводяые, подавляющие фотоеиктети-ческий электронный транспорт в растениях. Некоторые 5—АЫБК используются как пигменты. Вместе с тем, несмотря на прогресс з синтезе . енамянокет")нов, 5--АМБК не ялляатся легкодоступными соедккекилм». Поэтому поиск новых методов синтеза этих эещестЕ и совершенствование известных представляет практический интерес. Открутим г.зля-ется вопрос о строении б-акляометилашроизводных батэбитуровкх кислот, т.к. эти соединения способны к. таутомеряш пр.врщениям, а систематического изучения их строения не проводилось. Ключевым для количественного изучения регкционкой способности данные с о «.синений является знание кислотно-основных сьсйста, но тем не меноз, кислотно-основныс свойства 5-А«ШК не изучались. Это касается и аминолетиленпр'изгодкк другиг /-дикетонов. Способность еяамияо-кетсчов при гидролизе или переами^ировании в среде организма отщеплять аминый фрагмент, позволяет рассматривать этот класс соегяненЛ как основу для разработки пролекарсть. Однако большинство знаминокетсноЕ гидролизуются в кислых средах, что является с>ще«тре"ным недостатком для пролекарства. В тз ае вреия 5~амяноче*иленпроцзводные барбчт>ровых кислот устойчивы в кислой среде, и поэтому более перспективны для ?тих целей. В св;:зи с этим представляв. интерес изучение кинетики реакций переамвниро» вания I. гидролиза 5-АМБК. В теоретичреком плане изучение гидролиза и перее-лгаирования 5-АМБК представляет интерес как рэакции ,чу::леофилов с системой сильнополяризованныу кратчых овязей.

Поэтому, че-ыо наотояшей рьооты явились разработка методов синтеза, изучение с-роения, ;сислотно-оснсоных свойств, кинетики реакций переамиичровани-. и гидрзлила 5-а1Инометал',нпроизводн^к барбитуровых кислот.

Данная работа является продолжением исследов^нич реагауон^й способности гетероциклических «оедчнений, проводимой на кафедрах

_ о _

чо.'.екулярной био'1е""нолоп"л С.-Петербургского Технологического института к обой хт'ми С.-Петербургского сянита^ко-гипен/ческого медицинского кнсттута у выполнена в соответств«!" с пр->"раммой Госудзрс7 члаого Комитета СССР по "а»ке ь технике по проблеме 0.7-..05 ' Синтез био..огичес-:к активных ветств".

Н^чеч новигна. Проьадоно оис'.аматит'е<.кс? исследование методов полу .ен.:я, строения Ъ-АМБК, а также кинетики р<=ак1Лй переами-нирозамя гидре ъ;за. Разработан новый к»,год синтеза эт,;х веществ, о^новашгй на зза'-иодеЗотБ!.:! и&рбитуровых кколот с солью а»!ина в прк-^тствя:» дя>,$тилфор4/,шида. Для получзнкл г/*'®-алкил-проч&годмьх предложен метод региоселекти-кого алкилир^Еанля соответствующих ьезакещенн.;. 5-АМБК. Методг'т ЯМР 13С, инфракрасной ?пе1\грэс:а,лии показани, что во всех случаях эй. сосдиьепия сушествуют в тр<?нсфиксир->ва^чой аминокетонной форме с вь/трию-леьулярной водородой сэязмс. Найдено, что реакция переамгчиро-ванш, э~их соединений протекает толь::о по маршрпу включающему осночюй кг и лиз, участвукда в регкщ"! амьгом, причем в случае реакции с пслшетилондиам"нами зшеет место лнх-лшуное содействие амидогруппы, ч^о позволяв', рассматривать дпнн;ю реакцию кг.«* модельную для изучения действия пиркдокиальсодерзащих фэрмектов. Впервые для аминомэткленпроизводных циклических • р -дикетонов предложены ^равнения для наблюдаемых кокеталт скоростей реакиий переагинирэвания и гидролиза. '

Практическая ценность. Разработанные новые одностадийные методы с.:нтеза N(гкзо)-монозаыеценных б-аминометилэнпроизводных и'арбит/ровых кислот позволили получить широкий ряд 5-АМБК, среди которых гайдены вещества, которые могут, слуаить активной компонентой необ'астьлщих судовых покрытий, а такие получены вещества кри-сгаллы, которых обладают высокими нелииейносптическими свойствами. Найденные закономерности реакций пзреаминирования :: гидролиза служат основой для разработки пролекарств.

Апробация работы. Основые положения диссертационной работы докладывались на П ленинградском совещании "Пути направленного синтеза биологически активных веществ", 1988г., конференции "Моло-дь.э химики - Ленинградской экоьомике", 1886г., У1 всесоюзной конференции молодых ученых и специалистов по физической химии "Физхик;ия-90", Москва 1990г., УП всесоюзной конференции по химии дикарбонильных соединений, Рига 1991г., ХШ конференции по физике

сегнегоэлектрикоз, Тверь 1992 г.

Публикации. По теме диссертации имеется 9 публикаций из которых 3 статьи в центральных изданиях, остальные - тезисы докладов, статьи в ведомственных сборниках и депонированная рукопись.

Объем и структура работы. Диссертация излоаена на 123 стр. машинописного текста, состоит из введения, обзора литературных данных, посвященному синтезу и свойствам енаминодикетонов, обсуждения полученных результатов, •экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения; содержит 15 таблиц, 16 рисунков. Спкзок литературы включает 132 наименования.

1. Синтез 5--аминометиленпроиз?одных барбитуровых кислот

В работе использованы Д метода синтеза 5-аминометиленбарбиту-ровых кислот (5-АМБК) 2 из которых являются нсвьаи. Известными методами являются: трехкомпонентная реакцкл барбитуровых кислот с триэтялортоформиатом и амином (метод А), а ге.кже реакция пере-•. аминирова;;ия 5-АМБК (метод Б) . По методу А получила ряд соединений содержащих алкильные и арлл'ные заместители в аминсмети-•леновом фрагменте.

M R's H ; й,В й'=сн3 Ш R.* - ctM*>i c(Hyl$; n-:io2-ССг-Cg V> (*)

п.- Ct ct М/ и); п.- ИУ (о) ; rvС, Ну ( v); г - К0г~ С, Hv(p) ;

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Метод А

С л дикотонам;: эта реакция может протекать в среде различных

рчстьорите;.эй, однако, оказалось, что в случае незамещенной барбитуровой кислоты (БК', наи^ольшу? выходы ч «истота проектов достигалась при проведении реакции в среде этилеягликоля. 2 случае 1.З-дим^тгг.беро'итуровой кгслоты реа.сцию проводили в сре^е 1-буте-но'а, ч~о в большинстве случаев позволяго ползать оез дальнейшей очистки хромаго^рафиюспи чистые продукты, ^казалось, что в данная реакция успело протекает и со стерически затруднйннь'ми аминами, поскольку ь реакции ДМЬК (П) триэтилорто^ормиат^ и 2,6-ксилиди::а с dOJÓ-ным выходсь: получается 1,3-диме?кл-5-(2,6-димьтил-ани.шномети-лен)оарбитуровая кислота (1Ут). В ряду алифиткческиу и ароматических аонов, найдено, что выходы целевых продуктов малс зависят от нуклеофильности испольоуемого в реакции амина. Однако, в случае низкооснозных аминэс, та:;их как 2-яитро- или 2,4-Д2Ниароан:1Лин ' выходы Е-АМБК не вьгсокл.

Перйамиг:ировг.зием алкиламинами 5-анилинохсзтиленпроизводных 1,3-дичеголбарбитуровсЯ кислота были получены соответствующие 5-алкялаонометиленбарбитуровые кислоты, имеющие в аминометилено-вом фрагменте аминогруппу, сообщающую растворимость этим соединениям в кислых средах.

у а ч*:&н3; (С - С(иг

Найдено, что переаминироваиие М,М(экзо)-дизамещечных акино-метиленпрокзводных (соед. У, У1) происходит значительно легче, чем

экзо)-монозаыещениьк производных, что обусловлено отсутствием ВВС в соединениях (У, У1). Оказалось, что соединение (У) быстро переаминируется в кипящем ДМФА даже хлоргидратом анилина, что позволило предложить новый метод синтеза 5-АМБК.

Методой ТСХ показано, что при взаимодействии ДМБК (П) с диме-тилформамидом образуется соединение (У). В дальнейшем соединение С

Метод Б

' VcH-N-A1k

к ° гг

Ш R1 = Н ;. AtK«* В«(t); йНгсмгон (е); CKcCH¿NHg (Ж);

СНгСНгМ(е*3)8ф; (СК,)уМН4 (и)

реагирует с Д!Ж с образованием бчс-производного(УП)(оксанола). В лите-и СИ и сй, ратуре эта реакция использовалась "1 I | для Получения оксанолоз. Нами было

о-^Н-^о м-А? найдено, что ее ля в реакционную

сн3 сн, , массу добавить амин или его соль,

I то оксанолы не образуются, а сразу ЗД получаются 5--АЖК (метод В).

Неожиданным оказалось, что в!>!ходы 5-АМБК в случае проведения найденной реакции с солями аминов значительно выше (65-95$), чем со свободны?// аминами (5-45/0, что, вероятно, обусловлено кислот-

Метод В

К < О

/Ч: + н?,м(сч3'2 + О'г^ЬнХ —► 0=( \rCH-hlR2

м-/ о ' «АО. М-/ Н

0 н-Мй1 °

Ш, \2

Щ- Н(а); СгМ5(<); С6Н?(р-, к-ОН-С6 М<, (е)-

а-СгНгос4И^(и); а-СС2Цу)аМСвИА(к)-, з-сн,-5-ыи2-с^НэИ I? Ч(а}; СН5{5)- сгнгр}-, С,, и, (г)-, с»гс(».? (*)} (л);

г,-сн3-свнл л-(с) П- сгн5ас- <*>

о

ньш катализом этэй реакции. Тоим образом реакция барбитуровых кислот с солью амина в присутствии ДМФА позволяет ползать как алифатичеоаэ так к ароматические Жэкзо)~монозамещенные 5-АМоК В работе показано, "то при взаимодействии других циклических /5--даегояов г- солями ь-шнов в зцлпутствии Д*}ФД образуются соответствующие аминометьпнпроизв'дные. Таким сбразсм найденная реакция применима для синтеза аминометглеьлроязвечных др^их ^-диксгонов. Г работе также рассмотрены возкоьлые маршруты данной ре~кцим.

Другим новым методом "олученич Г-АМЕК чвляетоя алкилировакле М* -нвоем°щен»ых 5-АыБК в присутствии основания. Анио»ы Я-А1.3К являются полвдег.тними нуклеофиламч и их эмалирование мохе протекать как по атомам С5, О''6 гетероцикла, так и по Жэкзо)-

атому. Было найдено, что аллилирование поднятым метилом в присутствие основания И1,1.,?-не замещенных 5-АкШК в среде сухсго ДМСО протекает региоселектизно по атомам азота мочсвчнногс фрагмента гетероц.;к-Е1.

н о

у14 \ СН33. мчОСН,

о=/ ьсн-мг -—-

Н __/ « 2>ПС0 Н О

ЧеТОД Г

о

а/ >СИ-Ы

К

С!!.

Я«.ск3; с, п-КОгС<Нч

Тьк:*м образом алкклирсвош;е более доступных аминомстилетроиз-водных незамещенной барбитуровой кислоты пвляется перспективны!»; способом получения К*, №*-замеценных 5-АМБК.

2. Строение 5-пминометиленпроизводннх барблтуровых кислот

Изучение строения 5-АМБК проводили методьли Як5 %, УФ и Ш. спектроскопии, а также были проведены квпнтово-хиыические расчеты. Аналогично другим енаминокетоньи! б-АМБК могт существовать ь трех таутомерных формах: иылнокетонной (А), ишноенольной (ь) и аминокетонной (В). .' .

Схема 1

.4

<1

сн

V о

А

Я

«Л

.гЧ*

А «»ч

о Б

А.

не : не

N »1

«/V V

о в

й.

А*

^ чн

НС ?

'-О

о

V

о

Полученные данные ЯМР для ряда 5-АМБК свидетельстуют о том что таутомерное равновесие в растворах 5-АМБК полностью смещено в сторону аминокетонной формы В. Существование 5-АМБК в растворах в

формах А и Б исключается, во-первых осутствием в спектрах сигнала протона .,ри С"5; Ео-вторыг, наличием сигналов протонов СИ и Ш групп экзоцгашлеского фрагмента во всех случаях в виде дублетов с одинаковыми КССВ, разными 14-16 Гц. Большая величина КССБ указывает на тгансоидное расположение этих атомов зодорода. ИК спектры кристаллических образцов 5-АМБК аналогичны ИК спектрам растворов этих соединений, следовательно и в кристаллическом состоянии эти вещества существуют в форме Б.

В литературе поднимался вопроз о делокалнзация связей в енаданг-кетонах, ко для 5-АШ{ эта лроблема приобретает особый интерес, т.к. гетероциклический фрагмент молекулы сильно влияет на состсши? связей в этих соединениях. Говоря в терминах метода валентных связйй вклад биполярной иммсяиевоГ. структуры В* (схема 1) в общре состояние системы должен быть вельк. .Действительно, например для 1,3-диметшьб-анилинометиленбарбитур^вой кислоты (соединение 1Ул) частоты валентных колебаний в области поглощения карбонильных групп (1720, 1655, 1635 см"*, хлороформ) заметно смещены в низкочастотную область по сравнению с 1,3-диметллбарбитуровоЙ кислотой (1740 пл, 1695. 1660 -5М-*) илг 1,3-диметил-5-£>еьзилиденбарбитуро-вой кислотой (?732, 1672, 1660 см'1). Тот факт, что при депрото-нировании соединения 1Ул не наблюдается сильного изменения ХС атомов р -дикарбонильного фрагмента молекулы (тьйи. 1), в то время к"к тменение ХС атомом экзоциклического фрагмента весьма значительны. такие хорошо согласуется с сильной поляризацией системы сопряженных связей в молекулах 5-АМБК.

Табл-ща 1. Химические сдвиги соединения (1Ул) и «го натриевой соли (Ш1) в ДМСО.

Соеди- Ъ, и.Д.

нение 1,5 2 4 5 6 7 9 10/14 11/13 12

1Ул 27.5 151.3 161.8 92.5 163.9 151.8 138.4 129.7 ИР.5 12и.О 27.1

ГУл' 26.1 151.5 162.3 8Р.8 162.3 15Г.0 154.0 127.8 <20.2 122.3

Наиболее полную каг>тин> о состоянии кргтных связей дают расчеты в рамках йО, которые были проведекл методами MND0 и Ai.¡i. Ota катода дали близкие результаты. Полу^пнные зеличины порядков связей (рис. 1) показываю/, ч*о кратность свясей С4-0 и С8~0 м:ньше 2, а -.вязи O^-N8 значительно превьлает 1. Следовательно, систем« кратных связей в 5-АМБЧ действительно сильно поляризована. Однако, реально реакционная способность этих соеди-. кениГ. сравнительно не высока. Как будет показано ниже такое противоречие етгговится понятно,! при учете стабилизирующего влияния ВВС в имеющейся i молекулах Жэкзо)-монозамегэньых 5-A'jBK, в тг время кс.к N ,1:(экзс )-дизамек;енные произзодные д^йствитэльно являются високореакцмсньоспособными соединениями.

Рис.1 Порядки связей и заряды на атомах, раочитанные метода AMI для соединения 1Ул.

3. Свойства 5-аминометиленпроизводных барбитуровых кислот

3.1 Кислотно-основные свойства

Исследуемые соединения обладают амфотерными свойствами и в

работе методами УФ и ПМР спектроскопии изучены как основные, так

и кислотные свойства 5-анилиномэтиленпроизводных барбитуровых кислст (5-анилиноМБК).

По данным УФ и ПМР спектроскопии протонирование соединений

(Шд), (1Ул) происходят в растворах серной кезлоты с концентрацией вше 40$. В спектрах ПМР этих соединений в SO^-K^SO^ имеет место сохранение спин-спинового взаимодействия СН а НН протонов экзоцяк-лического фрагмента, причем КССВ практически не меняется по сравнению с КССВ непротоккрозакнкх соединений. Пул протокировании сое-' динениЕ (Шд), (1Ул) поглощение з длинноволновой области УФ спектра сохраняется. Эт.и факты, однозначно говорят о toxj, что протонирова-ния по экзоииклическому фрагменту не имеет места. Следовательно, 5-анилиноМБК протокируются по атоыам гетероциклического фрагмента. Имгэщиесл литературные данкыз по протонировгнию барбитуровых кислот лозволяют сделать вывол,л что присоединение протона в 5-аноиноМБК происходит по ато«у 04^--дикарбош1льного фрагмента. Действительно, обычно протонировани« подчиняется зарядовое контролю, и на атомах л 0® согласно квантовохгмячес;аы расчэтам сосредоточен наибольший отрицательно заряд (рис. 1). Протонирование соединений (Шд, 1Ул) хорошо описк&ается функцией кислотности НА, найденккз величины рКр^+ составляют -3.8 ь -3.7 соответственно. Такик образом исследуемыо соединения проявляют значительно менее основные свойства, чем большинство енаминокетонов, .для которых осгзвность характеризуется вели^нами рКа +2 - +6.

В основных средах возможны к~к кислотная диссоциа-дия так и присоединение основания (нуклеофила) к системе кратных связей. В послсдне;.1 случае система сопряженных связей нарушалась бы. Оказалось, что при действии метилата натрия на метянольные растворы 5-АМБК з в безводных условиях длинноволновая полоса поглощения в УФ спектре во всех случаях сохраняется. Следовательно, дпя 5-АМЕХ болг° характерно проявление кислотных свойств и, процесс кислотной диссоциации превалирует над процессом присоединения метилат иона

В щелочных средах 5-АМБК легко лидролигуются, псэтому применение толькс че.одикч быстрого сюшения реагентов позволь определить константы отрыва проюна ряда исследуемых 5 анилиноМБК (табл. г). Оказетось, что значения рКа б «оде соединения 'Шд; и эп 1,3-д.ллтллпроизводного (соединение 1Ул), имевшего только о^ин NH-кислотный цеьгр - ."кзециклическьЛ, отличаются на 2 порадса. Следовательно, кислотные свойс-ва соединений (¡Ил) и (1УО проявляются за счет р^зых кислотных ц'нтров. Этс вывод педтвергда-ется также и тем, что ппи депрот^нировании этих соединений в

счучае соединения (Шд) ^тры^ протона сопровождается ба^охромнпм сдвигом полосы погл^ени : з д^чнноволновой облгзти УФ спектра, а в случае соединения (17л) - гипсохромнш. Тамы образом кислотность эпициклических Ш-групп выше чем, экзоциклическо*.

Полненные значения рКа рьда 5-анилиноМБК (40#-ьодный диоксан) хорого коррелмругт с простои <5*-констант--мр (^>=2.323, г=0.99<г) и плохо кэррэл.дзуюг с константами о'"" (г«0.926), что указывает на отсутствие эффзкта прямого полярного сопряжения между замести-гелеы в фенил'кем ядре г Ш-кисллтн:д: центром.

Таблица 2. Ве.:ичинь; рКа Ь-(Х-анилинометялен)бар"итурэрых кислот :з воде и 40Г'г-ьодном дяоксане

Соединение x 1 Соеди-- нениз x рка

Шд а 10.01* 1Уо п-Вг 11.98

1Ул н 12.10* 1Уп м-Ш2 10.87

12.54 1 1Ур п-тг 10 76

1Ум п-СНд 12.88 |

* в воде

3.2 Изучение кинетики переаминирования 5-анили;юметилен-производных 1,3-диметилбарбитуровой кислсты

При получении 5-АМБК переаминированием этих соединений нами было замечено, что реакция протекает значительно быстрее в двух случаях. Во-первых, если исходное вещество не имеет ВВС, во-вторых, если переаминировакие проводят производными этилендиамина. Найденные особенности при переаминировании 5-АМБК более детально исследовались при изучении кинетики этой реакции. В качестве субстратов использовали соединена (1Ул,>\о,р), а переаминирование лроводили моноаминами (УШа,б) и диаминами (IX,X).

НгМ R. 011 aj

НгйМгСЛгЫ(1г

H2N(Cиг)п, н«2 7 a-8

я. - с,нэ (в); сигснгон(5) il= h(t); сгнг(5) n=3iaj; n=j,")

В случае пэреамшшроваьия соединения г1Ул) моноэминами (УШч,б) в 2-препаноле наблюдаемая константа скорости ^еакцп кнабл квадратично зависит от концентрации амина (уравнение 1). Такая

кнабл = к№^£ <» кнабл я Vr42CH2№2] (2)

зависимость указывает на учас-и: двух молекул моя^ами..? в реакции. Следоза.ельно, в даннгм случае имеет место каталгз участвующем в реакции амином. Так как две молекулы амина не могут быть одновременно нуклеофилами по отношение к одному субстрату, то в изучаемой реакции имеет место не нуклеофильный, а осн^вчой катализ

В отличге от моноаминов при дереашшроганки соодинечия (1Ул) в той же среде этилендиаминамл (1Ха,б\ величина кна^л линейно зависит от концентрации ам$ша (уравнение к), что обусловлено внутримолекулярным основным катализом, т..е. анхимерным ооАей-ствием аминогруппы- .. .

При переаминирозании соединения (1Ул) в Я-пропаноле полиме-тилендиаминами (Ха-з), величина кнабл согласно статистическому анализу хорошо (г « 0.884-1.000) описывается уравнение»* (3),

Сравнение уравнения (3) с уравнениями (1) и (2) показывает, что в случае переаминирования диаминами (Ха-в) имеет место как межмолекулярный так и внутримолекулярный основной катализ.

Наблюдаемый основной катализ реакции лерваминирования 5-ани-линометиленпрорзводных 1,3-диметилбарбировой кислоты, во-первых, может быть результатом ускорения первой стадии реакции, т.е. акти вации атакующего амина другой молекулой амина. В эт^м ^лучае ^акция протекает череи циклическое переходное состояние, стабилизированное водородными связями. Та.;ие схемы в литеилур« предложены для неполярных сред. Однако для исследуемой реакции в средз 2-про-

кнабл " kl CH2N(CHs)nHH2]S 4- CiyKCHg)^] (3) п - 3-5

ланола и ДМСО, упомянутый выше механизм основного катализа маловероятен, так как эти растворители разрушают мехмолекулярные водородные связи.

Во-вторых, возможна активация распада образующихся в промежуточных соединений находящимся в растворе амином. Однако, яри этом в&лгно, что бы реакция была необратима. Оказалось, что при действии даже большого избытка анилина на 1,3-диметид-5-зтклашшокзти-ленбарбктуровую (1Ув) или 1,3-диметид-5~бутиламйНометилеибарби-туровув (1Уг) кислоту реакция переаминирозаняя ке протекает. Таким образом переамшчрование соединения (1Ул) под действием

Таблица 3. Значения эффективных констант скорости реакции переаминирования соединения (1Ул), в 2-пропаноле аминами (ХШ-Х) по маршрутам межыолекулярного (к|) и внутримолекулярного (кг,) катализа.

Амин Интервал N • ■Ч Ч г

концентра- уравне- моль"2*л2*с~1 моль~*#л*с~*

ций ния

УШа 0..005-0.3 1 . 0.641+0.003 - 1.000

УШб 0.005-0.3 1 (2.81+0.08)*10" -2 • 0.999

1Ха 0.000.3-0.03 2 - 2.36+0.01 1.000

1X6 0.0005-0.03 2 1.00+0.001 1.000

Ха 0.0015-0.1 3 2.00+0.1 . 0.324+0.005. 0.984

Хб 0.003-0.15 3 1.60+0.01 (2.38+0.05)*10"^ 1.000

Хв 0.003-0.15 3 2.18+0.02 ' . (1.63+0.06)*10~2 1.000

первичьых алкилиминов- происходит необратимо. Согласно литературам данным, перамкнирование еньминокетонов происходит через образование промежуточна гем-диаминов. При ата::е субстрата молекулой «ична образуется протониро^анный гем-диамин (Д1, схема 2), затем, по-видимому, происходит перенос протона с атакующего амина на улодяамй. а этом случае перенос протона с одного атома азота на друго« не может осуществляться без посредника, так как эти атомы удалены в пространстве и не мог,т сблизится. Перекос протона может осуществляться как с участием молекул растзорителя, таг и с участием присутствующих в реакционной среде молекул амина. Хотя

прстотропные реакции с участием гетероатомов обычно являются диффузионно контролируемыми, тем че менее, наблюдаемый второй порядок реакции по моноамину однозначно указывает, что функцию переносчика протона выполняют не молекулы растворителя, а молекулы присутствующего з объеме растворителя агина, т.е. .эта стадия реакции в кашьм случае че протекает со скоростью да'фуэчонноксн-тролируемых реакций. Таким образом наблюдаемый второй поргдок реакция по коноамину, на наш взгляд, обусловлен равновесным образованием протежированного гем-диалчна Д1 и последующей катализируемой амином стадией переноса протона о образованием гем-диамина •Д2 (схема 2), Заключительная необратимая стадия отщепления прото-нированкого фрагмента анилма приводит к продуктам реакции

Сгэма Ч

а . / ,Р © »

+ й, | —Н^И, к.

< .....\ ©хЛ-сн <........,'

О

. Д1

дг

о ®

На основе схемы 2 для случая переамичирсвания моьоаминамк используя методы квазистационарных концентраций и квазиравновесия получили следующее уравнение для кнабл :

К*\'2* кэ» [Ш232 к » СИННгЗ2 Кнабл = 1<з + [Ш2з " А + [Щр] '

где К= к,/ к_|; к«К*1.2*кг>Д_я;

Таблица 4. Значения кинетических параметров к и А в уравнении (4) для реакции переаминярования соединения (1Ул) мокоами-нами (УШа.б) в ДОСО, 25°С.

Амин Интервал концентоацкй к л/(столь) А моль/л г

УШа УШб 0.0033-0.33 0.017-0.33 0.24i±0.007 0.043+0.0040 0.035+0.001 0.081+0.005 1.000 0.993

В среде 2-пропанола, как показано выше наблюдается только квадратичная зависимость величины кнабл от концентрации моноамина

согласно уравнению (4) при этом kg>>k_2*ERNHg]. Оказалось, что при переаминировании соединения 1Ул моноаминами в среде более полярного растворителя - ДМСО, зависимость кнабл выражс.зтся уравнением (4), т.е в этой среде параметры kg и k_g*[RNHg] сравнимы ло величине. Следовательно, в среде 2-пропанола скорость распада гем-диамина Д2 значительно выше скорости переноса протона, а в средf ДМСО эти скорости сравнимы. Такая особенность может быть" объяснена увеличением полярности растворителя при переходе от ¿-проланола к ДМСО. Стадия Д2 ->■ Д1 не связана с. изменением полярность реагента и. продукта, 'поэтому изменение полярности раство рителя не должно сильно влиять.не скорости этой стадии. Напротив, скорость .реакции Д2 - •> (продукты) должна сильно уменьшаться с урзличечи'1« полярности растворителя, так как гем-диамин Д2 является цвиттерионом, а переходное состояние н.а данной стадии, сог-ласяо п'ринцигу Бела-Эванса-По,ляни является промежуточным по псляр нос:и ««ежду реагентом (Д2) и продуктами реакции и увеличение полярности растворитечя должно увеличиваеть aG* этой стадии.

Тгким образом предложенная сгэма переаминирования удовлетвори гелино оьяс.чяет наблюдаемые экспериментальные факты.

3.3. Изучение кинетики гидролиза 5-анилинометиленпр^и^водньг: 1,3-дшлетилбарбитуровой кислоты

В отличие от большинства енаминокетонов 5-АМБК устойчивы в кислых среда.;. Согласно литературным данным в кислой среде гидролиз) подвергается протонирован;.ыя форма екамииокетона. Ь работе найдено, что 5-АМБК облчдрют крайне мздой основностью, вероятно

это и является причиной их устойчивости к гидролизу я кислых средах.

В щелочных средах 5-АМБК и легко гйдрол™зуютст. В работе изучен? кинетика гидролиза ряда 5-аниликсМБК спектрофотометрическим методом ярм 25°С в годе и 40%-водном диохсане. В результате п*ц-ролиза иеслед,емьк соединений образуется соль 5-форчилбарбитуро-вой кислоты и соотзетствухций амин (схема Г). В слабоще^иноР зреде при НГ®< [ОН-] < 10"^ истинная константа скорости кист линейно заеясит от концентрации г:ц?роксид иона (рис. 2) с угловы

8 Свн-д. * ¡о\кш./л

Рис.2. Зависимость истинной константы скорости гидролиза содиненкя (1Ул) в слабощелочной области.

2 .г ■

4 10 «

-»С & 6 1

РисЛ. Зависимость набпюдаемой (1) и истинной'(2) констагп скорости гидролиза соединения ЛУл) от концентрации ггдроксид ионов.

кг . к ^

лжг [н*] •

ОЛ ОМ О ? О. в 1,0 гн,мп/сь/«рз

Рис. 4. Зависимость констачты катализа боратным буфером реакции гидролиза соединения (1/л) от относительной долк ортоборьт иона.

коэффициентом блягчим к 1, что указывает на наличие маршрута с участием гидроксид ионов. При экстраполяции этой зависисимости на ось ординат отсекается некоторый статистически значимый отрезок, что говорит о существовании маршрута реакции с участием только молекул воды - "водного" маршрута реакции. Бведе.м величину к^ст, учитывающую вклад "водного" маршрута реакции (рис. 3). При этом оказалось, что в области СОН-3 более Ю-3 линейная зависимость КдСТ переходит в параболическую (рис. 3), что свидетельствует о наличии специфического основного катализа реакции. Оказалось также, что скорость гидролиза соединения (1Ул) сильно зависит от концентрации используемого буфера, т.е. наблюдается общий кислотно-основной катализ. Поскольку прямая, выражающая зависимость кбуд от относительной концентрации основной компоненты буферной смеси пересекает начало координат 1 рис. 4), то в реакции гидролиза соединения (1Ул) имеет место общий основной катализ, а обшчй кислотный катализ реакции не реализуется. Таким образом, при гидролизе соединения (1Ул) наряду со специфическим имеет место и общий основной катализ реакции.

Считается, что гидролиз енаминокетонов протекает через обре аование промежуточных гем-оксиаминов типа .ОА на схеме 3. Катал» присоединения гидроксид иоьа другим гидроксид ионом маловероят^, и, поэтому основной катализ, по-видимому, имеет место на стади|:

Схема 3

СН-МРЬ 5

ц -0';',

©'Л-СМгЦРл

п0

Н,КРЬ

НА6Л

[H+J

Мн>]

К + ^г + Мом"1

coast

kj, л/(моль»с) kg/k.j 'Гд/к_{, л/моль соп*Ч, 1/с 19 56 6.71*1(Г2 1.73 i.52*l(T2

распад?, интермедиата ОА.. Так как 5-АМБК спсообчы к диссоциации, •то в. исследуемой ;еакции электрофильнымя *:а^тиц-ми могут являться либо нейтральная форма, лию анион. Ми предролггеем, что эле::тро-фильность нейтральной форш значительно превышает электрофигькость анионов стих соединений, у в реакции гидролиза участгует только нейтральная форма.

При использовании метода квазастациочарных концентраций получили выражение для кна$л (уравиеьие 5) и вычислили значения констант.

Построенная по найдегаы*' величинам записимость ки^л от концентрации гидроксид ионов "хорошо описыьэет Э1.сперимента;.ьт1е то'.-ки (сплошная линия на рис. 3) во всем исследомн"сл дигпазпне рй.

При гидролизе соединений (1У л,м,о) в 40?£-водном диоксано тек-же имеет место основной катализ реакци« (рис. Б). Скорость гидролиза при одной и той же концентрации щелочи примерно на порядок меньше в этой среде, чем в воде. Использование 4(#~водного -иок-сана позволило сравнить кинетику гидролиза соединения (1Ул) и его

ЩЗа

Рис.5. Зависимость истинной константы сорости гидролиза соединений (1Ул,м,н) и наблюдаемой для соедичен.». (У1) от концентрации щелей в 40^-водйом диоксане.

производных (1Ул,у,о) и Н-Четилзамещснного - соединения (У1). Сравнение значений кисг для соединений (1Ул,м.о) показывает, что кист при концентрациях гидроксид иона 10~3 < [ОН-] < 10~2 почти не зависит от заместителя в фенильном кольце (рис. 5). В сильнощелочной области, при [0Н~] > Ю-2 такая зависимость наблюдается, и наиболее чуствительным к катализу оказалось п-Вг-производное - соединение (1Уо).

Таким образом гидролиз исследованных 5-анилиноМБК протекает по трем маршрутам: с участием только молекул воды, с участием гидроксид ионов и по маршруту, включающему общий и специфический основной катализ реакции.

Изучение реакционной способности 5-АМБК с нуклеофильными агентами показало, что скорость этих реакций сильно отличается для сое динений содержащих внутримолекулярную водородную связь (ВВС) и не сод^жащих ее. Так в 2-пропаполе скорость переаминирования дизаме-щенного по экзоциклическому атому азота производного - соединения (У1), не имеющего ВВС,- амином (УШб) в 105 раз выше, чем его аналога-соединения (1Ул), имеющего ВВС. При гидролизе соединение (У1) также оказывается значительно более реакциоиноспособным, чем соединений (1Ул) (рис. 5). Соединение (У1) даже подвергается сольво-' лизу в безводном 2-проланоле, в то время как раствора' соединения (1Ул) устойчивы в этой среде. Аналогично соединению (У1), 1,3-ди-метил-5-диметиламиноме*иленбарбитуровая кислота - соединение (У), которое тоже не имеет ВВС, очень легко переаминируется и гидроли-зуется. Слэдочателвно, .именно наличие ВВС в молекулах Мэкзо)-монс замещении.; 5-АМБК сигъно понижает реакционную способность этих соединений.

Вывоць»

1. °азработан новый метод синтеза незамещенных и Н(экзо)-моно-зачещыных аминометиленпроизводных барбитуровых кислот, заключающийся ао взаимодействии барбитуровой кислоты с сольо амина в при-с} гствии д>.метилформам;:да.

Алкилир^врние 5-амин^метиленпроизеодных барбитуровой кис-ло:ы иодчсгли м&7илом в среде ДКСО в присутствии основания протекает региос^лективно по атомам азота гетероцикла.

3. 5-Аминомэтиле.чпрсиззодные барбитуровых кис ют существуют ь

раствграх в транс- фиксированной аминокетонной ферме с внутримолекулярной водородной связью. Их молекулы сильно поляризованы; отр!»-цвтедь"ый заряд распределен на гетероциклическом, а положительный на гкзоця"Лическом фрагменте молекулы.

4. При взаподеЧствии с основания!,® д".г. 5-аш.линоме гиленлргчз-вочных барбитуровых кислот харагтерна г!Н- кислотности, а не присоединение кукл^офильной ч^с?и_ъ1, причем кгслэтнось энАОиикличес-:их Ш-грулп выше, чем экзоциклячесяой»

о. Реакция переаминлропания 5-анилиномртиленггоогзводт»^ барбитуровых кислот ппотекает только по маршруту, включг^ему общий •основной катализ чествующим в реакции а:.:ичим, Причем в реакции с моноаминами ка"ализ носит ¡.:эжмолекулярныЯ характер, а в реакции о полиметиленди&мияами имее> место гак меж- так и внурим^лек>лярный кгтализ.

6. Гидролиз 5-аниличометиленпроизво^"лс барбитуровых кислот гротекает по трем маршрутам: с участием в рчакцш. только молекул зоды, с участием гидрксид ьелов ;; по каталитическому маршруту с обгчу и специфическим основным катализом.

7. Наличие внутримолекулярной водородиоЯ связи в Жскзо)-могтозамещенных б-амянометйлеьпроизводнис барГитуровых ккслот сильно считает реакционную спгсобгость зтьх сгедиткий ло отношению к нуклеофилам.

Основные материалы диссертаци?' изложены в следующих работах:

1. Гикак А.И., Пестов Д.В., Пономарева Р.П., Стесареэ В.И. Получение и структура 5-а:шинометиленбаро'итурозых ki.jj.ot // Получение и применение регуляторов роста,- Межвуз. сб. тр.-Л.: Изд. Ш им. Ленсовета,- 1986. - С. 101-104.

2. Зурбелло А.Т., Доброхотова.Б.Г., Дубик Т.Г., илесарв В.И., Пестов Д.В., Ситовс.сий Г.И. Выявление антиплоксантных свойств среди некоторых производных барбитуровой кислоты // Поие: фармокологических средств для профилактики и оанней диагностики нарушений вызванных экстремальными факторами :Сб. научн. тр. Л.: Кзд. ЛСГМИ. - 1986,- С. 15-18.

3. Пестов Д.В., СлРоацев В.И., Гинэк А.И., Слесарева В.Ч. Синтез, строение и кислотно-основные свойстве енамянонов ряда барбитуровых кислот // Химия гетероцикл. соед.-18о8.-

- го ~

Л 7. - С. 952-Р56.

4. Пестов Д.В., Гинак А.И., Слесарев В.И. Особенности гидролиза 1,3-Д1;метил-5~анилииометиленбарбитуровой кислоты // Й. общ. химии.- 1935.- Т. 53, Выл; 8,- 0.1833-1934.

5. Пестов Д.В., Капустина Г.В., Слесарев З.И. Метилирование б-анилинометилекпроизводньк барбитуровой и 2-ткобарбитуровой кислот / г. Черкассы, 1989.- 5 с.- Библясгр.: 5 иазз.- Деп. в ОНЖГЭХим 04.01.83, N 29-хп 89.

6. Пестов Д.В., Капустина Г.В. Внутримолекулярный и межмолекулярный катализ при переаминировании енаминокетона. // Физхкмия-90. Тезисы докл.- .4.: 1990.- Т. 1.- С. £34-235.

/. Пестов Д.В., Гинак А.И. Закономерности переаминирования и гидролиза 1,3-диметил-5-аниликометиленбарбитуровых кислот. // Химия дикарбонильных соединений. Тезисы докл.- Рига:1991.-- С. 152.

8. Пестов Д.В., Слесарев В.И., Гинак А.И. Катализ переаминирс- • вания 1,3-диметил-5-анилинометиленбарбитуровой кислоты аминами и дьаминами //.В. орг. химии.- 1891,- Т. 27, Вш. 11.: С. 2430-2434.

в. Пестов Д.В., Бурсиан Э.В., Зал°сский В.Г^ Генерация второй гармоники е акинсметиле^производных уб-дикетонов. ХШ Конференция по физике сегнетоэлектриков. Тезисы'докл.- Тверь:1992.« С. 38; •

■1.92г. Зак. 402-20 ГТП ПК СШТЕЗ, Московски:' ар.,