Синтез, строение и свойства полифункциональных производных хинолина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

005054360

МЕДВЕДЕВА Анастасия Юрьевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ПОЛИФУИКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

- 1 НОЯ 2012

Москва-2012

005054360

На правах рукописи

МЕДВЕДЕВА Анастасия Юрьевна

СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНОЛИНА

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва - 2012

Работа выполнена на кафедре органической и биологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Атрощенко Юрий Михайлович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, заведующий кафедроР

органической и биологической химии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный университета им. П.Г. Демидова» Орлов Владимир Юрьевич

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Института органической химии им. Н.Д Зелинского (ИОХ РАН) Дутов Михаил Дмитриевич

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное обра-

зовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский государственный университет нефти и газа им. И.М. Губкина»

Защита диссертации состоится « 15 » ноября 2012 г. в 15:00 часов на заседанир диссертационного совета Д 212.139.01 при Московском государственном текстильном университете имени А.Н. Косыгина по адресу: 119071, г. Москва, ул. Малая Калужская, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный текстильный университет имени А.Н. Косыгина».

Автореферат разослан « 45» октября 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

%

Алексанян К.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Структурный фрагмент хинолина входит в состав многих природных биологически активных веществ, например, алкалоидов р,аИртте, ап^Ыгете, суМятит и др. Синтетические производные хинолина широко представлены в клинической практике среди антиоксидантов, диуретических и антибактериальных средств. В связи с этим актуальной задачей являлась разработка методов синтеза новых полифункциональных производных хинолина.

Одним из малоизученных подходов в синтезе подобных соединений является трансформация активированной нитрогруппами хинолиновой системы. Использование анионных ст-аддуктов динитрохинолинов в мультикомпонентной реакции Ман-ниха открывает путь к сложным диазатрициклическим системам. Однако данный метод имеет ряд особенностей, обусловленных строением и реакционной способностью ад дуктов, и требует выявления основных закономерностей процесса.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных НО-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках договоров с ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки, МО (2008-2010 гг.).

Целью работы является разработка эффективных методов синтеза новых хи-нолинсодержащих соединений с разнообразной периферией; теоретическое и экспериментальное изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Разработаны мультистадийные схемы синтеза неописанных ранее сульфамидных производных б-амино-1 -11-3,4-дигидрохинолин-2-онов, удовлетворяющих требованиям высокопроизводительного биоскрининга. Проведены квантово-химические расчёты неэмпирическими (№73-21 в, 6-ЗШ(с1,р), 6-31Ш(с1,р)) и полуэмпирическими (РМЗ и РМ6) методами стадии нитрования 3,4-дигидрохинолин-2-она и выявлены факторы, влияющие на региоселективность процесса.

Впервые показано, что гидридные адцукты 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина в условиях мультикомпонентной реакции Ман-ниха образуют широкий ряд 11-К-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов и 11-Я-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2(7)-ен-4-онов.

На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных ст-аддуктов нитрохинолинов выявлены термодинамические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые установлены особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нук-леофильной и электрофильной стадий процесса получения диазатрициклических систем.

Конденсацией адцуктов Яновского 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами впервые синтезирован ряд 11 -Я2-1,9-динитро-13-(2-оксо-К.')-6,11 -диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ЯМР 1Н, 13С, 2ТУ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЬС-М8), масс-спекгрометрии и РСА изучено строение полученных соединений и предложены схемы диссоциативных распадов.

В ходе работы синтезировано более 100 новых, не описанных в литературе соединений. Результаты компьютерного скрининга (PASS, GUSAR) показали, что не которые из полученных соединений могут проявлять противораковую, антивирус ную и психостимулирующую активность при отсутствии токсичности.

Положения, выносимые на защиту:

• мультистадийные методы получения 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(7#)-она и еп функционализация методами комбинаторного синтеза;

• синтез широкого ряда 11-К-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6 триен-8-онов, 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2(7)-ен-4 онов и -динитро-13 -(2-okco-R1)-6, 11 -диазатрицикло [7.3.1.02'7]тридека 2,4,6-триен-8-онов реакцией Манниха на основе анионных о-аддуктов 6,8 динитро-3,4-дигидрохинолин-2(7Д)-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на 3-ем Международ ном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самар; 2007), Всероссийской конференции по органической химии в Институте органиче ской химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), XXII Международной научно технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотон нажной химии» (Уфа, 2009), ХШ Международной научно-технической конференци: «Наукоемкие химические технологии - 2010» (Иваново, 2010), IV Всероссийско молодёжной конференции по органической химии в Институте органической хими: им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2010), V региональной научно-практическо конференции аспирантов, соискателей и молодых учёных «Исследовательский пс тенциал молодых учёных: взгляд в будущее» (Тула, 2011), V Всероссийской конфе ренции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современно] мире» (Санкт-Петербург, 2011), XLIX Международной научной студенческой кок ференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 стг тей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 212 страт цах и состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложенш включающих 21 таблицу, 81 схему, 36 рисунков. Первая глава (литературный обзор посвящена анализу опубликованных источников по современным методам синтез хинолинов. В пяти последующих главах изложены результаты экспериментальны исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Список литературы насчк тывает 224 наименования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Разработка методов синтеза сульфамидных производных на основе 6-амино-1-К.-3,4-дигидрохинолин-2-онов

С целью получения новых производных 3,4-дигидрохинолин-2-она была разрг ботана оптимальная схема синтеза 1-алкилзамещённых б-амино-З/ дигидрохинолин-2-онов, предназначенных для дальнейшей функционализации п аминогруппе методами комбинаторного синтеза.

1.1 Синтез 6-амино-1-К-3,4-дигидрохинолин-2-онов

На схеме 1.1 представлен один из подходов к синтезу, в котором в качестве исходного субстрата был выбран и-нитроанилин 1. На первой стадии (схема 1.1, путь 1) аминогруппу защищали ацилированием уксусным ангидридом в среде бензола. Полученный с количественным выходом 4-нитроацетанилид 2 вносили небольшими порциями при нагревании в суспензию железных опилок и 15%-ного раствора уксусной кислоты, в результате чего образуется М-ацетил-1,4-фенилендиамин 3 с выходом 60%.

Схема 1.1

Н2К

N

ОН"

НЫ—к N

I

н

Следующую стадию — ацилирование продукта 3 хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты — проводили в среде бензола при постоянном нагревании и перемешивании. Образующийся при этом КГ-(4-ацетамидофенил)-3-хлорпропионамид 4 выделен с выходом 81%.

Внутримолекулярная циклизация в условиях реакции Фриделя-Крафтса с использованием А1С1з даёт Ы-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)ацетамид 5 с выходом 50%. Целевой 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-он 6 был получен с количественным выходом гидролизом ацетамида 5 (60°С, 20%-ный раствор ИаОН).

Так как суммарный выход соединения 6 в расчёте на исходный и-нитроанилин не превышал 25%, нами была предпринята попытка осуществить внутримолекулярную циклизацию 3-хлор-Ы-(4-нитрофенил)-пропионамида 7, полученного ацилированием и-нитроанилина хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты (схема 1.1, путь 2). Однако получить нитропроизводное хинолидона-2 8 в этом случае не удалось, что объясняется дезактивирующим влиянием акцепторной нитрогруппы.

Другой подход для получения пиперидонового цикла представлен на схеме 1.2. Исходным соединением в данном синтезе был анилин 9. Выход продукта ацилиро-вания хлорангидридом 3-хлорпропановой кислоты составил 89%.

Формирование пиперидонового цикла на второй стадии синтеза осуществляли методом Штолле при действии хлорида алюминия на амид 10 (схема 1.2, путь 1). Реакционную массу выдерживали при температуре 155-160°С в течение 15-16 часов. Выход хинолидона-2 11 составил 75%.

Следует обратить внимание, что на стадии нитрования соединения 11 возможно образование смеси двух региоизомеров - 6- и 8-нитро-3,4-дигидрохинолин-2-онов. Кроме того, не исключена вероятность каталитического раскрытия гетероцикла. По-

этому для предотвращения протекания побочных реакций нами были подобраны ус ловия селективного нитрования. К раствору субстрата 11 в смеси концентрирован ная серная кислота - ледяная уксусная кислота (5:1 по объему) медленно по капляи прибавляли нитрующую смесь (конц. ГОТОз : конц. Н2804 = 4:5 по объёму) при тем пературе -10°С. Отметим, что при повышении температуры происходит образование значительных количеств 8-нитроизомера.

Схема 1.;

R= СНз (12,15), С2Н5 (13,16), С3Н7 (14,17)

О селективном протекании реакции нитрования в положение 6 свидетельствуем мультиплетность сигналов ароматических протонов в спектре ЯМР !Н соединения 8 Протоны Н7 и Н5, испытывающие парамагнитный сдвиг, представлены дублет дуб летом при 5 8.02 м.д. и дублетом при 5 8.08 м.д., соответственно. Дублет протона Н наблюдается при 5 7.01 м.д.

Для объяснения высокой региоселективности реакции нитрования были прове дены квантово-химические расчеты неэмпирическими (HF/3-21G, 6-31G(d,p), 6 311G(d,p)) и полуэмпирическими (РМЗ и РМ6) методами. В случае атаки нитроний катиона в положение 6 3,4-дигидрохинолин-2-она зарядовый и орбитальный факто ры действуют согласованно. Кроме того, о предпочтительности электрофильноп замещения в положение 6 свидетельствуют рассчитанные значения энтальпий обра зования а-комлексов и энтальпий реакций, что согласуется с экспериментальным! результатами.

N-Алкилирование соединения 8 проводили с помощью алкилиодидов в среде ацетона при нагревании. Для предотвращения гидролиза алкилиодидов щелочную реакцию среды поддерживали с помощью избытка твёрдого КОН. Выход продуктов 12-14 составил 60-75%.

Для восстановления нитрогруппы в 1 -R-6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2( Угонах 12-14 использовали две системы: Fe/HCl и Ni-Re/NH2NH2-H2Ö. При восстановлении продуктов 8,12-14 системой Fe/HCl амины 6,15-17 были получены с относительно низким выходом (30-53%), тогда как при использовании Ni-Re/NH2NH2-H20 выход составил 80-85%.

На примере соединения 13 был апробирован другой путь синтеза N-алкилзамещённых 6-нитро-3,4-дигидрохинолин-2(7Я)-онов (схема 1.2, путь 2). Первоначально амид 10 алкилировали этилиодидом в среде ацетона при нагревании. С выходом 45% был получен З-хлор-М-этил-Ы-фенилпропионамид 18. Синтезированный с выходом 75% реакцией внутримолекулярной циклизации 1-этил-3,4-дигидрохинолин-2(/Д)-он 19 нитровали при условиях, описанных выше. В спектре ЯМР Н были зафиксированы сигналы двух изомеров - 6- и 8-нитро-1-этил-3,4-дигидрохинолин-2(7Я)-онов в соотношении 1:2.5, разделить которые дробной кристаллизацией не удалось.

Таким образом, разработанные схемы синтеза 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(7#)-она 6 (схема 1.1, путь 1) и N-замещённых 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(7Я)-онов 15-17 (схема 1.2, путь 1) оказались наиболее оптимальными для получения целевых продуктов.

1.2. Синтез сульфамидных производных 6-амино-1-И-3,4-дигидро-

хинолин-2-она

На основе полученных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов 6, 15-17 был синтезирован ряд сульфамидов 20 методом жидкофазного параллельного синтеза. Установлено, что наиболее оптимальными условиями для синтеза сульфамидов 20 (схема 1.3) является взаимодействие эквимолярных количеств реагентов в среде ДМФА :пиридин, взятых в объемном соотношении 1:1, при температуре 50-60°С в течение 3 часов.

Строение полученных сульфамидов 20 было доказано методами молекулярной спектроскопии, в том числе двумерной гомо- (NOESY, COSY) и гетероядерной (НМВС\ HSQC) корреляционной спектроскопией.

2. Синтез диазатрициклических структур реакцией Манниха ст-аддуктов 6,8-

Динитро-3,4-дигидрохинолин-2(.Ш)-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина

2.1. Получение 1,9-динитропроизводных 3,11-диазатрициклов на основе 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2(1Н)-она

Методика синтеза 11-11-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов 23а-з включает 3 стадии (схема 2.1). На первой стадии на 3,4-дигидрохинолин-2-он 11 действовали нитрующей смесью при температуре 50°С в течение 2 часов. Об успешном протекании реакции свидетельствовали данные ЯМР 'Н, 13С и двумерной гомо- (COSY, NOESY) и гетероядерной {HSQC, НМВС) корреляционной спектроскопии.

На второй стадии проводили восстановление 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она 21 эквимолярным количеством NaBH, в смеси ДМФА-этанол (1:1 по объёму). Селективное гидрирование ароматического кольца протекает в две стадии при мягких условиях (10-15°С) в течение 5-10 минут. При добавлении первой порции NaBHt к раствору соединения 21 появляется тёмно-фиолетовая окраска, указывающая на образование гидридного моноаддукта. Дальнейшее прибавление нуклео-

н

RiSQ2C1 Ri°2S

Схема 1.3

N- -О "HC1 - "N'

і і 6,15-17 20

Ri = alkyl, aryl, hetaryl

филыюго агента приводит к двухзарядному аддукту 22, о чём свидетельствует переход окраски раствора в малиновый цвет. Экспериментально было подтверждено сохранение лактамной формы пиперидонового кольца, так как в спектре ЯМР Н выделенного аддукта 22 сигнал МН протона фиксируется при 5 12.29 м.д.

,Ñ02Na 2 СН20, [Г RNH2 -Н20*

Схема 2.1

N0-2

N02Na

02N

23 а-з

R = Me (a), Et (б), i-Bu (в), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (г), All (д), Вп (е), СН3ОСН2СН2(ж), г-С5Ни (з)

Стадию электрофильного аминометилирования по Манниху проводили npi внесении аддукта 22 в охлажденную смесь формальдегида и соответствующего амина. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ЗС минут, подкисляли 20%-ным раствором ортофосфорной кислоты до рН 4.0. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизо-вывали из 2-пропанола.

Состав и строение полученных веществ были установлены спектральными методами анализа, а, именно, ИК-, ЯМР ХН, 13С и двумерной гомо- (COSY, NOESY) 1 гетероядерной (HSQC) корреляционной спектроскопией, а так же данными LC-MS Так, в ИК спектре полосы поглощения в области 1311-1373 и 1543-1552 см"1 отно сятся к симметричным и асимметричным колебаниям нитрогрупп, а полосы валент ных колебаний N-H и карбонильной групп определяются в диапазоне 1478-1495 i 1704-1678 см"1, соответственно. Валентные колебания алифатических С-Н связе! обнаруживаются по поглощению в области 2835-2971 см"1.

При анализе 11-изобутил-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2(7)-ен-4-она 23в методом жидкофазной хроматомасс-спектроскопии (LC-MS) об наруживается только один пик молекулярного иона с m/z 339, соответствующий по лученному соединению.

Конформация соединения 11-(4' метилбутил)-1,9-динитро-3,11 -диаза трицикло [7.3.1,02,7]тридека-2(7)-ен-4 она 23з в растворе была определены; с помощью ядерного эффекта Овер хаузера. Наличие в спектре NOES) корреляционных пиков, соответст вующих 1,3-взаимодействию про странственно сближенных экватори альных атомов Н;0е и Н/2е, а также от сутствие в спектрах контакта мости кового протона Н,3е и N-CH", одно значно указывает на креслообразнув конформацию пиперидинового цикла.

Полученные данные подтверждены также результатами РСА т

Рис. 2.1 Молекулярная структура 11-(4'-метилбутил)-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло-[7.3.1.0г ]тридека-2(7)-ен-4-она 23з

сталла соединения 23з (рис. 2.1). Молекула имеет моноклинную кристаллическую решётку. Пиперидиновый цикл находится в конформации кресла. Отклонение атомов N(11) и С(13) от плоскости составляет 0.71 и -0.74 Á, соответственно. Цикло-гексеновое кольцо имеет конформацию софа с отклонением атома С(13) от плоскости на 0.81 Á.

Пиперидоновый цикл принимает конформацию полуванны с незначительным отклонением атома С(6) от базовой плоскости. Атом водорода при азоте пиперидо-нового фрагмента участвует в довольно сильном пространственном взаимодействии N-H-C=0, которое характеризуется межатомным расстоянием Н-Ов 1.94 Á. При этом длина связи N-H укорочена и составляет 0.88 Á.

Таким образом, данные РСА, хорошо согласующиеся с результатами спектральных исследований и квантово-химических расчетов, свидетельствуют о нахождении структуры соединения 23з в конформации 1S,3S,9R,11R.

2.2. Синтез 11-Я-1,9-дш1итро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.027/тридека-2,4,6-триен-8-онов на основе аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина

Для получения 11-11-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов 2ба-з был предложен двухстадийный процесс (схема 2.2). На первой стадии, протекающей по механизму нуклеофильного присоединения, при действии NaBHt на раствор 5,7-динитро-8-оксихинолина 24 в смеси ДМФА-этанол при температуре 20-25°С в течение 10 минут появляется ярко-оранжевая окраска, указывающая на образование промежуточного гидридного двухзарядного адцукта 25. Ин-термедиат был выделен из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучен методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Схема 2.2

24 25 26 а-з

R = Me (a), Et (б), Рг (в), г-Bu (г), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (д), All (е), Вп (ж), 3-МеВп (з)

Выход продуктов реакции аминометилирования, которую проводили в описанных выше условиях, составил 50-70%. Строение полученных соединений 26а-з было доказано с помощью ИК, ЯМР 'Н, 13С и двумерной гомо- (NOESY) и гетероядерной ([НМВС, HSQC) корреляционной спектроскопии, а также данными РСА и масс-спектроскопии. В ИК спектрах соединений наблюдаются валентные и деформационные колебания в области 1311-1368 см"1 и 1543-1557 (N02), 1711-1729 (С=0), 1362-1459 и 2826-2987 см"1 (СН^), 3006-3091 см"1 (СНаром).

Данные РСА кристалла 11-изобутил-1,9-динитро-6,11-диазатрицикло-[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-она 26г позволили получить дополнительную информацию о конформационных особенностях трициклической системы (рис. 2.2).

Пиперидиновый цикл находится в конформации кресло с отклонением атомов N(11) и С(13) от плоскости на 0.63 и -0.74 А, соответственно. Цик-логексеновое кольцо находится в конформации софа с отклонением атома С(13) на 0.76 А. Кристаллическая упаковка соединения формируется под воздействием нековалентных сил, а именно связями С-Н-О и слабыми Н- • Н взаимодействиями.

Проведённые квантово-

химические расчеты методом РМЗ согласуются с данными РСА о нахождении молекулы в конформации 1S,9S,11R с экваториальным расположением заместителей.

Рис. 2.2 Молекулярная структура 11-изобутш 1,9-динитро-б, 8-диазатрицикло[7.3.1.и'7]-тридека-2,4, б-триен-8-она 26г

Исследование распада синтезированных соединений под действием электрс ного удара было проведено на примере 11-аллил-1,9-динитро-6. диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-она 26е (схема 2.3).

Схема:

О m/z 183

-NCH2 '

Ö m/z 130 (23%) ö m/z ISS (54%)

В масс-спектре обнаружен пик неустойчивого молекулярного иона М* (п 318), который легко расщепляется с отрывом нитро- и аллильной групп, о чём св детельствует наличие осколочных ионов [М - N02']+ (m/z 272), [М - 2N02']+ (п 225), [М - С3Н5-]+ (m/z 184, 183). Более глубокий распад сопровождается элиминир ванием молекулы циановодорода от пиридинового цикла, разрушением второго i тероциклического кольца и внутримолекулярной изомеризацией. Далее ион с п 130 претерпевает выброс молекулы СО (m/z 102) и дальнейшее разрушение чет] рёхчленного конденсированного цикла (m/z 77).

Таким образом, применение NaBHLt в подобранных условиях позволяет селе тивно восстанавливать ароматическое кольцо 6,8-динитро-3,4-дигидрохиноли 2(7#)-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина, не затрагивая нитрогруппы. Полученш при этом гидридные ст-адцукты вступают в конденсацию Манниха с образован» 11-Ы-1,9-динитро-3,11 -диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R-1, динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

3. Получение производных диазатрициклотридеканов на основе ст-аддуктов Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина

Другим подходом к получению производных диазатрициклов является двух-стадийный процесс, основанный на использовании для восстановительной активации 5,7-динитро-8-оксихинолина карбанионов кетонов, генерируемых в условиях реакции Яновского, и введение их в конденсацию Манниха. Это позволяет в мягких условиях дополнительно функционализировать трициклический каркас. Следует отметить, что проведение синтеза имеет ряд особенностей, обусловленных строением и реакционной способностью нуклеофильного агента и анионных о-аддуктов Яновского.

3.1. Анионные аддукты Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина с карбанионами кетонов

Проведённые исследования показали, что при действии карбаниона соответствующего кетона на 5,7-динитро-8-оксихинолин 24 образуются желто-оранжевые кристаллические осадки динатриевых солей 1-(8-гидрокси-5,7-динитрохинолин-6-ил)-Я-2-она 27-30 (схема 3.1).

К раствору соединения 24 в безводном кетоне при перемешивании приливали свежеприготовленный раствор этилата натрия при температуре 20-25°С в течение 30 минут. Образующиеся а-аддукты являются достаточно стабильными соединениями, что позволило их выделить из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучить методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.

В спектре ЯМР 'Н аддукта 27 в ДМСО-£^ протоны пиридинового кольца обнаруживаются в слабом поле в виде слаборазрешённых отдельных сигналов. Следует отметить, что сигналы протонов Н2 и Н5 смещены в сильное поле (А8 Н2 0.55 м.д. и А8 Я3 0.43 м.д.) по сравнению с пиками соответствующих протонов субстрата. Однако сигнал протона Н* неожиданно претерпевает парамагнитный сдвиг в более слабое поле (Д8 Н* 0.10 м.д.). Это может быть объяснено пространственно близким расположением копланарной аг/м-нитрогруппы при атоме С5, оказывающей экранирующее влияние на атом Н* пиридинового кольца за счёт создаваемого магнитного поля. Сигнал протона Нб при 5 5.36 м.д. сильно смещён в сильное поле (Д5 Нб 3.84 м.д.), что свидетельствует об изменении гибридизации атома С6 (ур2—>.ур3), вследствие присоединения оксопропанид-иона.

Присоединение карбанионов к субстрату 24 может протекать по двум реакционным центрам — С8 и С5. Однако в условиях нашего эксперимента, по данным ЯМР Н спектроскопии, образуется только один изомер — продукт С5-присоединения. Чтобы объяснить высокую региоселективность процесса, были проведены квантово-химические расчеты методом РМЗ.

Схема 3.1

Я, = Ме (27), Ви (28), г-Ви (29), РЬ (30)

Схема

■СН2СОС4Н9

C2H5ONa

Полученные данные показали, что зарядовый фактор благоприятствует обра; ванию С8- аддукта, а орбитальный — С5-адцукта. В то же время, в пользу образга ния последнего свидетельствуют рассчитанные значения величин АН/и АН,.

Введение в реакцию аминометилирования анионных о-аддуктов Яновско: полученных с использованием несимметричных кетонов, выявило ряд особен! стей, связанных со строением интермедиатов. Наличие в молекуле исходных кетонов двух а-СН-кислотных центров обуславливает возможность образования изомерных аддуктов 28 и 28' (схема 3.2).

Результаты квантово-химических расчетов показали, что в случае аддукта 28 процесс менее эндотермичен (ДЩ28)=93.38 кДж/моль, ДЩ28')=127.71 кДж/моль), что позволяет объяснить его образование в реакции.

3.2 Синтез диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридеканов на основе а-аддуктов Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина

На второй стадии синтеза 11 -Я2-1,9-динитро-13-(2-оксо-К1)-6,: диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов (схема 3.3) выделенные дин; риевые соли 27-30 вводили в реакцию с предварительно охлажденной до 0°С ал нометилирующей смесью.

Схема

СН3СОСН-С3Н-

Cy^ONa

NO2

28'

Н СОСН3

NO-

2СН20, ІҐ, R,NH,

-2Н20

31 а-о; 32 а-к; 33 а-е, к-л, п; 34 а-в, ж-з

Ri = Me (27,31), Bu (28,32), z-Bu (29,33), Ph (30,34); R2 = Me (a), Et (6), n-CIBn (в), Pr (r), /-Bu ( i-Bu (e), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (ж), All (з), 1-PhEt (и), Вп (к), л-Ме-сНех (л), и-MeBn (м), cyclo-C¿

(н), 4-Ph-í-Bu (о), (СН2)3ОС2Н5 (п)

При подкислении ортофосфорной кислотой из реакционного раствора были i лучены с выходом 50-80% целевые диазатрициклотридеканы 31-34. Строение син зированных соединений доказано с помощью спектральных методов ИК, ЯМР 'b

13С, двумерной гомо- (COSY) и гетероядерной (НМВС', HSQC) корреляционной спектроскопии.

Особенности распада соединений данного класса под действием электронного удара, подтверждающие их строение, были изучены на примере производного 34в, в масс-спектре которого наблюдаются пики молекулярного иона с m/z 521 и осколочных фрагментов.

3.3. Квантово-химическое моделирование реакции аминометилирования а-аддуюпов Яновского 5,7-динитрохинолин-2-она

Квантово-химическое исследование (РМЗ) электрофильной стадии реакции получения 11-изобутил-1,9-динитро-13-(2-оксопропил)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]-тридека-2,4,6-триен-8-она 31е позволило предложить вероятный механизм конденсации Манниха (схема 3.4).

Аминометилирование адцукта 27 формальдегидом и изобутиламином может протекать по двум нуклеофильным реакционным центрам С5 и С7, связанным с аци-нитрогруппами, с образованием промежуточных продуктов моноаминометилирова-ния I и П. Значительная разница энергий граничных орбиталей субстрата и изобу-тилметилиминия (29.98 эВ) нивелирует влияние орбитального фактора.

Схема 3.4

В пользу образования продукта С7-моноприсоединения I указывает зарядовый фактор (дС > дС5) и рассчитанные значения энтальпий образования. Присоединение второй электрофильной частицы к интермедиатам протекает при согласованном действии зарядового и орбитального факторов с образованием бис-основания Манниха Ш.

Возможный механизм дальнейшей циклизации в кислой среде предполагает протонирование атома азота одной из аминогрупп по двум альтернативным направлениям с образованием промежуточных соединений 1Уа,Ь. Последующее элиминирование молекулы изобутиламина формирует карбкатионы Уа,Ь, в которых положительно заряженный метиленовый фрагмент атакует неподеленную пару азота

второй аминогруппы. Депротонирование аммонийной группы продукта внутри!, лекулярной циклизации приводит к целевому продукту 31е.

Таким образом, осуществлённая региоселективная реакция аминометилиро] ния адцуктов Яновского 5,7-динитрохинолин-2-она может быть предложена в ка> стве метода, позволяющего осуществлять в мягких условиях переход от активщ ванной нитрогруппами хинолиновой системы к производным диазатрициклотри; кана, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализац нитро- и карбонильные группы.

Результаты компьютерного скрининга (PASS, GUSAR) сульфамидных про] водных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2(7//)-она, а также 11-R-1,9-динитро-] (2-okco-R')-6,11-, 11-К-1,9-динитро-3,11- и 11^-1,9-динитро-6,8-диазатрицию тридеканов выявили такие виды активности, как противораковая, антивирусная психостимулирующая при отсутствии токсичности.

ВЫВОДЫ

1. Предложены методы синтеза 6-амино- 1-К-3,4-дигидрохинолин-2-она с вы< кими показателями по чистоте и выходу целевых продутов. Методом жидкоф ного параллельного синтеза на базе полученных 6-амино- 1-R-3 дигидрохинолин-2-онов создана библиотека сульфамидных производных, пр< назначенных для высокопроизводительного скрининга.

2. Впервые получены новые производные 11-R-1,9-динитро-З,' диазатрицикло-[7.3.1.02,7]тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R-1,9-динитро-б диазатрицикло-[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-'хриен-8-онов, основанные на взаимод< ствием динитропроизводных хинолинового ряда с NaBHt, формальдегидом первичными аминами.

3. Методами ИК, 1D ('Н, 13С) и 2D (COSY, NOESY, HMQC, HSQC) ЯМР его троскопии высокого разрешения, LC-MS, рентгеноструктурного анализа и ма< спектрометрии изучено строение синтезированных диазатрициклических сое; нений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, чт< диазатрициклотридеканах циклогексеноновый фрагмент имеет конформац] софа, пиперидиновый цикл — кресло с экваториальным положением заместите при гетероатоме.

4. Впервые разработан метод синтеза новых -динитро-13 -(2-okco-R 6,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов, основанный на реп селективном взаимодействии 5,7-динитрохинолин-8-она с карбанионами кеток и последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичны аминами.

5. Выделены и идентифицированы спектральными методами анионные инп медиаты в нуклеофильной реакции 5,7-динитрохинолин-8-она с карбаниона кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе диазатрициклических сое; нений.

6. На основании квантово-химического моделирования реакции аминометш рования анионных адцуктов 5,7-динитрохинолин-8-она предложен ее механи: заключающийся в постадийном присоединении катионов изобутилиминия с < разованием промежуточных моно- и бис-оснований Манниха и последуюп внутримолекулярной циклизацией в кислой среде с формированием пиперин

вого цикла. Выявлены факторы, определяющие региоселективность рассматриваемых процессов.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах: Публикации в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК:

1. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Якунина И.Е. Манд-рико Н.М., Стемпинь Н.Д. Синтез полифункциональных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе 5,7-динитро-8-оксихинолина // В мире научных открытий. 2010. № 4 (10). Часть 15. С. 88-89.

2. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Якунина И.Е. Синтез и модификация 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она // Известия ТулГУ. Серия естественные науки. 2011. Вып. 1. С. 220-227.

3. Медведева А.Ю., Стемпинь Н.Д. Синтез новых сульфамидов на основе 6-амино-1-метил-3,4-дигидрохинолин-2-она // В мире научных открытий. 2011. №2. С. 232-233.

4. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Якунина И.Е. Шумский А.Н., Блохин И.В. Гидридные аддукты динитрохинолинов в мультикомпонентной реакции Манниха // Журнал органической химии. 2011. Т. 47. Вып. 11. С. 1696-1699.

5. Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Якунина И.Е. Шумский А.Н., Кобраков К.И. Синтез и строение новых производных ll-R-1,9-динитро-13 -(2-оксопропил)-6,11 -диазатрицикло[7.3.1,02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 2012. Т. 55. Вып. 1. С. 24-28.

Публикации в других изданиях:

6. Павлова A.C., Якунина И.Е., Щукин А.Н., Шахкельдян И.В., Гладышева А.Ю. (Медведева), Атрощенко Ю.М. Синтез 2-амино-5-(1-фенилсульфонил)-4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридина // Тр. 3-го Международного форума молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки». СамГТУ. Самара. 2007. Естественные науки. 4.8. С.52-56.

7. Гладышева А.Ю. (Медведева), Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез 1 -R-6-амино-3,4-дигидрохинолин-2-она и производных на его основе // Материалы Всероссийской конференции по органической химии. Москва: Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН. 2009. С. 146.

8. Медведева А.Ю., Якунина И.Е., Никишина М.Б., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Синтез полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана // Материалы XXII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии». Уфа. 2009. С. 44-45.

9. Медведева А.Ю., Якунина И.Е. Конструирование диазатрициклов на основе реакции Манниха с гидридными комплексами Мейзенгеймера 5,7-динитро-8-оксихинолина // Материалы XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии — 2010 г». Иваново. 2010. С. 164.

Ю.Медведева А.Ю., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Сурова И.И. Мультикомпонентные реакции Манниха анионных аддуктов 5,7-

динитро-8-оксихинолина // Материалы Всероссийской молодёжной кон», ренции по органической химии. Москва: Институт органической химии I Н.Д. Зелинского РАН, 2010. С. 141.

П.Медведева А.Ю., Морозова Е.В., Сурова И.И. Аннионные аддукты нитроз нолинов в конструировании бициклических систем // Материалы V реп нальной научно-практической конференции аспирантов, соискателей и мoJ дых учёных «Исследовательский потенциал молодых учёных: взгляд в бу; щее», Тула. 2011. С. 177.

12.Медведева А.Ю. Реакция Манниха в синтезе новых азабицикло[3.3.1]нонанов на основе 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-ош Материалы V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с меж; народным участием «Химия в современном мире» Санкт-Петербург. 2011. 407.

13.Медведева А.Ю., Морозова Е.В., Звягинцева Ю.Ю., Хлытин Н.В. Синтез 3 диазабициклических систем на основе 2-окси-3,5-динитропиридина. // Ма риалы ХЫХ Международной научной студенческой конференции «Студен1: научно-технический прогресс». Новосибирск. 2011. С. 58.

Подписано в печать 10.10.12 Формат бумаги 60x84/16 Бумага множ. Усл.печ.л. 1,00 Заказ 261 Тираж 80 ФГБОУ ВПО «МГТУ имени А.Н. Косыгина», 119071, Москва, ул. Малая Калужская, 1

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕЗ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОХИНОЛИНОВ, ЗАТРАГИВАЮЩИЙ ОБРАЗОВАНИЕ ОДНОЙ СВЯЗИ.

1.1 Формирование связи И-Сг.

1.1.1 Внутримолекулярная реакция И-алкилирования и ацилирования анилинов.

1.1.2 Восстановительная циклизация с участием Ж)2-группы.

1.1.3 Внутримолекулярная окислительная циклизация.

1.2 Формирование связи Сг - Сз.

1.3 Формирование связи С3-С4.

1.4 Формирование связи СгС4а.

1.5 Формирование связи Сва-И.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6-АМИНО-1-К

3,4-ДИГИДРОХИНО ЛИН-2-ОНОВ.

2.1 Синтез 6-амино-1 -Я-3,4-дигидрохинолин-2-онов.

2.2 Квантово-химическое моделирование реакции нитрования 3,4-дигидрохинолин-2(7//)-она.

2.3 Синтез сульфамидных производных 6-амино-1Ы-3,4-дигидрохинолин-2-она.

ГЛАВА 3. СИНТЕЗ СТРУКТУР, СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛОНОНАНОВЫЙ ФРАГМЕНТ, НА ОСНОВЕ с-АДДУКТОВ ДИНИТРОХИНОЛИНОВ.

3.1 Получение 1,9-динитропроизводных 3-азабициклононана на основе 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2(7#)-она.

3.2 Синтез 11 -Я-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов взаимодействием 5,7-динитро-8-оксихинолина с тетрагидроборатом натрия, формальдегидом и первичными аминами.

ГЛАВА 4. ПОЛУЧЕНИЕ ДИАЗАТРИЦИКЛО[7.3.1.02'7]ТРИДЕКАНОВ НА ОСНОВЕ о-АДДУКТОВ ЯНОВСКОГО 5,7-ДИНИТРО-8-ОКСИХИНОЛИНА.

4.1 Анионные аддукты 5,7-динитро-8-оксихинолина с карбанионами кетонов, проблема региоселективности реакции.

4.1.1 Синтез и строение анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина.

4.1.2 Проблема региоселективности в синтезе аддуктов Яновского при использовании несимметричных кетонов.

4.2 Синтез диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридеканов на основе ст-аддуктов Яновского 5,7-динитро-8-оксихинолина.

4.2.1 Синтез и строение 11-Я -1,9-динитро-13-(2-оксо-Я )-6,11-диазатри-цикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

4.2.2 Квантово-химическое моделирование реакции аминометилирова-ния ст-аддуктов Яновского 5,7-динитрохинолин-2-она.

ГЛАВА 5. КОМПЬЮТЕРНЫЙ СКРИНИНГ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

5.1. Компьютерный прогноз биологической активности сульфамидных производных 6-амино-1 -Ы-3,4-дигидрохинолин-2(///)-она.

5.2. Компьютерный скрининг биологической активности диазатрицикл отридеканов.

ГЛАВА 6. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Структурный фрагмент хинолина входит в состав многих природных биологически активных веществ, например, алкалоидов galipinine, ащтШгегпе, суйБтит и др. Синтетические производные хинолина оказывают влияние на ионные процессы организма, взаимодействуют с рецепторами гормонов, являются ингибиторами многих ферментов как человека, так и болезнетворных микроорганизмов, что обуславливает возможность применения рассматриваемых соединений для лечения различных заболеваний. Кроме того, данный класс веществ используется в составе сенсибилизированных красок солнечных элементов, находит применение в резинной промышленности и производстве пенополиуретана. В связи с этим актуальной задачей являлась разработка методов синтеза новых полифункциональных производных хинолина.

Одним из малоизученных подходов в синтезе подобных соединений является трансформация активированной нитрогруппами хинолиновой системы. Использование анионных ст-аддуктов динитрохинолинов в мультикомпонентной реакции Манниха открывает путь к сложным диазатрициклическим системам. Однако данный метод имеет ряд особенностей, обусловленных строением и реакционной способностью аддуктов, и требует выявления основных закономерностей процесса.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных 1\Г,0-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках договоров с ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», г. Химки, МО (2008-2010 гг.).

Целью работы является разработка эффективных методов синтеза новых хинолинсодержащих соединений с разнообразной периферией; теоретическое и экспериментальное изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Разработаны мультистадийные схемы синтеза неописанных ранее сульфамидных производных 6-амино-1-К-3,4-дигидрохинолин-2-онов, удовлетворяющих требованиям высокопроизводительного биоскрининга. Проведены квантово-химические расчёты неэмпирическими (НР/3-2Ю, 6-ЗШ(с1,р), 6-31Ю(с1,р)) и полуэмпирическими (РМЗ и РМ6) методами стадии нитрования 3,4-дигидрохинолин-2-она и выявлены факторы, влияющие на региоселективность процесса.

Впервые показано, что гидридные аддукты 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина в условиях мультикомпонентной реакции Манниха образуют широкий ряд 11 -Я-1,9

О П динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-онов и 11-11-1,9

О П динитро-3,11 -диазатрицикло[7.3.1.0' ]тридека-2(7)-ен-4-онов.

На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных ст-аддуктов нитрохинолинов выявлены термодинамические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые установлены особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нуклеофильной и электрофильной стадий процесса получения диазатрициклических систем.

Конденсацией аддуктов Яновского 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами впервые синтезирован ряд 1,9-динитро-13-(2-оксо-К1)-6,11 -диазатрицикло[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов.

1 13

Методами молекулярной спектроскопии

ИК, ЯМР 'Н, С, 20), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ЬС-М8), масс-спектрометрии и РСА изучено строение полученных соединений и предложены схемы диссоциативных распадов.

В ходе работы синтезировано более 100 новых, не описанных в литературе соединений. Результаты компьютерного скрининга (PASS, GUSAR) показали, что некоторые из полученных соединений могут проявлять противораковую, антивирусную и психостимулирующую активность при отсутствии токсичности.

Положения, выносимые на защиту:

• мультистадийные методы получения 6-амино-3,4-дигидрохинолин-2(7//)-она и его функционализация методами комбинаторного синтеза;

О 7

• синтез широкого ряда 11-К-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]-тридека-2,4,6-триен-8-онов, 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло[7.3.1.02'7]л ■» тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R -1,9-динитро-1 3-(2-okco-R )-6,11 -диазатри

7 7 цикло[7.3.1.0' ]тридека-2,4,6-триен-8-онов реакцией Манниха на основе анионных о-аддуктов 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2(Ш)-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина;

• молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;

• факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.

Апробация работы. Результаты работы были доложены на 3-ем Международном форуме молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2007), Всероссийской конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2009), XXII Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2009), XIII Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии - 2010» (Иваново, 2010), IV Всероссийской молодёжной конференции по органической химии в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 2010), V региональной научно-практической конференции аспирантов, соискателей и молодых учёных «Исследовательский потенциал молодых учёных: взгляд в будущее» (Тула, 2011), V Всероссийской конференции студентов и аспирантов с международным участием «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011), ХЫХ Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 212 страницах и состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы и приложения, включающих 21 таблицу, 81 схему, 36 рисунков. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по современным методам синтеза хинолинов. В пяти последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Список литературы насчитывает 224 наименования.

ВЫВОДЫ

1. Предложены методы синтеза 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-она с высокими показателями по чистоте и выходу целевых продуктов. Методом жидкофазного параллельного синтеза на базе полученных 6-амино-1-R-3,4-дигидрохинолин-2-онов создана библиотека сульфамидных производных, предназначенных для высокопроизводительного скрининга.

2. Впервые получены новые производные 11-R-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло-[7.3.1.02'7]тридека-2(7)-ен-4-онов и 11-R-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло-[7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триен-8-онов, основанные на взаимодействием динитропроизводных хинолинового ряда с NaBHU, формальдегидом и первичными аминами.

3. Методами ИК, 1D (1Я 13С) и 2D (COSY, NOESY, HMQC, HSQQ ЯМР спектроскопии высокого разрешения, LC-MS, рентгеноструктурного анализа и масс-спектрометрии изучено строение синтезированных диазатрициклических соединений, установлена их молекулярная структура и конформация. Показано, что в диазатрициклотридеканах циклогексеноновый фрагмент имеет конформацию софа, пиперидиновый цикл - кресло с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.

4. Впервые разработан метод синтеза новых

11-R -1,9 -динитро-13-(2

1 0 1 оксо-R )-6,11-диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-онов, основанный на региоселективном взаимодействии 5,7-динитрохинолин

8-она с карбанионами кетонов и последующей конденсацией по Манниху с формальдегидом и первичными аминами.

5. Выделены и идентифицированы спектральными методами анионные интермедиаты в нуклеофильной реакции 5,7-динитрохинолин-8-она с карбанионами кетонов и установлена их ключевая роль в синтезе диазатрициклических соединений.

6. На основании квантово-химического моделирования реакции аминометилирования анионных аддуктов 5,7-динитрохинолин-8-она предложен ее механизм, заключающийся в постадийном присоединении катионов изобутилиминия с образованием промежуточных моно- и бис-оснований Манниха и последующей внутримолекулярной циклизацией в кислой среде с формированием пиперидинового цикла. Выявлены факторы, определяющие региоселективность рассматриваемых процессов.

1. Sung-eun Yoo, Jong-hwa Kim, Kyu Yang Yi. Model Study for the Biogenesis of Benzastatins //Bull. Korean Chem. Soc. 1999. V. 20. № 2. P. 139140.

2. Cooper M. A., Francis C. L., Holman J. W., Kasum В., Taverner Т., Tiekink E. R. Т., Ward A. D. Aust. The Reactions of N-Substituted 2-(Dimethylallyl)aniline Compounds with Phenylselanyl Halides // J. Chem. 2000. V. 53. P. 123-129.

3. Frank К. E., Aupe J. Cyclizations of Substituted Benzylidene-3-alkenylamines: Synthesis of the Tricyclic Core of the Martinellines // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 655-666.

4. Manzoni M. R., Zabawa T. P., Kasi D., Chemler S. R. Palladium(II)-Catalyzed Intramolecular Aminobromination and Aminochlorination of Olefins // Organometallics 2004. V. 23. P. 5618-5621.

5. Kothandaraman P., Foo S. J., Chan P. W. H. Gold-Catalyzed Intramolecular Allylic Amination of 2-Tosylaminophenylprop-l-en-3-ols. A Concise Synthesis of (±)-Angustureine // J. Org. Chem. 2009. V. 74. P. 5947-5952.

6. Patil N.T., Wu H., Yamamoto Y.A Route to 2-Substituted Tetrahydroquinolines via Palladium-Catalyzed Intramolecular Hydroamination of Anilino-alkynes // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 6577-6579.

7. Kim S. K., Jacobsen E. N. General Catalytic Synthesis of Highly Enantiomerically enriched Terminal Aziridines from Racemic Epoxides // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. V. 43. P. 3952-3954.

8. Ohbayashi Т., Mitsunaga S., Satoh T. A New Synthesis of Cyclic a-Amino Acid Derivatives by the Intramolecular Reaction of Magnesium Carbenoid with

9. Goujon J-Y., Zammattio F., Chretien J-M., Beaudet I. A New Approach to 2,2-Disubstituted Chromenes and Tetrahydroquinolines Through Intramolecular Cyclization of Chiral 3,4-Epoxy Alcohols // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 40374049.

10. Morimoto Y., Shirahama H. Synthetic studies on virantmycin. 2. Total synthesis of unnatural (+)-virantmycin and determination of its absolute stereochemistry//Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 10631-10652.

11. Kim Y., Shin E-K., Beak P., Park Y.S. Asymmetric Syntheses of 3,4-Substituted Tetrahydroquinoline Derivatives by (-)-Sparteine-Mediated Dynamic Thermodynamic Resolution of 2-(a-Lithiobenzyl)-iV-pivaloylaniline // Synthesis. 2006. V. 22. P. 3805-3808.

12. Bunce R.A., Nammalwar B., Slaughter L.M. Divergent reactivity in tandem reduction-Michael ring closures of five- and six-membered cyclic enones // J. Heterocycl. Chem. 2009. V. 46. P. 854-860.

13. Arya P., Durieux P., Chen Z-X., Josep R., Leek D. M. Stereoselective Diversity-Oriented Solution and Solid-Phase Synthesis of Tetrahydroquinoline-Based Polycyclic Derivatives // J. Comb. Chem. 2004. V. 6. P. 54-64.

14. Arya P., Couve-Bonnaire S., Durieux P., Laforce D., Kumar R., Leek D. M. Solution- and Solid-Phase Synthesis of Natural Product-Like Tetrahydroquinoline-Based Polycyclics Having a Medium Size Ring // J. Comb. Chem. 2004. V. 6. P. 735-745.

15. Prakesch M., Sharma U., Sharma M., Khadem S., Leek D.M., Arya P. Part 1. Modular Approach to Obtaining Diverse Tetrahydroquinoline-Derived

16. Polycyclic Skeletons for Use in High-Throughput Generation of Natural-Productlike Chemical Probes // J. Comb. Chem. 2006. V. 8. P. 715-734.

17. Bunce R.A., Herron D.M., Johnson L.B., Kotturi S.V. Diastereoselective Synthesis of Substituted Tetrahydroquinoline-4-carboxylic Esters by a Tandem Reduction-Reductive Animation Reaction //J. Org. Chem. 2001. V. 66. P. 28222827.

18. Halland N., Aburel P.S., Jorgensen K.A. Highly Enantioselective Organocatalytic Conjugate Addition of Malonates toAcyclic a,p-Unsaturated Enones // Angew. Chem., Int.Ed. 2003. V. 42. P. 661-665.

19. Patti A., Pedotti S. Hydrogenation of ortho-nitrochalcones over Pd/C as a simple access to 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines // Tetrahedron. 2010. V. 66. P. 5607-5611.

20. Gallou-Dagommer I., Gastaud P., Rajan-Babu T.V. Asymmetric Synthesis of Functionalized 1,2,3,4-Tetrahydroquinolines // Org. Lett. 2001. V.3. P. 20532056.

21. Boix C., de la Fuente J.M., Poliakoff M. Preparation of quinolines by reduction of ortho-nitroarenes with zinc in near-critical water // New J. Chem. 1999. V. 23. P. 641-643.

22. Bethuel Y., Gademann K. Synthesis and Evaluation of the Bis-Nor-Anachelin Chromophore as Potential Cyanobacterial Ligand // J. Org. Chem. 2005. V. 70. P. 6258-6264.

23. Jagdale A.R., Reddy R.S., Sudalai A. A concise enantioselective synthesis of 1 t(S)-3 -(dimethylamino)-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyquinolin-1 (2H)-yl.propan-l-one, (S)-903 // Tetrahedron: Asymmetry. 2009. V. 20. P. 335-339.

24. Chen W., Liu B., Yang C., Xie, Y. Convenient synthesis of 1,2,3,4-tetrahydroquinolines via direct intramolecular reductive ring closure // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 7191-7193.

25. Chen W., Lin Z., Ning M., Yang C., Yan X., Xie Y., Shen X., Wang M-W. Aza analogues of equol: Novel ligands for estrogen receptor p // Bioorg. Med. Chem. 2007. V. 15. P. 5828-5836.

26. Ng P.Y., Masse C.E., Shaw J.T. Cycloaddition Reactions of Imines with 3-Thiosuccinic Anhydrides: Synthesis of the Tricyclic Core of Martinellic Acid // Org. Lett. 2006. V. 8. P. 3999-4002.

27. Comesse S., Sanselme M., Daich A. New and Expeditious Tandem Sequence Aza-Michael/Intramolecular Nucleophilic Substitution Route to Substituted y-Lactams: Synthesis of the Tricyclic Core of (±)-Martinellines // J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 5566-5569.

28. Khadem S., Joseph R., Rastegar M., Leek D.M., Oudatchin K. A., Arya P. A Solution- and Solid-Phase Approach to Tetrahydroquinoline-Derived Polycyclics Having a 10-Membered Ring // J. Comb. Chem. 2004. V. 6. P. 724734.

29. Merisor E., Conrad J., Klaiber I., Mika S., Beifixss U. Triethyl Phosphite Mediated Domino Reaction: Direct Conversion of co-Nitroalkenes Into N-Heterocycles // Angew. Chem., Int. Ed. 2007. V. 46. P. 3353-3355.

30. Malakar C.C., Merisor E., Conrad J., Beifiiss U. Mo02Cl2(dmf)2-Catalyzed Domino Reactions of co-Nitro Alkenes to 3,4-Dihydro-2//-1,4-benzothiazines and Other Heterocycles // Synlett. 2010. V. 12. P. 1766-1770.

31. Fujita K., Yamamoto K., Yamaguchi R. Oxidative Cyclization of Amino Alcohols Catalyzed by a Cp*Ir Complex. Synthesis of Indoles, 1,2,3,4-Tetrahydroquinolines, and 2,3,4,5-Tetrahydro-l-benzazepine // Org. Lett. 2002. V. 4. P. 2691-2694.

32. Fujita K., Takahashi Y., Owaki M., Yamamoto K., Yamaguchi R. Synthesis of Five-, Six-, and Seven-Membered Ring Lactams by Cp*Rh Complex-Catalyzed Oxidative N-Heterocyclization of Amino Alcohols // Org. Lett. 2004. V. 6. P. 2785-2788.

33. Fujita K., Furukawa S., Yamaguchi R. Oxidation of primary and secondary alcohols catalyzed by a pentamethylcyclopentadienyliridium complex // J. Organomet. Chem. 2002. V. 649. P. 289-292.

34. Matyus P., Elias O., Tapolcsanyi P., Polonka-Balint A., Halasz-Dajka B. Preparation and Reactions of Highly Functionalized Bis-Arylzinc Reagents Using a Li(acac)-Catalyzed Iodine-Zinc Exchange // Synthesis. 2005. P. 2625-2629.

35. Verboom W., Reinhoudt D.N., Visser R., Harkema S. "Tert-Amino effect" in heterocyclic synthesis. Formation of N heterocycles by ring-closure reactions of substituted 2-vinyl-N,N-dialkylanilines // J. Org. Chem. 1984. V. 49. P. 269276.

36. Murarka S., Zhang C., Konieczynska M.D., Seidel D. Lewis Acid Catalyzed Formation of Tetrahydroquinolines via an Intramolecular Redox Process // Org. Lett. 2009. V. 11. P. 129-132.

37. Murarka S., Deb I., Zhang C., Siedel D. Catalytic Enantioselective Intramolecular Redox Reactions: Ring-Fused Tetrahydroquinolines // J. Am. Chem. Soc. 2009. V. 131. P. 13226-13227.

38. Ryabukhin S.V., Plaskon A.S., Volochnyuk D.M., Pipko S.E., Tolmachev A.A. Facile One-Pot Synthesis of l,2,3,4-Tetrahydroquinoline-3-carboxylic

39. Acids and Their Heterocyclic Analogs // Synth. Commun. 2008. V. 38. P. 30323043.

40. Krasnov K.A., Kartsev V.G. Stereoselective Modification of Cytisine: T-Reaction for Construction of Benzoannelated Anagyrine Skeleton // Heterocycles. 2007. V. 71. P. 19-25.

41. Kaval N., Dehaen W., Matyus P., Eycken E.V. Convenient and rapid microwave-assisted synthesis of pyrido-fused ring systems applying the tert-amino effect// Green Chem.2004. V. 6. P. 125-127.

42. Stereoselective Rh'-Catalyzed Tandem Conjugate Addition of Boronic Acids-Michael Cyclization// Org. Lett. 2008. V. 10. P. 217-219.

43. Davies S.G., Mujtaba N., Roberts P.M., Smith A.D., Thomson J.E. A Tandem Conjugate Addition/Cyclization Protocol for the Asymmetric Synthesis of 2-Aryl-4-aminotetrahydroquinoline-3-carboxylic Acid Derivatives // Org. Lett. 2009. V. 9. P. 1959-1962.

44. Mori T., Ichikawa J. Radical 6-endo-trig Cyclization of p,|3-Difluoro-o isocyanostyrenes: A Facile Synthesis of 3-Fluoroquinolines and Their Application to the Synthesis of 11-Alkylated Cryptolepines // Synlett. 2007. V. 7. P. 1169-1171.

45. Maryanoff B.E., Zhang H.C., Cohen J.H., Turchi I.J., Maryanoff C-A. Cyclizations of N-Acyliminium Ions // Chem. Rev. 2004. V. 104. P. 1431-1628.

46. Bentley J., Nilsson P.A., Parsons A.F. Tributyltin hydride-mediated radical cyclisation of carbonyls to form functionalised oxygen and nitrogen heterocycles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2002. P. 1461-1469.

47. Abbiati G., Beccalli E. M., Broggini G., Zoni C. A valuable heterocyclic ring transformation: from isoxazolin-5(2H)-ones to quinolines // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 9887-9883.

48. Snider B.B., Ahn Y., Foxman B.M. Synthesis of the tricyclic triamine core of martinelline and martinellic acid // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 33393342.

49. Snider B.B., Ahn Y., O'Hare S. Total Synthesis of (±)-Martinellic Acid // Org. Lett. 2001. V. 3. P. 4217-4220.

50. Lovely C.J., Mahmud H. An approach to the pyrroloquinoline core of martinelline and martinellic acid // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 2079-2082.

51. Mahmud H., Lovely C.J., Dias H.V.R. An intramolecular azomethine ylide-alkene cycloaddition approach to pyrrolo3,2-c.quinolines synthesis of a C2-truncated martinelline model // Tetrahedron. 2001. V. 57. P. 4095-4105.

52. Uchikawa W., Matsuno C., Okamoto S. Formation of azatitanacyclo-pentanes from ene-imines and a Ti(0-i-Pr)4/2i-PrMgX reagent and their synthetic reactions // Tetrahedron Lett. 2004. V.45. P. 9037-9040.

53. Broggini G., Colombo F., Marchi I., Galli S., Martinelli M., Zecchi G. Ruthenium-Catalyzed Enantioselective Carbon-Carbon Bond Forming Reaction via Allenylidene-Ene Process: Synthetic Approach to Chiral Heterocycles Such

54. As Chromane, Thiochromane, and 1,2,3,4-Tetrahydroquinoline Derivatives // Tetrahedron: Asymmetry. 2007. V. 18. P. 1495-1501.

55. Turner K.L., Baker T.M., Islam S., Procter D.J., Stefaniak M. Solid-Phase Approach to Tetrahydroquinolones Using a Sulfur Linker Cleaved by Sml2 // Org. Lett. 2006. V. 8. P. 329-332.

56. Lee Y.R., Hung T.V. Ethylenediamine diacetate (EDDA)-catalyzed one-pot synthesis of tetrahydroquinolines by domino Knoevenagel/hetero Diels-Alder reactions from 1,3-dicarbonyls // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 7338-7346.

57. Barvainiene B., Stanisauskaite A., Getautis V. Novel method for synthesis of 3-hydroxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline// Chem. Heterocycl. Compd. 2006. V. 42. P. 123-124.

58. Degutyte R., Stumbraite J., Getautis V. Synthesis of a bifunctional 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative: 4,4'-(l,4-phenylene)di(l,2,3,4-tetrahydrobenzo-f.quinolin-2-ol) // ARKIVOC. 2009. VII. P. 26-32.

59. Degutyte R, Daskeviciene M., Stumbraite J., Getautis V. Synthesis of a bifunctional 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivative: l,8-bis(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl)-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroquino5,6-f.quinoline-3,6-diol // ARKIVOC. 2009. XI. P. 115-122.

60. Wipf P., Maciejewski J.P. Titanocene(III)-Catalyzed Formation of Indolines and Azaindolines // Org. Lett. 2008. V. 10. P. 4383-4386.

61. Barluenga J., Trincado M., Rubio E., Gonzalez J.M. Intramolecular Arylation Reactions of Alkenes: A Flexible Approach to Chromans and Tetrahydroquinoline Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 34163417.

62. Singer J.M., Barr B.M., Coughenour L.L., Gregory T.F., Walters M.A. 8-Substituted 3,4-dihydroquinolinones as a novel scaffold for atypical antipsychotic activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. V. 15. P. 4560-4563.

63. Ishikawa T., Manabe S., Aikawa T., Kudo T., Saito S. Intramolecular Catalytic Friedel-Crafits Reactions with Allenyl Cations for the Synthesis of Quinolines and Their Analogues // Org. Lett. 2004. V. 6. P. 2361-2364.

64. Ma D., Xia C., Jiang J., Zhang J. First Total Synthesis of Martinellic Acid, a Naturally Occurring Bradykinin Receptor Antagonist // Org. Lett. 2001. V.3. P. 2189-2191.

65. Al-Thebeiti M.S. Synthesis of Some New Spiroindoline-3,2'-(l,,2,,3,,4'-tetrahydroquinoline).-2,4'-dione Derivatives //Heterocycles. 1998. V. 48. P. 145150.

66. Damon D.B., Dugger R.W., Hubbs S.E., Scott J.M., Scott R.W. Asymmetric Synthesis of the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Torcetrapib // Org. Process Res. Dev. 2006. V. 10. P 472-480.

67. Guino M., Phua P.H., Caille J-C., Hii K.K. A Concise Asymmetric Synthesis of Torcetrapib // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 6290-6293.

68. Lautens M., Tayama E., Herse C. Palladium-Catalyzed Intramolecular Coupling between Aryl Iodides and Allyl Moieties via Thermal and Microwave-Assisted Conditions // J. Am. Chem. Soc. 2005. V. 127. P. 72-73.

69. Di Fabio R., Alvaro G., Bertani B., Giacobbe S. Straightforward synthesis of new tetrahydroquinoline derivatives // Can. J. Chem. 2000. V. 78. P. 809-815.

70. Di Fabio R., Alvaro G., Bertani B., Donati D., Pizzi D. M., Gentile G., Pentassuglia G., Giacobbe S., Spada S., Ratti E., Corsi M., Quartaroli M.,

71. Barnaby R.J., Vitulli G. Chiral tetrahydroquinoline derivatives as potent anti-hyperalgesic agents in animal models of sustained inflammation and chronic neuropathic pain // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007. V. 17. P. 1176-1180.

72. Petit M., Geib S.J., Curran D.P. Asymmetric reactions of axially chiral amides: use of removable ortho-substituents in radical cyclizations of o-iodoacrylanilides and N-allyl-N-o-iodoacrylamides // Tetrahedron 2004. V. 60. P. 7543-7552.

73. Binot G., Zard S.Z. Access to 4-substituted 3,4-dihydroquinolin-2(lH)-ones by an unusual radical cyclisation of a secondary amide // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 7503-7506.

74. Lebreux F., Quiclet-Sire B., Zard S.Z. Radical Arylaminomethylation of Unactivated Alkenes // Org. Lett. 2009. V. 11. P. 2844-2847.

75. Clive D.L.J., Peng J., Fletcher S.P., Ziffle V.E., Wingert D. Synthesis of Diverse 2,3-Dihydroindoles, 1,2,3,4-Tetrahydroquinolines, and Benzo-Fused Azepines by Formal Radical Cyclization onto Aromatic Rings // J. Org. Chem. 2008. V. 73. P. 2330-2344.

76. Nishio T., Asai H., Miyazaki T. Photochemical Reactions of N-(2-Halogenoalkanoyl) Derivatives of Anilines // Helv. Chim. Acta 2000. V. 83. P. 1475-1483.

77. Zhang Z., Zhang Q., Yan Z., Liu Q. One-Step Synthesis of the Tricyclic Core of Martinellic Acid from 2-(Cyanomethyl)-3-oxo-N-aiylbutanamides // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 9808-9810.

78. Okano K., Tokuyama H., Fukuyama T. Total Synthesis of (+)-Yatakemycin //J. Am. Chem. Soc. 2006. V. 128. P. 7136-7137.

79. Kubo T., Katoh C., Yamada K., Okano K., Tokuyama H., Fukuyama T. A mild inter- and intramolecular amination of aryl halides with a combination of Cul and CsOAc // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 11230-11236.

80. Klapars A., Parris S., Anderson K. W., Buchwald S. L. Synthesis of Medium Ring Nitrogen Heterocycles via a Tandem Copper-Catalyzed C-N Bond Formation-Ring-Expansion Process // J. Am. Chem. Soc. 2004. V. 126. P. 35293533.

81. Yamada K., Kubo T., Tokuyama H., Fukuyama T. A Mild Copper-Mediated Intramolecular Amination of Aryl Halides // Synlett. 2002. V. 2. P. 231-234.

82. Li J-J., Mei T-S., Yu J-Q. Synthesis of Indolines and Tetrahydroisoquinolines from Arylethylamines by Pdn-Catalyzed C—H Activation Reactions // Angew. Chem., Int. Ed. 2008. V. 47. P. 6452-6455.

83. Kwong F.Y., Buckwald S.L. Mild and Efficient Copper-Catalyzed Amination of Aryl Bromides with Primary Alkylamines // Org. Lett. 2003. V. 5. P. 793-796.

84. Omar-Amrani R., Thomas A., Brenner E., Schneider R., Fort Y. Efficient Nickel-Mediated Intramolecular Amination of Aryl Chlorides // Org. Lett. 2003. V. 5.P. 2311-2314.

85. Omar-Amrani R., Schneider R., Fort Y. Novel Synthetic Strategy of N-Arylated Heterocycles via Sequential Palladium-Catalyzed Intra- and Inter-Arylamination Reactions // Synthesis. 2004. P. 2527-2534.

86. Togo H., Hoshina Y., Muraki T., Nakayama H., Yokoyama M. Study on Radical Amidation onto Aromatic Rings with (Diacyloxyiodo)arenes // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 5193-5200.

87. Moroda A., Furuyama S., Togo H. Facile Preparation of 3,4-Dihydro-2,l-benzothiazine 2,2-Dioxides and Related Reaction with l,3-Diiodo-5,5-dimethylhydantoin under Photochemical Conditions // Synlett. 2009. V. 40. P. 1336-1340.

88. Deboves H.J.C., Hunter C., Jackson R.F.W. Synthesis of 2-substituted indolines using sequential Pd-catalyzed processes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2002. V. 6. P. 733-736.

89. Ganton M.D., Kerr M.A. Aryl Amidation Routes to Dihydropyrrolo-3,2-e.indoles and Pyrrolo[3,2-f]tetrahydroquinolines: Total Synthesis of the (±)-CC-1065 CPI Subunit // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 574-582.

90. Romero A.G., Darlington W.H., McMillan M.W. Synthesis of the Selective D2 Receptor Agonist PNU-95666E from d-Phenylalanine Using a Sequential Oxidative Cyclization Strategy // J. Org. Chem. 1997. V. 62. P. 65826587.

91. Pouysegu L., Avellan A.-V., Quideau S. Iodine(III)-Mediated Generation of Nitrogen-Tethered Orthoquinol Acetates for the Construction of Oxygenated Indole, Quinoline, and Phenanthridine Alkaloid Motifs // J. Org. Chem. 2002. V. 67. P. 3425-3436.

92. Ono A., Uchiyama K., Hayashi Y., Narasaka K. Regioselective Synthesis of 8-Hydroxytetrahydroquinolines by the Cyclization of m-Hydroxyphenethyl Ketone 0-2,4-Dinitrophenyloximes // Chem. Lett. 1998. V. 27. P. 437-438.

93. Uchiyama К., Hayashi Y., Narasaka K. Synthesis of 8-Hydroxy-quinolines by the Cyclization of m-Hydroxyphenethyl Ketone 0-2,4-Dinitro-phenyloximes // Synlett. 1997. V. 28. P. 445-446.

94. Родионов B.M., Богословский Б.М., Федорова A.M. Лабораторное руководство по химии промежуточных продуктов и красителей. М., Госхимиздат, 1948. С. 42.

95. Мнджоян А.Л. Синтез гетероциклических соединений. Ереван, Изд. АН Арм. СССР, 1964. Изд. 6. С. 48.

96. Топчиев А.В. Нитрование углеводородов и других органических соединений. М.: Изд-во АН СССР, 1956. 467 с.

97. Byoung Se Lee, Byung Chul Lee, Jong-Gab Jun, Dae Yoon Chi. A New Efficient Synthesis of 6-Nitroquipazine // Heterocycles. 1998. Vol. 48. № 12. P. 2637-2641.

98. Ingold С. K. Structure and Mechanism in Organic Chemistry. Cornell University Press: New York. 1969. 1266 p.

99. Ingold C.K., Hughes B.D. Kinetics and mechanism of aromatic nitration. Part II. Nitration by the nitronium ion, N02+, derived from nitric acid // J. Chem. Soc. 1950. V. 72. P. 2400-2440.

100. Ингольд К. Основы теоретической органической химии. М.: Мир. 1973. 1077 с.

101. Kochi J.K. Inner-sphere electron transfer in organic chemistry. Relevance to electrophilic aromatic nitration// Acc. Chem. Res. 1992. V. 25. P. 39-47.

102. Gwaltney S.R., Rosokha S.V. Head-Gordon M., Kochi J.K. ChargeTransfer Mechanism for Electrophilic Aromatic Nitration and Nitrosation via the

103. Convergence of (ab Initio) Molecular-Orbital and Marcus-Hush Theories with Experiments // J. Am. Chem. Soc. 2003. V. 125. P. 3273-3283.

104. Attina M., Cacace P., Yanez M. Electrophilic aromatic nitration in the gas phase // J. Am. Chem. Soc. 1987. V. 109. P. 5092-5097.

105. Benezra S.A., Hoffman M.K. Bursey M.M. Electrophilic aromatic substitution reactions. An ion cyclotron resonance study // J. Am. Chem. Soc. 1970. V. 92. P. 7501-7502.

106. Morrison. J.D., Stanney K., Tedder J.M The reactions of some common electrophiles, CH3+, NO+, N02+, and 02N CH2+ with monosubstituted benzenes in the gas phase // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1981. P. 967-969.

107. Dunbar R.C. Shen J., Olah G. A. Substituent effects in gas-phase ionic nitration and acetylation of aromatics // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94. P. 68626864.

108. Szabo K.J., Hornfeldt A.B., Gronowitz S. Theoretical study on mechanism and selectivity of electrophilic aromatic nitration // J. Am. Chem. Soc. 1992. V. 114. P. 6827-6834.

109. Albunia A.R., Borrelli R., Peluso A. The occurrence of electron transfer in aromatic nitration: dynamical aspects // Theor. Chem. Ace 2000. V. 104. N. 3-4. P. 218-222.

110. Peluso A., Del Re G. On the occurence of electron transfer in aromatic nitration // J. Phys. Chem. 1996. V. 100. P. 5303-5309.

111. Lund T., Eberson L. Experimental determination of the reorganization energy of the N02+/N02 redox couple. Comparison with theory // Chem. Soc., Perkin Trans 2 1997. V. 8. P. 1435-1444.

112. A. Cordeiro, J. Shaw, J. O'Brien, F. Blanco, I. Rozas Synthesis of 6-Nitro-l,2,3,4-tetrahydroquinoline: An Experimental and Theoretical Study of Regioselective Nitration // Eur. J. Org. Chem. 2011. V. 8. P. 1504-1513.

113. Stewart J.J.P. Application of Localized Molecular Orbitals to the Solution of Semiempirical Self-Consistent Field Equations. // Int. J .Quant. Chem. 1996. V.58. P. 133-146.

114. Stewart J. J. P., Optimization of Parameters for Semiempirical Methods V: Modification of NDDO Approximations and Application to 70 Elements // J. Mol. Modeling 2007. V. 13. P. 1173-1213.

115. Клопман Г. Общая теория возмущений и ее применение к химической реакционной способности. В сб.: Реакционная способность и пути реакций. / Под ред. Клопмана Г. М.: Мир. 1977. 383 с.

116. Атрощенко Ю.М., Никифорова Е.Г., Гитис С.С., Грудцын Ю.Д., Шишкин О.В., Андрианова В.Ф., Шахкельдян И.В. Синтез производных 1,5-динитро-3-азабициклоЗ.ЗЛ.нон-6-ена//ЖОрХ. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 13391343.

117. Шахкельдян И.В., Никифорова Е.Г., Грудцын Ю.Д., Атрощенко Ю.М., Шишкин О.В., Борбулевич О.Я., Ефремов Ю.А., Гитис С.С., Алифанова Е.Н., Чудаков П.В., Ковалевский А.Ю. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 4. С. 617-625.

118. Атрощенко Ю.М., Никифорова Е.Г., Шахкельдян И.В., Грудцын Ю.Д., Ахмедов Н.Г., Алифанова Е.Н., Борбулевич О.Я., Шишкин О.В., Гитис С.С., Каминский А.Я. // ЖОрХ. 2000. Т. 36. Вып. 5. С. 771-777.

119. Никифорова Е.Г., Королев М.А., Шахкельдян И.В., Дутов М.Д., Грудцын Ю.Д., Атрощенко Ю.М., Шевелев С.А., Субботин В.А. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 5. С. 771-774.

120. Frederick G. Bordwell, Herbert Е. Fried. Heterocyclic aromatic anions with 4n + 2 7i-electrons // J. Org. Chem. 1991. V. 56. № 13. P. 4218-4223.

121. Эмсли Д., Финей Д., Сатклиф JI. Спектроскопия ЯМР высокого разрешения. М.: Мир. 1969. Т. 2. С. 33.

122. Ruemitz Р.С. Conformational studies of some 2-exo-alkyl-3-benzyl-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. 1978. Vol. 43. № 14. P. 2910-2913.

123. Зефиров H.C. Конформационный анализ бицикло3.3.1.нонанов // Успехи химии. 1975. Т. 44. Вып. 3. С. 413-443.

124. Brandt W., Drosihn S., Holzgrabe U., Nachtsheim C. Search for the pharmacophore in kappa-agonistic diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one-l,5-diesters and arylacetamides // Arch. Pharm. (Weinhem). 1996. V. 329 №6. P.311-323.

125. Kuhl U., von Korff M., Baumann K., Burschka C., Holzgrabe U. Principal Component Analysis on the effect of nucleophiles on the reactivity of a-acylenaminoketones // J. Chem. Soc., Perkin Trans.2. 2001. № 10. P. 2037-2042.

126. Бусев А.И. Синтез новых органических реагентов для неорганического анализа. М.: МГУ. 1972. С. 11.

127. Dikshoorn R.P. Halogeno-dinitroquinolines // Reel. Trav. Chem. Pays-Bas. 1929. Vol. 48. P. 550-559

128. Borissova A.O., Antipin M.Yu., Karapetyan H.A., Petrosyan A.M., Lyssenko K.A. Cooperativity effects of H-bonding and charge transfer in an L-nitroarginine crystal with Z' > 1 // Mendeleev Commun. 2010. Vol. 20. P. 260262.

129. Заикин В.Г., Варламов A.B., Микая A.M., Простаков H.C. Основы масс-спектроскопии органических соединений. М.: МАИК «Наука/Интер-периодика». 2001. 286 с.

130. Anslow W.K., King Н. The constitution of the red isomeride of creatinine picrate responsible for Jaffe colour reaction // J. Chem. Soc. 1929. N 4. P. 1210-1216.

131. Гитис C.C., Каминский А .Я. Реакция ароматических нитросоединений: изучение строения продуктов реакции Яновского по спектрам поглощения // ЖОХ. 1960. Т. 30. Вып. 11. С. 3810-3817.

132. Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В., Кобраков К.И., Троицкий Н.А., Бойкова О.И. Синтез N-замещенных 9-2-(3,4-метилендиоксифенил)-2-оксоэтил.-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло33.1 .нон-7-ен-6-онов // ХГС. 2007. N 9. С. 1382-1389.

133. Макоша М. Викариозное нуклеофильное замещение водорода // Успехи химии. 1989. Т.38. Вып. 8. С. 1298-1317.

134. Chupakhim O.N., Charushin V.N. van der Plas H.C. Nucleophilic Aromatic Substitution of Hydrogen. // Academic Presa. San Diego. 1994. 367 p.

135. N. J. Substituted tetrahydroquinolines as potent allosteric inhibitors of reverse transcriptase and its key mutants // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. V. 19. P. 5119-5123.

136. Miller J.F., Gudmundsson K.S., Richardson L.D., Jenkinson S., Spaltenstein A., Thomson M., Wheelan P. Synthesis and SAR of novel isoquinoline CXCR4 antagonists with potent anti-HIV activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 3026-3030.

137. Miller J.F., Turner E.M., Gudmundsson K.S., Jenkinson S., Spaltenstein A., Thomson M., Wheelan P. Novel N-substituted benzimidazole CXCR4 antagonists as potential anti-HIV agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 2125-2128.

138. Bedoya L.M., Abad M.J., Calonge A., Astudillo-Saavedra L., Gutierrez C.M., Kouznetsov V.V., Alcami J., Bermejo P. Quinoline-based compounds as modulators of HIV transcription through NF-kB and Spl inhibition // Antiviral Res. 2010. V. 87. P. 338-344.

139. Young D.D., Connelly C.M., Grohmann C., Deiters A. Small Molecule Modifiers of MicroRNA miR-122 Function for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection and Hepatocellular Carcinoma // J. Am. Chem. Soc. 2010. V. 132. P. 7976-7981.

140. Ramesh E., Manian R.D., Raghunathan R., Sainath S., Raghunathan M. Synthesis and antibacterial property of quinolines with potent DNA gyrase activity // Bioorg. Med. Chem. 2009. V. 17. P. 660-666.

141. Hutchinson D.K. Oxazolidinone Antibacterial Agents: A Critical Review // Curr. Top. Med. Chem. 2003. V. 3. N. 9. P. 1021-1042(22).

142. Liou J-P., Wu Z-Y., Kuo C-C., Chang C-Y., Lu P-Y., Chen C-M., Hsieh H-P., Chang J.-Y. Discovery of 4-Amino and 4-Hydroxy-l-aroylindoles as

143. Potent Tubulin Polymerization Inhibitors // J. Med. Chem. 2008. V. 51. P. 43514355.

144. Hartmann R.W., Frotscher M. 1-Imidazolylcarbonyloxy-substituted Tetrahydroquinolines and Pyridines: Synthesis and Evaluation of P450 TxA2 Inhibition.//Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1999. V. 332. P. 358-362.

145. Muftuoglu Y., Mustata G. Pharmacophore modeling strategies for the development of novel nonsteroidal inhibitors of human aromatase (CYP19) // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. P. 3050-3064.

146. Ghorab M.M., Ragab F.A., Hamed M.M. Design, synthesis and anticancer evaluation of novel tetrahydroquinoline derivatives containing sulfonamide moiety // Eur. J. Med. Chem. 2009. V. 44. P. 4211- 4217.

147. Lewin G., Schaeffer C., Hocquemiller R., Jacoby E., Leonce S., Pierre A., Atassi G. Access to New Cytotoxic Bisindole Alkaloids by a Modified Borch Reductive Amination Process // Heterocycles. 2000. V. 53. P. 2353-2356.

148. Raoul M., Schaeffer C., Leonce S., Pierre A., Atassi G., Hocquemiller R., Lewin G. Synthesis of a novel series of cytotoxic bisindole alkaloids // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. V. 11. P. 79-81.

149. Hamann L.G., Mani N.S., Davis R.L., Wang X-N., Marschke K.B., Jones T.K. Discovery of a Potent, Orally Active, Nonsteroidal Androgen

150. Receptor Agonist: 4-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-(trifluoromethyl)-8-pyridono5,6-g.-quinoline (LG121071) // J. Med. Chem. 1999. V. 42. P. 210-212.

151. Zhi L., Tegley C.M., Marschke K.B., Jones T.K. Switching androgen receptor antagonists to agonists by modifying C-ring substituents on piperidino3,2-g.quinolinone // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. P. 10091012.

152. Hibi S., Kikuchi K., Yoshimura H., Nagai M., Tai K., Hida T. Syntheses and Structure-Activity Relationships of Novel Retinoid X Receptor Agonists //J. Med. Chem. 1998. V. 41. P. 3245-3252.

153. Kim H., Gim H., Yang M., Ryu J-H., Jeon R. Design, Synthesis, and Evaluation of Tetrahydroquinoline-Linked Thiazolidinedione Derivatives as PPARy Selective Activators // Heterocycles. 2007. V. 71. P. 2131-2154.

154. Smirnova T.A., Gavrilov M.Y., Nazmetdinov F.Y., Kolla V.E., Kon'shin M.E. Synthesis and antidepressant activity of acylhydrazides of 2chloroand 2-anilino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-4-carboxylic acids // Pharm. Chem. J. 1999. V. 33. N. 7. P. 370-371.

155. Singer J.M., Barr B.M., Coughenour L.L., Gregory T.F., Walters M.A. 8-Substituted 3,4-dihydroquinolinones as a novel scaffold for atypical antipsychotic activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. V. 15. P. 4560- 4563.

156. Norman M.H., Navas F.III., Thompson J.B., Rigdon G.C. Synthesis and Evaluation of Heterocyclic Carboxamides as Potential Antipsychotic Agents // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 4692- 4703.

157. Dorey G., Lockhart B., Lestage P., Casara P. New quinolinic derivatives as centrally active antioxidants // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. V. 10(9). P. 935- 939.

158. Nishiyama T., Hashiguchi Y., Sakata T., Sakaguchi T. Antioxidant activity of the fused heterocyclic compounds, 1,2,3,4-tetrahydroquinolines, and related compounds-effect of ortho-substituents // Polym. Degrad. Stab. 2003. V. 79. N. 2. P. 225-230.

159. Hansch C., Leo A., Hoekman D. Exploring OSAR Hidrophobic, Electronic and Steric Constants. Washington D.C.: Am. Chem. Soc. 1995. P. 250.

160. Teague S.J., Davis A.M., Leeson P.D., Oprea T. The Design of Leadlike Combinatorial Libraries // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999. V. 38. P. 3743-3748.

161. Rozantsev G.G., Frolovskii V.A., Studnev Yu. N. New Principle of Search for Compounds Possessing Anticonvulsive Properties // Pharm. Chem. J. 1998. V. 32. N7. P. 345-351.

162. Stephen F. Martin. Evolution of the Vinylogous Mannich Reaction as a Key Construction for Alkaloid Synthesis // Acc. Chem. Res. 2002. № 35. P.895-904.

163. Филимонов Д. А., Поройков В.В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева. 2006. T. L. № 2. С. 66-75.

164. Filimonov D.A., Zakharov A.V., Lagunin А.А., Poroikov V.V. QNA-based 'Star Track' QSAR approach // SAR and QSAR in Environmental Research. 2009. Vol. 20. № 7-8. P. 679-709.

165. Geronikaki A., Poroikov V., Hadjipavlou-Litina D., Filimonov D., Lagunin A., Mgonzo R. Computer Aided Predicting the Biological Activity Spectra and Experimental Testing of New Thiazole Derivatives // Quant. Struct.-Act. Relat. 1999. № 18. P. 16-25.

166. Anzali S., Barnickel G., Cezanne В., Krug M., Filimonov D., Poroikov V. Discriminating between Drugs and Nondrugs by Prediction of Activity Spectra for Substances (PASS) // J. Med. Chem. 2001. № 44. P. 24322437.

167. Al-Hiari Y.M., Al-Mazari I.S., Shakay A.K., Darwish R.M., Abu-Dahab R. // Molecules. 2007. N 12. P. 1240-1258.

168. Машковский M.Д. Лекарственные средства. Минск.: Беларусь. 1987. Т. 1.С. 115.2<3