Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола

Павлова, Анастасия Сергеевна

Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Павлова, Анастасия Сергеевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2010 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола»

Автореферат диссертации на тему "Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола"

ПАВЛОВА Анастасия Сергеевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

3 ИЮН 2010

004603036

ПАВЛОВА Анастасия Сергеевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА АМИНОПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет имени Л.Н. Толстого»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Атрощенко Юрий Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Кизим Николай Федорович

доктор химических наук, профессор Орлов Владимир Юрьевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный педагогический университет имени А.И. Герцена»

Защита диссертации состоится мая 2010 г. в «10» часов на заседании диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет им. А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан «Л&ь апреля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета профессор ^ Кильдеева Н.Р.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Одним из современных направлений развития органической химии является поиск новых подходов к синтезу разнообразных соединений направленного физиологического действия. Комбинаторная химия раскрывает большие возможности для получения широкого спектра веществ с потенциальной биологической активностью, среди которых особое место занимают гетероциклические амины. Аминогруппа легко трансформируется в сульфамидную, карбамидную, карбдиамидную и другие группы, обладающие фармакофорными свойствами, что обеспечивает перспективность различных направлений ее модификации.

Соединения, содержащие тиазольный фрагмент, широко известны как биологически активные вещества. Так, тиазольный цикл входит в состав пенициллинов, витамина Вь фермента карбоксилазы, сульфамидного препарата - сульфатиазола, обладающего сильным бактерицидным действием; бензотиазол является структурным аналогом амиказола - противогрибкового средства. Многие производные 2-аминотиазола используются в фармацевтической химии как препараты для лечения аллергии, повышенного кровяного давления, воспаления, шизофрении, бактериальных и ВИЧ инфекций. Аминотиазолы известны как лиганды рецепторов эстрогена и антагонисты рецептора аденозина, а также как фунгициды.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого, а также в рамках выполнения гранта РФФИ (№ 04-03-96701) и в рамках договоров о научно-исследовательской работе с ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г. Химки, Московская обл. (2006-2008 гг.).

Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза билдинг-блоков, содержащих тиазольный фрагмент, и создание на их основе амидных, карбдиамидных и сульфамидных комбинаторных библиотек, включающих большое число соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны мульти-стадийные схемы синтеза ряда новых аминопроизводных конденсированных тиазо-лов: 5-[(11-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов, 4-(6-11-бензо[йГ]тиазол-2-ил)фениламинов, 2-алкилмеркаптобензо[£/]тиазол-6-аминов, 2-алкилсульфобензо[с/]тиазол-6-аминов, Лг-(6-амшю-4-К-бензо[аг]тиазол-2-

ил)сульфамидов.

Методами молекулярной спектроскопии (ЯМР 'Н, 13С, 2В) изучено строение полученных соединений. Квантово-химическими методами установлены факторы (зарядовый и орбитальный, кинетические, термодинамические), влияющие на регио-и стереоселективность исследуемых процессов, предложен их механизм. Оптимизированы условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты.

Полученные методом параллельного жидкофазного синтеза комбинаторные библиотеки амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных конденсированного тиазола-1,3 удовлетворяют потребностям высокопроизводительного скрининга органических соединений. В ходе работы синтезировано около 1000 новых соединений.

Установлена антимикробная активность ряда производных 5-[(Я-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по отноше-

нию к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и почвенной бактерии Agro-bacterium tumefaciens.

Положения, выносимые на защиту:

• мультистадийные методы синтеза и функционализации аминопроизводных тиазо-ла;

• доказательство строения и конформационных особенностей все синтезированных соединений;

• квантово-химическое моделирование реализуемых схем синтеза 5-[(R-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов;

• бактериостатическая активность ряда синтезированных соединений.

Апробация работы/Результаты работы были доложены на Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008» (Москва, 2008), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алицикличе-ских соединений» (Волгоград, 2008), XII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2008» (Волгоград, 2008), XXI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Межрегиональной научно-практической конференции «История и тенденции развития химической науки и образования. К юбилею Д.И. Менделеева» (Орехово-Зуево, 2009), а также на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. JI.H. Толстого 20062009 гг.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ: 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, и 6 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения. Первая глава (литературный обзор) представляет собой результат анализа опубликованных источников по методам синтеза бензотиазолов. Вторая и третья главы посвящены исследованию группы соединений, содержащих тиазольный фрагмент, конденсированный с пиперидиновым циклом и бензольным кольцом, соответственно. В четвертой главе представлены данные экспериментального и теоретического исследования биологической активности некоторых синтезированных веществ. Пятая глава представляет собой экспериментальную часть. Объем диссертационного исследования составляет 205 страниц. Работа содержит 17 таблиц, 93 схемы, 29 рисунков. Список литературы включает 151 наименование. Объем приложений состоит из 18 страниц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Синтез производных 5-[(Н-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов

В данном разделе представлена трехстадийная схема получения 5-[(К-фенил) сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов. Формирование тиа-зольного цикла на заключительной стадии осуществляли методом Ганча, используя

в качестве ^-С-УУ-синтона тиомочевину. Синтезированные соединения были использованы в качестве билдинг-блока для получения комбинаторных библиотек амидов и мочевин на его основе.

1.1. Синтез 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридии-2-аминов

В качестве исходного соединения для получения целевых продуктов в предложенной методике использовался пиперидин-4-он (1), который путем последовательных превращений (сульфамидирования и бромирования) переводился в З-бром-1-[(К-фенил)сульфонил]пиперидин-4-оны (4а-г). Последние вступали во взаимодействие с тиомочевиной (схема 1).

С1

гу-цз-о

ы-

НВг3

N ; НВг (1)

2а-г За-г НВг'

,Вг г^

Н2Ц-С-Ш2 о.

й "-РУ \

О --Н2Ы

N^4

4а-г М ^ 5а-г

Я = Н(а), п-СНз(б), «-ОСНз(в), ,и-ОСН3(г)

Сульфамидирование осуществляли соответствующими арилсульфохлоридами 2а-г в среде пиридина при температуре 110-115 °С в течение 1 часа. Полученные продукты За-г выделяли высаливанием насыщенным раствором хлорида натрия. Оценку полноты протекания реакции проводили методом ТСХ (элюент хлоро-форм:метанол=6:1). Об успешном сульфамидировании свидетельствуют слабополь-ные сигналы ароматических протонов при 5 7.60-7.80 м.д. в спектре ЯМР 'Н соединений 3.

В качестве мягкого и высокоселективного галогенирующего агента на второй стадии реакции использовали пиридиния бромид-пербромид. Процесс вели при 10 °С, так как при более высоких температурах наблюдалось образование значительных количеств побочных продуктов: при 60 °С превалировало тетрабропроизводное, а при 25 °С - 3,5-дибромпроизводное.

В спектре ЯМР 'Н 3-бром-1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-она (За) сигнал протона Н3 , испытывающего парамагнитный сдвиг, представлен дублетом дублетов при 5 4.81 м.д. (3Л.З и 4.7 Гц). Сигнал одного из протонов Н2 а-метиленовой группы также смещен в слабое поле (8 3.82 м.д.) и наблюдается в виде дублета дублетов дублетов с КССВ 23 13.3, V 4.7, V 1.5 Гц. Сигналы остальных протонов пипериди-нового кольца не разрешаются и образуют мультиплеты в области 6 3.45-2.60 м.д.

Для интерпретации спектра ЯМР необходимо было оценить стереохимию атома брома в исследуемом соединении, для чего была проведена оптимизация геометрии всех возможных конформаций 3-бром-1-(фенилсульфонил)ииперидин-4-она полуэмпирическим методом РМЗ. Однако незначительная разница между теплотами образования конформаций (менее 1%) не позволяет сделать однозначный выбор в пользу той или иной структуры. В связи с этим нами был дополнительно произведен расчет величин торсионных углов Н2С2С3Н3 ф и вицинальных констант 3J по уравнению Карплуса-Ботнера-Бая. Анализ результатов показал, что значения теоретических (3J 4.46 Гц и 6.12 Гц) и экспериментальных (Л/4.7 Гц и 7.3 Гц) констант хорошо совпадают для конформации 35-бром-1Л-(фенилсульфонил)пиперидин-4-она, в которой бром находится в аксиальной, а фенилсульфонильная группа - в экваториальной ориентации.

На последней стадии формирование тиазольного цикла осуществляли, обрабатывая соединения 4а-г пятикратным избытком тиомочевины при температуре 115 "С в течение 3 часов (схема 1). Осадки, образовавшиеся в ходе высаливания, отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2.

1.2. Квантово-химическое моделирование реакции образования 5-[(1*-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагндротиазоло[5,4-с] 11иридин-2-аминов

Для обоснования стерео- и региоселективности процесса циклизации с образованием 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов (5а-в) было проведено квантово-химическое исследование методом РМЗ.

Представляется наиболее вероятным, что первая стадия процесса взаимодействия тиомочевины с а-галогенкетоном 4а заключается в нуклеофильном замещении галогена с образованием связи углерод-сера, за счет выделения молекулы бромово-дорода (схема 2).

4а I

Вторая стадия - нуклеофильное присоединение фрагмента тиомочевины к оксо-группе соединения I - протекает через образование биполярного иона (НА или НБ) и приводит к неустойчивому гем-аминоспирту (ША или ШБ), который подвергается дегидратации в целевой продукт 5а (схема 3).

В промежуточной структуре I имеется два атома азота: иминный (№1) и амин-ный (ЫН2)- По результатам квантово-химических расчетов величина отрицательного заряда на атоме азота иминной группы больше (^н = -0.164, дШ2 = 0.047), следовательно, зарядовый фактор обуславливает протекание процесса циклизации по пути Б, представленному на схеме 3. Расчет энергий активаций методом синхронного транзита всех интермедиатов реакции циклизации также показал, что атака иминно-го азота предпочтительнее, так как энергия активации образования структуры НБ равна 0.16 кДж/моль, а для структуры НА составляет 30.22 кДж/моль.

Переход цвиттер-иона ПБ в интермедиат ШБ сопровождается преодолением активационного барьера в 13.42 кДж/моль. И, наконец, на стадии дегидратации, энергия активации образования целевого продукта 5а равна 36.48 кДж/моль, тогда как для изомерного продукта V составляет 377.26 кДж/моль.

1.3. Синтез комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе 5-[(Я-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пириднн-2-аминов

В задачу следующего этапа исследования входило получение комбинаторных библиотек амидов (6) и карбдиамидов (7) на основе билдинг-блока 5 (схема 4). Синтезу веществ предшествовало генерирование виртуальной базы и дескрипторный анализ фармакологически значимых свойств соединений по правилу Липински (М\¥, 1о&Р, ЯоШ, На + На).

Синтез амидов ба-г осуществляли в две стадии (схема 4). На первом этапе активировали карбоксильную группу кислоты взаимодействием с 1,1'-А^-карбонилдиимидазолом (КДИ) в течение 1 часа, в результате чего получали имида-золид. Затем в реакционную смесь добавляли раствор амина 5 в ДМФА для пере-амидирования образовавшегося на первой стадии интермедиата. Реакцию проводи-

ли при 70-80 °С в течение 6-8 часов при постоянном перемешивании. В случае избытка амина может протекать побочная реакция образования симметричных кар-бдиамидов, поэтому оптимальным является следующее мольное соотношение реагентов: и(кислоты):л(КДИ):и(амина)= 1.4:1.4:1.0.

Я1 = Н(а), и-СНз(б), и-ОСНэ(в), л»-ОСН3(г); Я2, Я3 = А1ку1, Агу1, Не1егоагу1 и др.

По окончании реакции смесь выливали в воду с добавлением 10%-ного раствора аммиака. Образующиеся осадки отфильтровывали и очищали перекристаллизацией из пропанола-2 с добавлением небольшого количества ДМФА. Выход амидов общей формулой 6 составил 53-82%. Общее число синтезированных веществ - 190.

Комбинаторную библиотеку мочевин 7а-г получали взаимодействием небольшого избытка исходного билдинг-блока 5а-г с соответствующими изоцианатами в ДМФА при температуре 60-70 °С в течение 5-6 часов при постоянном перемешивании. Избыток амина предотвращает протекание побочной реакции образования симметричного карбдиамида. Мочевины выделяли в виде осадков дистиллированной водой с добавлением 10-15%-ной соляной кислоты. Отфильтрованные осадки перекристаллизовывапи из пропанола-2 с добавлением ДМФА. Выход целевых продуктов составил 45-71%. Комбинаторная библиотека включала 105 новых соединений.

2. Синтез тиазолов, конденсированных с бензольным фрагментом

В данной части работы реализованы два различных подхода к синтезу бензо-тиазольного цикла, а именно: конденсация о-аминотиофенола с карбоновой кислотой и циклизация анилина с роданидом аммония в присутствии брома в качестве окислителя. Кроме того, изучена химическая модификация 2-меркаптобензотиазола с целью получения темплейтов для дальнейшего комбинаторного синтеза.

2.1. Синтез комбинаторных библиотек сульфамидов и карбдиамидов на основе

В основу синтеза целевого билдинг-блока положена конденсация о-амино-тиофенола с карбоксильной компонентой. Реакцию 4-11-о-аминотиофенолов (8) с замещенными и-аминобензойными кислотами (9) осуществляли в присутствии 10-

7а-г

4-(6-R-6eH30 [</]тиазол-2-ил)фен илам инов

кратного избытка полифосфорной кислоты (ПФК) в инертной среде азота при температуре 160-170 °С и постоянном перемешивании в течение 2-3 часов (схема 5).

,к3 (5)

Юа-м

Я'=С1: Я2=Я3=Я4=Я5=Н(а); Я3=Я4-Я5=Н, Я2=С1(б); Я'=СНз: а2=К3-К4=К!=Н(в); Я3=Я4=Я3=Н, Я2=С1(г); Я'=ОСНз: Я2=К3=К4=Я5-Н(д); Я3=Я4=Я5=Н, Я2=С1(е); Я2=Я4=Я5=Н, Я5=СН3(ж); Я'=Н: К3-К4=Я5-Н, Я2=С1(з); Я2=Я4=115=Н, 113=СН3(н); К2=Я3=Я4=Я5=Н(к); Я2=Я3=Я5=Н, Я4=С1(л);

яЧ13-я4=н, я'=снз(м)

По окончании взаимодействия (контроль по ТСХ, элюент хлоро-форм:метанол=6:1) реакционную смесь охлаждали и выливали в 10%-ный раствор карбоната натрия. Полученную массу перемешивали до прекращения выделения газа, отфильтровывали и промывали дистиллированной водой. Целевые продукты очищали перекристаллизацией из пропанола-2. Выход бензотиазолов 10 а-м составил 50-80%.

Синтез карбдиамидов (11) и сульфамидов (12) на основе полученного билдинг-блока проводили с использованием разнообразных алифатических, циклоалифати-ческих, ароматических и гетероциклических изоцианатов и сульфохлоридов в соответствии со схемой 6.

Я1-С1: Я2=Я3=Я4=Я5=Н(а); Я2=С1(б); Я'-СН3: Я2-Я3=Я4=Я5=Н(в); Я3-Я4=Я5=Н,

Я2=С1(г); Я'=ОСН3: Я2=Я3-Я4=Я5=Н(д); Я3=Я4=Я5=Н, Я2=С1(е); Я2=Я4=Я5=Н, Г=СН3(ж); Я'=Н:

Я'=Я"=Я5=Н, Я'=С1(з); Я^Я^Я^Н, Р>СН3(и); Я^Я^Я^Я^Щк); Я^Я^Я^Н, Я4=С1(л);

2=г,3=„5=,

Я'=Я'=Я"=Н, Я3-СН,(м); Я6, я'= А1ку1, Агу1, Не1егоагу1 и т.д.

Для получения комбинаторной библиотеки карбдиамидов 11 к раствору 0.55 ммоль исходного амина 10 в 2 мл ДМФА добавляли 0.5 ммоль соответствующего изоцианата. Реакционную массу выдерживали при постоянном перемешивании и температуре 60-70 °С в течение 5-6 часов. Выпавшие после добавления дистилли-

рованной воды осадки целевых продуктов промывали разбавленной соляной кисл( той, отфильтровывали и перекристаллизовывали из раствора пропанола-2 с доба лением ДМФА. В ходе эксперимента было получено с выходами 49-63% и описаг с использованием метода ЯМР 'Н спектроскопии 110 соединений.

Синтез комбинаторной библиотеки сульфамидов 12 осуществляли взаимоде] ствием исходного амина 10 с небольшим избытком сульфохлорида в среде пирид на, использующегося в качестве основания для связывания образующейся в ходе р акции соляной кислоты. Реакционную смесь выдерживали при температуре 504 °С в течение 4-5 часов на магнитной мешалке. Выделение целевых продуктов пр водили дистиллированной водой с добавлением 10-15%-ной соляной кислоты. О фильтрованные осадки перекристаллизовывали из водного раствора ДМФА. Комб наторная библиотека сульфамидов включала 360 соединений, полученных с вых дом 47-82%.

2.2. Синтез сульфамидных производных 2-алкилмеркаптобензо[(/]тиазол-6-аминов

Методика синтеза 2-(И-тио)бензо[е(]тиазол-б-аминов включает 3 стадии и осн вана на химической модификации 2-меркаптобензотиазола (13) (схема 7). На перв< стадии 2-меркаптобензотиазол (13) нитровали нитрующей смесью. Следует отм тить, что проведение реакции при температуре 10-20 °С позволило с высокой с лективностью (выход 95%) получить продукт 6-нитрозамещения. В дальнейщем нитро-2-меркаптобензотиазол (14) алкилировали соответствующими алкилиоди; ми. Продукты алкилирования 15а-в восстанавливали в среде Ре/НС1/ДМФА/Н: при температуре 95-100 °С. Целевые 2-алкилмеркаптобензо[с/|тиазол-6-амины (16 в) были получены с суммарным выходом 50-60%.

К2БОС12

к' = Ме(а), Е^б), 1-Рг(в); Я2 = А1ку1, Агу1, ШегоАгу! и др.

Синтез комбинаторной библиотеки сульфамидов, включающей 120 новых I единений, осуществляли взаимодействием, соответствующих сульфохлоридов с (11-тио)бензо[е(]тиазол-б-аминами (16а-в) в пиридине при температуре 50 °С в те ние 3-4 часов. Полученные сульфамиды 17а-в выделяли водой и промывали разб ленной соляной кислотой. Отфильтрованные осадки высушивали и пepeIcpиcтaлJ зовывали из пропанола-2. Выход целевых продуктов составил 55-75%.

2.3. Синтез амндных и сульфамидных производных 2-алкил-сульфобензо[</]тиазол-6-ам1шов

2-(Я-Тио)бензо[^тиазол-6-амины (16а-в), полученные по схеме 7, ацилирова-ли, а затем окисляли 30%-ным раствором пероксида водорода в уксусной кислоте

при комнатной температуре (схема 8):

R1 = Ме(а), Et(6), Рг(в)

Суммарный выход 2-алкилсульфобензо[й/]тиазол-6-аминов (18а-в) после деа-цилирования серной кислотой составил 70-75%.

Модификацию аминогруппы аминобензотиазолов 18а-в осуществляли путем жидкофазного параллельного комбинаторного синтеза согласно схеме 9 по методикам, описанным выше:

R^shn ^^ s о 20а-в

R1 = Ме(а), Et(6), Рг(в); R2, R3 = Alkyl, Aryl, HeteroAryl и др.

Комбинаторная библиотека амидов 19, синтезированная с выходом 50-70%, включает 150 соединений. Общее число полученных сульфамидных производных 20 составляет 130, выход целевых продуктов - 60-80%.

2.4. Синтез комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе 2-сульфамидных производных 4-К-бензо[</]тиазол-2,6-диамина

В основу получения 2-//-сульфамидных производных 4-Я-бензо[й(]тиазол-2,6-диамина (24) положен трехстадийный метод синтеза, на первой стадии которого осуществлялась циклизация 2-Я-4-нитроанилинов (21) и роданида аммония под действием брома в уксусной кислоте при температуре 20-25 °С (схема 10):

NH2 Я' R> R, (10)

ЫОг 24

R1 = H, CHj, ОСН3; R2 = СН3) С2Н5, С6Н5) п-СН3С6Н4

Полученные с выходом 40-45% 4-11-2-амино-6-нитробензо[с/]тиазолы (22) обр. батывалй при температуре 80-90 °С в присутствии пиридина сульфохлоридами ра личного строения при постоянном перемешивании в течение 3-4 часов. После охл ждения реакционную смесь разбавляли водой и при подкислении концентрирова] ной соляной кислотой выделяли соответствующие сульфамиды 23. Продукты д( полнительно очищали перекристаллизацией из водного ДМФА в присутствии акт] вированного угля. Выход Л^-(4-метил-6-нитробензо[с/]тиазол-2-ил)сульфамидов (2: составил 60-65%. Восстановление нитрогруппы соединений 23 проводили на палл диевом катализаторе в растворе ДМФА. Выход целевых продуктов 24 составил 6;

Комбинаторная стадия включала два направления синтеза: синтез амидов и м< чевин на основе 2-сульфамидных производных 4-К-бензо[</|тиазол-2,6-диамина (2' по схеме 11:

Я1 = Н, СНз, ОСН3; Я2 = СН3, С2Н5, С6Н5) и-СН3С6Н4; Я3, Я4 = а1ку1, агу1, Ье1агу1

Синтез замещенных амидов общей формулы 25 и мочевин 26 осуществляли г вышеописанным методикам. Комбинаторная библиотека амидных производных о' щей формулой 25 включала 130 соединений, полученных с выходом 55-75%. Вьш мочевин общей формулой 26 составил 45-65%, число впервые синтезированных с единений - 91. Строение целевых продуктов подтверждено методами ЯМР *Н и 13 спектроскопии.

Для более надежного доказательства отнесения сигналов в спектрах ЯМР бьи записаны 2Б спектры гетероядерной корреляции (НМ()С, НМВС) 7У-{6-[3-( метоксипропил)уреидо]бензотиазол-2-ил}метансульфамида (рис.). Отправной то кой для расшифровки спектров может быть сигнал атома углерода карбдиамиднс группы при 8С 155.09 м.д., для которого не наблюдается корреляционных пиков спектре гетерогенной С-Н корреляции НМОС, но обнаруживаются сильные корр ляционные пики 77Сн с протонами ИН-А1к и №1-Не1 (6 6.05, 8.45 м.д.), а также н блюдается константа 3Усн С=0/СН2а за счет взаимодействия через три связи.

Различить сигналы двух ЫН-протонов дизамещенной мочевины помогает нал: чие корреляционных пиков в спектре НМО^С, соответствующих прямым константг 1/сн СТМШг", СР/СН2Р, С^СНг* с сигналами атомов углерода при 6С 69.67, 36.4 29.63 м.д. Отнесение сигналов при 5 7.81 (д, 1/2.0 Гц), 7.28 (д.д, V 8.8,4Л.О Гц) 7.15 (д/У 8.8 Гц) к атомам водорода Н7, Н5 и Н4 аннелированного бензольного ко

75%.

(П

ца подтверждается наличием прямых констант «/Сц с сигналами атомов углерода при 5С 111.10, 117.51 и 112.54 м.д.

Л_ Р№

9.0 в.в 8.0 7Л 7.0 0.5 в.О Б£ 6.0 4.5 4.0 З.б 3.0 2.« 2.0 1.6 ррт

Рис. Двумерный спектр гетероядерной корреляции НМ()С М-{6-[3-(3-метоксипропил)уреидо]бензотиазол-2-ил}метансульфамида

Таблица

Бактериостатическая активность карбамидов (6) и карбдиамидов (7) 5-[(Я-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидрот иазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов

К' Я2 МПК, мкг/мл И1 Я2 МПК, мкг/мл

Е. соН А. tшnefaciens Е. соН А. Шпи^аЫет

л-ОСНз О 100 100 .м-ОСНз О 75 75

л-ОСНз А 110 125 .м-ОСНз 90 100

л-ОСНз 6 125 125 л*-ОСН3 6 100 150

л-ОСНз НЫ^ ф 125 130 л(-ОСН3 нн' ф 150 150

п-ОСНз 115 115 м-ОСН3 \ кн Й 150 150

Этакриднна лактат 2000 - Фурацилин 125 -

3. Исследование биологической активности амидных и карбдиамидных производных 5-[(1*-фенил)сульфонил|-4,5,б,7-тетра-гидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов

Противомикробную активность некоторых синтезированных амидов и мочен изучали по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки Escherichia с Ми и почвенной бактерии Agrobacterium tumefaciens. За действующую дозу прш мали минимальную подавляющую концентрацию (МПК) соединений - максима ное разведение, приводящее к полному подавлению развития бактериальных те культур.

Полученные результаты (табл.) показали, что по силе действия i исследуемые соединения соизмеримы с фурацилином и значительно прсвосхо/ препарат сравнения - этакридина лактат, нашедший широкое применение в качест наружного профилактического и лечебного антисептического средства в хирурп гинекологии, урологии, офтальмологии, дерматологии, отоларингологии.

Значительная часть амидных, карбдиамидных и сульфамидных производи] конденсированных тиазолов-1,3 были переданы для доклинических испытаний антипролиферативную активность (ингибирование киназ) в Исследовательский v статут химического разнообразия.

ВЫВОДЫ

1. Предложен трехстадийный метод синтеза 5-[(11-фенил)сульфонил]-4,5,6; тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов исходя из пиперидин-4-она и ари сульфохлоридов. Показано, что бромирование 1-[(К-фенил)сул фонил]пиперидин-4-она пиридиний бромид-пербромидом при 10 °С идет селе тивно с образованием монобромпроизводного, конденсацией которого с тиомоч виной получены целевые продукты.

2. Конденсацией 4-R-o-алшнотиофенолов с замещенными и-аминобензойными к слотами получен ряд новых 4-(6-11-бензо[(/]тиазол-2-ил)фениламинов.

3. Разработана препаративная методика синтеза 2-алкилмеркаптобензо[</|тиазол-аминов, основанная на региоселективном нитровании 2-меркаптобензотиазо. (выход 6-нитроизомера составил 85%), алкилировании и восстановлении 6-нитр 2-меркаптотиазола. Окислением алкилтиогруппы пероксидом водорода получег 2-алкилсульфобензо[й(|тиазол-6-амины.

4. Взаимодействием 2-замещенных 4-нитроанилинов с роданидом аммония под де ствием брома синтезированы 4-11-2-амино-б-нитробензо[с/]тиазолы, из которых результате сульфамидирования и восстановления получены //-(б-амино-4-1 бензо[^тиазол-2-ил)сульфамиды.

5. Разработаны эффективные методики синтеза амидных, карбдиамидных и сульф мидных производных модификацией аминогруппы синтезированных аминопр1 изводных тиазола-1,3. Методом параллельного жидкофазного комбинаторно] синтеза получено большое число новых соединений, перспективных для высою производительного скрининга.

6. Проведено квантово-химическое моделирование реакции синтеза 5-[(г фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по

эмпирическими методами РМЗ и AMI. Предложен механизм реакции циклизации 3-бром-1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-она с тиомочевиной, заключающийся в присоединении нуклеофила к карбонильному соединению через образование неустойчивого гем-аминоспирта, который затем подвергается дегидратации в конечный целевой продукт.

7. Исследована антимикробная активность ряда производных 5-[(R-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и почвенной бактерии Agro-bacterium tumefaciens. Все исследуемые вещества значительно превосходят по силе действия препарат сравнения - этакридина лактат и сопоставимы с фурацили-ном.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах: Публикации в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Атрощенко Ю.М., Бойкова О.И., Ващекина Л.П., Кобраков К.И., Павлова А.С., Титов М.А., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Щельцын В.К., Якунина И.Е. Синтез комбинаторных библиотек амидов и мочевин на основе 2-сульфамидных производных 4-11-бензо[с/]тиазол-2,6-диамина // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2008. Т. 51, вып. 6. С. 48-52.

2. Атрощенко Ю.М., Павлова А.С., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Якунина И.Е. Создание комбинаторной библиотеки амидов на основе 2-амино-5-(1-11-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина // Известия ТулГУ. Естественные науки. Тула, 2009. Вып. 2. С. 220-228.

3. Атрощенко Ю.М., Кобраков К.И., Павлова А.С., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Якунина И.Е. Синтез и биоактивность новых амидов и мочевин на основе 2-амино-5-(1-К-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2010. Т. 53, выпЛ.С. 6-9. .

Публикации в других изданиях:

4. Павлова А.С., Якунина И.Е., Щукин А.Н., Шахкельдян И.В., Гладышева А.Ю., Атрощенко Ю.М. Синтез 2-амино-5-(1-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетра-гидротиазоло[5,4-с]пиридина // Тр. 3-го Международного форума молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки». СамГТУ. Самара, 2007. Естественные науки. Ч. 8. С. 52-56.

5. Павлова А.С., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Щельцын B.K., Ващекина Л.П., Нестерова Ю.Н. Модификация аминогруппы в 4-(бензотиазол-2-ил)феншимине методами комбинаторного синтеза // Материалы докладов XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008». Секция Химия. Москва, 2008. С. 494.

6. Павлова А.С., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Щукин А.Н. Исследование бактериостатических свойств карбамидных производных 2-амино-5-арилсульфонил-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина // Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития хи-

мии и практического применения алициклических соединений». Волгоград, 20( С. 224.

7. Павлова A.C., Якунина И.Е., Щукин А.Н., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю. Синтез и виртуальный скрининг комбинаторных библиотек амидов, содержащ 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридиновый фрагмент // Тезисы докладов > Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические те нологии - 2008». Волгоград: ВолгГТУ, 2008. С. 158.

8. Павлова A.C., Щельцын В.К., Ващекина Л.П., Якунина И.Е., Шахкельдян И.] Шумский А.Н., Субботин В.А., Никишина М.Б., Атрощенко Ю.М. Синтез cyj фамидов на основе 2-алкилмеркаптобензо[с/]тиазол-6-амина // Химические рег тивы, реагенты и процессы малотоннажной химии: Материалы XXI Междунарс ной научно-технической конференции «Реактив - 2008». Т. 1. Уфа: «Реактш

2008. С. 19-20.

9. Павлова A.C., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Создание ко бинаторной библиотеки амидов на основе 2-алкилсульфобензо[с/]тиазол-6-ами методом жидкофазного параллельного синтеза // Сборник тезисов Межреп нальной научно-практической конференции «История и тенденции развития х мической науки и образования. К юбилею Д.И. Менделеева». Орехово-3уе1

2009. С. 68.

Подписано в печать 23.04.10 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,0 Заказ ] 52 Тираж 85 ГОУВПО «МГТУ им. А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Павлова, Анастасия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Синтез бензотиазолов. Литературный обзор.

1.1. Методы синтеза бензотиазола.

1.1.1. Синтез бензотиазолов конденсацией о-аминотиофенолов (метод А)

1.1.1.1. Синтезы с участием альдегидов и кетонов.

1.1.1.2. Синтезы при использовании карбоновых кислот и их производных.

1.1.2. Синтез бензотиазолов циклизацией производных ариламинов (метод В).

1.1.2.1. Синтез из TV-арилтиоамидов или тиоанилидов.

1.1.2.2. Синтезы из арилтиомочевин.

1.1.2.3. Синтезы из арилизотиоцианатов.

1.1.3. Синтез бензотиазолов циклизацией о-аминоарилтиопроизводных (метод С).

1.1.4. Синтез бензотиазолов циклизацией о-аминопроизводных тиофенолов (метод D).

1.1.5. Синтез бензотиазолов взаимодействием серосодержащего реагента с анилидами (метод Е).

1.1.6. Синтез бензотиазолов конденсацией ароматических соединений с тиомочевиной и роданидами (метод G).

1.1.7. Синтез бензотиазолов взаимодействием анилинов с серосодержащими соединениями (метод Н).

1.1.8. Современные методы синтеза бензотиазолов.

1.2. Прикладное значение бензотиазола и его производных.

1.2.1. Применение бензотиазолов в аналитической химии.

1.2.2. Промышленное использование бензотиазолов.

Глава 2. Синтез тиазолов, конденсированных с пиперидиновым фрагментом.

2.1. Синтез 5-[(Я-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пири-дин-2-аминов.

2.2. Создание комбинаторных библиотек амидов и карбдиамидов на основе 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин

-2-аминов.

2.2.1. Синтез амидных производных 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

2.2.2. Синтез карбдиамидных производных 5-[(11-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

2.3. Квантово-химическое моделирование реакции образования 5-[(R-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

2.3.1. Изучение реакции образования 1-(арилсульфонил)пиперидин-4-онов.

2.3.2. Изучение реакции бромирования 1-(арилсульфонил)пиперидин-4-онов.

2.3.3. Изучение реакции циклизации З-бром-1-(арилсульфонил)пиперидин-4-она с тиомочевиной.

Глава 3. Синтез тиазолов, конденсированных с бензольным фрагментом.

3.1. Синтез 4-(6-К-бензо[с/]тиазол-2-ил)фениламинов.

3.1.1. Синтез комбинаторной библиотеки сульфамидов на основе 4-(6-R-бензо [йГ|тиазол-2-ил) ф енил аминов.

3.1.2. Синтез комбинаторной библиотеки карбдиамидов на основе 4-(6-R-бензо[й?]тиазол-2-ил)фениламинов.

3.2. Синтез производных на основе 2-алкилмеркаптобензо[с/]тиазол-6-амина

3.2.1. Синтез комбинаторной библиотеки сульфамидов на основе 2-алкилмеркаптобензо[й?]тиазол-6-аминов.

3.2.2. Синтез амидных и сульфамидных производных 2-алкилсульфобензо[г/|тиазол-6-аминов.

Глава 4. Исследование биологической активности производных тиазола.

4.1. Биологическая активность производных бензотиазола.

4.2. Создание виртуальных комбинаторных библиотек амидов и карбдиамидов на основе 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

4.3. Компьютерная оценка спектра биологической активности.

4.4. Исследование антибактериальной активности.

Глава 5. Экспериментальная часть.

5.1. Подготовка реагентов и растворителей.

5.2. Синтез производных 5-[(Д-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидро-тиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов.

5.3. Синтез производных 4-(6-7?-бензо[с/]тиазол-2-ил)фениламинов (10а-м).

5.4. Синтез сульфамидов производных 2-алкилмеркаптобензо[с?]тиазол-6-амина (16а-в).

5.5. Синтез производных 2-алкилсульфобензо[й(]тиазол-6-аминов(18а-в)

5.6. Синтез 2-сульфамидных производных 4-Я-бензо[£/]тиазол-2,6-ди-амина (24).

5.7. Исследование биологической активности.

5.8. Проведение физико-химических исследований.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез, строение и свойства аминопроизводных тиазола"

Актуальность темы. Одним из современных направлений развития органической химии является поиск новых подходов к синтезу разнообразных соединений направленного физиологического действия. Комбинаторная химия раскрывает большие возможности для получения широкого спектра веществ с потенциальной биологической активностью, среди которых особое место занимают гетероциклические амины. Аминогруппа легко трансформируется в сульфамидную, карбамидную, карб-диамидную и другие группы, обладающие фармакофорными свойствами, что обеспечивает перспективность различных направлений ее модификации.

Соединения, содержащие тиазольный фрагмент, широко известны как биологически активные вещества. Так, тиазольный цикл входит в состав пенициллинов, витамина Вь фермента карбоксилазы, сульфамидного препарата - сульфатиазола (норсульфазола), обладающего сильным бактерицидным действием; бензотиазол является структурным аналогом амиказола — противогрибкового средства. Многие производные 2-аминотиазола используются в фармацевтической химии как препараты для лечения аллергии, повышенного кровяного давления, воспаления, шизофрении, бактериальных и ВИЧ инфекций. Аминотиазолы известны как лиганды рецепторов эстрогена и антагонисты рецептора аденозина, а также как фунгициды.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. JI.H. Толстого, а также в рамках выполнения гранта РФФИ (№ 04-03-96701) и в рамках договоров о научно-исследовательской работе с ЗАО «Исследовательский Институт Химического Разнообразия», г. Химки, Московская обл. (2006-2008 гг.).

Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза билдинг-бло-ков, содержащих тиазольный фрагмент, и создание на их основе амидных, карбдиамидных и сульфамидных комбинаторных библиотек, включающих большое число соединений, обладающих потенциальной биологической активностью.

Научная новизна и практическая значимость работы. Разработаны мультистадийные схемы синтеза ряда новых аминопроизводных конденсированных тиазолов: 5-[(К-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с] пиридин-2-аминов, 4-(6-К-бензо[йГ]тиазол-2-ил)фениламинов, 2-алкилмеркап-тобензо[<^]тиазол-6-аминов, 2-алкилсульфобензо[аГ]тиазол-6-аминов, 7V-(6-амино-4-К-бензо|//]тиазол-2-ил)сульфамидов.

Методами молекулярной спектроскопии (ЯМР 'Н, 13С, 2D) изучено строение полученных соединений. Квантово-химическими методами установлены факторы (зарядовый и орбитальный, кинетические, термодинамические), влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов, предложен их механизм. Оптимизированы условия синтеза целевых продуктов высокой степени чистоты.

Установлена антимикробная активность ряда производных 5-[(К-фенил) сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и почвенной бактерии Agrobacterium tumefaciens.

Положения, выносимые на защиту: •мультистадийные методы синтеза и функционализации аминопроизводных тиазола;

•доказательство строения и конформационных особенностей все синтезированных соединений; •квантово-химическое моделирование реализуемых схем синтеза 5-[(R-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов;

•бактериостатическая активность ряда синтезированных соединений.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов - 2008» (Москва, 2008), XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), XII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2008» (Волгоград, 2008), XXI Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2008), Межрегиональной научно-практической конференции «История и тенденции развития химической науки и образования. К юбилею Д.И. Менделеева» (Орехово-Зуево, 2009), а также на конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2006-2009 гг.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Предложен трехстадийный метод синтеза 5-[(11-фенил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов исходя из пиперидин-4-она и арилсульфохлоридов. Показано, что бромирование 1-[(Я-фенил) сульфонил]пиперидин-4-она пиридиний бромид-пербромидом при 10 °С идет селективно с образованием монобромпроизводного, конденсацией которого с тиомочевиной получены целевые продукты.

2. Конденсацией 4-Ы-о-аминотиофенолов с замещенными п-аминобензойными кислотами получен ряд новых 4-(6-К-бензо[с/]тиазол-2-ил)фениламинов.

3. Разработана препаративная методика синтеза 2-алкил-меркаптобензо[й(|тиазол-6-аминов, основанная на региоселективном нитровании 2-меркаптобензотиазола (выход 6-нитроизомера составил 95%), алкилировании и восстановлении 6-нитро-2-меркаптотиазола. Окислением алкилтиогруппы пероксидом водорода получены 2-алкил-сульфобензо[й?]тиазол-6-амины.

4. Взаимодействием 2-замещенных 4-нитроанилинов с роданидом аммония под действием брома синтезированы 4-Я-2-амино-6-нитробензо[с/]тиазолы, из которых в результате сульфамидирования и восстановления получены Лг-(6-амино-4-К-бензо[с/]тиазол-2-ил)сульфамиды.

5. Разработаны эффективные методики синтеза амидных, карбдиамидных и сульфамидных производных модификацией аминогруппы синтезированных аминопроизводных тиазола-1,3. Методом параллельного жидкофазного комбинаторного синтеза получено большое число новых соединений, перспективных для высокопроизводительного скрининга.

6. Проведено квантово-химическое моделирование реакции синтеза 5-[(Я-фе-нил)сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов полуэмпирическими методами РМЗ и AMI. Предложен механизм реакции циклизации 3-бром-1-(фенилсульфонил)пиперидин-4-она с тиомочевиной, заключающийся в присоединении нуклеофила к карбонильному соединению через образование неустойчивого г&м-аминоспирта, который затем подвергается дегидратации в конечный целевой продукт.

7. Исследована антимикробная активность ряда производных 5-[(К-фенил) сульфонил]-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-2-аминов по отношению к грамотрицательным бактериям Escherichia coli и почвенной бактерии Agrobacterium tumefaciens. Все исследуемые вещества значительно превосходят по силе действия препарат сравнения -этакридина лактат и сопоставимы с фурацилином.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Павлова, Анастасия Сергеевна, Москва

1. Синтез, реакционная способность и биологическая активность производных 2-аминобензотиазола О.Ф. Кочинова и др. Харьков: НФАУ, 2000. 158 с.

2. Thiazole and its Derivatives. P. 1 / ed. J.V. Metzger. N.Y.: J. Wiley&Sons, «An Interscience publication», 1979. 612 p.

3. Katritzky A.R. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ch. 6 / A.R Katritzky., C. W. Rees. Oxford: Pergamon, 1997. 1173 p.

4. Общая органическая химия. В 12 т. Т. 9. Кислородсодержащие, серусодержащие и другие гетероциклы / под ред. Н.К. Кочеткова. М.: Химия, 1985. 798 с.

5. Гетероциклические соединения. В 8 т. Т. 5 / под ред. Р. Эльдерфилда. М.: Изд-во иностранной литературы, 1961. 602 с.

6. Wang M., Gao M., Moch B.H., Miller K.D., Sledge G.W., Hutchins G.D., Zheng Q.-H. Synthesis of Carbon-11 Labeled Fluorinated 2-Aryl-benzothiazoles as Novel Potential PET Cancer Imaging Agents // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P. 8599-8607.

7. Latrofa A., Franco M., Lopedota A., Rosato A., Carone D., Vitali C. Structural Modifications and Antimicrobal Activity of 7V-Cycloalkenyl-2-acylalkulidene-2,3-dihydro-l,3-benzothiazoles // И Farmaco. 2005. Vol. 60. P. 291-297.

8. Henriksen G., Hauser A.I., Westwell A.D., Yousefi B.H., Schwaiger M., Drzezga A., Wester H.-J. Metaboliclly Stabilized Benzothiazoles for Imaging of Amyloid Plaques // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. N 6. P. 1087-1089.

9. Yokum T.S., Alsina J., Barany G. Solid-Phase Syntheses of Heterocycles Containing the 2-Aminothiophenol Moiety // J. Comb. Chem.2000. Vol. 2. P. 282-292.

10. Lee C.L., Lam Y., Lee S.-Y. Solid-phase Combinatorial Synthesis of Benzothiazole and 2,3-Dihydro-l,5.-benzothiazepine Derivatives // Tetrahedron Let. 2001. Vol. 42. P. 109-111.

11. Wu C., Wei J., Gao K., Wang Y. Dibenzothiazoles as Novel Amyloid-Imaging Agents // Bioorg. Med. Chem. 2007. Vol. 15. P. 2789-2796.

12. Chen X.Y., Zhong W.H., Zhang Y.M. Simultaneous Reduction of Nitro Group and S-S Bond in Nitrodisulfides by Samatium Diiodide: A New Approach to Benzothiazolines // Chinese Chem. Lett. 2000. Vol. 11. N 5. P. 387-388.

13. Koutentis P.A., Rees C.W. Reaction of Herz Salts with Malononitrile: a General Route to (6#-l,2,3-benzothiazol-6-ylidene)malononitriles // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2002. Vol. 1. P. 315-319.

14. Batista R.M.F., Costa S.P.G., Malheiro E.L., Belsley M., Raposo M.M.M. Synthesis and Characterization of New Thienylpyrroyobenzothiazoles as Efficient and Thermally Stable Nonlinear Optical Chromophores // Tetrahedron. 2007. Vol. 63. P. 4258-4265.

15. Batista R.M.F., Costa S.P.G., Raposo M.M.M. Synthesis of New 2-(2',2"-Bithienyl)-1,3-benzothiazoles // Tetrahedron Let. 2004. Vol. 45. P. 28252828.

16. Zheng M.-Q., Yin D.-Z., Qiao J.-P., Zhang L., Wang Y.-X. Synthesis and Evaluation of Fluorinated Benzothiazole Anilines as Potential Tracers for P-Amyloid Plaques in Alzheimer's Disease // J. Fluor. Chem. 2008. Vol. 129. P. 210-216.

17. Lion C.J., Matthews C.S., Wells G., Bradshaw T.D., Stevens M.F.G.,

18. Westwell A.D. Antitumour Properties of Fluorinated Benzothiazole-Substitude Hydroxycyclohexa-2,5-dienones ('Quinols') // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. P. 5005-5008.

19. Al-Qalaf F., Mekheimer R.A., Sadek K.U. Cerium (IV) Ammonium Nitrate (CAN) Catalyzed One-pot Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles // Molecules. 2008. Vol. 13. P. 2908-2914.

20. Bahrami K., Khodae M.M., Naali F. Mild and Highly Efficient Method for the Synthesis of 2-Arylbenzimidazoles and 2-Arylbenzothiazoles // J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. P. 6835-6837.

21. Itoh Т., Nagata K., Ishikawa H., Ohsawa A. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles and Imidazoles Using Scandium Triflate as a Catalyst for Both a Ring Closing and an Oxidation Steps // Heretocycles. 2004. Vol. 63. N 12. P. 2769-2783.

22. Itoh Т., Nagata K., Ishikawa H., Ohsawa A. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles from 2-Aminobenzenthiol and Aryl Aldehydes Catalyzed by Scandium Triflate // Heretocycles. 2004. Vol. 62. P. 197-201.

23. Itoh Т., Nagata K., Miyazaki M., Ohsawa A. Scandium Triflate Catalyzed Formation of Benzothiazole from 2-Aminobenzenthiol and Formaldehyde in the Presence of Water // Heretocycles. 2000. Vol. 52. N 3. P. 1037-1040.

24. Chou C.-H., Yu P.-C., Wang B.-C. Syntheses of 2-Arylbenzothiazoles from Flash Vacuum Pyrolyses and Photolyses of 2-Methylthio-iV-(arenylidene)anilines // Tetrahedron Let. 2008. Vol. 49. P. 4145-4146.

25. Kini S., Swain S.P., Gandhi A.M. Synthesis and Evaluation of Novel Benzothiazole Derivatives against Human Cervical Cancer Cell Lines // Ind. J. Pharm. Sci. 2007. Vol. 69. N 1. P. 46-50.

26. Yildiz-Oren I., Yalcin I., Aki-Sener E., Ucarturk N. Synthesis and Structure-Activity Relationships of New Antimicrobal Active Multisubstitude Benzazole Derivatives // Eur. J. Med. Chem. 2004. Vol. 39. P. 291-298.

27. Gong В., Hong F., Kohm C., Bonham L., Klein P. Synthesis and SAR of 2-Arylbenzoxazoles and Benzimidazoles as Inhibitors of Lysophosphatidic Acid Acyltransferase-p // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. Vol. 14. P. 14551459.

28. Phoon C.W., Ng P.Y., Ting A.E., Yeo S.L., Sim M.M. Biological Evaluation of Hepatitis С Virus Helicase Inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. Vol. 11. P. 1647-1650.

29. Ge F., Wang Z., Wan W., Lu W., Hao J. One-Pot Synthesis of 2-Trifluoromethyl and 2-Difluoromethyl Substitude Benzo-l,3-diazoles // Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 3251-3254.

30. Chang Y.-C., Chen Y.-D., Chen C.-H., Wen Y.-S., Lin J.T., Chen H.-Y., Kuo M-Y., Chao I. Crystal Engineering for n-n Stacking via Interaction between Electron-Rich and Electron-Deficient Heteroaromatics // J. Org. Chem. 2008. Vol. 73. P. 4608-4614.

31. Song K.C., Kim J.S., Park S.M., Chung K.-C., Ahn S., Chang S.K. Fluorogenic Hg2+-Selective Chemodosimeter Derived from 8-Hydroxy-quinoline // Org. Let. 2006. Vol. 8. № 16. P. 3413-3416.

32. Racane L., Tralic-Kulenovic V., Fiser-Jakic L., Boykin D.W., Karminski-Zamola G. Synthesis of Bis-Substitude Aminobenzothiazoles as Potential Anti-HIV Agents // Heterocycles. 2001. Vol. 55. N 11. P. 2085-2098.

33. Abbotto A., Bradamante S., Facchetti A., Pagani G. Metal Chelation Aptitudes of Z?/s(o-azaheteroaryl)methanes As Tuned by Heterocycle Charge Demands // J. Org. Chem. 2002. Vol. 67. P. 5753-5772.

34. Matsushita H., Lee S.-H., Joung M., Clapham В., Janda K.D. Smart Cleavage Reactions: the Synthesis of Benzimidazoles and Benzothiazoles from Polymer-bound Esters // Tetrahedron Let. 2004. Vol. 45. P. 313-316.

35. Drumm J.E., Deininger D.D., LeTiran A., Wang Т., Grillot A.-L., Liao Y., Ronkin S.M., Stamos D.P., Tang Q., Tian S.-K., Oliver-Shaffer P. Facile Preparation of Fused Ring Azolylureas // Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 5535-5538.

36. Dolzhenko A.V., Chui W.-K. Microwave-Assisted Synthesis of s-Triazino2,1 -6.[ 1,3]benzoxazoles, s-Triazino[2,1 -6] [ 1,3] benzothiazoles, and s-Triazino[ 1,2-a]benzimidazoles // Synthesis. 2006. Vol. 4. P. 597-602.

37. Rodionov V.O., Presolski S.I., Gardinier S., Lim Y.-H., Finn M.G. Benzimidazole and Related Ligands for Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition // J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol. 129. P. 12696-12704.

38. Chakraborti A.K., Rudrawar S., Kaur G., Sharma L. An Efficient Conversion of Phenolic Esters to Benzothiazoles under Mild and Virtually Neutral Conditions // Synlett. 2004. Vol. 9. P. 1533-1536.

39. Jackson Y.A., Lyon M.A., Townsend N., Bellabe K., Soltanic F. Reactions of Some jV-(2,5-Dimethoxyaryl)thiobenzamides: en route to an Analogue of Kuanoniamine A // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1. 2000. P. 205-210.

40. Яровенко B.H., Стоянович Ф.М., Золотарская О.Ю., Чернобурова Е.И., Заварзин И.В., Краюшкин М.М. Новый подход к синтезу 2-карбамоилбензотиазолов // Изв. Академии наук. Серия химическая. 2002. № 1. С. 136-138.

41. Huang S.-T., Hsei I-J., Chen С. Synthesis and Anticancer Evaluation of i?w(benzimidazoles), i?/s(benzoxazoles), and Benzothiazoles // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P.6106-6119.

42. El'tsov O.S., Mokrushin V.S. Reaction of 4,5-Dinitroimidazole with Ethylenediamine and Some Transformations of the Obtained 5-(2-Aminoethylamino)-4-nitro-/f/-imidazole // Chem. Het. Compounds. 2002. Vol. 38. N 11. P. 1331-1335.

43. Downer-Riley N.K., Jackson Y.A. Conversion of Thiobenzamides to Benzothiazoles via Intramolecular Cyclization of the Aryl Radical Cation // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 7741-7744.

44. Bose D.S., Idrees M. Hypervalent Iodine Mediated Intramolecular Cyclization of Thioformanilides: Expeditious Approach to 2-Substituted Benzothiazoles // J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P.8261-8263.

45. Hutchinson I., Stevens M.G.F., Westwell A.D. The Regionspecific Synthesis of 5- and 7-Monosubstituted and 5,6-Disubstituted 2-Arylbenzothiazoles // Tetrahedron Let. 2000. Vol. 41. P. 425-428.

46. Itoh Т., Mase T. A Novel Practical Synthesis of Benzothiazoles via Pd-Catalyzed Thiol Cross-Coupling // Org. Let. Vol. 9. N 18. P. 3687-3689.

47. Bernardi D., Ba L.A., Kirsch G. One-Pot Preparation of 2-(Alkyl) arylbenzothiazoles from the Corresponding o-Halobenzanilides // Synlett. 2007. Vol. 13. P. 2121-2123.

48. Evindar G., Batey R.A. Parallel Synthesis of a Library of Benzoxazoles and Benzothiazoles Using Ligand-Accelerated Copper-Catalyzed Cyclizations of ortfzo-Halobenzanilides //J. Org. Chem. 2006. Vol. 71. P. 1802-1808.

49. Bose D.S., Idrees M. A Convenient Access to Substituted Benzothiazole Scaffolds via Intramolecular Cyclization of Thioformanilides 11 Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 669-672.

50. Bose D.S., Idrees M., Srikanth B. Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles by DDQ-Promoted Cyclization of Yhioformanilides; A Solution-Phase Strategy for Library Synthesis // Synthesis. 2007. Vol. 6. P. 819-823.

51. Ma H.C., Jiang X.Z. Oxazolidin-2-one-Promoted Cul-Catalyzed Amidation of Aryl Halides and Cyclization of o-Halobenzanilides // Synlett. 2008. Vol. 9. P. 1335-1340.

52. Luzzio F.A., Wlodarczyk M.T. Preparation of Benzoheterocyclic Carbaldehydes // Tetrahedron Let. 2009. Vol. 50. P. 580-583.

53. Wang J., Peng F., Jiang J.-L., Lu Z.-J., Wang L/-Y., Bai J., Pan Y. Synthesis of JV-Benzothiazole-2-yl-amides by a Copper-Catalyzed Intramolecular Cyclization Process // Tetrahedron Let. 2008. Vol. 49. P. 467-470.

54. Kandeel M.M. Synthesis and Biological Activity of Some New Diaryl Sulphones Containing Fused Thiazolo Pyrimidines // J. Chin. Chem. Soc. 2001. Vol. 48. P. 37—43.

55. Karlsson H.J. Lincoln P., Westman G. Synthesis and DNA Binding Studies of a New Asymmetric Cyanine Dye Binding in the Minor Groove of poly(dA-dT).2 // Bioorg. Med. Chem. 2003. Vol. 11. P. 1035-1040.

56. Xie Y., Deng S., Chen Z., Yan S., W. Landry D. Identification of Small-molecule Inhibitors of the Ap-ABAD Interaction // Bioorg. Med. Chem. Let. 2006. Vol. 16. P. 4657-4660.

57. Rana A., Siddiqui N., Khan S.A., Haque S.E., Bhat M.A. W-{(6-Substituted-1,3-benzothiazole-2-yl)amino.carbonothioyl} -2/4-substituted benzamides: Synthesis and Pharmacological Evaluation // Eur. J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 1114-1122.

58. Byeon S.R., Jin Y.J., Lim S.J., Lee J.H., Yoo K.H., Shin K.J., Oh S.J., Kim D.J. Ferulic Acid and Benzothiazole Dimer Derivatives with High Binding Affinity to (3-Amyloid Fibrils // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. Vol. 17. P.4022-4025.

59. Baell J.B., Duggan P.J., Forsyth S.A., Lewis R.J., Lok Y.P., Schroeder C.I. Synthesis and Biological Evaluation of Nonpeptide Mimetics of co-Conotoxin GVIA // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. P.4025-4037.

60. Ra C.S., Jung B.Y., Park G. The Fungicidal Benzothiazole Methoxyarylates: Synthesis, Conformational Analysis and Fungicidal Activity // Heterocycles.2004. Vol. 62. P. 793-802.

61. Praveen C., Kumar K.H., Muralidharan D., Perumal P.T. Oxidative Cyclization of Thiophenolic and Phenoolic Schiff s Bases Promoted by PCC: a New Oxidant for 2-Substitud Benzothiazoles and Benzoxazoles // Tetrahedron. 2008. Vol. 64. P. 22369-2374.

62. Karlsson H.J., Eriksson M., Perzon E., Akerman В., Lincoln P., Westman G. Groove-binding Unsymmetrical Cyanine Dyes for Staining of DNA: Syntheseand Characterization of the DNA-binding // Nucleic Acids Research. 2003. Vol. 31. N 21. P. 6227-6234.

63. Sigmundova I., Zahradnik P., Magdolen P., Bujdakova H. Synthesis and Study of New Antimicrobial Benzothiazoles Substited on Heterocyclic Ring // ARKIVOC. 2008. Vol. 13. P. 183-192.

64. Walczynski K., Zuiderveld O.P., Timmerman H. Non-imidazole Histamine H3 Ligands. Part III. New 4-w-Propylpiperazines as Non-imidazole Histamine H3-Antagonists // Eur. J. Med. Chem. 2005. Vol. 40. P. 15-23.

65. Tanikawa H., Ishii K., Kubota S., Yagai S., Kitamura A., Karatsu T. Photochemistry of 5-Nitro-l,2-benzisothiazole Derivatives: Effects of Substituents, Solvents and Excitation Wavelenght // Tetrahedron Let. 2008. Vol. 49. P. 3444-3448.

66. Spatz J.H., Bach Т., Umkehrer M., Bardin J., Ross G., Burdack C., Kolb J. Diversity Oriented Synthesis of Benzoxazoles and Benzothiazoles // Tetrahedron Let. 2007. Vol. 48. P. 9030-9034.

67. Tale R.H. Novel Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles Mediated by Ceric Ammonium Nitrate (CAN) // Org. Let. 2002. Vol. 4. N 4. P. 1641-1642.

68. E-Faham A., Chebbo M., Abdul-Ghani M., Younes G. Chloroformamidinium Salts: Efficient Reagents for Preparation of 2-Aminobenzoimidazole, 2-Aminobenzoxazole, and 2-Aminobenzothiazole Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. P. 599-606.

69. Zhou P., Zhao В., Chen J. Reactions of l,2-Dimethyl-3-arylsulfonyl-4,5-dihydro-iiZ-imidazol-l-ium Iodides with Bifunctional Nucloephiles // Heterocycles. 2000. Vol. 53. N 2. P. 433-^39.

70. Еськов А.А. Синтез азопроизводных 4-хлор-5//-1,2,3-дитиазола // V Молодёжная научная школа-конференция по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 173.

71. Besson Т., Rees C.W., Roe D.G., Thiery V. Imidazoquinolinethiones from 8-Aminoquinolines by a Novel Peri-participation // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. Vol. 1. P. 555-561.

72. Besson Т., Guillard J., Rees C.W. Rapid Synthesis of 2-Cyanobenzothiazole, Isothiocyanate and Cyanoformanilide // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. Vol. 1. P. 563-566.

73. Mourtas S., Gatos D., Barlos K. Solid Phase Synthesis of Benzothiazolyl compounds // Tetrahedron Let. 2001. Vol. 42. P. 2201-2204.

74. Choi S.-J., Park H.J., Lee S.K., Kim S.W., Han G., Park Choo H.-Y. Solid Phase Combinatorial Synthesis of Benzothiazoles and Evaluation of Topoisomerase II Inhibitory Activity // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 14. P. 1229-1235.

75. Huang X., Tang J. Solid Phase Synthesis of Benzothiazole and Thiophene Derivatives Based on Resin-Bound Cyclic Malonic Acid Ester // Tetrahedron. 2003. Vol. 59. P. 4851-4856.

76. Chakraborti A.K., Selvam C., Kaur G., Bhagat S. An Efficient Synthesis of Benzothiazoles by Direct Condensation of Carboxylic Acids with 2-Aminothiophenol under Microwave Irradiation // Synlett. 2004. Vol. 5. P. 851-855.

77. Arslan H., Algul 6. Synthesis and Ab Initio/DFT Studies on 2-(4-Methoxyphenyl)benzod.thiazole // Int. J. Mol. Sci. 2007. V. 8. P. 760-776.

78. Rostamizadeh S., Housanini S.A.Gh. Microwave-Assisted Preparation of 2-Substitude Benzothiazoles // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. 2005. Vol. 180. P. 1321-1326.

79. Paul S., Gupta M., Gupta R. Microwave-induced Solvent-free Synthesis of 2-Arylbenzothiazoles Using /?-TsOH // Synthetic Communications. 2002. Vol. 32. N23. P. 3541-3547.

80. Huang W., Yang G.-F. Microwave Assisted One-pot Synthese and Fungicidal Activity of Polyfluorinated 2-Benzylthiobenzothiazoles // Bioorg. Med. Chem. 2006. Vol. 4. P. 8280-8285.

81. Mu X.-J., Zou J.-P., Zeng R.-S., Wu J.-C. Mn(III)-Promoted Cyclization of Substituted Thiofonnanilides under Microwave Irradiation: a New Reagent for 2-Substituted Benzothiazoles // Tetrahedron Letters. 2005. Vol. 46. P. 4345-4347.

82. Le Z.-G., Xu J.-P., Rao H.-Y., Ying M. One-pot Synthesis of 2-Amino-benzothiazoles Using a New Reagent of Bmim.Br3 in [Bmim]BF4 // J. Heterocyclic Chem. 2006. Vol. 43. P. 1123-1124.

83. Maradolla M.B., Allam S.K., Mandha A., Chandramouli G.V.P. One Pot Synthesis of Benzoxazoles, Benzthiazoles and Benzimidazoles Acids Using Ionic Liquids // Arkivoc. 2008. Vol. 15. P. 42-46.

84. Kim Y.H., Cha N.R., Chang S.-K. A New Fluorogenic Benzothiazolyl Ionophore Based upon Calix4.arene-crown-5 Ether for Calcium Determination in Aqueous Media // Tetrahedron Let. 2002. Vol. 43. P. 38833886.

85. Kim Y.-H., Youk J.-S., Chang S.-K. Solvatochromic Fluorescence Behavior of 8-Aminoquinoline-Benzothiazole: A Sensitive Probe for Water Composition in Binary Aqueous Solutions // Bull. Korean Chem. Soc. 2005. Vol. 26. N1. P. 47-50.

86. Mirinko P., Obzya A., Peterlin-Masic L. et al. // J. Heterocycl. Chem. 2000. V. 37. P. 405-409.

87. Kikelj D., Urleb U. in E. Schoumann (Ed.) Science of Synthesis. Five-Membered Hetarenes with One Chalcogen and one additional Heteroatom. II/l 1, Georg. Thieme Verlag, Stuttgart, 2002. P. 627-833.

88. House H.O. Modern Syntetic Reactions, 2nd edn., W.A. Benjamin. N.Y. 1972. 459 p.

89. Gabrisch E.W. Cycloalk-2-enones and a,p,a',(3'-Cycloalkadienones. A. Synthesis. B. On the Direction of Bromination of 2-Substituted Cycloalkanones and Their Ketals // J. Org. Chem. 1965. V. 30. P. 2109-2120.

90. Teo K.E., Warnhoff E.W. a-Halo Ketones. VII. Origin of Disubstitution Products in Ketone Halogenation. New Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 1973. V. 95. Is. 8. P. 2728-2729.

91. Cope A.C., Burrows E.P., Derieg M.E., Moon S., Wirth W.-D. Rimocidin. I. Carbon Skeleton, Partial Structure, and Absolute Configuration at C-271 // J. Am. Chem. Soc. 1965. V. 87. Is. 23. P. 5452-5460.

92. Tanemura K., Suzuki Т., Nishida Y., Satsumabayashi K., Horaguchi T. Halogenation of Aromatic Compounds by iV-chloro-, JV-bromo-, and N-iodosuccinimide // Chem. Lett. 2003. V. 32. N 10. P. 932.

93. Tanemura K., Suzuki Т., Nishida Y., Satsumabayashi K., Horaguchi Т. A Mild and Efficient Procedure for a-Bromination of Ketones Using N-Bromosuccinimide Catalysed by Ammonium Acetate // Chem. Commun. 2004. P. 470-471.

94. Habermann J., Ley S.V., Scott J.S. Clean Six-step Synthesis of a Piperidino-thiomorpholine Library Using Polymer-supported Reagents // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. P. 3127-3131.

95. Матье Ж., Панико P. Курс теоретических основ органической химии. М.: Мир, 1975. С. 80.

96. Матье Ж., Панико Р. Курс теоретических основ органической химии. М.: Мир, 1975. С. 84.

97. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Ch. 6. / Eds. A.R. Katritzky, C.W. Rees. Oxford: Pergamon, 1984. P. 328.

98. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and Computational Approaches to Estimate Solubility and Permeability in Drug Discovery and Development Settings // Adv. Drug Del. Rev. 1997. V. 223. P. 3-25.

99. Фризер JI., Фризер M. Органическая химия. Т. 1. М.: Химия, 1969. 482 с.

100. Lowry T.M. The mechanism of catalysis by acids and bases I I J. Chem. Soc. 1927. P. 2554-2565.

101. Р.Б.Лесник, Б.П.Громовик, Д.В.Атаманюк, Л.Ю.Субтельна, П.Соронович. Современные подходы к моделированию лекарственных препаратов // Фармацевтический журнал. 2002. №2. С. 33-39.

102. V.V.Poroikov, D.A.Filimonov & assotiates PASS: Prediction of Activity Spectra for Substanses. Инструкция для членов ассоциации пользователей PASS по выполнению обучающей выборки. М., 2002. 40 с.

103. Racane L., Stojkovic R., Tralic-Kulenovic V., Karminski-Zamola G. Synthesis and Antitumor Evaluation of Novel Derivatives of 6-Arnino-2-phenylbenzothiazoles // Molecules. 2006. V. 11. P. 325-333.

104. Turan-Zitouni G., Demirayak §., Ozdemir A., Kaplancikli Z.A., Yildiz M.T. Synthesis of Some 2-(Benzazole-2-yl)thioacetylamino.thiazole Derivatives and Their Antimicrobal Activity and Toxicity // Eur. J. Med. Chem. 2004. V. 39. P. 267-272.

105. Генри Т.А. Химия растительных алкалоидов / Т.А. Генри. М.: Гос. Хим.Лит.,1956. 904 с.

106. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. Ч. 2. / М.Д. Машковский. М.: Медицина, 1998. С. 6.

107. Hansch С., Leo A., Hoekman D. Exploring OSAR Hidrophobic, Electronic and Steric Constants. Washington D.C.: Am. Chem. Soc. 1995. P. 250.

108. Oprea T.I., Davis A.M., Teague S.J., Leeson P.D. Is There a Difference between Leads and Drugs? A Historical Perspective // J. Chem. Ihf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 1308-1315.

109. Hann M.M., Leach A.R., Harper G. Molecular Complexity and Its Impact on the Probability of Finding Leads for Drug Discovery // J. Chem. Ihf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 856-864.

110. Carr R., Hann M. The Right Road to Drug Discovery? // Modern Drug Discov. 2002. P. 45-48.

111. Oprea T.I. Current Trends in Lead Discovery: Are We Looking for the Appropriate Properties? // J. Comput.-Aided Mol. Design. 2002. V. 16. N 56. P. 325-334.

112. Proudfoot J.R. Drugs, Leads, and Drug-likeness: an Analysis of some Recently Launched Drugs // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. Is. 12. P. 1647-1650.

113. Rishton G.M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening // Drug Discov. Today. 2003. V. 8. P. 86-96.

114. Teague S.J., Davis A.M., Leeson P.D., Oprea T. The Design of Leadlike Combinatorial Libraries // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. P. 37433748.

115. Kelder J., Grootenhuis P.D., Bayada D.M., Delbressine L.P., Ploemen J.P. Polar Molecular Surface as a Dominating Determinant for Oral Absorption and Brain Penetration of Drugs // Pharm. Res. 1999. V. 16. N 10. P. 15141519.

116. Bergstrom C.A.S., Strafford M., Lazorova L., Avdeef A., Luthman K., Artursson P. Absorption Classification of Oral Drugs Based on Molecular Surface Properties // J. Med. Chem. 2003. V. 46. P. 558-570.

117. Veber D.F., Johnson S.R., Chehg H.-Y., Smith B.R., Ward K.W., Kopple K.D. Molecular Properties That Influence the Oral Bioavailability of Drug Candidates // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 2615-2623.

118. Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. Т. 41. №2. С. 103-108.145. http://www. ibmh. msk. su/PASS/'default, htm

119. Rozantsev G.G., Frolovskii V.A., Studnev Yu. N. New Principle of Search for Compounds Possessing Anticonvulsive Properties // Pharm. Chem. J. 1998. V. 32. N7. P. 345-351.

120. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин М.: Изд-во мед. лит-ры, 1971. С. 100-106, 318-330.

121. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура. М.: Медицина, 1974. С. 28-33.

122. Вайсбергер А., Проскуер Э., Риддик Дж., Тупс Э. органические растворители. М.: ИЛ, 1958. 518 с.

123. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Средняя точность прогноза при оценке фармакологических эффектов ряда биологически активных веществ с помощью системы PASS // Вопросы мед. химии. 1997. Т. 43. С. 41-57.

124. Филимонов Д.А., Поройков В.В. химических соединений с помощью 1998. Т. 32. С. 32-39.

125. Компьютерная оценка свойств системы PASS // Хим.-фарм. ж.