Синтез гетарилхинолинов на основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Катаев Артем Григорьевич

СИНТЕЗ ГЕТАРИЛХИНОЛИНОВ НА ОСНОВЕ ГИДРАЗИДОВ 4-ХИНОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 6 ИЮН 2011

Самара-2011

4850150

Работа выполнена на кафедре органической химии

ГОУ ВПО "Самарский государственный технический университет"

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент Зимичев Анатолий Викторович

Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профес-

сор

Смирнов Виктор Александрович

кандидат химических наук, доцент Зайцев Валерий Петрович

Ведущая организация:

Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского

Защита состоится 28 июня 2011 г. в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.217.05 при ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» по адресу г. Самара, ул. Молодогвардейская 244, ауд. 200.

Отзывы и замечания по работе в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять по адресу: Россия, 443100, Самара, ул. Молодогвардейская, 244, СамГТУ, Главный корпус на имя ученого секретаря диссертационного совета Д 212.217.05; тел./факс: (846) 3335255, e-mail: kinterm@sanigtu.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет»

Автореферат разослан 27 мая 2011.

Учёный секретарь

диссертационного совета Д 212.217.05,

к.х.н., доцент

Саркисова B.C.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы.

В последние годы проводится все больше исследований, связанных с разработкой методов синтеза органических соединений, обладающих определенными типами биологической активности и являющихся перспективными лекарственными препаратами. При этом одной из ключевых проблем функционально-ориентированного молекулярного дизайна новых фармакологически активных соединений была и остается проблема выбора доступного субстрата, обладающего большими препаративными возможностями. Гидразиды карбоновых кислот гетероциклического ряда, в том числе и производных хинолина, будучи полифункциональными субстратами, в полной мере отвечают этим требованиям.

В литературе опубликовано значительное количество данных о биологической активности соединений, содержащих хинолиновый фрагмент, в том числе по активности и токсичности. Некоторые соединения нашли применение в качестве химиотерапевтических препаратов, обладающих противомикробной, противопротозойной, противогрибковой и бронхолитической активностью (монтелукаст, хинифурил, хлорхинальдол, гидроксихлорин, хлорин). Эффективные противомалярийные препараты найдены среди аминохинолинов. Изо-пропиламид 2-(4-хлоранилино)цинхониновой кислоты проявляет противовоспалительную и анальгетическую активность. Несмотря на достаточно широкое использование производных 4-хинолинкарбоновых кислот, потенциал их исследования еще далеко не исчерпан.

Перспективным направлением работы, в связи с возрастающей потребностью в разработке эффективных и безопасных лекарственных средств, является синтез новых гетероциклических систем, содержащих наряду с фрагментом хинолина 1,3,4-оксадиазольный, 1,2,4-триазиновый и 1,2,4-триазольный циклы.

Цель работы: разработка методов синтеза 4-гетарилхинолинов на основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот, а также исследование свойств полученных соединений.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- синтез 4-(1,2,4-триазин-3-ил)-, 4-(1,2,4-триазол-3-ил) и 5-замещенных 4-

(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов;

- синтез гидразонов на основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот;

- установление структуры полученных соединений и поиск путей их

практического использования.

Научная новнзна:

На основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот проведен синтез 2-11-6-Я'-4-(-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хиноли нов, 2-1^-6-11'-4-(5-амино-1,3,4-

оксадиазол-2-ил)хинолинов и 2-К.-6-Я'-(5-Х-2-оксо 1,2-дигидро-ЗН-индол-З-илиден)хинолин-4-карбогидразидов.

Обнаружено, что при синтезе гидразидов 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-6-11-4-хинолинкарбоновых кислот из соответствующих эфиров наблюдается восстановление и нитрогруппы, и винильного фрагмента.

Циклизацией 2-[2-(2-аминофенил)-1-этенил]-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина в условиях реакции Вильсмайера синтезирован 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолин.

На основе рентгеноструктурного анализа установлены особенности пространственной структуры 2,6-диметил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина и 4-аллил-3-(2-метил-4-хинолил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-тиона. Показано, что гетероциклические заместители находятся в разных плоскостях с хиноли-новым фрагментом.

Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость различных циклов синтезированных соединений под влиянием электронного удара; показано, что наиболее устойчивым является хинолиновое ядро.

Рассмотрена зависимость значений величины квантовых выходов флуоресценции 2-К-6-И'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов от наличия элек-тронодонорного заместителя в оксадиазольном кольце.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований отработаны методы синтеза новых перспективных физиологически активных соединений в ряду 4-хинолинкарбоновых кислот и проведена их химическая трансформация с получением широкой гаммы соединений, содержащих ароматические радикалы, различные функциональные группы, пяти- и шестичленные гетероциклические ядра.

Среди синтезированных соединений в ряду 4-гетарилхинолинов найдены вещества, обладающие умеренной вирусингибирующей активностью в отношении вируса осповакцины.

Изучены фотофизические свойства 2-Л-6-11'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов. Установлено, что 5-незамещенные 2-Я-6-11'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолины обладают достаточно высоким квантовым выходом флуоресценции и могут быть использованы в качестве органических люминофоров.

На защиту выносятся следующие положения:

-синтез новых 4-гетарилхинолинов с фрагментами изатина, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазолаи 1,2,4-триазина;

-изучение особенностей пространственного строения 4-аллил-3-(2-метил-4-хинолил)-4,5-дигидро-1#-1,2,4-триазол-5-тиона и 2,6-диметил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина;

-изучение химического поведения 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]хинолинов в реакции восстановления.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийских научно-практических конференциях студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007 г, 2008 г), Российских молодёжных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008 г, 2009 г), Международной конфе-

ренции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 статьи в изданиях зарубежной печати, тезисов докладов 7.

Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка использованных источников. Текст диссертации изложен на 105 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 5 рисунков, 153 литературных ссылки на работы отечественных и зарубежных авторов. В первой главе проанализированы литературные данные по методам синтеза и химическим свойствам гидразидов карбоновых кислот. Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Третья глава включает описание проведенных экспериментов.

1. Синтез гидразидов замещенных 4-хинолинкарбоповых кислот

Метиловые и этиловые эфиры 4-хинолинкарбоновых кислот (II а-ж) получали по известным методикам этерификацией 4-хинолинкарбоновых кислот (Ia-ж) в присутствии серной кислоты в качестве катализатора. Исходные кислоты получали из метилкетонов и б-Ы-изатинов по реакции Пфитцингера, являющейся частным случаем общего синтеза Фридлендера. Варьирование субстрата и реагента в данной реакции позволяет синтезировать из доступных исходных соединений с хорошим выходом широкую гамму 4-хинолинкарбоновых кислот, что в конечном счете позволяет ввести в них необходимые функциональные группы для перехода к целевым продуктам минимальными средствами.

Последующее кипячение сложных эфиров с гидразингидратом, играющим роль растворителя и реагента, в течение 3-4 ч приводит к образованию соответствующих гидразидов (III а-ж). Реакцию можно проводить также и при использовании небольшого избытка гидразингидрата в спирте.

Я=СНз, Я'-Н (а); К-1<'=СН3 (б); К=СН3, К'=СН;0 (в); К=РЬ, К=Н (г); Я=РЬ, я'сНз (д); а=РЬ, Я'СНзО (е) Я=2-тиенил, Я'=Н (ж).

После очистки гидразиды получены с выходами 84-96%. В ИК спектрах присутствуют полосы поглощения, отвечающие колебаниям связей СО и N11, в областях 1661-1622 и 3340-3150 см"1 соответственно*.

* - Работа выполнена с использованием оборудования ЦКП «Исследование физико-химических свойств веществ и материалов»

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

н

II а-ж

III а-ж

2. Синтез гидразонов изатинового ряда с фрагментом хинолипа

Гидразоны изатинов, содержащие в своей структуре хинолиновый фрагмент, представляют интерес при разработке лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием.

Подобно ароматическим альдегидам изатины достаточно легко реагируют с гидразидами 4-хинолинкарбоновых кислот. 2-11-6-11'-(5-Х-2-Оксо-1,2-дигидро-ЗН-шадол-3-илиден)хинолин-4-карбогидразиды (IV а-с) получены конденсацией гидразидов 2-11-6-К'-4-хинолинкарбоновых кислот (III а-ж) с замещенными 5-Х-изатинами при кипячении в диоксане:

х

III а-ж IV а-с

R=CH3> R'=H, Х=Н (IVa); R=CH3, R'=CH3, X=H (IV6); R=CH3, R'=CH3, X=OCH3 (IVb); R=CH3, R'=OCH3, X=H (IVr); R=CH3, R'=OCH3, X=CH3 (1Уд); R=CH3, R'=OCH3, X=OCH3 (IVe); R=CH3, R'=H, X=OCH3 (IVvk); R=Ph, R'=H, X=H (IVs); R=Ph, R'=CH3, X=H (IVii); R=Ph, R'=H, X=CH3 (IVk); R=Ph, R'=CH3, X=CH3 (1Ул); R=Ph, R'=OCH3, X=H (IVm); R-Ph, R'=OCH3, X=CH3 (IVh); R=Ph, R'=OCH3, X=OCH3 (IVo); R=Ph, R'=H, X=OCH3 (IVn); R=CH3, R'=CH3, X=CH3 (IVp); R=Ph, R'=CH3< X=OCH3 (IVc)

Реакция протекает исключительно по карбонильному атому углерода в третьем положении, поскольку его электрофильность значительно выше, чем атома углерода лактамной группировки из-за отсутствия сопряжения с атомом азота.

Гидразоны изатинов могут существовать в виде нескольких таутомерных форм (I-rV):

он __. о

\yQ = »VyO= »Vrv

О N J HO-^N

н н

iii

г

R N

HO

Анализ ИК и ЯМР 'Н спектров полученных соединений указывает на то, что гидразоны в кристаллическом состоянии и в растворе ДМСО находятся в форме I. Полосы поглощения при 1530 см'1, которые должны были бы появиться при образовании структуры II или IV (N=0-0) отсутствуют. Структура I также подтверждается наличием полос поглощения двух карбонильных групп в ИК спектрах и узким синглетным сигналом ЫН-группы изатинового фрагмента в спектрах ЯМР 'Н.

3. Синтез 4-гетарилхинолинов

Среди направлений в химии хинолина, которым уделяется повышенное внимание, следует выделить химию гетарилхинолинов - соединений, состоящих из двух гетероциклических фрагментов, одним из которых является хино-лин. В ряду гетарилхинолинов известны препараты, проявляющие противораковую, противогрибковую, антибактериальную активности.

В свете сказанного наше внимание привлекли 4-гетарилхинолины с 1,3,4-оксадиазольным, 1,2,4-триазольным и 1,2,4-триазиновым циклами. Учитывая уникальные фармакофорные свойства хинолинов и указанных 5- и 6-членных азотсодержащих гетероциклов, можно было ожидать проявления этими соединениями разнообразной биологической активности.

Для получения 5-незамещенных 1,3,4-оксадиазолов использовали конденсацию гидразидов замещенных 4-хинолинкарбоновых кислот (III а-ж) с ор-томуравьиным эфиром при кипячении гидразидов с избытком ортомуравьиного эфира в течение 20 ч. 1,3,4-Оксадиазолы (V а-ж) выделены с выходами 75-94%.

Я=СНз, Я-Н (Уа); Я=СН3; К-СН3 (Уб); Я=СН3, Я1 =ОСП3 (Ув); К=РЬ, Р'=Н (Уг); К=РЬ, Я'=СНз (Уд); К=РЬ, Р'=ОСН3 (Ус); К=2-тиснил, Я'=Н (Уж)

Строение 2-11-1,3,4-оксадиазолов (V а-ж) подтверждено комплексом спектральных свойств. В спектрах ЯМР 'н протон оксадиазольного фрагмента в наибольшей степени дезэкранирован и резонирует в области 9.55-9.63 м. д. (в растворе ДМСО-с4)- Протон Н-5 хинолинового фрагмента обычно проявляется в виде синглета (для 6-замещенных производных) или дублета с КССВ = 9.54 Гц в области 8.44-9.03 м. д., причем при наличии в 6-ом положении электроно-донорной группы сигнал смещается в сильное поле (для 6-СЫ30 5 8.44-8.48 м. д., 6-СН3 6 8.71 м. д., 6-Н 8.97-9.03 м. д.). Сигнал протона Н-3 представляет собой синглет в области 7.94-8.59 м. д. В этом случае на значение химического сдвига наибольшее влияние оказывает заместитель во 2-ом положении (для 2-СН3 5 7.89-7.94 м. д., для 2-РЬ 5 8.42-8.59 м. д, для 2-тиенил 5 8.56 м. д.). В случае 2-фенил- и 2-(2-тиенил)-производных (V г-ж) сдвиг протона Н-3 в слабое поле объясняется, в первую очередь, его попаданием в области дезэкранирова-ния как "своего" кольца, так и второй ароматической системы. Стоит также отметить, что величина химического сдвига протона Н-3 больше, чем в незамещенном хинолине, что свидетельствует об акцепторном влиянии 1.3,4-оксадиазольного цикла на хинолиновое ядро.

В масс-спектрах 5-незамещенных 2-11- 1,3,4-оксадиазолов (V а-ж) наиболее интенсивный пик отвечает молекулярному иону, что отражает его наи-

большую стабильность к электронному удару. Второй по интенсивности пик отвечает потере молекулярным ионом 1,3,4-оксадиазольного фрагмента:

со ~|+

М-41

— М2СН

N М-70

Также в масс-спектрах присутствуют пики осколочных ионов как результат распада 1,3,4-оксадиазольного цикла. Данный факт свидетельствует о его меньшей устойчивости к электронному удару по сравнению с хинолиновым. Для 2-фенилзамещенных хинолинов (V г-е) характерно, кроме того, наличие фрагментного иона с акридиновой структурой.

В ИК спектрах 5-незамещенных 2-11-1,3,4-оксадиазолов (V а-ж) в области 3113-3136 см'1 присутствует интенсивная полоса поглощения С-Н связи 1,3,4-оксадиазольного цикла.

Рентгеноструктурный анализ геометрии молекулы соединения (V б) показывает, что оксадиазольное кольцо образует с плоскостью фрагмента хинолина диэдральный угол в 7.42 (8)°.

В кристалле присутствуют две «неклассические» водородные внутримолекулярные связи СЗ-НЗ--012, и С6-Н6-- Ш5, атакже «неклассическая» водородная межмолекулярная связь С13-Н13-"1Ч15.

N14 I

С13

N15 (

Рис. 1. Общий вид молекулы соединения (V б).

Как правило, введение функциональных групп в гетероциклическое кольцо приводит к изменению биологической активности.

С целью расширения базы соединений с потенциальной биологической активностью, а также изучения взаимосвязи «структура-свойство» нами синтезирован ряд 2-Г1-6-11'-4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (VI а-ж).

5-Аминозамещенные 2-11-1,3,4-оксадиазолы (VI а-ж) получены взаимодействием бромциана с гидразидами 2-Я-6-К'-4-хинолинкарбоновых кислот (Ша-ж) в среде абсолютного этанола:

R=CH3, R'=H (Via); R=R'=CH3 (VI6); R=CH3, R'=OCH3 (VIb); R=Ph, R'=H (VIr);R=Ph, R'=CH3 (Via); R=Ph, R'=OCH3 (Vie); R=2-ineniffl, R'=H (VI>k)

Синтезированные 2-И-6-И'-4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолины (VI а-ж) представляют собой бесцветные или светло-желтые кристаллические вещества.

Амино-1,3,4-оксадиазолы в принципе могут существовать в нескольких таутомерных формах:

Н хт-хт

N—М N—N N—N

Наличие в растворе ДМСО-<4 двухпротонного синглетного сигнала в области 7.52-7.82 м. д., отвечающего аминогруппе, свидетельствует в пользу первой структуры. Присутствие донорной аминогруппы в оксадиазольном кольце уменьшает его акцепторные свойства, что приводит к сильнопольному сдвигу протона Н-3 (8 7.66-7.93 м. д. против 7.94-8.59 м. д. в соответствующих 5-незамещенных 1,3,4-оксадиазолах).

Протон Н-5 наиболее дезэкранирован и резонирует в интервале 8.33-9.22 м. д.

В масс-спектрах 2-метилзамешенных 4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (VI а-в) наиболее интенсивный пик отвечает молекулярному иону. Кроме того, интенсивными являются пики осколочных ионов М — 43 и М -84, наличие которых обусловлено потерей молекулярным ионом фрагментов НМСО и С2Н2К30 соответственно. В случае 2-фенил- и 2-(2-тиенил)-замещенных 4-(5-амино-],3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (VI г-ж) самый ин-

Ша-ж

VI а-ж

тенсивный пик соответствует фрагментному иону, образующемуся при отщеплении 5-амино-1,3,4-оксадиазолыюго фрагмента от молекулярного иона.

В ИК спектрах валентным колебаниям связи C=N оксадиазольного фрагмента отвечает сильная полоса поглощения в области 1641-1676 см"1. Широкая полоса в области 2800-3300 см"1 соответствует аминогруппе.

Синтез 5-фенилзамещенного 1,3,4-оксадиазола (VIII) проводили посредством циклизации К'-беюоил-2-метилхинолин-4-карбогидразида (VII) в среде хлороксида фосфора, выступающего в роли дегидратирующего средства и растворителя. Исходный №-бензоил-2-метилхинолин-4-карбогидразид (VII) получен ацилированием гидразида 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты (III а) бензоилхлоридом в водном диоксане в присутствии Na2COj для связывания выделяющегося хлороводорода:

О NHNHj

В спектре ЯМР !Н Н'-бензоил-2-метилхинолин-4-карбогидразида (VII) дублет 6 8.36 м. д. отвечает протону Н-5, а уширенный двухпротонный синглет с 5 10.61 м. д. - двум протонам NH-групп. Значительное дезэкранирование NH-протонов, по-видимому, объясняется наличием внутримолекулярных водородных связей:

ОР

Исчезновение сигналов этих протонов в ЯМР Н и ИК спектрах продукта дегидратации свидетельствует в пользу образования замещенного 5-фенил-1,3,4-оксадиазола (VIII). Следует отметить, что протон Н-5 хинолинового фрагмента

в большей степени дезэкранирован (5 9.12 м. д.), чем в исходном Ы'-бензоил-2-мемлхинолин-4-карбогидразиде (VII).

Масс-спектрометрический распад 5-фенил-2-Я-1,3,4-оксадиазола (VIII) во многом похож на фрагментацию ранее рассмотренных 2-К-1,3,4-оксадиазолов (V а-ж):

N СН,

m/z 142

miz 170

Однако да1шая схема не объясняет наличие интенсивных пиков фрагментных ионов с m/z 230 (50%) и 105 (100%). Можно предположить, что данные ионы образуются из молекулярного после его перегруппировки согласно схеме:

m/z 230 (50%)

При взаимодействии гидразида 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты (Ш а) с фенилизоцианатом в среде абсолютного этанола с выходом 76% выделен 2-[(2-метилхинолин-4-ил)карбонил]-№фенилгидразинкарбоксамид (К):

ГУ»

н хмХ)

х==/ »со

Реакция протекает как типичное нуклеофильное присоединение по карбонильной группе фенилизоцианата с последующей миграцией протона. В отличие от №бензоилгидразида (VII) в данном случае КН-протоны гидразидного фрагмента проявляются в виде двух разрешенных достаточно сильно дезэкранирован-ных синглетных сигналов с 6 8.83 и 10.34 м. д.

Для их отнесения необходимо рассмотреть прочность внутримолекулярных водородных связей 0-9 - Н-10 и 0-12 - Н-11, присутствующих в 2-[(2-метилхинолин-4-ил)карбонил]-Н-фенилгидразинкарбоксамиде (IX). Как известно, прочность водородной связи растет с увеличением кислотности донора протона и основности акцептора протона. Поскольку донорные свойства фени-ламиногруппы выше, чем хинолинового фрагмента, вклад резонансной структуры А будет выше, чем В. Кроме того, кислотность протона Н-11 выше, чем Н-10. Таким образом, разделение зарядов между атомами 0-12 - Н-11 выше, чем между 0-9 - Н-10 и, следовательно, внутримолекулярная водородная связь 0-12 - Н-11 будет прочнее. Как результат, протон Н-11 в большей степени де-зэкранирован и ему соответствует химический сдвиг 6 10.34 м. д. Следует отметить, что данное значение близко к химическому сдвигу в бензоилгидразиде (VII) (8 10.61 м. д.).

Го- 11 н у/ н

6 7 А

Дегидратация соединения (IX) под действием РОСЬ с выходом 72% приводит к 2-метил-4-(5-фениламино-1,3.4-оксадиазол-2-ил)хинолину (X):

В ИК спектре вещества (X) полосы поглощения в области 3414 см'1 и 1620 см"1 отвечают колебаниям связей N11 и С=Ы соответственно. В спектре ЯМР 'Н наиболее дезэкранированным ароматическим протоном является Н-5 (5 9.07 м.д).

Нуклеофилыюе присоединение гидразида к атому углерода изотиоциа-натной группы и последующая миграция протона, приводят к образованию 2-[(2-метилхинолин-4-ил)карбонил]-К-проп-2-ен-1-илгидразинкарботиоамида

(XI):

XI

Из полученного 2-[(2-метилхинолин-4-ил)карбонил]-Ы-проп-2-ен-1 -илгидразинкарботиоамида (XI) под действием раствора щелочи при кипячении в течение 1 ч образуется 4-аллил-3-(2-метил-4-хшголил)-4,5-дигидро-1//-1,2,4-триазол-5-тион (ХП):

Отсутствие в ИК спектре вещества (XII) полос поглощения в области 2600-2500 и 900-850 см"1 (V (5>-Н)) и наличие интенсивной полосы поглощения в области 1440 см"1, отвечающей колебаниям тиоамидной группировки, свидетельствует в пользу тионовой структуры. Максимум в области 1348 см"1, отвечающий валентному колебанию С=Б в 1,2,4-триазолтионах, также подтверждает структуру соединения (XII).

В спектре ЯМР 'Н вещества (XII) протон Н-3 проявляется в виде синглета при 7.66 м. д., тогда как в 2-метил-4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-1-ил)хинолине (VI а) при 7.93 м. д. Таким образом, акцепторные свойства 5-амино-1,3.4-оксадиазольного цикла несколько выше, чем 4,5-дигидро-1Я-1,2,4-триазол-5-тионового. Протон Н-5 резонирует при 8.00 м. д. (./ = 8.70 Гц); сигнал аллиль-ных протонов в виде дублета с КССВ /= 5.04 Гц находится в области 4.53 м. д.

Метановый протон винильной группы проявляется при 5.62 м. д. в виде сложного мультиплета, симметричного относительно центра, а протоны группы =СН2 в виде дублетов при 4.67 и 5.17 м. д. с КССВ 16.94 и 10.53 Гц соответственно, что отвечает их транс- и t/ис-расположению относительно метанового протона.

В спектре ЯМР 13С вещества (XII) сигнал тиокарбонильного атома углерода имеет химический сдвиг 207.15 м. д. Атомы углерода метальной и мети-леновой групп резонируют в области 25.32 и 46.40 м. д. соответственно. Набор сигналов в интервале 118.07-159.03 м. д. отвечает ароматическим атомам углерода. Сигнал азометинового атома углерода находится в области 168.07 м. д.

В масс-спектре наиболее интенсивный пик отвечает молекулярному иону. Кроме того, интенсивны пики ионов, наличие которых обусловлено потерей молекулярным ионом атома водорода (М - 1), водорода и серы (М - 1 - 32), метальной группы (М - 15), а также фрагментов NCS-N-CH2CH=CH2 (m/z 169, 67%) и NH-CS-N-CH2CH=€H2(m/z 168,60%).

Рентгеноструктурное исследование соединения (ХП) показало, что угол отклонения триазольного цикла от плоскости фрагмента хинолина составляет 41.45°. В кристалле обнаружены а'"тс взаимодействия между Н8-С17=С18, а также «неклассическая» межмолекулярная водородная связь C21-H21A---N15.

При взаимодействии фенацил-М-триэтиламмоний бромида, генерируемого из фенацилбромида и триэтиламина, с гидразидом 2-метил-4-хинолинкарбоновой кислоты (III а) в присутствии НВг в среде этанола, был получен 2-метил-4-(6-фенил-1,2,4-триазин-3-ил)хинолин (XIII):

хш

ИК спектр триазина (XIII) характеризуется бедностью поглощения выше 1620 -см"'. Валентные колебания С-Нарон проявляются в области 3030 и 3072 см'1 и связей С=С и C=N при 1604 и 1593 см"1 соответственно. Интенсивные полосы поглощения в области 1408 и 1428 см'1 отвечают валентным колебаниям 1,2,4-триазинового цикла. В ЯМР 'Н спектре протону триазинового фрагмента отвечает синглет при 8.95 м. д.

Во всех 4-гетарилхинолинах протоны 2-СН3 группы, при условии их наличия, проявляются в виде синглета в интервале 2.68-2.87 м. д., протоны 5-СН3 - в виде сиглета при 2.53-2.54 м. д., протоны 5-СН30 группы - в виде сиглета при 3.92-3.96 м. д. Кроме того, масс-спектрометрическое исследование относительной устойчивости различных циклов в новых линейных системах показало, что наиболее устойчивым является хинолиновый цикл. Данный факт можно объяснить большей способностью к делокализации положительного заряда и неспаренного электрона во фрагментных ионах, имеющих более длинную цепь сопряжения.

4. Синтез 2,3'-бихинолиновых систем

Поскольку в ходе выполнения работы удалось существенно повысить доступность производных 2-метил-6-Л-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-

хинолинкарбоновых кислот, представлялось интересным исследовать пути их модификации по метильной группе во 2-ом положении хинолинового ядра.

Конденсацией 2-метил-6-11-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (V а-в) с 2-нитробензальдегидом в уксусном ангидриде был осуществлен синтез ряда 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-6-К-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (XIV):

(ХГУа); Я=СН3 (Х1У6); Я=ОСН3 (Х1Ув) Все соединения выделены в виде термодинамически более стабильных транс-тоиеров. Данный факт подтверждается наличием двух однопротонных дублетов в области 7.62-7.64 м. д. и 8.13-8.19 м. д. с KCCBJ- 16.14 Гц, отвечающих протонам винильного фрагмента. Кроме того, в ИК спектрах в области 956-970 см"1 присутствует полоса поглощения, соответствующая деформационным колебаниям С-Н-связей в трднс-дизамещенном фрагменте (в цис-изомерах, для сравнения, эта величина составляет 675-725 см"1). Присутствие нитрогруппы подтверждается наличием интенсивных полос поглощения при 1520-1528 см"1 и 1344-1369 см"', отвечающих асимметричным и симметричным валентным колебаниям соответственно.

В отличие от 2-метилзамещенных производных (V а-в) в масс-спектрах 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-6-11-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (XIV а-в) интенсивность пиков молекулярных ионов средняя либо низкая. Данный факт

отражает меньшую стабильность катион-радикалов при наличии в их составе элекгроноакцепторных групп. Основные направления распада связаны с отщеплением от молекулярного иона фрагментов СНО (М — 29), Ы02 (М - 46) и 2-02К-С6Н4-С2Н(М-147).

Изучено поведение соединения (ХГУа) в различных экспериментальных условиях восстановления. Классические методы восстановления нитрогруппы (использование металлов (Ре, Хп, Бп) в соляной кислоте или Тп в водной щелочи) не позволяют получить продукты восстановления 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-6-11-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина (XV) с хорошими выходами. С препаративными выходами до соответствующего аминопроизводного восстановление удалось провести под действием гидразингидрата в среде этанола:

С целью расширения арсенала потенциально фармакологически активных производных хинолина циклизацией синтезированного 2-[2-(2-аминофенил)-1-этенил]-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина (XV) в условиях реакции Вильсмай-ера синтезирован 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолин (XVI):

В спектрах ЯМР *Н 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолина (XVI) протон 1,3,4-оксадиазольного фрагмента проявляется в виде синглета в области 9.59 м. д., сигналы протонов Н-3 и Н-5 хинолинового ядра, связанного с окса-диазольным циклом, находятся в области 8.35 м. д. и 8.99 м. д. соответственно. Сигналы протонов хинолиновых фрагментов резонируют в интервале 7.61-8.14 м. д..

В ИК спектре соединения (XVI) полоса поглощения в области 1620 см"1 отвечает валентным колебаниям связи C=N оксадиазольного фрагмента.

Для осуществления синтеза ряда 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-6-К-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-6-К-хшголинов циклизацией 2-(хинолил-3'-ил)-4-(карбогидразидо)-6-1<-хинолинов проведена конденсация 2-метил-6-Я-4-хинолинкарбоновых кислот (I а-в) и их этиловых эфиров (И а-в) с 2-

XV

н.ы'

нитробензальдегвдом в уксусном ангидриде с получением 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-б-11-4-хянолинкарбоновых кислот (XVII а-в) 1>*их эфиров (XVII г-е):

К=СН3> Л'=Н (ХУШ); 11=СН3, Л!=Н (ХУШ); К=ОСН3, 1Г=Н (ХУПв); 11=Н, К=С2Н5 (ХУНг); и=СП3, К'=С2Н5 (ХУПд); 11=ОСН3, К'=С2Н5 (ХУНе)

Для выделенных продуктов реакции вьмвлена ¿-конфигурация, которая подтверждается наличием двух дублетов (частично перекрывающихся с другими сигналами) с КССВ 7= 16.14 Гц, которые соответствуют протонам виниль-ного фрагмента.

Однако при дальнейшей обработке синтезированных 2-[2-(2-нитрофенил-1-этенил]-6-К-4-хинолинкарбоновых кислот (XVII а-в) гидразингидратом в описанных нами ранее условиях реакция протекает с одновременным восстановлением и нитрогруппы, и кратной связи:

Я=Н (ХУШа); Я=СН3 (ХУШб); Я=ОСН3 (ХУШв) В спектрах ЯМР 'Н метиленовые протоны проявляются в виде двух двух-протонных триплетов при 2.92-2.95 м. д. (КС-СНгСШ и 3.17-3.22 м. д. (N0-СН2СН2). Основные направления фрагментации 2-[2-(2-аминофенил)-1-этил]-4-

Помимо отрыва от молекулярного иона одного, двух или трех атомов водорода и последующего декарбоксилирования, основные направления фрагментации связаны: с бензильным разрывом (образованием аминотропилиевого катиона), с отщеплением ор/яо-метиленхинонимина вследствие проявления орто-эффекта и с отщеплением фрагмента С6Н4ЫН2.

При синтезе гидразидов (XIX а-в) из соответствующих эфиров 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-б-К-4-хинолинкарбоновых кислот (XVII г-е) также наблюдается восстановление кратной связи, что делает невозможньм осуществление встречного синтеза соединения (XVI) в данных экспериментальных условиях.

R=H (XlXa); R=CH3 (ХХб); R=OCH3 (XIXb)

6. Биологическая активность синтезированных соединений

С целью установления взаимосвязи структуры и биологической активности синтезированные соединения были испытаны на вирусингибирующую активность в отношении вируса осповакцины в ГНЦ ВБ "Вектор" (г. Кольцово Новосибирской области). Вирусингибирующее действие оценивалось на культурах клеток Vero (фибропласты почек зелёной мартышки) по отношению к вирусу осповакцины, штамм ЛИВП, применяемый для вакцинации населения.

В результате изучения биологической активности некоторых полученных соединений для 2-метил-6-метокси-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина (V в) и 2,6-диметил-(5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)хинолин-4-карбогидразина (IV р) обнаружена умеренная активность против вируса осповакцины. Разработанные синтетические подходы позволяют осуществлять дальнейший скрининг в ряду 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов и гидразонов изатина с фрагментом хинолина.

7. Фотофизические свойства 2-К-6-К'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил) хинолинов

Известна высокая эффективность применения 4-гетарилхинолинов в качестве органических люминофоров. Особый интерес привлекают люминофоры, пригодные для применения в молекулярной биологии и медицине, причем диапазон перспектив их использования в биохимических исследованиях постоянно возрастает.

С целью изучения фотофизических свойств соединений (V6), (Vb), (Ve), (VI6), (VIb), (Vie) произведен расчет квантовых выходов флуоресценции исследуемых образцов (таблица 1). В качестве стандарта при определении квантового выхода был выбран антрацен, широко применяемый в твердых органических

сцинтилляторах. Исходные растворы исследуемых образцов готовили растворением точной навески вещества в этаноле.

Таблица 1

Соединение Стандарт Образец ^вшб, HM < <?

A S A S

V6 0.365 6133.2 0.413 1330.2 254 1.362 0.042

Vb 0.503 6389.4 0.499 11914 0.41

Ve 0.666 5202.6 0.527 10769 0.57

VI6 0.365 6133.2 0.205 3704.7 0.23

VIb 0.503 6389.4 0.584 10887 0.32

Vie 0.666 5202.6 0.546 4710.6 0.24

ф - квантовый выход стандарта; S - площадь под кривой флуоресценции; А - величн-

20

на поглощения; щ - показатель преломления

Из представленных данных наибольший квантовый выход флуоресценции зарегистрирован у 5-незамещенных 2-К-6-Н'-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (V в,е). Сопоставление данных анализа фотофизических свойств 2-фенил-6-меггокси-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов (V,VI е) показало, что наличие аминогруппы в оксадиазольном кольце соединения (Vie) значительно снижает его квантовый выход. Таким образом можно предположить, что в ряду замещенных 2-К-6-П'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов величина квантового выхода снижается по мере ослабления электроноакцепторных свойств оксадиазольного кольца при наличии донорной аминогруппы. Однако стоит отметить, что для 2,6-диметил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина (V6) значение квантового выхода флуоресценции оказалось наименьшим из исследуемых образцов, что вероятно обусловлено нарушением сопряжения системы, вызванным отклонением оксадиазольного цикла от плоскости фрагмента хино-лина.

ВЫВОДЫ

« 1. Получен широкий ряд производных гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот, содержащих наряду с фрагментом хинолина 1,3,4-оксадиазольный, 1,2,4-триазиновый и 1,2,4-триазольный циклы. Конденсацией гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот с изатинами осуществлен синтез 2-К-6-К'-(5-Х-2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)хинолин-4-карбогидразидов.

• 2. Методом рентгеноструктурного анализа 4-аллил-3-(2-метил-4-хинолил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-тиона и 2,6-диметил-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина установлено, что угол отклонения фрагмента хинолина от плоскости пятичленных азотсодержащих гетероциклов составляет 41° и 7° соответственно. В кристаллах исследуемых соединений обнаружены внутри- и межмолекулярные водородные связи, в которых участвуют атомы водорода С-Н связей оксадиазольного цикла и хинолинового фрагмента.

• . 3. На основе 2-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов синтезированы

соответствующие 2-[2-(2-нитрофенил)-1 -этенил]-6-11-4-( 1,3,4-оксадиазол-

2-ил)хинолины E-конфигурации. Циклизацией 2-[2-(2-аминофенил)-1-этенр.л]-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина,- являющегося продуктом восстановления 2-[2-(2-нитрофенил)-1 -этенил]-4-(1 .З^-оксадиазол^-шОхинолина, в условиях реакции Вильсмайера осуществлен синтез 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолина.

• 4. По результатам биологических испытаний синтезированных веществ подтверждена целесообразность поиска новых физиологически активных соединений в ряду 4-гетарилхинолинов.

• 5. Рассмотрена зависимость значений величины квантовых выходов флуоресценции 2-К-6-К'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов от наличия электронодонорного заместителя в оксадиазольном кольце.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

Статьи

1. Кашаев А.Г., Зимичев A.B., Земцова М.Н., Климочкин Ю.Н. Синтез и противотуберкулезная активность хинолиновых изостер изониазида. // Хим-фарм. журнал. 2011. Т. 45. №4. С. 21-23.

2. Кашаев А.Г., Зимичев A.B., Земцова М.Н. Синтез и химические свойства гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот (обзор) // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2011. Т. 54. №1. С. 3-13.

3. Kashaev A.G., Zimichev A.V., Rybakov V.B., Klimochkin Y.N., Zemtsova M.N. 2,6-Dimethyl-4-{l,3,4-oxadiazol-2-yl)quinoline. // Acta Crystallogr. 2010. V. 66. P. 3333.

4. Kashaev A.G., Zimichev A.V., Rybakov V.B., Klimochkin Y.N., Zemtsova M.N. 4-Allyl-3-(2-methyl-4-quinolyl)-4,5-dihydro-lH-l,2,4-triazoIe-5-thione. // Acta Ciystallogr. 2010. V. 66. P. 3090.

5. Кашаев А.Г., Зимичев A.B., Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н. Синтез 2-[2-(2-аминофенил)этил]-6-К-хинолин-4-карбоновых кислот из 2-[2-(2-нитрофенил)этенил]-6^-хинолин-4-карбоновых кислот. // ЖОрХ. 2010. Т. 46. №9. С. 1420-1421.

6. Кашаев А.Г., Зимичев A.B. Миронов М.С. Синтез производных гидразо-нов 2-R-6-R-4-xiuKuiHHKap60H0Bbix кислот // Башкирский химический журнал. 2009. Т. 16. №3. С. 65-66.

7. Кашаев А.Г., Зимичев A.B. Синтез 2-К-6-11'-4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов // ЖОрХ. 2009. Т. 45. №11. С. 1738.

8. Кашаев А.Г. Зимичев A.B. Синтез замещенных 2-R-6-R'-(l,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов и их винилогов II Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2009. Т. 52. №11. С. 113-114.

Тезисы

1. Кашаев А.Г., Зимичев A.B., Миронов М.С. Синтез 2-замещенных цинхо-ниновых кислот на основе метоксиизатина. // Тез. докл. VIII всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке». - Томск, 2007. С. 125.

2. Кашаев А.Г., Зимичев A.B., Миронов М.С. 2-Моно и 2,6-дизамещенные хинолинкарбоновые кислоты и их производные. // Тез. докл. VIII всерос-

сийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке». - Томск, 2007. С. 139.

3. Катаев А.Г., Зимичев A.B., Миронов М.С. Синтез и свойства 2-R-4-карбокси-6-метоксихинолинов и их производных. // Тез. докл. VIII Российской молодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 2008. С. 293-295.

4. Катаев А.Г., Миронов М.С. N-Оксиамиды 2-замещённых хииолинкарбо-новых кислот. // Тез. докл. . IX всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке». - Томск, 2008. С. 123.

5. Катаев, А.Г., Зимичев A.B. Синтез замещенных 2-R-6-R'-(l,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов. // В материалах Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск, 2009. С. 337.

6. Катаев А.Г., Зимичев A.B., Миронов М.С. Синтез некоторых замещенных винилогов хинолина. // Тез. докл. VIII Российской молодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 2008. С. 295-296.

7. Катаев А.Г., Зимичев A.B. Синтез 2-Я-6-Я'-4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов // Тез. докл. XIX Российской молодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Екатеринбург, 2009. С. 249.

Отпечатано с разрешения диссертационного Совета Д 212.217.05 ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Протокол № 3 от 24 мая 2011 г. Заказ № 614 Объем п.л. Тираж 100 экз. Формат 60x84/16. Отпечатано на ризографе.

ГОУ ВПО «Самарский государственный технический университет» Отдел типографии и оперативной полиграфии 443100, г. Самара, ул. Молодогвардейская, 244

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологическая активность 4-хинолинкарбоновых кислот и их 7 производных

1.2. Синтез гидразидов карбоновых кислот

1.3. Химические свойства гидразидов карбоновых кислот

1.3.1. Реакции конденсации с карбонильными соединениями

1.3.2. Синтез ацилазидов на основе гидразидов карбоновых кислот

1.3.3. Гидразиды карбоновых кислот в реакциях гетероциклизации

ГЛАВА 2. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Синтез гидразидов замещенных цинхониновых кислот

2.2. Синтез гидразонов изатинового ряда с фрагментом хинолина

2.3. Синтез 4-гетарилхинолинов

2.4. Синтез 2,3'-бихинолиновых систем

2.5. Рентгеноструктурный анализ полученных соединений

2.5.1. Рентгеноструктурное исследование 4-аллил-3-(2-метил-4- 54 хинолил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-тиона (XIII)

2.5.2. Рентгеноструктурное исследование 2,6-диметил-4-(1,3,4- 57 оксадиазол-2-ил)хинолина (У1б)

2.6. Фотофизические свойства 2-К-6-11'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил) 59 хинолинов

2.7. Изучение биологической активности синтезированных 62 соединений по отношению к вирусу осповакцины

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Реагенты и оборудование

3.2. Синтез исходных соединений

3.3. Синтез 2-К-6-К'-(2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3- 68 илиден)хинолин-4-карбогидразидов

3.4. Синтез 2-К-6-К'-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов

3.5. Синтез 2-Я-6-К'-4-(5-амино-1,354-оксадиазол-2-ил)хинолинов

3.6. Синтез 2-метил-4-(5-Я-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов

3.7. Синтез 4-аллил-3-(2-метил-4-хинолил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4- 80 триазол-5 -тиона

3.8. Синтез 2-метил-4-(6-фенил-1,24-триазин-3-ил)хинолина

3.9. Синтез 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-4-(1,3>4-оксадиазол-2ил)хинолинов

3.10. Синтез 4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолина

3.11. Синтез и восстановление производных 2-[2-(2-нитрофенил)-1- 83 этенил]-6-11-4-хинолинкарбоновых кислот

ВЫВОДЫ

Центральное положение в современной синтетической органической химии занимают исследования, связанные с развитием методов целенаправленного синтеза сложных органических молекул с целью получения физиологически активных веществ с избирательным действием. Известно достаточно большое количество лекарственных препаратов, в молекулах которых присутствует фрагмент хинолина, применяемых в медицине для лечения инфекций дыхательных путей, онкологических заболеваний, ВИЧ-инфекции.

Учитывая высокий фармакологический потенциал хинолин содержащих соединений, их синтез представляет интерес не только с точки зрения развития структурной органической химии, но и для их использования в качестве потенциально биологически активных веществ. При этом одной из ключевых остается проблема функционально-ориентированного молекулярного дизайна новых фармакологически активных соединений и выбора доступного субстрата, обладающего большими препаративными возможностями. Гидразиды карбоновых кислот гетероциклического ряда, в том числе и производных хинолина, будучи полифункциональными субстратами, в полной мере отвечают этим требованиям.

В связи с вышесказанным значительный интерес представлял синтез новых гетероциклических систем на основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот, содержащих наряду с фрагментом хинолина 1,3,4-оксадиазольный, 1,2,4-триазиновый и 1,2,4-триазольный циклы.

Целью работы является разработка методов синтеза 4-гетарилхинолинов на основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот, а также исследование свойств полученных соединений.

В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:

- синтез 4-(1,2,4-триазин-3-ил)-, 4-(1,2,4-триазол-3-ил) и 5-замещенных 4

1,3,4-оксадиазол-2-ил)-хинол инов

- синтез гидразонов на основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот

- установление структуры полученных соединений и поиск путей их практического использования.

В ходе выполнения работы получены следующие наиболее значимые результаты:

На основе гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот проведен синтез 2-Е1-6-К'-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолипов, 2-К.-6-11'-4-(5-амино-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов и 2-К-6-К'-(5-Х-2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3илиден)хи нол и н-4-карбогидразидов.

Обнаружено, что при синтезе гидразидов 2-[2-(2-нитрофеншт)-1-этенил]-6-К-4-хинолинкарбоновых кислот из соответствующих эфиров наблюдается восстановление и нитрогруппы, и кратной связи.

Циклизацией 2-[2-(2-аминофенил)-1 -этенил]-4-( 1,3,4-оксадиазол-2ил)хинолина в условиях реакции Вильсмайера сиитезирован 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолин.

На основе рентгеноструктурного анализа установлена пространственная структура 2,6-диметил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хииолипа и 4-аллил-3-(2-метил-4-хинолил)-4,5-дигидро-1Н-1,2,4-триазол-5-тиона.

Масс-спектрометрически установлена относительная устойчивость различных циклов в новых системах; показано, что наиболее устойчивым является хинолиновое ядро.

Рассмотрена зависимость значений величины квантовых выходов флуоресценции 2-К-6-К'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов от наличия электронодонорного заместителя в оксадиазольном кольце.

В результате проведенных исследований отработаны методы синтеза новых перспективных физиологически активных веществ и проведена их химическая трансформация с получением широкой гаммы соединений, содержащих ароматические радикалы, различные функциональные группы, пяти- и шестичленные гетероциклические ядра.

Среди синтезированных соединений в ряду 4-гетарилхинолинов найдены вещества, обладающие умеренной вирусингибирующей активностью в отношении вируса осповакцины.

Изучены фотофизические свойства 2-11-6-К'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов. Установлено, что 5-незамещенные 2-К-6-К'-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолины обладают высоким квантовым выходом флуоресценции и могут применяться в химии органических люминофоров.

На защиту выносятся следующие положения: -синтез новых 4-гетарилхинолинов с фрагментами изатина, 1,3,4-оксадиазола, 1,2,4-триазола и 1,2,4-триазина;

-изучение особенностей пространственного строения 4-аллил-3-(2-метшт-4-хинолил)-4,5-дигидро-\Н-1,2,4-триазол-5-тиона и 2,6-диметил-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина;

-изучение химического поведения 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]хинолинов в реакции восстановления;

Результаты диссертационной работы докладывались на Всероссийских научно-практических конференциях студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2007 г, 2008 г), Российских молодёжных научных конференциях «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Екатеринбург, 2008 г, 2009 г), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009 г).

По теме диссертации опубликовано 6 статей в изданиях, рекомендованных ВАК, 2 статьи в изданиях зарубежной печати, тезисов докладов 7.

Выводы

• 1. Получен широкий ряд производных гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот, содержащих наряду с фрагментом хинолина 1,3,4-оксадиазольный, 1,2,4-триазиновый и 1,2,4-триазольный циклы. Конденсацией гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот с изатинами осуществлен синтез 2-К-6-К/-(5-Х-2-оксо-1,2-дигидро-ЗН-индол-3-илиден)хинолин-4-карбогидразидов.

• 2. Методом рентгеноструктурного анализа 4-аллил-3-(2-метил-4-хинолил)-4,5-дигидро-1//-1,2,4-триазол-5-тиона и 2,6-диметил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина установлено, что угол отклонения фрагмента хинолина от плоскости пятичленных азотсодержащих гетероциклов составляет 41° и 7° соответственно. В кристаллах исследуемых соединений обнаружены внутри- и межмолекулярные водородные связи, в которых участвуют атомы водорода С-Н связей оксадиазольного цикла и хинолинового фрагмента.

• 3. На основе 2-метил-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов синтезированы соответствующие 2-[2-(2-нитрофенил)-1-этенил]-6-К-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолины Е-конфигурации. Циклизацией 2-[2-(2-аминофенил)-1-этенил]-4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина, являющегося продуктом восстановления 2-[2-(2-нитрофенил)-1 -этенил]-4-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолина, в условиях реакции Вильсмайера осуществлен синтез 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2,3'-бихинолина.

• 4. По результатам биологических испытаний синтезированных веществ подтверждена целесообразность поиска новых физиологически активных соединений в ряду 4-гетарилхинолинов.

• 5. Рассмотрена зависимость значений величины квантовых выходов 2-11-6-К'-4-(5-Х-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов от наличия электронодонорного заместителя в оксадиазольном кольце.

1. Регистр лекарственных средств России PJIC Энциклопедия лекарств. 14-й вып. // Гл. ред Г.Л. Вышковский. М.: РЛС-2006, 2005. 1392 с.

2. Земцова M. Н., Зимичев А. В., Трахтенберг П. Л., Беленькая Р. С., Бореко Е. И. Синтез и противовирусная активность гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот. //Хим.-фарм.журн. 2008. №10. С. 21-23.

3. Зимичев А. В., Земцова M. Н., Трахтенберг П. Л. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность 2-К-4-К'-хинолинов. // Хим.-фарм.журн. 2009. №1. С. 12-13.

4. Земцова М.Н., Липкин А.Е., Зимичев А.В. Нитрование 2-(2-хинолил)тиофена и 5-(2-хинолил)-2,2'-битиофена. // ХГС. 1974. №10. С. 1327-1328.

5. Lefevre R., Mathur F. Comparison of the directive powers of elements having consecutive atomic numbers. Part II. The mononitrations of 2-phenylquinoline and its methosulphate. // J. Chem. Soc. 1930. Vol. 50. P. 2236-2241.

6. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M: Новая Волна, 2010. 1216 с.

7. Кацнельсон М.М. Приготовление синтетических химико-фармацевтических препаратов. -М: Гостехиздат, 1923. 299 с.

8. Zarghi A., Ghodsi R. Design, synthesis, and biological evaluation of ketoprofen analogs aspotent cyclooxygenase-2 inhibitors. // Bioorg. Med. Chem. 2010. V. 18. P. 5855-5860.

9. Гетероциклические соединения, под ред Р. Эльдерфилд., T. 4. — M: Инлит. 1955. 538 c.

10. Holmes R.E. Cinchoninic acid derivatives. Пат. 3799929 (США) 1974;

11. РЖХим. 1975. 2087П6. 12.Sarkis G.Y. Synthesis and spectral data for cinchoninic acids. // J. Chem. Eng. Data. 1972. Vol. 17. №3. P. 388-391.

12. Gilman H., Tolman L., Massie S.P. 6,8-Dichloro-2-(2'-pyridyl)-a-di-n-butylaminomethyl-4-quinolinemethanol. // J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol. 68. №11.P. 2399-2400.

13. Atwell G.J., Baguley B.C., Denny W.A. Potential antitumor agents. 57. 2-Phenylquinoline-8-carboxamides as minimal DNA-intercalating antitumor agents with in vivo solid tumor activity. // J. Med. Chem. 1989. Vol. 32. №2. P. 396-410.

14. Deady L.W., Desneves J., Kaye A.J., Finlay G.J., Baguley B.C., Denny W.A. Synthesis and antitumor activity of some indenol,2-b.quinoline-based bis carboxamides. //Bioorg. Med. Chem. 2000. Vol. 8. №5. 977-984.

15. Suzuki F., Nakasato Y., Tsumuki H., Ohmori K., Nakajima H., Tamura Т., Sato S. Tetracyclic compounds. Пат. 5371225 (США) 1993; Chem. Abstrs. 1994. 120. 217318.

16. Shaw K., Yuan J. Certain pyrroloquinolinones; a new class of gaba brain receptor ligands. Пат. 5604235 (США) 1994; Chem. Abstrs. 1994. 120. 106976.

17. Elliott J.M., Carling R.W., Chambers M., Chicchi G.G, Hutson P.H., Jones A.B., MacLeod A., Marwood R., Meneses-Lorente G., Mezzogori E., Murray F., Rigby M., Royo I., Russell M.G., Sohal В., Lan Tsao K. and Williams B.

18. N',2-Diphenylquinoline-4-carbohydrazide based NK3 receptor antagonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. Vol. 16. 5748-5751.

19. HayashiH., Miwa Y., Mild I., Ichikawa S., Yoda N., Ishii A., Kono M. and Suzuki F. 5-HT3 Receptor Antagonists. I. New Quinoline Derivatives. // J. Med. Chem. 1992. Vol.35. №26. P. 4893-4902.

20. Maruyama A., Ogawa S., Yamazaki S., Tobe A. Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives. Пат. 0458636 (Европа). 1995; Chem. Abstrs. 1996. 125. 202043

21. Carling R.W., Leeson P.D., Moseley A.M., Baker R., Foster A.C., Grimwood S., Kemp J.A. and Marshall G.R. 2-Carboxytetrahydroquinolines. Conformational and Stereochemical Requirements for Antagonism of the

22. Glycine Site on the NMDA Receptor. // J. Med. Chem. 1992. Vol.35. №11. P. 1942-1953.

23. Desos P., Ruano E., Al-Badri H. Aprepitant and L-758298. // Drugs Future. 2002. Vol. 27. №A. P. 212.

24. Metwally K., Pratsinis H., Kletsas D. Pyrimido4,5-c.quinolin-l(2//)-ones as a novel class of antimitotic agents: Synthesis and in vitro cytotoxic activity. // Europ. J. Med. Chem. 2007. Vol. 42. №3. P. 344-350.

25. Беленькая P.C., Лапачев В.В., Липкин А.Е. Синтез азотистых производных 2-замещенных цинхониновых кислот IL* Арилиденгидразиды 2-метил-, 2-('2тиенилвинил)- и 2-('5-нитро-'2-тиенилвинил) цинхининовых кислот. // Хим.-фарм.журн. 1975. Т. 9. №7. С. 13-17.

26. Likar М., Schauer P., Japelj М. Synthesis and antimicrobial activity of some thenoyl amides. //J. Med. Chem. 1970. Vol. 13. №11. P. 159-161.

27. Fox H.H., Gibas J.T. Synthetic tuberculostats IV. Pyridine Carboxylic acid hydrazides and Benzoic acid hydrazides. // J.Org.Chem. 1952. Vol. 17. P. 1653-1660.

28. Drain D.J., Seiler M., Seymour D.E. Some further studies on tuberculostatic compounds. // J. Pharmacy and pharmacology. 1952. Vol. 4. №11. P. 844-855.

29. Liebermann D., Rist N., Crumbach F. et al Etudes dans le domaine de la chimiotherapie antituberculeuse.Hydrazides et hydrazones. // Bull. Soc.Chim. France. 1954, Vol. 21. P. 1430-1443.

30. Anghel C., Silberg A. On some quinolinic hydrozides. // Studia Universitatis Babes-Bolyai, Chemia. 1971. Vol. 16. №1. P. 9-12.

31. Городецкий A.A., Пелькис П.С., Рябова 3.3., Дубенко Р.Т. Противолучевые свойства ариламидов и арилгидразидов тиокарбоновых кислот. Киев: Наукова думка, 1964. 12 с.

32. Vaitilingam В., Nayyar A.; Palde Р. В., Monga V., Jain R., Kaur S., Singh P. P. Synthesis and antimycobacterial activities of ring-substituted quinolinecarboxylic acid/ester analogues. // Bioorg. Med. Chem. 2004. Vol. 12. №. 15. P. 4179-4188.

33. Соломко З.Ф., Малиновский M.C., Брайченко B.T. Исследования в области 1ч-арил-Р-аминокислот. V. Гидразиды Ы-арил-р-аланинов. // Хим.-фарм.журн. 1971. Т. 5. №11. С. 18-21.

34. Коган H.A., Власова М.И. Реакция гидразида индол-2-карбоновой кислоты с карбонильными соединениями. // Хим.-фарм.журн. 1971. Т. 5. № 7. С. 27-32.

35. Бехли А.Ф., Михайлицин Ф.С. Производные хинолин-7-карбоновой кислоты. II. 4-Аминозамещенные хинолин-7-карбоновой кислоты и их производные. // Хим.-фарм.журн. 1970. Т. 4. № 2. С. 17-20.

36. Черных В.П., Валяшко H.H., Джан-Темирова Т.С., Петюнин П.А. Амиды и гидразиды щавелевой кислоты. XX Замещенные амиды и гетерилиденгидразиды 4-Ы-ацил(гетерил)-сульфамоилоксаиновыхкислот. // Хим.-фарм.журн. 1972. Т. 6. № 7. С. 8-10.

37. John Н. Chinolinderivate, XV. 6-Oxy-4-amino-chinolin. // J. Prakt. Chem. 1930. Bd. 128. S. 201-210.

38. John H. Chinolinderivate, XIII. Abbau der 6-Methoxy-chinolin-4-carbonsäure. H L Prakt. Chem. 1930. Bd. 128. S. 180-89.51 .Thielepape E., Fulde A. Neue Synthese der Chininsaiure (Chinolin-Reihe, IV. Mitteilung). // Chem. Ber. 1939. Bd. 72. S. 1432-1443.

39. Янборисова O.A., Коншин M.E., Колла В.Э., Вихарева C.A., Новоселова Г. Н., Плаксина А. FI. Гидразиды и ß -аци л гидразиды 2-ариламиноцинхониновых кислот и их биологическая активность. // Хим.-фарм.журн. 1991. Т. 25. №3. С. 23-25.

40. Янборисова O.A., Коншин М.Е., Колла В.Э., Вихарева С.А. Синтез и противовоспалительная активность производных 2-аминоцинхониновых кислот. //Хим.-фарм.журн. 1994. Т. 28. №1. С. 29-31.

41. Musante C., Parrini V. Trasformazioni ad opéra del calore di alcuni cinconinil-idrazoni di chetoesteri e sintesi nel gruppo del pirazol-pirone. // Gazzetta Chimica Italiana. 1954. Vol. 84. P. 209-229.

42. Беленькая P.C., Липкин A.E., Остряков B.M. Синтез и исследование азотистых производных 2-тиенилцинхопиповой кислоты. // Хим.-фарм.журн. 1972. Т. 6. №10. С. 13-14.

43. Беленькая P.C., Липкин А.Е., Остряков В.М., Земцова М.Н. Синтез азотистых производных 2-фенил- и 2-(2,2'-дитиенил-5-ил)-цинхониновых кислот. // Хим.-фарм.журн. 1974. Т. 8. №11. С. 19-23.

44. Gansser Ch., Rumpf P. Contribution A la chimiothhrapie de la tuberculose III. Hydrazides des acides alcoyl-2-cinchoniniques. // Helv. Chim. Acta. 1953. Vol. 36. P. 1432-1435.

45. Thielepape E. Zur Synthese von 4-substituierten Chinolinen und von Chinolin-4-carbonsäuren. (Chinolin-Reihe, I. Mitteilung). // Chem. Ber. 1922. Bd. 55. S. 127-135.

46. Thielepape E. Neue Synthese der Cinchoninsäure (Chinolin-Reihe, II. Mitteilung). // Chem. Ber. 1938. Bd. 71. S. 387-400.

47. Brydowna W. О pewnych pochodnych chinoliny. Sur quelques derives de la quinoleine. // Roczniki Chemii. 1932. T. 12. P. 88-99.бЗ.Земцова M.H. Трахтенберг П.Л., Зимичев A.B., Беленькая P.C. 2-Замещенные хинолины и их винилоги. Самара, СамГТУ. 2005. 77 с.

48. Ashry E.S., Ramadan E.S., Hamid H.A., Hagar M. Microwave-Assisted Synthesis of Quinoline Derivatives from Isatin. // Synthetic Communications. 2005. Vol. 35. № 17. C. 2243 2250.

49. Mei Fan, Wu Shu-yun, Wang Yuen-yin and Kao Yee-sheng. 2-Alkoxy-aminoquinolines and their derivatives and 2-alkoxy-6-aminocinchoninic acid hydrazides. // Yaoxue Xuebao. 1959. Vol.7. №8. P.311-319.

50. Karthikeyan M.S., Prasad D.J., Mahalinga M., Holla B.S., Kumari N.S. Antimicrobial studies of 2,4-dichloro-5-fluorophenyl containing oxadiazoles. // European J. Med. Chem. 2008. Vol. 43. P. 25-31.

51. Татевосян Г.Т., Терзян А.Г., Экмекджян С.П. Замещенные гидразиды ß-(2-метил-4-карбоксихинолил-3)-пропионовой кислоты. // Известия АН Армянской ССР, Химические науки. 1964. Т. 17. С. 235-237.

52. Ried W. Weidemann Р. 3-Athoxycarbonyl-cinchoninsäureamide aus Isatinen und 3-Amino-acrylsäure-athylestern. // Chem. Ber. 1971. Bd. 104. S. 3341 -3349.

53. Брайченко B.T., Соломко З.Ф., Малиновский M.C., Редько Р.Ф. Исследования в области И-арил-сульфонил-Р-аланина. // Хим.-фарм.журн. 1972. Т. 6. №8. С. 6-8.

54. Повстяной М.В., Якубовский Э.А., Стеблюк П.М. Синтез и биологические свойства производных гидразида 2-хлорнафто-1,2-<1. имидазолил-3-уксусной кислоты. // Хим.-фарм.журн. 1978. Т. 12. №4. С. 43-50.

55. Титкова P.M., Елина A.C., Трифонова Е.А., Гуськова Т.А. Производные 1,5-нафтиридин-2-карбоновой кислоты, их N-окиси и окислительно-восстановительные реакции ди- N- окиси 1,5-нафтиридин-2-альдегида. // Хим.-фарм.журн. 1978. Т. 12. №6. С. 81-84.

56. Еремеев A.B., Андрианов В.Г., Пискунова И.П. Реакции функционально замещенных виниловых эфиров с 3,4-диаминофуразаном и дигидразидом фуразан-3,4-дикарбоновой кислоты. //ХГС. 1978. Т. 12. №6. С. 81-84.

57. Сникер Д.Я., Станкевич Э.И., Дубур Г.Я. Производные 2,6-диокси-4,5-дигидропиримидинов. //ХГС. 1972. №1. С. 105-108.

58. Шведов В.И., Сафонова O.A. Синтез и биологическая активность производных 5-арилтиофен-2-карбоновых кислот. // Хим.-фарм.журн. 1978. Т. 12. №11. С. 53-56.

59. Греков А.П. Органическая химия гидразина. Киев: Техника. 1966. 235 с.

60. Helferich В., Wissel L. Uber Derivate einiger Chinolincarbonsäuren. // J. Prakt. Chem. 1966. Bd. 33. S. 39-49.

61. Yale H.L., Kathryn A.L., Frances M.R. and Bernstein J. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. VIII. The Synthesis of Acid Flydrazides, their Derivatives and Related Compounds 1. // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. P. 1933-1942.

62. Doleschall G. Lempert К. 1,2,4-Triazines and condensed derivatives-XIVa thermal and acid catalysed degradations of 3-alkylthio-6,7-dihydro-1.2.4.triazino[1.6-c]quinazolin-5- ium-l-olates. // Tetrahedron. 1974. Vol. 30. P. 3997-4012.

63. Movrin M. Zur kenntnis der 5-(cincholyl-4)l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one und der 2,2-dimethyl-3-acetyl-oxadiazoline. // Arzneimittel Forschung. 1966. S.1572 — 1574.

64. Ermili A., Giuliano R., Stein M.L. Ricerche nella serie dei composti a nucleo della 1,5-antrozolina. Notta III. Sintesi chinolinica sulla p-toluenediammina. // Annali di Chimica (Rome, Italy). 1956. Vol. 46. P. 1199-1203.

65. Panculescu P., Serper A. Sinteza unor derivati ai acidului 2-metil-6-hidroxichinolin-4-carboxilic. // Revista de Chimie. 1973. Vol. 24.-P. 325. >■••

66. Barkovic D. 6-etoksikinolin-4-karbonska kiselina I neki derivati. // Acta Pharmaceutica Jugoslavica. 1955. Об. 5. С. 189-193.

67. Sekera A., Pavlicek R., Vrba C. Reshershes sur les anesthesiques locaux. XII^. Analogue carbamique de la Cinchocaine. // Ann. Pharm. Franc. 1958. Vol. 16. P. 684-687.

68. Шведов В.И., Васильева В.К., Гринев А.Н. О взаимодействии 2-метил-З-этоксикарбонил-4-окситиофена с гидразинами. // ХГС. 1971. № 6. С. 759761.

69. Греков А.П. Исследование в области органических производных гидразина: Автореф.дис.докт.хим.наук. — Киев, 1969. 29 с.

70. Реутов O.A., Курц А.Л., Бутин К.П. Органическая химия. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004. 544 с.

71. Gardner Т., Smith F.A., Wenis E., Lee J. The Synthesis of Compounds for the Chemotherapy of Tuberculosis.VI. Hydrazine Derivatives. // J. Org. Chem. 1956. Vol. 21. P. 530-533

72. Fernandes P.S., Coutinho J.G., Coelho K.B., Nadkarny V.V. Synthesis of a few sulfonylhydrazides, acid hydrazides, and their derivatives and 1,2,4-triazoles from l-phenyl-3,5-dimethylpyrazole. // J. Indian Chem.Soc. 1978. Vol. 53. №5. P. 498-501.

73. Шарнин Г.П., Бузыкин Б.И., Фассахов Р.Х. Синтез нитрофенил производных 1,3,4-оксадиазола. //ХГС. 1977. №6. С. 741-743.

74. Toshimitsu Ujiie. Experimantal anticancer studies. XVIII. Anticancer activity of some nitrofuran derivatives. // Chem. Pharm. Bull. 1966. Vol. 14. №5. P. 461-466.

75. Takeo Higashino. On the hydrolysis and alcoholysis of quinazoline-2-carbonitrile derivatives. // Yakugaku Zasshi. 1959. Vol. 79. P. 702-705.

76. Srinivas R., Subba Reddy B.V., J.S. Yadav J.S., Ramalingam T. An efficient and selective conversion of hydrazides into esters and acids. // J. Chem. Research (S). 2000. P. 376-377.

77. Patnaik S., Dietz C.H., Zheng W., Austin C., Marugan J.J. Multi-Gram Scale Synthesis of FR180204. // J. Org. Chem. 2009. Vol. 74. P. 8870-8873.

78. Kalb L., Grob О. Uber die Darstellung von Aldehyden durch Oxydation primärer Säurehydraside. // Chem. Ber. 1926. Bd. 59. S. 727-737.

79. Ferren R.A., Miller J.G., Day A.R. Effect of structure on reactivity. XI Hydrazinolysis of Ethyl Acetate. //J. Amer. Chem. Soc. 1957. Vol. 79. P.70-73.

80. Журавлева Г.Г., Исмагилов P.К., Колла В.Э. Синтез и биологическая активность гидразидов фосфорилированных карбоновых кислот. //Хим.-фарм.журн. 1978. Т. 12. №4. С.79-83.

81. Fox Н.Н. Some sugar derivatives of isonicotinoylhydrazine. // J.Org.Chem. 1953. Vol. 18. P. 990-993.

82. Fox H.H., Gibas J.T. Synthetic tuberculostats V. Alkylidene derivatives of isonicotinoylhydrazine. //J.Org.Chem. 1953. Vol. 18. P. 983-989.

83. Fox. H.H. l-Isonicotinoyl-2-"aldosyl" hydrazine. Пат. 2685580 (США) 1954.- Chem. Abstrs. 1956. Vol. 50. №15. 10798g.

84. Fox. H.H. l-Isonicotinoyl-2-'alkylhydrazines. Пат. 2685585 (США) 1954. Chem. Abstrs 1955. Vol. 49. №15. 1038Id.

85. Андросова Г.В., Конюхов В.Н., Пушкарева З.В. и др. Синтез и свойства некоторых гидразонов 3-фенил-5-метил-4-изоксазоилгидразида. //Хим.-фарм.журн. 1978. Т. 12. №6. С. 51-55.

86. Cohen F., Deshayes К., Fairbrother W.J., Feng В., Flygare J.A., Gazzard L. J., Tsui V. Heterocyclic derivatives as IAP binding compounds. Пат. 14700 A1 (США) 2006.

87. Iranpoor N., Firouzabadi H., Nowrouzi N. Ph3P/Br2/n-Bu4NN02 as an efficient system for the preparation of N-nitrosamines and azides. // Tetrahedron Letters. 2008. Vol. 49. P. 4242^1244.

88. Земцова М.Н., Зимичев А.В., Трахтенберг П.Л., Бакланов И.А. Синтез и свойства 2-К1-6-К2-4-аминохинолинов. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2005. Т. 48. Вып. 10. С. 68-71.

89. Pavlicek R., Vrba С. Studie lokalnich anestetik XI. Karbamatove analog cinchokainu (perkainu). // Cesko-Slovenska Farmacie. 1958. Ob. 7. D. 448450.

90. Rizk О. H., Mahran M. A., El-Khawass S. M., El-Dine S. A. Shams, Ibrahim El-Sebai A. Synthesis of some new antimicrobial thiadiazolyl and oxadiazolyl quinoline derivatives. //Med. Chem. Research. 2005. Vol. 14. №5. P. 260-273.

91. Yale H.L., Loseef K.A., Perry A.I. and Bernstein J. Chemotherapy of Experimental Tuberculosis. X. Heterocyclic Acyl Derivatives of Substituted Semicarbazides. // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 2208-2211.

92. Катаев А.Г., Зимичев A.B., Земцова M.H., Климочкин Ю.Н. Синтез и противотуберкулезная активность хинолиновых изостер изониазида. // Хим-фарм. журнал. 2011. Т. 45. №4. С. 21-23.

93. Катаев А.Г., Зимичев А.В., Земцова М.Н. Синтез и химические свойства 4-амидо и 4-аминохинолинов (обзор) // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2009. Т. 52. №10. С. 3-10.

94. Hassan A. A., Shawky А. М. Chemistry and heterocyclization of carbohydrazides. // J. Heterocycl. Chem. 2010. V. 47. P. 745-763

95. Катаев А.Г., Зимичев A.B., Земцова М.Н. Синтез и химические свойства гидразидов 4-хинолинкарбоновых кислот (обзор) // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2011. Т. 54. №1. С. 3-10.

96. Катаев А.Г., Миронов М.С. N-Оксиамиды 2-замещённых хинолинкарбоновых кислот. // Тез. докл. . IX всероссийской научно-практической конференции студентов и аспирантов «Химия и химическая технология в XXI веке». - Томск, 2008. С. 123.

97. Катаев А.Г., Зимичев A.B. Мировнов М.С. Синтез производных гидразонов 2-R-6-R-4-XHH0flHHKap60H0Bbix кислот // Башкирский химический журнал. 2009. Т. 16. №3. С. 65-66.

98. Galic N., Peric В., Kojic-Prodic В., Cimerman Z. Structural and spectroscopic characteristics of aroylhydrazones derived from nicotinic acid hydrazide. // J. of Molecular Structure. 2001. N 559. P. 187-194.

99. Общая органическая химия./ Под ред. Д. Бартона и У. Д. Оллиса. Т. 4. М.: Химия. 1983. 728 с.

100. Хьюи Дж. Неорганическая химия. Строение вещества и реакционная способность. М.: Химия. 1987. С. 181.

101. Катаев, А.Г., Зимичев A.B. Синтез замещенных 2-R-6-R'-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов. // В материалах Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 2009. С. 337.

102. Кашаев А.Г., Зимичев А.В. Синтез 2-R-6-R'-4-(5-aMHHo-1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов // ЖОрХ. 2009. Т. 45. №11. С. 1738'.

103. Кашаев А.Г. , Зимичев А.В. Синтез замещенных 2-R-6-R'-( 1,3,4-оксадиазол-2-ил)хинолинов и их винилогов // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2009. Т. 52. № 11. С. 113-114.

104. Преч Э., Бюльманн Ф., Аффольтер К. Определение строения органических соединений. Таблицы спектральных данных. М.: Мир, БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. С. 255.

105. Кашаев А.Г., Зимичев А.В., Климочкин Ю.Н., Земцова М.Н. Синтез 2-2-(2-аминофенил)этил.-6^-хинолин-4-карбоновых кислот из 2-[2-(2-нитрофенил)этенил]-6^-хинолин-4-карбоновых кислот. // ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып.9. С. 1420-1421.

106. Кашаев А.Г., Зимичев А.В., Миронов М.С. Синтез некоторых замещенных винилогов хинолина. // Тез. докл. VIII Российскоймолодёжной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии». Екатеринбург, 2008. С. 295-296.

107. Enraf-Nonius (1994). CAD4 EXPRESS. Version 5.0. Enraf-Nonius, Delft, The Netherlands.

108. Kashaev A.G., Zimichev A.V., Rybakov V.B., Klimochkin Y.N., Zemtsova M.N. 4-Allyl-3-(2-methyl-4-quinolyl)-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazole-5-thione. // Acta Crystallogr. 2010. V. 66. P. 3090.

109. Farrugia L.J. WinGX suite for small-molecule single-crystal crystallography. //J. Appl. Crystallogr. 1999. E. 32. P. 837-838.

110. North A.C.T., Phillips D.C., Mathews F.S. A semi-empirical method of absorption correction. // Acta Crystallogr. 1968. V.24. P. 351 359.

111. Sheldrick G.M. A short history of SHELX. // Acta Crystallogr. 2008. V. A64. P. 112-122.

112. Kashaev A.G., Zimichev A.V., Rybakov V.B., Klimochkin Y.N., Zemtsova M.N. 2,6-Dimethyl-4-(l,3,4-oxadiazol-2-yl)quinoline. // Acta Crystallogr. 2010. V. 66. P. 3333.

113. Органикум. Практикум по органической химии. Перевод В.М. Потапова, С.В. Пономарева М.: Мир, 1979. 492 с.

114. Препаративная органическая химия, под ред. Н.С. Вульфсона, Н.Ф. Цветкова М.: Государственное научно-техническое издательство химической литературы, 1959. 888 с.

115. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999. 704 с.

116. A. Karimov, М. V. Telezhenetskaya and S. Yu. Yunusov. Synthetic analogs of Peganum alkaloids. I. Synthesis of methoxy- and hydroxy-substituted deoxyvasicinones and deoxypeganines. // Chem. of Nat. Сотр. 1983. Vol. 18. №4. P. 466-472.

117. M.H. Земцова, П.Л. Трахтенберг, М.В. Галкина. Способ получения 2-метил-4-хинолинкарбоновых кислот. // ЖОрХ. 2003. Т. 39. С. 1874.

118. Bradamante S., Colombo S., Pagani G.A., Roelens S. The Reaction of

119. Pyruvic Acid with Amines and Aminoesters Reexamined. // Helv. Chim. Acta. 1981. Vol. 64. №2. P. 568-571.

120. Halberkann J. Abkömmlinge der Chininsäure. // Chem. Ber. 1921. Bd. 54. №11. S. 3090-3107.

121. Lalezari I., Ghabgharan F., Maghsoudi R. 2(5-Nitro-2-thienyl)cinchoninic acids // J. Med. Chem. 1971. Vol. 14. P. 465.

122. Mead J. F., Senear A. E., Koepfli J. B. The Synthesis of Potential Antimalarials. 2-Alkyl-a-(2-piperidyl)-4-quinolinemethanols1. // J. Am. Chem. Cos. 1946. Vol. 68. P. 2708-2710.

123. John H. Chinolinderivate, XXII. Abbau der 2-Phenyl-6-methoxy-chinolin-4-carbonsäure. //J. Prakt. Chem. 1931. Bd. 130. S. 314-327.